Antibióticos Antituberculosos

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1 Tratamento de 6 meses Primeiros 2 meses Isoniazida+ Rifampicina+ Pirazinamida Restantes 4 meses Isoniazida+ rifampicina Antibióticos Antituberculosos O tratamento antituberculoso requer uma forte adesão por parte do paciente para que se obtenha sucesso. No hospedeiro podem existir 3 tipos de populações de M. tuberculosis: 1. Nas lesões cavitárias: as células extra-celulares de micobactérias habitam em ambiente neutro ou ligeiramente alcalino, com alta pressão de O 2 Permite o seu rápido crescimento; 2. Nas lesões caseosas: as células de micobactérias encontram-se em meio neutro ou acídico, com baixa pressão de O 2 baixa replicação; 3. No interior dos macrófagos: Condições iguais ás das lesões caseosas mas ocorrem dentro do macrófago. Tuberculostáticos são classificados em 2 grupos: antibióticos de 1ª Linha (mais potentes e com toxicidade aceitável) e os 2ª Linha menos potentes. 1ª Linha: Rifampicina, Isoniazida, Etambutol, Pirazinamida e Estroptomicina. Para grávidas, devido à hepatotoxicidade deve ser incluído no tratamento piridoxina para minimizar as reações adversas. Isoniazida e Rifampicina são mais activos contra as populações de micobactérias extracelulares. Rifampicina e Pirazinamida têm maior efeito bactericida contra micobactérias que estão dentro de macrófagos e das lesões caseosas fechadas. Pacientes com SIDA devem ser tratados intensamente com 4 fármacos Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Estroptomicina ou Etambutol. Rifampicina é um forte indutor das enzimas hepáticas CYP 450 , o que faz aumentar a metabolização hepática do antiviral e consequentemente a diminuição da sua concentração sérica. Os antibióticos indutores do CYP 450 aumentam a esterificação dos estrogénios e a sua eliminação por via hepatobiliar. Po isso a Rifampinica diminui a eficácia dos contracetivos orais. Outros antibióticos podem ainda destruir a flora anaeróbica entérica, pois diminuem a desconjugação dos estrogénios-conjugados, diminuindo a sua entrada na circulação enterohepática, fazendo baixar o teor sérico de estrogénios.

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Tratamento de 6 meses

Primeiros 2 meses

Isoniazida+ Rifampicina+ Pirazinamida

Restantes 4 meses

Isoniazida+ rifampicina

Antibióticos Antituberculosos

O tratamento antituberculoso requer uma forte adesão por parte do paciente para que se obtenha sucesso.

No hospedeiro podem existir 3 tipos de populações de M. tuberculosis:

1. Nas lesões cavitárias: as células extra-celulares de micobactérias habitam em ambiente neutro ou ligeiramente alcalino, com alta pressão de

O2 Permite o seu rápido crescimento;

2. Nas lesões caseosas: as células de micobactérias encontram-se em meio neutro ou acídico, com baixa pressão de O2 baixa replicação;

3. No interior dos macrófagos: Condições iguais ás das lesões caseosas mas ocorrem dentro do macrófago.

Tuberculostáticos são classificados em 2 grupos: antibióticos de 1ª Linha (mais potentes e com toxicidade aceitável) e os 2ª Linha menos potentes.

1ª Linha: Rifampicina, Isoniazida, Etambutol, Pirazinamida e Estroptomicina.

Para grávidas, devido à hepatotoxicidade deve ser incluído no tratamento piridoxina para minimizar as reações adversas.

Isoniazida e Rifampicina são mais activos contra as populações de micobactérias extracelulares. Rifampicina e Pirazinamida têm

maior efeito bactericida contra micobactérias que estão dentro de macrófagos e das lesões caseosas fechadas.

Pacientes com SIDA devem ser tratados intensamente com 4 fármacos Rifampicina, Isoniazida, Pirazinamida e Estroptomicina ou

Etambutol.

Rifampicina é um forte indutor das enzimas hepáticas CYP450, o que faz aumentar a metabolização hepática do antiviral e

consequentemente a diminuição da sua concentração sérica.

Os antibióticos indutores do CYP450 aumentam a esterificação dos estrogénios e a sua eliminação por via hepatobiliar. Po isso a

Rifampinica diminui a eficácia dos contracetivos orais. Outros antibióticos podem ainda destruir a flora anaeróbica entérica, pois

diminuem a desconjugação dos estrogénios-conjugados, diminuindo a sua entrada na circulação enterohepática, fazendo baixar o

teor sérico de estrogénios.

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2ª Linha: PAS, Amicacina, Capreomicina, Ofloxacina, Ciprofloxacina, Cicloserina, Etionamida e Canamicina

Mycobacterium têm uma parede celular particular. É constituída por peptidoglicano, arabinogalactam e por ácidos micólicos. Na camada externa

estão da PC estão cabeças polares de fosfolípidos, sulfolipidos e glicolípidos e as cadeias de hidrocarbonetos dos ácidos micólicos estão dispostas

perpendicularmente à superfície celular (ver fig. 31). Estão intercaladas proteínas de elevado peso molecular no meio da PC que funcionam como

canais de porina. A isoniazida, pirazinamida e PAS penetram na bactéria por esta via via hidrofílica.

Antibioticos lipofilicos(rifampicina e clofazimida) penetram na bactéria através da matriz lipídica da PC via hidrófoba.

Fármaco Mecanismo de Acção

Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Resistências Efeitos adversos Uso clínico

Rifampicina Inibe a transcrição Liga-se subunidade ß da RNA polimerase, inibindo a síntese de mRNA. em altas concentrações pode inibir também a síntese de mRNA nas células eucarióticas humanas e até mesmo nas mitocôndrias.

Forte indutor do CYP450

baixa a

concentração sérica de outros fármacos de metabolização hepática. rápida metabolização dos fármacos o que leva a uma maior selectividade. Confere cor alaranjada à urina, saliva, fezes, lágrimas, expectoração e suor. Desaconcelhado o uso em doentes com SIDA. Atravessa a placenta.

Boa absorção Oral. Ligação de 85% a proteínas. Afectada pela ingestão de alimentos e PAS. Bem distribuída pelos tecidos e fluidos do organismo. Atinge boas concentrações intracitoplasmáticas nos fagócitos. Sofre metabolização e circulação enterohepática. Excreção na bílis.

M. tuberculosis, M. kansasii, M. marinum, M. lepreae N. miningitidis Actividade antifúngica quando usado em conjugação com foterircina (altera a permeabilidade da MC do fungo permitindo a entrada da rifampicina). Não é eficaz em Gram – devido ao seu peso molecular e grande lipofilia.

Mutações no gene rpoB de M. tiberculosis e M. leprae gene que codifica para a expressão da RNA polimerase.

Maiores em doentes imunodebilitados Doentes com SIDA Digestivos: anorexia, náuseas, dores abdominais e diarreia. Hepatotoxicidade: aumenta os níveis séricos de bilirrubina e fosfatase alcalina efeitos aumentados em alcoólicos. Hipersensibilidade: urticária, vasculite cutânea, eosinofilia, hemólise ou falência renal. Efeitos imunossupressores.

Infecção pulmonar e extrapulmonar tuberculosa; Profilaxia da Meningite; Tratamento da Leishmaniose cutânea. Activa contra Corynebacterium, Legionella pneumophila e Brucella;

Isoniazida (pró-fármaco – a enzima M. tuberculosis catálase-peroxidade,

Acção bacteriostática contra bacilos em repouso e bactericida contra bacilos em divisão

(isto não devia estar aqui mas não há outro espaço) Indivíduos acetiladores lentos

Administração Oral e i.m. Bem distribuída pelos tecidos. É acetilada no fígado

Especifico para M. tuberculosis e M. kansasii

Mutações nos genes InhA e katG.

Na sua maioria associados a acetiladores lentos. Neurotoxicidade: neurite retrotubolar inibição da enzima piridinofosfocinase

Tuberculose.

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produto do gene katG, oxida a isonizada ao seu metabolito activo)

activos. Actua contra bacilos intracelulares dos fagócitos, onde o pH ambiental é ácido e nas lesões caseosas. Liga-se covalentemente ao anel nicotinamida dos nucleótidos do gene InhA, que codifica a enzima proteínaredutase, indispensável à produção de ácidos micólicos. como tem uma estrutura análoga à nicotinamida ele intercala-se no meio do gene que codifica a proteína.

toxicidade provém da isonizadida por si só. Indivíduos acetiladores rápidos toxicidade provém dos metabolitos hepáticos da isoniazida. Indivíduos acetiladores intermédios também sofrem efeitos tóxicos pois esta trata-se de uma terapia muito longa.

pelas aciltransferases (NAT1 e NAT2) a acetilisoniazida e ácido isonicotínico. O acetilador rápido NAT2 é prejudicial em terapias intermitentes a morte de células iniciais pode ser restaurada por multiplicação de células viáveis, até ser administrada uma nova dose do fármaco. Apresenta um grande efeito PAE quando administrado em longos períodos de tempo. Escretado por via renal.

(enzima que converte a vitamina piridoxina em 5-fosfatopiridoxina que funciona como uma coenzima da L-glutamato descarboxilase, que metaboliza o ácido L-glutâmico. A isoniazida combina-se com o piridoxal fosfato e inibe a sua acção de coenzima. efeito compensado pela administração de isoniazida em conjunto com piridoxina. Hepatotóxico: Isoniazida é metabolizada no fígado a acetilisoniazida, seguida de hidrólise originando ácido isonicotínico a monoacetihidrazina. Esta é metabolizada pelo CYP450 a radicais livres tóxicos que se ligam covalentemente a proteínas hepáticas e levam á necrose hepática. Reacções alérgicas: Febre, pruridos, rash, produção de anticorpos antinucleares (mais raro). Inibidor da CYP450 quando coadministrado com fenitoína, varfarim, ciclosporina e teofilina aumenta a concentração sérica destes compostos.

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Antiácidos com Al+3 diminuem a sua absorção oral.

Pirazinamida (pró-fármaco também é um análogo da nicotinamidaparecido á Isoniazida.)

Bactericida apenas em meio ácido dentro de fagócitos e cavidades caseosas.

É desaminada a ácido pirazinoico (tóxico para a bactéria) através da acção da enzima baciolar pirazinamidade, codificada pelo gene pncA.

Administração Oral. Difunde-se bem nos tecidos Atravessa as meninges inflamadas. O ácido pirazinoico é oxidado a ácido 5-hidroxipirazinoico pela acção da xantina oxidase, sendo excretado por via renal.

Activo exclusivamente contra M. Tuberculosis

Mutações no gene pcnA

Perturbações gastrointestinais, reacções de hipersensibilidade e de fotossensibilidade. Paragens renais reversíveis. Hepototóxico sobretudo quando associado a rifampicina e isoniazida Hiperuricemiadiminui a excreção renal dos uratos. Pode causar artralgias solução: administração com aspirina. Nefrotóxico. Hiperuricemia. PROIBIDA em mulheres grávidas.

Tratamento da meningite tuberculosa. Infecções de M. tuberculosis intracelulares. Usado no tratamento da tuberculose em adultos e crianças.

Etambutol Acção bacteriostática não actua em células não proliferantes. Entra na célula por difusão passiva.

Interfere com a incorporação dos ácido micólicos na PC. Inibe a enzima arabinosetransferase, codificada na região embB inibindo a incorporação de arabinose no arabinolactam da PC.

Aministração Oral. Difunde-se bem nos tecidos. Atravessa a placenta e o parênquima pulmonar. Sofre pouca metabolização hepática. A porção metalizada origina aldeído que é depois oxidado a ácido dicarboxílico.

M. tuberculosis; M. kansasii; M. marinum.

Mutações no gene embB

Neurite retrotubular fibras centrais do nervo óptico mais atingidas perda da visão central, fraca discriminação de cores. Pode afectar as fibras periféricas do nervo ópticoperda de acuidade visual. Podem levar á cegueira!!!!! (cuidado com administração em crianças!!!!!!)

Fraca actividade contra bacilos de crescimento lento pouca utilidade no tratamento curto da tuberculose. Usado em conjugação com outros fármacos de 1ª linha sobretudo em

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Rifabutina

Mecanismo de Ação

Derivado da rifamicina B, com um mecanismo de acção análogo ao da rifampicina (inibição da RNA polimerase micobacteriana).

Actividade antibacteriana

É activo contra M.tuberculosis, micobactérias do grupo MAC e M.fortuitum. A rifabutina exibe melhor actividade contra microrganismo do complexo Mycobacterium avium (MAC) do que a

rifampicina.

Mostra-se ativa in vitro contra bactérias MAC isoladas tanto de indivíduos afectados por HIV (particularmente M.avius) como por indivíduos não infectados com HIV (~40% M. intracelular).

Resistência bacteriana

Excretado por via renal filtração e secreção. Liga-se pouco ás proteínas plasmáticas.

Pode causar Gota. Efeitos teratogénicos desaconselhável para grávidas.

doentes com SIDA.

Etionamida (2ª Linha semelhante à isoniazida)

Bactericida. Inibe a síntese ácidos micólicos. Tem acção bactericida contra bacilos intra e extracelulares.

Administração Oral. Boa difusão pelos tecidos atinge SNC. Fortemente metabolizado no fígado por sulfoxidação, N-metilação e desaminação. Excretado por via renal.

M. tuberculosis multirresistentes a antibióticos de 1ª linha.

Mutações no gene InhA.

Hepatotóxico. Distúrbios digestivos. Hipersensibilidade, alopecia, hipertensão, ginecomastia, impotência, perturbações mentais, hipoglicemia e neuropatias periféricas.

Utilizado quando os de 1ª linha falham. Deve ser ingerido com refeições a fim de evitar irritações gástricas.

Capreomicina (polipeptídeo básico idêntico a aminoglicosídeos)

Inibe a síntese proteica

Administração i.m ou i.v. Exreção renal

Ototóxico e nefrotóxico São utilizados associados a outros anti tuberculosos de 1ª linha.

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Algumas estirpes rifampicinaR são rifabutinaS Ocorre resistência cruzada entre a rifampicina e a rifabutina em M. tuberculosis.

Farmacocinética

Administração oral; Absorção GI; Metabolização pelas CYPs hepáticas; Eliminado de modo bifásico, com tempo ½ vida de ≈ 45h → na urina e na bílis; Não é necessário ajustar a dose em doentes com a função renal comprometida.

Efeitos adversos

Geralmente é bem tolerada por HIV positivos.

Indução das enzimas microssomais hepáticas CYPs tal como a rifampicina.

As principais razões para interrupção da terapia incluem:

- Enxatema

- Intolerância GI

- Neutropenia (neutropenia em 25% dos pacientes com HIV severa)

Uveíte e artralgias: doses de rifabutina> 450 mg p/ dia em combinação com claritromicina ou fluconazol.

Podem surgir sinais visuais (dor ou visão turva).

Produz uma descoloração castanho-alaranjada (como a rifampicina).

Diminui o tempo ½ vida de vários compostos (zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, cetoconazole, propranolol, fenitoína, sulfonilureas e

varfarina).

Raramente: trombocitopenia, uma síndrome gripal, hemólise, miosite, dor no peito e

hepatite.

PAS

Mecanismo de Ação

Antibiótico anti-metabolito;

Mecanismo bacteriostático semelhante ao das sulfonamidas,

Actividade antibacteriana

Tem uma acção específica contra M.tuberculosis.

Farmacocinética

Bem absorvido por via oral,

Metabolizado no fígado por acetilação (por uma acetilase diferente da enzima que metaboliza a Isoniazida);

Os metabolitos são eliminados por via renal (85%);

Efeitos adversos

Pode causar:

1. perturbações digestivas,

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2. reacções alérgicas.

A administração prolongada pode:

1. diminuir a incorporação de iodo,

2. causar hipertrofia da tiróide.

Antibióticos inibidores da síntese proteica: antibióticos aminoglicosideos - aminociclitóis São antibióticos inibidores da síntese proteica.

Associam-se aos ribossomas mitocondriais, quer à unidade 50S quer à unidade 30S.

Têm um mecanismo bacteriostático e por esta razão não são indicados no tratamento das infeções em pacientes deficitários do sistema imune.

As moléculas destes AB têm em comum um anel aminociclitol derivado do inositol, unido a açúcares aminados através de ligações glicosídicas.

Os aminoglicosideos têm forte actividade contra S. aureus, contra bacilos gram- aeróbios e em doentes neutropénicos. Têm um longo efeito pós-

antibiótico.

Atuam sinergicamente com os beta-lactâmicos pois estes afetam a integridade da parede celular e facilitam a entrada dos aminoglicosideos na

bactéria.

O transporte trans-membranar dos aminoglicosideos para o interior das células está acoplado ao fluxo electrónico através da cadeia respiratória,

ocasionando um efluxo de protões para o periplasma. Isto cria um potencial membranar electronegativo, associado a um gradiente protónico e a

um gradiente de pH. Todos estes gradientes favorecem um influxo dos aminoglicosideos durante a fase de latência da incorporação do AB.

Os AB aminoglicosideos têm efeitos pleiotrópicos: Inibem a síntese proteica, dão origem a proteínas anómalas, alteram a permeabilidade celular

e inibem a replicação de ADN.

Os aminoglicosideos: 1. Em pequena quantidade causam leitura errada do código genético. 2. As proteínas resultantes da má leitura incorporam-

se na membrana citoplasmática bacteriana, criando canais que facilitam o influxo de AB. 3. O aumento da [aminoglicosideos] intracelular

bloqueia todos os ribossomas bacterianos, evitando a síntese proteica. 4. A interligação aminoglicosídeo/ribossoma e a lesão da permeabilidade

da membrana justificam os efeitos bactericidas.

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Fármaco Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Efeitos adversos Uso clínico Estreptomicina Inibe a síntese proteica.

Liga-se à unidade S12 da subunidade S30 do ribossoma.

Administração i.m. Bem distribuído pelos tecidos. Não atravessa BHE. Excretado maioritariamente por filtração glomerular. Pequena parte excretada na bílis.

Activo contra bacilos Gram negativos aeróbios/anaeróbios facultativos e algumas estirpes de S. aureus.

Parestesia da boca, vertigens, ataxia, dor de cabeça. Perturbações auditivas AB dificulta a síntese proteica no epitélio sensorial do labirinto. Baixa nefrotoxicidade. Bloqueio neuromuscular desaconselhado a doentes com miastenia grave, que tomem relaxantes musculares ou anestésicos. Hipotensão efeito depressivo sobre o musculo cardíaco. Hipocalcémia, alterações no sistema hemorrágico, anemias aplásticas e agranulocitose.

Tuberculose (quando associada a Rifampicina, isoniazida ou pirazinamida). Endocardite bacteriana provocada por S. Viridans. Brucelose. Infecções provocadas por F. tularensis e Y. pestis.

Canamicina (a forma A, de sulfato, é a mais utilizada por ser a menos tóxica)

Muito susceptível a enzimas bacterianas pouco utilizada na terapêutica.

Administrada por via parentérica. Distribui-se bem nos fluidos. Não atravessa a BHE, nem mesmo com as meninges inflamadas. Eliminada por filtração glomerular na forma inalterada. Baixa ligação proteica. Atravessa placenta.

Bactericida contra bacilos Gram negativos e S. aureus mais activa contra estes do que a estreptomicina.

Ototoxicidade e nefrotoxicidade. Toxicidade auditiva. Potencia efeito de drogas paralisantes neuromusculares desaconselhável a pessoas com miastenia grave.

Tuberculose. Infecções urinárias.

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Quinolonas (usadas como anti-tuberculosos)

Amicacina (derivado semissintético da Canamicina A – produzido por acilação da molécula de canamicina A)

Muito susceptível às enzimas inactivadoras APH (3’), AAC (6’) e ANT (4’) produzido por algumas estirpes de S. aureus. Propriedades farmacológicas são antagonizadas pelos iões ca2+ e Mg2+.

Administrada por i.m e i.v. Não atinge concentrações séricas adequadas no líquor, bílis, saliva, secreções bronquiais, fluido prostático e humor aquoso. Não atravessa a BHE. Deve ser administrada por via intratecal, para o tratamento de meningite. Eliminada por filtração glomerular na forma inalterada. Pequena porção recuperada através de reabsorção tubular.

Activo contra bacilos Gram negstivos aeróbios/anaeróbios facultativos e algumas estirpes de S. aureus. Activa contra P. aeruginosa

Semelhantes aos da canamicina. Ototoxicidade efeito secundário mais grave. Toxicidade auditiva. Pouco nefrotóxica.

Infecções: ósseas e articulares, do tracto respiratório, tecidos moles e feridas, trato urinário e septicemias e infecções de SNC. Utilizada nas infecções de P. aeruginos, em doentes neutropénicos e imunodeprimidos.

Fármaco Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Efeitos adversos Uso clínico Ciprofloxacina (quinolona de 2ª geração)

Administração Oral e i.v. Absorção oral é diminuída quando ingerida com medicamentos contento iões bi ou trivalentes. Atinge concentrações muito elevadas no líquido cerebroespinhal quando as meninges estão

Activo contra Gram negativos, incluindo: P. aeruginosa, N. gonorrhoeae, N. meningitidis, M. catarrhalis, H. Influenzae, Chlamydia spp, Mycoplasma spp, Brucella spp e Legionella spp. Tem ainda actividade contra M. tuberculosis, M.

Perturbações digestivas. Perturbações no SNC. Reacções de fotossensibilidade. Tendinites e artropatias. Efeitos cardiovasculares.

Infecções do trato urinário e prostatites. Gastrenterites severas. DST’s. Infecções de tecidos moles e pele, sistémicas e do

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inflamadas. Atinge boas concentrações no interior dos fagócitos. Excretada na forma inalterada pelas fezes. Sofre metabolização hepática parcial. Baixa ligação proteica. Contraindicado para grávidas e em mães em lactação Afeta as cartilagens ósseas.

fortuitum, M. Kansaii e micobactérias do grupo MAC. Pouco activas contra Gram positivos S. Peumoniae e S. aureus

trato respiratório. Osteomielites. Eficaz no tratamento das infecções usados na guerra biológica B. anthracis.

Levofloxacina (quinolona de 3ª geração)

Administrada por via i.v e oral (afectada pela co ingestão com antiácidos). Eliminada por via renal. Fraca ligação proteica.

Semelhente ao da ciprofloxacina mas com mais actividade contra S. Peumoniae e S. aureus e menor actividade contra P.aeruginosa. Activo contra M. catarrhalis, H. Influenzae, Chlamydia spp, Mycoplasma spp, Neisseria e Legionella spp Sem actividade contra anaeróbios.

Perturbações gastrintestinais, neurológicas, cardíacas, tendinites e ruptura do tendão de Aquiles, fotossensibilidade, artropatias, reacções de hipersensibilidade e perturbações hemáticas. Aumenta a concentração sérica de fármacos que sofrem metabolização hepática.

Infecções urinárias, do trato respiratório inferior, da pele e tecidos moles, dos ossos e articulações. Eficaz contra S. pneumoniae

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Antibióticos que actuam na fase citoplasmática da biossíntese do peptidoglicano:

Aminoglicosideos

Actividade antimicrobiana

Primariamente dirigida contra bacilos gram-negativos aeróbios.

Pouca actividade contra anaeróbios ou anaeróbios facultativos em condições anaeróbias.

Acção limitada contra a maioria das gram-positivas.

Streptococcus pneumoniae e Streptooccus pyogenes são resistentes

Estreptomicina ou gentamicina em combinação com agente activo com parede celular (penicilina ou vancomicina) são activas contra espécies “sensíveis” de

enterococcus e estreptococcus (sinergismo).

Farmacocinética

Absorção

Catiões altamente polares – pouco absorvidos no TGI.

Oral ou rectal:

Menos de 1% da dose é absorvida.

Não são inactivados no intestino.

Eliminados quantitativamente nas fezes.

Fármaco Farmacódinâmica Farmacocinética Espectro Resistências Efeitos adversos Uso clínico Cicloserina (fármaco estruturalmente análogo á D-alanina)

Funciona como inibidor competitivo da D-alanina racemase e D-alanil-D-alanina sintetase, inibindo a incorporação da D-alanil-D-alanina no percursor UDP-NAMA-tripeptídeo. o antibiótico tem mais afinidade para a enzima do que o substrato original.

Bem absorvida no trato digestivo. Boa penetração através dos tecidos atravessa BHE. Excretada por filtração glomerular sendo grande parte recuperada na urina na forma inalterada. Não se liga a proteínas plasmáticas.

Inibem apenas bactérias em crescimento. Activo contra Gram positivos. M.tuberculosis (multirresistentes)

Produção excessiva das enzimas racemase e sintetases. O transporte activo da cicloserina para o interior da membrana celular requer a intervenção de permeases de aminoácidos surgem bactérias com estas permeases alteradas.

Neurotoxicidade(psicose, delírio, confusão, dor de cabeça e convulsões) efeitos podem ser evitados pela administração de piridoxina.

Tuberculose (quando os de 1ª linha falham). Nocardiose (infecção causada por bactérias do tipo Nocardia)

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Aumenta na presença de doença gastrointestinal (como úlceras).

Topicamente:

Pode ocorrer intoxicação quando aplicados por longos periodos a feridas grandes queimaduras ou úlceras cutâneas (especialmente se houver

insuficiência renal)

IM:

Rapidamente absorvidos.

Em pacientes gravemente doentes (especialmente em estado de choque) pode reduzir absorção.

Distribuição

Devido à sua natureza polar – Excluídos da maioria do SN e olho.

Com excepção da estreptomicina – Ligação insignificante à albumina plasmática.

Concentrações nos tecidos e secreções são baixas.

Elevadas no córtex renal e no ouvido – nefro e ototoxicidade.

30% das concentrações plasmáticas na bílis devido à secreção hepática – via de excreção secundária.

Pode adquirir-se concentrações no LCR após administração parental mas, habitualmente, não têm efeitos.

Administração intratecal ou intraventricular pode ser usada para atingir níveis terapêuticos.

Quando administrado em mulheres em final de gravidez pode levar à acumulação do fármaco no plasma fetal e no líquido amniótico.

Eliminação

Quase totalmente excretados na urina (filtração glomerular).

Uma grande parte dos aminoglicosídeos administrados por via parentérica são excretados na forma inalterada durante as primeiras 24h.

T ½ aproximadamente 2-3h.

- Semelhante em adultos e crianças com mais de 6 meses.

- Aumenta em recém-nascidos

Após 1-2 dias de terapia quase 100% das doses subsequentes são recuperadas na urina – este período de latência provavelmente corresponde à

saturação dos locais de ligação nos tecidos.

A taxa de eliminação do fármaco desses locais é relativamente mais longa do que a do plasma ; a meia vida dos aminoglicosídeos ligados aos tecidos

é de 30-700h

Efeitos adversos

Todos os aminoglicosídeos têm o potencial de induzir toxicidade vestibular, coclear e renal reversível e irreversível, efeitos colaterais que influenciam o uso

destes compostos e dificultam a sua administração apropriada.

Ototoxicidade:

Pode ocorrer disfunção tanto vestibular quanto auditiva devido a uma acumulação do fármaco na perilinfa e na endolinfa da orelha interna

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A ototoxicidade é em grande parte irreversível e resulta da destruição progressiva das células sensoriais vestibulares os cocleares, que são

altamente sensíveis à lesão.

Uma vez perdidas as células sensoriais não ocorre regeneração

A estreptomicina e gentamicina exercem efeitos predominantemente vestibulares

Nefrotoxicidade:

Quase sempre reversível

A toxicidade decorre da acumulação e da retenção de aminoglicosídeo nas células tubulares proximais

Relaciona-se com a quantidade total de fármaco administrada.

Diferente consoante o aminoglicosídeo (estreptomicina é menos nefrotóxico).

Nota: Estreptomicina pode provocar disfunção do nervo óptico

Estreptomicina

Usada, geralmente, em combinação com outros antimicrobinanos, (hoje em dia, quase não é usada individualmente).

Normalmente são administradas por IM (normalmente dolorosas). Também pode ser administradas por IV.

Administrada em dose única diária.

Usos terapêuticos:

Endocardite bacteriana;

Tularemia (zoonose);

Peste (Muito eficaz para o tratamento de todas as formas de peste).

Tuberculose (Sempre utilizada em combinação com pelo menos um ou dois fármacos aos quais a espécie causadora seja susceptível).

Gentamicina

Muito importante no tratamento de muitas infecções graves por bacilos gram negativos.

Aminglicosídeo de primeira escolha

Baixo custo e actividade confiável contra quase todos os aeróbios gram -negativos – especialmente P.aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella,

Serratia e outras espécies resistentes a antibióticos menos tóxicos.

Problema: aparecimento de alguns microrganismos resistentes em alguns hospitais.

Administrada por IM ou IV.

Muitas vezes administrados em combinação com penicilinas ou cefalosporinas.

Nunca devem ser misturados no mesmo frasco (penicilina inactiva o aminoglicosídeo).

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Quinolonas As quinolonas são antibióticos de síntese química. A primeira quinolona, derivada da 7-cloroquinolina, o ácido nalidixico, dá origem ao núcleo básico

das quinolonas, o núcleo naphtiridina. A partir do núcleo naphtiridina sintetizam-se outras quinolonas com melhor espectro de actividade e com propriedades farmacocinéticas mais favoráveis.

As quinolonas são classificadas em 4 gerações. Mecanismo de acção: Inibem a DNA girase, principal alvo das bactérias Gram negativo, e a topoisomerase IV, principal alvo das quinolonas da 3ª geração nas bactérias Gram

positivo. A DNA girase e a topoisomerase IV participam no superenrolamento do DNA, tornando possível o enrolamento numa direcção aposta ao da dupla

hélice de DNA. É o chamado superenrolamento negativo. Isto é fundamental para a replicação do DNA. A afinidade para estas enzimas-alvo é 1000x superior que a afinidade para as enzimas humanas equivalentes. As quinolonas atravessam a parede celular das bactérias Gram - via canais de porina. Resistência bacteriana: 1. Impermeabilização da membrana externa;

2. Efluxo do antibiótico;

3. Mutação das enzimas alvo;

4. Acetilação do radical piperazina. Farmacocinética:

Rapidamente e bem absorvidas por via oral (a ingestão de alimentos não afecta significativamente a absorção)

Quelatam iões Al+++, Mg++, Ca++, Fe++ e Zn++, reduzindo a absorção oral.

Penetram bem nos tecidos e nos fluídos corpóreos, não atingindo no LCR concentrações bactericidas (com excepção de quando as meninges estão inflamadas)

As fluorquinolonas atingem altas concentrações no rim, próstata, pulmão, fígado e nas fezes. Penetram bem o tecido ósseo.

São eliminadas primariamente por via renal, excretadas principalmente por secreção tubular e também por filtração glomerular. Eliminadas também por via hepatobiliar.

Efeitos adversos: As quinolonas são bem toleradas e relativamente seguras. Contudo existem alguns efeitos adversos:

Perturbações digestivas: náuseas, vómitos, dor abdominal e diarreias. Também podem causar colites pseudomembranosas.

Podem causar superinfecções por C.albicans e perturbações sanguíneas por deficiência de vitamina K, devido à destruição das bactérias do cólon.

Perturbações no SNC : dor de cabeça, vertigens, depressão sonolência e tremores.

Interferem com o desenvolvimento das cartilagens ósseas.

Ruptura do tendão de Aquiles.

Alterações hemáticas (leucopenias, anemias, eosinofilia, e trombocitose.

Alguma hepatotoxicidade. Interacções com outros fármacos:

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Quelatam iões Al+++, Mg++, Ca++, Fe++ e Zn++, não devendo ser administrados concomitantemente com antiácidos contendo Al pu Mg, com sucralfato ou com complexos vitamínicos contendo sais minerais.

As fluorquinolonas não devem ser coadministradas com outros fármacos de metabolização hepática ( p. ex. AINE’s)

Interferem com o metabolismo da cafeína, podendo causar perturbações no sono. Uso clínico:

Infecção urinária alta e baixa.

Infecções do tracto respiratório inferior.

Tratamento das DST’s.

Tratamento de gastrenterites

Infecções de pele e tecidos moles.

Como penetram bem nas células fagocíticas têm boa actividade contra patogénicos intracelulares.

Tratamento de prostatite, cistite e pielonefrite.

Nota: As grávidas, os lactentes e as crianças não devem administrar quinolonas.

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Macrólidos Produzidos por Streptomyces erythreus.

A claritromicina e a azitromicina são derivados semi-sintéticos da eritromicina.

Contêm um anel de lactona de muitos membros (anel de 14 para a eritromicina e claritromicina e 15 membros para a azitromicina) a qual se ligam mais

Vancomicina É um glicopéptido tricíclico na qual 2 unidades -hidroxitirosina clorada, 3sistemas substituintes de fenilglicina, N-metilleucina e asparagina estão ligados numa

cadeia peptídica com 7elementos. Os substituintes estão unidos por 2ligações éter e por uma ligação carbono-carbono, formando 3grandes aneis. Além disso, uma das subunidades de fenilglicina liga-se a um dissacarídeo composto por glucose e por um açucar aminado, a vancosina. É um composto anfotérico, hidrófilo.

Primariamente ativas contra bactérias Gram-positivas.

Praticamente todas as espécies de bacilos Gram-negativos e micobactérias são resistentes à vancomicina.

É um composto anfotérico, hidrófilo.

É incompatível com a aminofilina, amobarbital sódico, heparina sódica, bicarbonato de sódio e varfarina sódica. Mecanismo de ação e resistência:

Inibe a síntese da parede celular de bactérias sensíveis por meio de uma ligação de alta afinidade à extremidade D-alanil-D-alanina das unidades presursoras da parede celular.

O fármaco é bactericida para os m.o. em dividão.

A resistência à vancomicina resulta de uma alteração do alvo D-alanil-D-alanina em D-alanil-D-lactato ou D-alanil-D-serina, que exibem ligação precária à vancomicina, devido à ausência de um local crítico para a ponte de hidrogénio.

Farmacocinética Usos terapêuticos Efeitos adversos Pouco absorvida após administração oral e ocorre excreção de grandes quantidades nas fezes. Na terapia parenteral, o fármaco deve ser administrado IV, e nunca IM. A vancomicina aparece em vários líquidos corporais incluindo LCR quando as meninges estão inflamadas, bílis, líquidos pleural, pericárdico, sinovial e ascítico. 90% de uma dose injectada é excretada por filtração glomerular.

Cloridrato de vancomicina é comercializado para o uso intravenoso em forma de pó estéril para solução. A vancomicina pode ser administrada por VO a pacientes com colite pseudomembranosa, embora o metronidazole seja preferido.

Reações de hipersensibilidade (erupções cutâneas maculares, anafilaxia). Flebite e dor no local de injecção são raras. Infusão IV rápida pode causar reacções eritematosas ou urticariformes, rubor, taquicardia e hipotensão. Ototoxicidade está associada a elevadas [] do fármaco no plasma. Nefrotoxicidade também pode ocorrer, mas raramente.

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desoxiaçúcares.

Eritromicina Claritromicina Mecanismo de acção:

Os macrólidos são agentes bacteriostáticos que inibem a síntese de proteínas através da ligação reversível a subunidades ribossómicas 50S de m.o. sensíveis.

Acredita-se que eritromicina não inibe directamente a formação de ligações peptídicas, mas inibe a etapa de translocação em que uma molécula de peptil tRNA recém-sintetizada se move do local aceitador no ribossoma para o local peptidil (ou dador).

As bactérias Gram + acumulam cerca de 100 vezes mais eritromicina que as Gram -.

As células são consideravelmente mais permeáveis à forma não-ionizada do fármaco, e esse facto provavelmente explica o aumento de actividade observado em pH alcalino.

Mecanismos de resistência aos macrólidos:

Efluxo do fármaco por um mecanismo activo de bomba.

Produção induzível ou constitutiva de uma enzima metilase que modifica o alvo ribossómico.

Hidrólise dos macrólidos por estereases sintetizadas por Enterobacteriaceae.

Actividade bacteriana Absorção, distribuição e excreção Usos terapêuticos

Eritromicina

Em geral, é bacteriostática, mas pode ser bactericida em altas [] e contra m.o. muito sensíveis.

Mais eficaz in vitro contra cocos Gram + aeróbios e bacilos.

As estirpes de estreptococos resistentes à eritromicina podem estar a aumentar. Como os mecanismos que provocam resistência à eritromicina afectam todos os macrólidos, a resistência cruzada a esses agentes é completa.

O aumento da resistência deve-se

Sofre absorção incompleta porém adequada na parte superior do intestino delgado.

Inactivada por ácidos gástricos.

Administração em forma de comprimidos de revestimento entérico que se dissolvem no duodeno.

O alimento aumenta acidez GI e pode retardar a absorção.

Foram formulados ésteres de eritromicina-base com o objectivo de melhorar a estabilidade em ácido e facilitar a absorção.

O estolato de eritromicina é menos sensível ao àcido do que à base e mais absorvido que outras formulações.

A sua biodisponibilidade não é alterada pela presença de alimentos.

O etilsuccinato de eritromicina é outro éster que é

Legionelose (via IV)

A eritromicina constitui um fármaco de escolha na profilaxia das recidivas de febre reumática em pacientes alérgicos à penicilina.

Efeitos adversos:

Só raramente causa efeitos adversos graves.

Manifestações alérgicas como febre, eosinofilia, erupções cutâneas.

Hepatite colestática constitui o efeito colateral mais notável.

Interacções farmacológicas:

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ao aumento de consumo de macrólidos.

A resistência aos macrólidos entre S. pneumoniae está associada à resistência à penicilina.

Apenas 5% das estirpes sensíveis às penicilinas são resistentes aos macrólidos, enquanto 60% das estirpes resistentes à penicilina são resistentes aos macrólidos.

adequadamente absorvido após administração oral.

Difunde-se rapidamente nos líquidos intracelulares, e pode-se constatar uma actividade antibacteriana em quase todos os locais do organismo (excepto cérebro e LCR).

O grau de ligação de eritromicina-base às proteínas plasmáticas é de 70-80% e pode ainda ser maior, atingindo 96% para o estolato.

Atravessa a barreira placentária, e as suas concentrações no leite materno também são significativas.

Apenas 2-5% da eritromicina administrada por VO é excretado na sua forma activa na urina. Um valor mais elevado verifica-se na administração IV.

O AB concentra-se no fígado e é eliminado na forma activa pela bílis.

A eritromicina e claritromicina provocam interacções farmacológicas clinicamente significativas.

A eritromicina potencia o efeito do astemizol, da carbamazepina, dos corticosteróides, da ciclosporina, da digoxina, dos alcalóides do esporão de centeio, da terfenadina, da teofilina, do triazolam, do valproato e da varfarina, provavelmente ao interferir no metabolismo desses fármacos, que é mediado pelo citocromo P450.

A claritromicina apresenta as mesmas interacções.

A azitromicina está isenta dessas interacções farmacológicas.

Claritromicina

A claritromicina é ligeiramente mais potente contra estirpes de estreptococos e estafilococos sensíveis à eritromicina e exibe actividade modesta contra H. influenzae e N. gonorrhoeae.

Tem boa actividade contra M. catarrhalis, Chlamydia spp, Legionella pneumophila, B. burgdorferi e Mycoplasma pneumoniae.

Tem boa actividade contra Mycobacterium leprae.

Sofre rápida absorção pelo TGI após administração oral, mas a sua biodisponibilidade é reduzida para 50-55% em virtude do rápido metabolismo de primeira passagem.

Pode ser administrada com ou sem alimento.

Deve-se administrar a forma de libertação prolongada, que é administrada em dose única diária.

Sofre rápido metabolismo de primeira passagem no seu metabolito activo.

Em geral as [] itecidulares excedem as [] séricas.

A ligação da claritromicina às proteínas varia de 40-70% e depende da sua concentração.

Eliminada através de mecanismos renais e não-renais.

Metabolizada pelo fígado.

Não existe necessidade de ajuste de dose, a não ser que o paciente tenha disfunção renal grave.

Infecções graves (pneumonia) ou infecções causadas por m.o. resistentes (H. influenzae)

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Inibidores da bomba de protões (Lanzoprazol e Omeprazol) Química, mecanismo de acção e farmacologia

Os supressores mais potentes da secreção do acido gástrico, são os inibições H+, K+ - ATPase gástrica (bomba de protões) em doses típicas, estes fármacos diminuem em 80 a 95% a produção de acido (basal e estimulada).

Os inibidores a estudar são: omeprazol e lanzoprazol. o Têm diferentes substituições nos seus grupos e/ou benzimidazol, mas têm propriedades farmacológicas semelhantes.

Omeprazol- é um racemato; o esomeprazol, que é o isomero S (S-omeprazol), é eliminado mais lentamente que o R-omeprazol, traduzindo-se numa vantagem terapêutica , tendo maior T/2. - São pró-fármacos, ativando-se em ambiente ácido. Após absorção para a circulação sistémica, difunde-se para o interior das células parietais do estômago, acumulando-se nos canalículos secretórios ácidos. Aqui, é ativado pela formação de uma sulfenamida tetraciclica que retém o farmaco, de modo a que ele não possa difundir-se de volta através da membrana canalicular. A forma ativada liga-se covalentemente a grupos sulfidrila das cisternas da H+, K+ -ATPase, inativando irreversivelmente a molécula da bomba. A secreção ácida é retomada após serem sintetizadas novas moléculas da bomba e estas serem inseridas na membrana luminal. Origina uma prolongada supressão da secreção acida (24-48h) a despeito das meias-vidas plasmáticas muito mais curtas (0,5-2h) dos fármacos originais.

Inibidores são efetivos mesmo na presença de outros fatores estimulantes porque, bloqueiam o passo final da produção do acido. Diferentes preparações para administração oral (para prevenir a degradação dos inibidores pelo lúmen do estômago):

Cobertura entérica, contidos no interior de capsulas de gelatina (omeprazol e lanzoprazol) Grânulos com cobertura entérica fornecidos como um pó para suspensão (lanzoprazol) Cobertura entérica (omeprazol) Pó combinado com bicarbonato de sódio (omeprazol)

Comprimidos com cobertura entérica ou de libertação prolongada dissolvem se

apenas em pH alcalino

Mistura de omeprazol e bicarbonato de sódio neutraliza os ácidos do estômago

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Estas estratégias melhoram a biodisponibilidade oral destes compostos acido-lábeis. Lanzoprazol: pode ser administrado por via parenteral (em pessoas que estejam impossibilidatas de deglutir)

Farmacocinética No intestino delgado, são rapidamente absorvidos, ligam-se intensamente as proteínas e sao extensamente metabolismos pelas CYP hepáticas (CYP2C19 e CYP3A4). A insuficiência renal crónica não leva a acumulação destes fármacos usados em dose única diária. A doença hepática reduz substancialmente a depuração do lanzoprazol. Efeitos adversos Geralmente são bem tolerados No entanto, podem causar náuseas, dor abdominal, prisão de ventre, flatulência e diarreia. Miopatia subaguda, artralgias, dor de cabeça e exantemas também foram descritos. Podem interagir com: varfarina, diazepam e ciclosporina. Inibe a CYP2C19, e induz a expressão do CYP1A2. Usos terapêutico Promover a cura de ulceras gástricas e duodenais, assim como para o tratamento da doença de refluxo gastresofagico. Lanzoprazol foi aprovado pela FDA para o tratamento e prevenção da ocorrência de ulceras gástricas associadas à toma de AINE's, e para reduzir o risco da ocorrência de ulceras duodenais associadas às infecções por H. pylori. Pode ser administrado a crianças e jovens apesar de haver necessidade de aumentar a dose dada a elevada taxa metabólica

Como é necessário que haja pH ácido no canalículo ácido da célula

parietal para que possa ocorrer a ativação do fármaco, e como os

alimentos estimulam a produção de acido, o ideal é que estes

fármacos sejam administrados 30min antes das refeições.