Antibiotika Mårten Prag, Inf klin USÖ

Läkemedelskommittén, Strama

Louis Pasteur 1822–1895

Bakterier i Louis Pasteurs mikroskop

Louis Pasteur 1857: ”Mémoire sur la fermentation appelée lactique”

8

Antibiotika Enorma medicinska vinster

Minskad sjuklighet och dödlighet i bakteriella infektioner

Förutsättning för modern sjukvård

•Avancerad kirurgi •Cytostatikabehandling •Transplantationer •Neonatalvård

9

Sulfonamider

Tetracykliner

Betalaktamer Aminoglykosider

Makrolider Glykopeptider

Streptograminer

Kloramfenikol

Kinoloner

Trimetoprim

Linkosamider

1930´s 1940´s 1950´s 1960´s 1970’s

Antibiotikaklasser

US Surgeon General William Stewart

Till kongressen1969: ”Kriget mot infektioner är över och det är dags att stänga boken om infektionssjukdomarna”

Fler infektioner +ökad kolonisation

med resistenta bakterier

Mer antibiotika Spridning

Resistens

Bristande hygien

Bristande hygien

Selektion Trängsel

The logodds of resistance to penicillin among invasive isolates of Streptoccus pneumoniae (PNSP; ln(R/[1-R])) regressed against outpatient sales of beta-lactam antibiotics in 11 European countries; antimicrobial resistance data are from 1998 to 1999 and antibiotic sales data are from 1997.

Stef L.A.M. Bronzwaer et al DDD = defined daily dose; BE = Belgium; DE = Germany; FI = Finland; IE = Ireland; IT = Italy; LU = Luxembourg; NL = the Netherlands; PT = Portugal; ES = Spain; Se = Sweden; UK = United Kingdom.

13

Sulfonamider

Tetracykliner

Betalaktamer Aminoglykosider

Makrolider Glykopeptider

Streptograminer

Kloramfenikol

Kinoloner

Trimetoprim

Linkosamider

1930´s 1940´s 1950´s 1960´s 1970’s 1980´s 1990´s 2000´s

Oxazolidinoner

Inga nya antibiotikaklasser mot Gramnegativa bakterier (”tarmbakterier”) i sikte

Lipopeptider

Ökad Antibiotika- resistens

Den nuvarande paradoxen Minskande investeringar i forskning och utveckling av nya antibiotika

Sjuklighet Dödlighet Kostnader Förtroende

Hur verkar antibiotika? • Cellväggsantibiotika. Hämmar enzymer som bygger upp bakteriens

cellvägg. Ex betalaktamer, vancomycin

• Proteinsyntesantibiotika. Hämmar bakteriens proteinsyntes, ofta via effekt på ribosomerna. Tetracykliner, klindamycin, makrolider, aminoglykosider

• DNA-gyrashämmare. Påverkar bakteriens DNA-syntes. Kinoloner

• Folathämmare. Stör bakteriens folatmetabolism. Sulfonamider, trimetoprim

Antibiotikatyper • Betalaktamantibiotika:

Penicilliner: pcG, pcV, Doktacillin, Amoxicillin, Spektramox, Selexid, Tazocin, Ekvacillin, Heracillin Cefalosporiner: Cefadroxil, Zinacef, Cedax, Claforan, Fortum, Rocephalin, Zinforo Monobaktamer: Azactam Karbapenemer: Tienam, Meronem, Invanz

• Aminoglykosider: Gensumycin, Biklin, Nebcina • Makrolider: Ery-Max, Klacid, Surlid, Azitromax, Ketek • Linkosaminer: Dalacin

Andelen Meticillin-resistenta Staf aureus(MRSA) England & Wales 1989-2002, blododlingar

MRSA 2014, % av Staf aureus

2010 2011 2012 2013 2014

Isoxapenicillin 0,8 0,8 0,7 0,8 1,3

Fusidinsyra 4,8 4,3 3,9 3,3 3,4

Klindamycin 3,8 3 3 2,9 2,8

Staphylococcus aureus, sårodlingsisolat (% R) Örebro län

2010 2011 2012 2013 2014

Penicillin (I+R) 4,2 4,5 4,1 6,1 7,6

Erythromycin 3,2

Klindamycin 2,5

Tetracyklin 3,4

Trimsulfa 9,4

Streptococcus pneumoniae, luftvägsisolat (% R) Örebro län

• Kinoloner: Ciprofloxacin, Tavanic, Avelox • Folathämmare: Trimetoprim, Trimetoprim-Sulfa • Tetracykliner: Doxyferm, Tetralysal • Oxazolidinoner: Zyvoxid, Sivextro • Glycylcykliner: Tygacil • Nitroimidazoler: Flagyl, Fasigyn • Glykopeptider: Vancosin, Targocid • Steroider: Fucidin • Övriga: Furadantin, Kloramfenikol, Rimactan, Kolistin, Cubicin, Dificlir

Antibiotikatyper

2010 2011 2012 2013 2014

Cefotaxim 3 4 4,1 3,9 5,5

Ciprofloxacin (I+R) 8,7 8,1 10,7 12,4

Trimetoprim 21,8 22,5 21,7 21,9 21,6

Mecillinam 3,1 6,6 6,3 5 6,3

Nitrofurantoin 1,3 1,3 1,5 1 2,1

E coli urinodlingsisolat, sjukhusvård (% R) Örebro län

0

1000

2000

3000

4000

5000

6000

7000

8000

9000

10000

2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014

ESBL-prod bakterier, antal fall, Riket

E Coli Resistens 3:e gen cefalosporiner (ESBL) 2014

Iska Vagu, Patancheru, Indien

”Enough antibiotics being dumped into the water everyday to treat every person in a city of 90,000 people”

Halter i utgående vatten i reningsverket i Patancheru (Indien)

Active ingredient Type of drug Range (μg/L) Ciprofloxacin* antibiotic-fluoroquinolone 28,000-31,000 Losartan angiotensin II rec antagonist 2,400-2,500 Cetirizine H1 -receptor antagonist 1,300-1,400 Metoprolol β1 -adrenoreceptor antagonist 800-950 Enrofloxacin antibiotic-fluoroquinolone (vet.) 780-900 Citalopram serotonin reuptake inhibitor 770-840 Norfloxacin antibiotic-fluoroquinolone 390-420 Lomefloxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-300 Enoxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-300 Ofloxacin antibiotic-fluoroquinolone 150-160 Ranitidin H2 -receptor antagonist 90-160

(Larsson, de Pedro, Paxeus, J Haz Mat. 2007, 148 (3), 751-755 )

*) en miljon gånger koncentrationen från Skebäcks reningsverk

0

20

40

60

80

100

120

2012 2013 2014 2015

Antal fall ESBL-Carba-producerande bakterier, riket (dec 2015)

Oralt eller parenteralt? (Vid systemisk behandling) Endast oralt • Vancomycin, Dificlir (vid behandling av Clostridium difficile) Oralt/parenteralt likvärdiga Hög biotillgänglighet • Trim-sulfa (t.ex. Eusaprim, Bactrim) • Imidazolderivat (t.ex. Flagyl, Fasigyn) • (Linkosamider) (t.ex. Dalacin) Konc.begränsande biverkningar • Kinoloner (t.ex. Ciprofloxacin, Tavanic) Både oralt och parenteralt men betydligt högre serumkonc vid parenteralt • Penicilliner • Cefalosporiner Endast för parenteralt bruk • Karbapenemer (t.ex. Tienam, Meronem) • Aminoglykosider (t.ex. Gensumycin, Netilyn, Nebcina, Biklin) • Vancomycin mm

Speciella förutsättningar • Prostata • Ögonbulben • Blod-hjärnbarriären • Urin • Endokardit

Antibiotikakonc i infektionshärden

• De flesta vanliga bakteriella infektioner är extracellulära • Antibiotikakoncentrationen i extracellulärvätskan är väsentligen

densamma som i serum (med viss fördröjning) • När antibiotika anges ha höga vävnadskoncentrationer och stora

fördelningsvolymer så beror det på att de har höga intracellulära koncentrationer. Ex makrolider, kinoloner.

• Det är bara den fria, ej proteinbundna, antibiotikafraktionen som har effekt.

• Vid svåra infektioner ökar fördelningsvolymen för många antibiotika p.g.a. kapillärläckage med ödembildning. Medför behov av högre antibiotikadoser.

Eliminering • Lever • Njurar

Farmakokinetiska problem hos åldringar • ”Fysiologiskt” nedsatt njurfunktion • Ofta ytterligare nedsatt njurfunktion pga sjukdom • ”Falskt” lågt kreatinin Speciellt viktigt att ta hänsyn till vid terapi med preparat med renal elimination och liten terapeutisk bredd t.ex: • Aminoglykosider. (Gör alltid konc.best.) • Kinoloner • Vancomycin i v. (Gör alltid konc.best.) Kan ha betydelse även vid terapi med andra preparat om de ges parenteralt i hög dos eller vid kraftigt nedsatt njurfunktion t.ex: • I stort sett alla antibiotika.

Farmakokinetiska problem hos åldringar, forts

• Nedsatt njurfunktion kan minska utsöndring av ab i urinen -> minskad effekt (ex Furadantin)

Log konc

Tim

MIC

Cmax

T>MIC

AUC= Ytan under konc. kurvan

Antibiotikaeffekt beroende av Tid>MIC*

• Penicilliner • Cefalosporiner • Karbapenemer • Monobaktamer • Makrolider • Klindamycin • Oxazolidinoner

*MIC = Minsta hämmande Koncentration

Konc av icke-proteinbundet antibiotikum bör ligga över MIC minst 40-50 % av dosintervallet för penicilliner

cefalosporiner

karbapenemer

Varför räcker 40-50%?

•Subinhibitorisk effekt

•Postantibiotisk effekt

Undantag neutropena patienter

Kinetik för några vanliga antibiotika Antibiotikum T ½

tim Prot.bindn. %

Antibiotikum T ½ tim

Prot.b. %

Penicilliner: Bensyl-pc Kåvepenin Ekvacillin Heracillin Karbapenemer Tienam Meronem Cefalosporiner Claforan Zinacef

0,5-0,8 0,5 0,5 1,5 1 1 1 1,5

65 80 95 95 20/40 2 40 40

Rocefalin Div ab Aminoglykosider Vancomycin IV Ciproxin Eusaprim/Bactrim

8 2-3 4-6 4-7 10

85 <30 55 20-40 40/70

Hur göra med parenterala betalaktamer? • Cefuroxim (Zinacef) och Cefotaxim (Claforan) bör doseras x 3 i de

flesta fall. För Claforan är detta sannolikt extra viktigt om man vill täcka stafylokocker.

• Ceftazidim (Fortum) har som huvudsaklig indikation infektion med Pseudomonas. Bör då doseras x 3. Vid neutropeni x 4.

• Tazocin, Tienam, Meronem doseras normalt x 3

• Vid svåra infektioner som t.ex. endokardit kan 4-dos vara att föredra

• Vid svår sepsis/septisk chock ökar fördelningsvolymen kraftigt varför höga doser och, åtminstone initialt, tätare dosering bör användas.

Undantag minimum 3-dos betalaktamer

• Mecillinam (Selexid) kan, vid nedre UVI, doseras x 2 pga höga koncentrationer i urinen

• Ceftriaxon (Rocephalin) kan doseras x 1 pga lång halveringstid (8 timmar)

• Ertapenem (Invanz) kan doseras x 1 pga lång halveringstid

Preparatval, breda betalaktamer

•I valet mellan cefuroxim (Zinacef) och cefotaxim (Claforan) är cefotaxim att föredra. Bra indikationer för cefuroxim saknas egentligen. Totalt bör dock användningen av båda dessa preparat minskas.

•Ceftazidim (Fortum) är i första hand ett pseudomonasmedel.

•Piperacillin/tazobaktam (Tazocin) bör användas i stället för cefalosporiner i de flesta fall där bred, kombinerad täckning för både grampositiva och gramnegativa infektioner behövs.

•Smalna av så fort möjligt är!

Antibiotikaeffekt beroende av AUC/MIC

• Kinoloner • Aminoglykosider • Tetracykliner • Vancomycin

Aminoglykosider (ex Garamycin, Nebcina)

• 1-dos på 5 mg/kg är lika effektivt som 3-dos med 1,5 mg/kg x3

• 1-dosen visar tendens till lägre biverkningsfrekvens

• En singeldos på 4-7* mg/kg kroppsvikt (7-8 mg/kg till barn) (”Garaskott”, obs en enda dos!) kan vara smart att ge i kombination med initial betalaktamdos för att få snabb bakterieavdödning och brett spektrum i avvaktan på odlingsresultat. Kan ges i stort sett oberoende av njurfunktion.

*Den högre doseringen vid t ex svår sepsis/septisk chock

Kinoloner (ex Ciprofloxacin)

• Doseras bäst x 2

Graviditet – Antibiotika Infpreg: http://www.medscinet.se/infpreg/ Referensgruppen för antibiotikafrågor RAF: www.sls.se/raf Strama-appen (Region Örebro län) https://strama.regionorebrolan.se/ (Eller från Google Play resp AppStore)

Bra web-adresser:

Slut!