Antibiotika: Bruk, feilbruk og resistensutvikling

Peter Gaustad

Mikrobiologisk institutt

Rikshospitalet

Perspektiver ved bruk/feilbruk av antibiotika og resistensutvikling

• Individet med mistenkt/sikker infeksjon– Hindre alvorlig sykdom og komplikasjoner– Redusere plager og sykefravær– Forebygge behandlingssvikt – resistensutv.

• Samfunnsmessige aspekter ved antibiotika bruk– Hindre resistens utv. og svikt i antib.beh

sørge for at det finnes behandlingsmulighetermultiresitent MTUB. Erfaringer fra Finnland

– Redusere sykeligheten i samfunnet

Aktuelle begreper:

• MIC – minste inhiberende konsentrasjon• MBC – minste bakteriedrepende konsentrasjon• SIR: følsom, intermediær, resistent• Postantibiotika effekt• Baktericid og bakteriostatiske midler • Bredspektret, smalspektret antibiotika (terapeutisk

virkningsbredde)

• Seleksjon av resistente bakterier (i normalflora)

• Farmakokinetikk (absorpsjon, metabolisme, eliminasjon, distribusjon/vevspenetrasjon)

• Ved antibiotika kombi: – Synergi, indifferent, addisjon, antagonisme

MIC-bestemmelse

Res. best.:Agardiffusjon

Hemningssonens størrelse og antibiotikafølsomhet

Rapportering:

SIR (3-gruppesystemet)– S følsom/sensitiv– I moderat

følsom/intermediær– R resistent

Overvåkning av mikrobers resistens i Norge: NORM

• Samler inn årlig sykdomsfremkallende bakteriestammer fra hele landet og følger reistensforholdene

Antibiotika

• Beh. effekt avhengig av:– effekt på aktuell mikrobe– antib. kons. i infek.fokus– pas. infek. forsvar

• Indikasjoner for bruk– Behandling av bakterielle infeksjoner– Profylakse for å hindre bakterielle infeksjoner

Kriterier for å starte beh feber?? Etiologisk diagnose???

Hvordan gi effektiv profylakse??

Størst antibiotikaforbruk utenfor sykehus

Rasjonell antibiotikabehandling

• Har pasienten en infeksjon?

• Er det en bakteriell infeksjon?

• Er behandling med antibiotika nødvendig?

• Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres?

Scenario 1: Pas. med feber og sår hals. - hva gjør legen?

Klinisk bedømmelse: virus (2/3 av tilfellene) eller bakterierTilleggsundersøkelserBakteriell halsbetennelse: årsak, hva oppnår vi med antibiotika?

Rasjonell antibiotikabehandlingved tonsilitt/sår hals

• Har pasienten en infeksjon? Feber

• Er det en bakteriell infeksjon? Klinikk vanskelig, hvite, CRP (akutt fase protein)

• Er behandling med antibiotika nødvendig?Forkorte sykdom, hindre komplikasjoner, hindre spredning

• Hvilket antibiotikum er det beste, og hvordan og hvor lenge skal det doseres?Penicillin V, per os, 10-14 dager

Scenario 2

• Marianne er en 3 år gammel pike. Hun går i barnehage. De siste 3 dagene har hun vært tiltagende plaget med rennende nese, hoste og feber omkring 38.5 gr.C.

• Den 4. Dagen stiger feber til 40gr. C og hun blir slapp og lite aktiv. Hun skriker og klager over smerter i ve øre

• Otoskopi viser en rød, bulende ve trommehinne.Svar på dyrkning av nesesekret 3 dager senere viste oppvekst av pneumokokker følsomme for penicillin, amoxicillin, erytromycin, azitromycin, cephalexin, trimetoprim-sulfa, tetracyclin.

• Skal det antibiotikabehandles og i tilfelle med hvilket middel?

Antibiotika ?

Drenering (stikke hull på trommehinnen) ?

Budskap ved ØLI

• De fleste tilfelle av ØLI er forårsaket av virus

• Fenoxymetylpenicillin er førstevalg ved indikasjon for antibakteriellbehandling,

• mens makrolider er førstevalg ved kikhoste og mykoplasma-infeksjoner og ved penicillinallergi.

Attacking the Pneumococcus: High lights from a Hundred Years´War

•Beskrevet 1881 Pasteur•1933 pneumoni 33% fatale•1936 typespeifikk serumbeh 18% fatale•1941 sulfadiazinbeh, 8% fatale•1940- penicillin reduksjon av dødlighet

•1940-årene penicillinbeh MIC<0,02mg/l•1960-årene MIC>0,1 hos 1% av isolatene•1970-årene multiresistens•1980-årene penic.res 40-50%•1990-årene økende multiresistens•2002: Resistens mot nyere fluorokinoloner

Biokjemisk grunnlag for resistens

• Endret målmolekyl• AB-inaktiverende enzymer• Nedsatt opptak av AB hos mikroben

Genoverføring• Transformasjon• Transduksjon• Konjugasjon Mutasjon

Resistensutvikling under behandling

• mutasjoner

• induserbar resistens

• seleksjon

Antibiotikavalg: behandlings-effekt avhenger av

• Effekt på aktuell mikrobe

• Oppnådd konsentrasjon i infeksjonsfokus

• Pasientens infeksjonsforsvar

Valg av antibiotika

• Alvorlig infeksjon med ukjent mikrobe og ukjent utgangspunkt

• Sannsynlig utgangspunkt– hvilke mikrobe gir slike infeksjoner og hvordan

er deres følsomhet

• kjent mikrobe og utgangspunkt– resistensmønster, bakteriostase/-cidi,

synergisme/antagonisme, farmakokinetikk

Antibiotika valg ved alvorlig infeksjon med ukjent etiologi

• Aminoglykosid

• Penicillin

• Metronidazol

• 3. generasjon cefalosporin

• Klindamycin

• Karbapenem

Antibiotikabeh: etiologisk diagnose sikres før start av beh

• blodkultur

• Fra infeksjonens utgangspunkt:– urin– puss - sårsekret– spinalvæske– prøve fra luftveier

Faktorer av betydning for valg av antibiotika

• Effekt in vitro– bakteriostase. MIC– baktericidi. MBC

• Terapeutisk virkningsbredde– Stor ved beta-laktamer. Tillater høy dosering uten fare

for bivirkninger– Liten ved aminoglykosider. Krever serumkons

bestemmelse

• Synergisme-antagonisme ved kombinasjonsbeh

Farmakokinetikk

• Absorpsjon. Pålitelig peroral absorpsjon til beh ved alvorlige infeksjoner:– trimetoprim-Sulfa, metronidazol, klindamycin, fluorokinoloner,

kloramfenikol

• Metabolisme - obs leverfunksjon• Proteinbinding• Eliminasjon - obs nyre- og leverfunksjon• Distribusjon - vevspenetrasjon

Dårlig overgang til:– spinalvæske: aminoglykosider, tetracycliner, klindamycin, mange

kefalosporiner– slimhinner: betalaktamer– urin: tetracyclin, kloramfenikol

Betydning av forholdet PK/PD

• MIC for etiologisk agens viktig parameter

• Valg av AB ut fra følsomhetsgruppe – MIC

• Tid > MIC

• Toppkons. eller AUC/MIC ratio

Farmakodynamiske egenskaper for ulike grupper antibiotika

• Tidsavhengig bakteriedrap: tid over MIC– betalaktamer– makrolider– klindamycin

• konsentrasjonsavhengig bakteriedrap: toppkonsentrasjon > MIC– aminoglykosider– fluorokinoloner

Scenario 3

• Det innlagt en 83 år gammel mann med feber (38,7grC), dysuri og frysninger på et akuttsykehus.

• På grunnlag av kliniske funn og mikroskopi av urin, mener du han har en alvorlig UVI og trenger i.v. antibiotika beh.

• Hos pas på hans alder med UVI er de vanligste patogenene E. coli (60%), Proteus mirabilis (10%) og Klebsiella pneumoniae (10%).

Scenario 3 forts

• Følsomheten hos vanlige patogener til et utvalg av antibiotika rapporteres årlig fra det Mikrobiol lab. Ut fra dette beregner du at ampicillin vil dekke 40% av tilfellene, 2. gen. kefalosporin 75%, 3. gen. kefalosporin 95% , gentamicin 97% og imipenem 100%

• Hvilket middel vil du velge til empirisk behandling og hvorfor.

• Det er tatt blodkultur og urin til dyrkning slik at behandling kan endres i henhold til dette i forløpet

Cost of 2 days' empirical treatment. Costs given in $US (£)

• Antibiotic Drug and administration Side effects Monitoring Total cost

• Ampicillin 42 (26) 70 (43) 0 112 (68)

• Gentamicin 38 (23) 126 (77) 18 (11) 182 (111)

• Cefotaxime 214 (130) 76 (46) 6 (4) 296 (180)

• Cefuroxime 182 (111) 60 (36) 6 (4) 248 (151)

• Imipenem 250 (152) 76 (46) 6 (4) 332 (202)

Postantibiotika effekt (PAE)

• Hemning av bakteriell vekst etter kort eksposisjon for antibiotika

• De fleste bakterier har PAE

• PAE kort for betalaktamer (<1t)

• PAE flere timer for aminoglykosider (>2t)

• Har betydning for doseintervallet

Profylaktisk bruk antibiotika

• Hva mener vi med profylakse?

• Når?

• Hvordan?

• Praksis!

Generelle regler for bruk av antibiotika

• Start AB-beh på begrunnet klinisk indikasjon – ikke virale infeksjoner– feber er ikke tilstrekkelig indikasjon

• Ta adekvate mikrobiologiske prøver. Mikroskopi kan gi nyttig informasjon

• Bredspektret ved ukjent etiologi. Ta konsekvensen av bakterielle funn/res.best. og skift til smalspektret

• Dosér høyt nok. I.V. hos kritisk syke.• Behandlingeffekt og indikasjon vurderes daglig

Sammenheng: forbruk - resistens

Figure 1. Penicillin resistance in pneumococci versus outpatient beta-lactam sales Penicillin resistance is presented as the natural log of the probability of resistance. Outpatient beta-lactam sales are presented as defined daily doses per 1000 population per annum. BE=Belgium,

DK=Denmark, ES=Spain, FI=Finland, IE=Ireland, IT=Italy, LU=Luxembourg,

NL=Netherlands, ,PT=Portugal, SW=Sweden, UK=United Kingdom.

Hva skjer med resistens hos en bakterie når forbruket av antibiotika endres?

• Endringer – i total forbruk– i forbruk av antibiotika innen en gruppe

• Erfaringer fra Finland ved ØLV infek• Stort forbruk av makrolider mot GAS-infeksjoner

--> resistens• 2/3 reduksjon av makrolidebruk reduksjon

etter 3-4 år av resistens hos GAS fra 19% til 9%• Men økt makrolideresistens hos pneumokokker• Ny stigning pga økt azitrommycin bruk

Table 1.. Proportions (%) of resistant isolates from each collection (data for 1991 and 1999 taken from Enne et al.2)

Antibiotic Percentage of resistant isolates

1991 (n = 360)

1999 (n = 359

2004 (n = 391)

Ampicillin 46.9 59.9 51.9 NS

Chloramphenicola 20.2 15.3 7.9 P < 0.01

Gentamicin 6.7 2.8 0.5 P < 0.01

Kanamycina 8.1 5.6 1.8 P < 0.01

Streptomycina 33.9 34.3 41.2 P < 0.05

Sulphonamidea 39.7 46.0 45.5 NS

Tetracycline 36.9 40.9 30.7 NS

Trimethoprim 33.3 39.3 35.6 NS