Antibioticoterapia nelle emergenze biologiche

Andrea Novelli

Dipartimento di Farmacologia Preclinica e Clinica

Università degli Studi di Firenze

Agenti che provocano le infezioni

Prioni

Virus

Batteri

Funghi

Protozoi

encefalopatie spongiformi trasmissibili (BSE)

HIV, influenza, SARS

candidiasi vaginale e orale, onicomicosi

malaria, toxoplasmosi, malattia del sonno

meningite, diarrea, polmonite

Proteine

Cellule animali

Complessità

Potenzialità zoonotica dei patogeni animaliPotenzialità zoonotica dei patogeni animali

• 60% dei patogeni umani sono zoonotici

• 80% dei patogeni animali sono multi-ospite

• 75% delle infezioni emergenti sono zoonotiche

• 80% dei possibili agenti di utilizzo bioterroristico sono patogeni zoonotici

• Quasi tutte le nuove patologie infettive umane originano da serbatoi animali

Gallo da combattimento

Vietnam, December 2004Vietnam, December 2004

Vantaggi nell’uso di agenti biologici come strumenti di aggressione (1)

• Infezione trasmessa per via aerosolica• Relativa stabilità dei microrganismi

nell’ambiente• Suscettibilità della popolazione civile• Elevata morbosità e mortalità• Trasmissione interumana (vaiolo, peste,

FEV)• Difficoltà diagnostiche e/o terapeutiche

Vantaggi nell’uso di agenti biologici come strumenti di aggressione (2)

• Precedente sviluppo in programmi di guerra biologica

• Relativa facilità di approvvigionamento• Produzione a basso costo• Disseminazione in vaste aree geografiche• Induzione di panico• Capacità di soverchiare il sistema sanitario• Facile fuga per i terroristi

La risposta sanitaria al bioterrorismo

- Vaccinazione- Profilassi- Identificazione della minaccia o

dell’uso reale

Pre-esposizione

La risposta sanitaria al bioterrorismo

- Diagnosi- Terapia: può non essere disponibile;

può soverchiare la disponibilità del sistema sanitario; può essere meno efficace

- Assistenza diretta al paziente predominante

Malattia manifesta

Agenti biologici a più elevato rischio di

utilizzo bioterroristico

• Vaiolo (Variola major)• Antrace (Bacillus

anthracis)• Peste (Yersinia pestis)• Tularemia (Francisella

tularensis)• Botulismo (Clostridium

botulinum)• Febbri emorragiche virali

(Filovirus ed Arenavirus)

Manuel Jimenez Prieto – date ignota (XIX secolo)

AGENTE TERAPIA

Bioterrorismo

B. anthracis SI - antibiotici + vaccino

Y. pestis SI - antibiotici

F. tularensis SI - antibiotici

C. botulinum SI - antitossina + respirazioneassistita

Orthopoxvirus SI - vaccino + antivirali (?)*

Febbri emorragiche NO - non esistono vaccini né (virus Ebola, Marburg, Lassa, terapie efficaciFebbre gialla, Dengue, hantavirus)

* Cidofovir entro 1-2 giorni dall’esposizione

Bioterrorismo

• FLUOROCHINOLONI

Chemioterapici antimicrobici di scelta

• AMINOGLUCOSIDI

• TETRACICLINE

• (BETALATTAMINE)

Rationale for Chemotherapy (Paul Erlich 1891-1914)

“Frapper fort et frapper vite”

Colpisci forte e colpisci in frettapubblicato su Lancet 1913

Corpora non agunt nisi fixata (P. Erlich 13 giugno 1914)

0

40

30

10

20

Co

nce

ntr

ati

on

(m

g/L

)

0 248 160,5 10

Hours

MIC

AUC/MIC

Cmax/MIC

PHARMACO-DYNAMICS

DOSE PHARMACO-KINETICS

ADME MICPAE

PK-PD correlations

PK-PD PARAMETERST>MIC

Cmax/MICAUC/MIC

T > MIC PAE

TOXICITY EFFICACY RESISTANCE

Antimicrobial drugsPHARMACOKINETICS

PHARMACODYNAMICS

0 2 4 6 80

2

4

6

8

10

0 2 4 6 80

2

4

6

8

10

64xMIC

16xMIC

4xMIC

MIC

1/4xMIC

Controllo

Bacterialcount

Lo

g10

CF

U/m

l

time

CONCENTRATION-DEPENDENT TIME-DEPENDENT

Levison ME, Infect Dis Clin North Am, 2000; Craig WA, 1991, modified

Antibioticconcentration(mg/l)

A B C D A = tissue conc. > MBCB = tissue conc. > MICC = MAC, PAE, PALED = regrowth

0

40

30

10

20

Cmax/MIC

PK-PD correlations

Co

nce

ntr

ati

on

(m

g/L

)

0 248 16

MIC

T > MIC

AUC/MIC

0,5 10

Hours

PAEBetalactams

Oxazolidinones

AminoglycosidesFluoroquinolones

VancomycinTeicoplanin

Antimicrobial drugs

PK/PD parameters predictive of therapeutic outcome

Parameter correlating with efficacy

Cmax/MIC AUC/MIC T > MIC

Examples Aminoglycosides

Fluoroquinolones

Fluoroquinolones

New macrolides

Glycopeptides

Daptomycin

Quinup./Dalfoprist.

Carbapenems

Cephalosporins

Penicillins

Natural macrolides

Organism kill Concentration-dependent

Concentration-dependent

Time-dependent

Therapeutic goal Maximize exposure Maximize exposure Optimize duration of exposure

Nicolau DP, J Infect Chemother, 2003, mod.

Tigecycline Linezolid

BETALACTAMS

T > MIC = >70 % dosing interval

Serum levels at least 4xMIC

A poster from World War Two

Relationship between T>MIC for -Lactams with survival in animal models and bacterial eradication

in otitis media and sinusitis

•

PSSP = penicillin-susceptible S. pneumoniae; PISP = penicillin-intermediate S. pneumoniae; PRSP = penicillin-resistant S. pneumoniae.

Craig WA. Infect Dis Clin North Am. 2003;17:479-501

% Time Above MIC0 20 40 60 80 100

% B

acte

rial

Era

dic

atio

n

0

20

40

60

80

100

PSSPPISP-PRSPH. influenzae

0 20 40 60 80 100

Mo

rta

lity

(%

)

0

20

40

60

80

100Cephalosporins Penicillins

Time Above MIC (% of Interval)

Animals – Literature review Double Taps in Otitis Media / Sinusitis

Betalactams

Relationship between T > MIC and eradication

Lo

g c

ha

ng

e i

n C

FU

/ml

Staticeffect

2-log kill

Maximumeffect

T>MIC(% of 24 h)

MacGowan AP, Clin Microbiol Infect, 2004

PK-PD parameters and clinical outcome in 87 hospitalized pts with various infections treated with ceftriaxone, cefepime or piperacillin

RECOVERY FAILURE

% time above MIC* 97 ± 8.9 71.5 ± 20.5

% time above MIC (unbound) 94.5 ± 11.7 58.1 ± 27

AUC above MIC (mg·h/l) 1209.7 ± 646.2 658.2 ± 282.8

AUC24/MIC (h) 8246.2 ± 20272 142.4 ± 99.7

Cmax/MIC 798.1 ± 187.0 26.2 ± 21.6

Cmin/MIC 132.7 ± 356.8 0.5 ± 0.9

Sàbada B et al., Clin Microbiol Infect, 2004

BETALACTAMS

* p<0.002 as predictor for failure in multivariate analysis

Pneumococcal nasopharyngeal colonization after amoxicillin therapy

24

48

2727

47

26

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

No Carriage Susceptible Nonsusceptible

High-Dose Therapy, n=391

Standard Therapy, n=392

49

27

46

22

32

24

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

No Carriage Susceptible Nonsusceptible

High-Dose Therapy, n=391

Standard Therapy, n=392

Pe

rce

nta

ge

Pe

rce

nta

ge

Day 0 Day 28

90mg/kg day x 5 days 40mg/kg day x 10 days

*p = 0.04 χ2 test

Schrag SJ et al., JAMA, 2001

**

-lactam antibiotics

SHORT DOSING INTERVALSOR

CONTINUOUS INFUSION

?

Ceftazidime 4g/day IV continuous infusion* in 8 ICU patients

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 720

20

40

60

80

100

serum concentration

AUC** = 902.1 613.8 673.2

AUIC=AUC24/MIC*day1=1g IV bolus + 3g continuous infusion**mg/l.h

day1 day2 day3

AUIC

day1 day2 day3

E. coli 1804.2 1227.6 1346.4

P. aeruginosa 112.8 76.7 84.1

MSSA 56.4 38.4 42

MSSA MIC90 = 16 mg/l

P. aeruginosa MIC90 = 8 mg/lE. coli MIC90 = 0.5 mg/l

Antibiotic regimen Bactericidal CFR (%)

30 min infusion 3-4 h infusion

Cefepime 1g q8h 67.1 71.2

Cefepime 2g q8h 74.4 79.2

Imipenem 1g q8h 69.3 72.0

Meropenem 1g q8h 77.1 83.8

Meropenem 2g q8h 84.1 88.1

Pipera/tazo 4.5g q8h 56.4 80.7

Pipera/tazo 4.5g q6h 72.4 81.3

Betalactams Monte Carlo simulation in 5000 pts with P. aeruginosa infections

Cumulative fraction of response for standard or prolonged infusion regimen

Ludwig E et al., Int J Antimicrob Agents, 2006

Benjamin M. Duggar (1872-1956) (consulente dei Lab. Lederle della American Cyanamid Company dal1943)

• Scoperta della Aureomicina (7-clortetraciclina) nel 1945 dallo Streptomyces aureofaciens

• Ricerca sistematica di sostanze antibiotiche

prodotte da Streptomiceti del suolo (>5000 ceppi)

Chemical structures of selected tetracyclines and glycylcyclines

Chlortetracycline (1945) Tetracycline (1953)

Doxycycline (1967) Minocycline (1972)

Tigecycline (GAR-936) (1993)

Spettro antibatterico delle tetraciclineAEROBI

Cocchi Gram+

Bacilli Gram+

Cocchi Gram-

Bacilli Gram-

Enterobacteriaceae

altri Gram- fermentanti

altri Gram- non fermentanti

Staphylococcus sp, Streptococcus sp

B. antracis, C. diphteriae, L. monocytogenes, A. israeli

N. gonorrhoeae, N. mengitidis

Salmonella sp, Shigella sp, Yersinia sp

H. influenzae, F. tularensis, P. multocida, V. cholerae

B. pertussis, Br. melitensis, Ps. mallei, Ps. pseudomallei

ALTRI MICRORGANISMI

Spirochaetaceae

Rickettsiaceae

Chlamydiaceae

Mycoplasmataceae

T. pallidum, T. pertenue, B. recurrentis

Coxiella, Rickettsia

Chlamydia

M. pneumoniae, U. urealyticum

ANAEROBI

Cocchi Gram+

Bacilli Gram+

Peptococcus sp, Peptostreptococcus sp

Propionibacterium sp, Cl. perfringes

Pharmacologic characteristics of the tetracyclines

Characteristic Tetracycline Oxytetracycline DMTC* Minocycline Doxycycline

Dose (mg)

(daily)

250

(1-2 g)

250

(1-2 g)

150-300

(300-1,200 mg)

50-100

(100-200 mg)

50-100

(100-200 mg)

Interval (h) 6 6 6-12 12 12-24

Route p.o., i.m. p.o., i.m., i.v. p.o. p.o., i.v. p.o., i.v.

Percent absorbed 77-80 58 66 95 93

Peak serum levels (mg/l) 2-4 2 1.3 2-4 2-4

Protein binding (%) 55-65 25-35 75 80-95 80-95

Lipid solubility** 0.09 0.007 -- 30 0.48

Half-life, t½ (h) 8.5 9-10 15 12-16 12-18

Renal failure t½, (h) 33-79 48-66 -- 30 15-36

Renal clearance (ml/min) 70-90 90-100 30-40 5-15 15-25

Renal excrection, eliminated in urine following i.v. administration (%)

60 70 40 10 35

* demethylchlortetracycline** chloroform water partition coefficient at pH 7.4

Principali effetti tossici delle tetracicline

BERSAGLIO TIPO

Apparato gastrointestinale Neusea, vomito, diarrea, stomatite, glossite, proctite

Fegato Tossicità letale

Rene > azotemia, sindrome di Fanconi, diabete insipido nefrogenico

Cute Fototossicità, onicolisi, rash

Denti Colorazione, disgenesie

Ossa Diminuzione temporanea accrescimento

Sangue Anemia, neutropenia, eosinofilia, ritardata coagulazione

Metabolismo Effetti catabolici

Superinfezioni Candida, stafilococchi resistenti e batteri Gram-negativi

Allergia Rash, orticaria, reazioni anafilattiche, edema angioneurotico

Vari > pressione endocranica, vertigini (minociclina)

EPATOTOSSICITA’TETRACICLINICA

Gravidanza

Insufficienzarenale

Denutrizione

Dose eccessivaTrattamento endovenaSomm. prolungata

Fattori aggravanti la epatotossicità tetraciclinica

AMINOGLYCOSIDES

The Sick-Ward of the hospital in Arles

Vincent Van Gogh - 1889

Cmax/MIC ≥ 8 – 10 (once daily)

Struttura chimica degli aminoglucosidi

Streptidina

Streptomicina

2-Desossistreptamina

Neomicina

Kanamicina

Paromomicina

Tobramicina

Amikacina

Gentamicina

Netilmicina

Isepamicina

Farmacocinetica comparativa degli aminoglucosidi

Novelli A. et al., 1994

Parametro Gentamicina Tobramicina Amikacina Netilmicina

Picco sierico (mg/l) 6 - 10 6 - 10 20 - 28 6,5 - 11

Valle (8 o 12h) (mg/l) < 2 < 2 5 - 10 < 4

Soglia tossica (mg/l) 10 10 30 15

t1/2

per Clcr >80 ml/min 2 - 3 2.2 2 2,3

per Clcr <5 ml/min 56 - 67 47 - 53 44 - 87 42

Legame proteico (%) < 5 < 5 < 5 < 5

Dializzabilità(% dose eliminata)

50 - 60 50 - 60 50 - 60 50 - 60

Posologia (mg/kg/die)

adulti 3 - 5 3 - 5 15 3 - 6,5

bambini 3 - 7,5 6 - 7,5 15 - 22,5 3 - 7,5

Amikacin pharmacokinetics

* Expressed as the mean and standard deviation da Zaske DE et al., 1991

Normal creatinine clearance

Normal serum creatinine

Younger Older

Number 37 24 50

Age (yrs)* 28.9 (+13.7) 19.7 (+7.0) 48.8 (+14.8)

Wt (Kgs)* 72.2 (+20.8) 63.0 (+19.0) 77.9 (+16.6)

Creatinine (mg/dl)* 0.9 (+0.2) 0.9 (+0.2) 1.0 (+0.2)

CrCl (ml/min/1.73 m2)*

136 (+29) 135 (+38) 87 (+34)

t1/2 (hrs)* 1.9 (+1.2) 1.4 (+0.4) 3.7 (+2.9)

Vd (l/kg)* 0.23 (+0.08) 0.22 (+0.08) 0.23 (+0.09)

Amikacin clearance (ml/hr/kg)*

98 (+38) 113 (+37) 60 (+31)

Aminoglycoside concentration vs time curvesfor different dosage regimens

Pla

sma

co

nce

ntr

ati

on

(m

g/l

)

Time (h)Begg EJ et al., Br J Clin Pharmac, 1995

A B C D

A = dosing every 8 hB = ODD to give the same AUCC = ODD with trough concentration of 1 mg/lD = ODD with trough concentration of 2 mg/l

AminoglycosidesPharmacodynamic parameters predictive of clinical

efficacy in human infections

Drug Type of infection

N. pts Bacteria Parameter Value

GENTAMICIN

TOBRAMYCIN

AMIKACIN

Bacteremia 138 Gram-negative Cmax/MIC > 8

GENTAMICIN

TOBRAMYCIN

AMIKACIN

Nosocomial pneumonia

78 Gram-negative Cmax/MIC ≥ 10

Moore RD et al., Am J Med, 1984; JID, 1987; Kashuba AD et al., AAC, 1998; AAC, 1999

AminoglycosidesTherapeutic/Toxic Window

Courtesy of G.L. Drusano

Therapeutic drug monitoring ofaminoglycosides

(appropriate loading and maintenance dose regimen)

• Elderly

• Renal impairment

• Infants and neonates

• Severe burns or trauma victims

• Cystic fibrosis

• Sepsis

• Malignancy

• Total parenteral nutrition

• Obesity

Lorthalary O et al., Med Clin N A, 1995; Begg EJ et al., Br J Clin Pharmacol, 2001

Louis Pasteur in his laboratory

Albert Edelfelt - 1885 - Musée d’Orsay - Paris

QUINOLONES

AUC/MIC 87-250

Cmax/MIC = 12

Quinolones

1st generation 2nd generation 3rd generation

Nalidixic acid Norfloxacin Levofloxacin

Cinoxacin Enoxacin Clinafloxacin

Oxolinic acid Pefloxacin Sparfloxacin

Pipemidic acid Ciprofloxacin Grepafloxacin

Piromid acid Ofloxacin Trovafloxacin

Lomefloxacin Moxifloxacin

Fleroxacin Gemifloxacin

Ciprofloxacin

FluoroquinolonesChemical structures

Levofloxacin Grepafloxacin Trovafloxacin

Moxifloxacin Gemifloxacin

Comparison of the relationships between efficacy and 24-h AUC/MIC for fluoroquinolones

in animal models and infected patients

Animals – Literature review Seriously ill patients + ciprofloxacin

Andes D, Craig WA. Int J Antimicrob Agents. 2002;19:261-268; Forrest A, et al. Antimicrob Agents Chemother. 1993;37:1073-1081.

0

20

40

60

80

100

0–62.5 62.5–125 125–250 250–500 >500 E

ffic

acy

ClinicalMicrobiologic

24-h AUC/MIC24-h AUC/MIC

% M

ort

alit

y

2.5 10 25 100 250 1000

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 140

25

50

75

100

AUC/MIC < 125

AUC/MIC 125-250

AUC/MIC > 250

Days of therapy

% o

f p

ati

en

ts r

em

ain

ing

c

ult

ure

-po

sit

ive

A. Forrest et al., Antimicrob. Ag. Chemother., 1993

Relationship between ciprofloxacin AUC/MIC and bacterial eradication rates (74 pts with RTI in ICU)

Levofloxacin

Probabilities of successful outcome

0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 500

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1

0 10 20 30 40 50

Pro

bab

ilil

y

Pro

bab

ilil

y

Peak/MIC ratio Peak/MIC ratio

Urinary tract infection

Pulmonary infection

Skin and soft tissue infection

Break Point = 12.2 Break Point = 12.2

Clinical (134 pts)* Microbiological (116 pts)**

* 7 failures ** 5 persistent organisms

Preston S.L. et al., JAMA 1998

Pharmacokinetics of fluoroquinolones in healthy volunteers

Drug (dosage)

Cmax (g/ml)

Tmax (hrs)

Half-life (hrs)

AUC24 (g/mlhr)

Vd (l/kg)

F (%)

Protein binding

(%)

Excretion

CIPROFLOXACIN 500mg p.o. q12h 400mg i.v. q12h 750mg p.o. q12h

3.0 4.4 4.4

1.1

5-6

27.6-28.2

25.4 39.2-42.2

2.1-5

70-80

20-40

66% renal

LEVOFLOXACIN 500mg p.o. q24h 500mg i.v. q24h

5.7 6.4

1.1

6-8

47.5 54.6

1.1-1.3

99

24-38

85% renal

GATIFLOXACIN 400mg p.o. q24h 400mg i.v. q24h

4.3 4.6

1.0

7-8

34.4 35.2

1.7-2.0

93

20

80% renal

MOXIFLOXACIN 400mg p.o. q24h 400mg i.v.a

4.5 4.6

1.2

12

48.0 36.9

1.8

95

55

20% renal

F = bioavailability

a derived from single-dose studies

K.E. Pickerill et al., Pharmacotherapy, 20(4): 417-428, 2000

Drug Dosage (mg/day)

NCCLS MIC Breakpoint

(g/ml)

Optimal Cmax:MIC

Optimal AUC/MIC

CIPROFLOXACIN 800 1 10:1 100

LEVOFLOXACIN 500 2 10:1 100

MOXIFLOXACIN 400 2 10:1 100

Quinolones: Pharmacodynamics at NCCLS breakpoints for susceptibility

NCCLS = National Committee for Clinical Laboratory Standards

K.E. Pickerill et al., Pharmacotherapy, 20(4): 417-428, 2000

REAL

Cmax:MIC

4:1

3:1

2:1

REAL

AUC/MIC

25

28

24

0 5 10 15 200

25

50

75

100

AUIC vs resistance

Days from initiation of therapy

Pro

bab

ilit

y o

f re

ma

inin

g

susc

epti

ble AUC > 101

AUC < 100

J.K. Thomas, AAC, 42:521-527, 1998

The Pharmacological Contribution (I)

A. Einstein (1879-1955)

• PK-PD parameters are suitable for generally describing the main killing characteristics of an antibiotic class

• Clinicians should improve their PK-PD knowledge to obtain the best efficacy in the antimicrobial treatment of patients

The Pharmacological Contribution (II)

A. Einstein (1879-1955)

• Minimize the time that suboptimal drug levels are present by thoughful attention to dosing

• Choosing the right dose and dose interval may be critical to achieving optimal clinical responses and preventing the emergence of resistant pathogens

Protective clothing of doctors and others who visit plague houses

Illustration from Der Pestarzt Dr. François ChicoyneauGermanisches National Museum - Munich

• Antrace (Bacillus anthracis)

• Peste (Yersinia pestis)

• Tularemia (Francisella tularensis)

• (Botulismo, Clostridium botulinum)

I Batteri

Antrace

• Antropozoonosi: colpisce animali domestici e selvaggi e può essere trasmessa all’uomo

• B anthracis, microrganismo Gram-positivo, capsulato, aerobio, sporigeno

• Le spore resistono al calore, alla luce, all’essiccamento; sopravvivono per lungo tempo nel suolo

• Vengono distrutte in 10 min. a 100°C

B. anthracis

Antrace: epidemiologia

• Carbonchio umano diffuso in tutto il mondo (2000 casi/anno) Asia, Africa, bac. Mediterraneo

• Epidemia in Zimbabwe (79-85): 10.000 casi, per lo più di carbonchio cutaneo

• Serbatoio dell’infezione: animali infetti, erbivori (bovini, ovini, caprini, equini, suini)

• Le spore sopravvivono nelle carogne di animali morti e sono disseminate nel terreno

• I pascoli contaminati infettano gli erbivori• Trasmissione all’uomo diretta (veterinari, agricoltori, pastori,

macellai, cacciatori) o tramite prodotti contaminati (lana, cuoio, pellicce, peli, setole, ossa)

Antrace o Carbonchio

Tre diverse sindromi cliniche:

• Cutaneo

• Gastrointestinale (oro-faringeo, intestinale)

• Inalatorio

Carbonchio cutaneo

• È la forma più comune (95% dei casi)

• Inoculo delle spore sotto la pelle

• Incubazione: da ore a 7 giorni

• Piccola papulaulcera circondata da vescicole (24-48 ore)

Carbonchio cutaneo

Carbonchio gastrointestinale

• Ingestione di carni contaminate• Incubazione: da ore a 7 giorni• Febbre, gastroenterite acuta, vomito, diarrea

ematica• Escare intestinali simili alla lesione cutanea• Progressione verso tossiemia generalizzata• Letalità 50-100% nonostante adeguata terapia

Carbonchio inalatorio

Carbonchio inalatorio

• Inalazione di spore• Malattia dei cernitori di lana: 18 casi negli USA

dal 1900-1978; nessun caso dopo il 1978• Incubazione: 1- 43 giorni• No trasmissione interumana• Sintomi iniziali (2-5 gg.): febbre, tosse, mialgie,

malessere• Sintomi terminali: mediastinite, setticemia,

meningite (1-2 gg.)• Letalità 90% nonostante terapia aggressiva

Antrace inalatorio: l’epidemia di Sverdlovsk (URSS, 1979)

• Rilascio accidentale di spore di antrace in un laboratorio militare di microbiologia

• 79 casi di antrace inalatorio• 68 morti• nessun decesso tra i casi di carbonchio cutaneo• stima WHO: Kg 50 di antrace diffuso da un aereo

su di una città di 5.000.000 di abitanti potrebbe causare 250.000 infezioni e 100.000 morti

B. anthracis (11 campioni)

Antibiotico MIC (mg/l)

Antibiotico MIC (mg/l)

Ciprofloxacina < 0.06 Imipenem < 0.12

Doxiciclina < 0.03 Eritromicina 1a

Cloramfenicolo 4 Azitromicina 2b

Clindamicina < 0.5 Claritromicina 0.25

Tetraciclina 0.06 Penicillina G < 0.06 - 0.125 c

Rifampicina < 0.5 Amoxicillina < 0.06

Vancomicina 1 - 2

Sensibilità agli antibiotici

a sensibilità intermediab sensibilità borderlinec possibile produzione di -lattamasi (inducibili)

Terapia e Profilassi

• Antibiotici (ciprofloxacina o doxiciclina più 1 o 2 altri farmaci tipo RFP e vancomicina o clindamicina)

• Terapia di supporto (unità di terapia intensiva)• Corticosteroidi per gli effetti tossina-mediati• Precauzioni standard (no isolamento)• Profilassi post-esposizione: ciprofloxacina o

doxiciclina per 60 giorni* (per 30 giorni se 3 dosi di vaccino)

*le spore persistono a lungo nei tessuti polmonare e linfonodale

Vaccino per il carbonchio

• Vaccino ucciso• Approvato da FDA per l’uso in soggetti dai 18

agli 85 anni• Componente attiva è l’antigene protettivo

ottenuto da ceppo attenuato non capsulato• Efficacia protettiva vs. forma cutanea, ed

inalatoria (dati su animali)• Tre dosi: 0, 2 e 4 settimane (poi 6, 12, 18 mesi)• Nel 30% dei casi effetti locali (flogosi)• Nello 0,2% dei casi reazioni sistemiche

B. anthracis

Aspetto Antibiotico Posologia Via di somm.

Durata (gg)

Motivi

INALATORIO Ciprofloxacina 400 mg BID

e.v.

Penicillina G 4 mil UI QID

e.v. 60

Doxiciclina 100 mg BID

e.v.

Possibilità di germinazione ritardata delle spore

CUTANEO Ciprofloxacina 500 mg os

Doxiciclina 100 mg os

(7-10 teorici)

60

Per verosimile rischio di esposizione al batterio in aerosol

Terapia

It is caused by Y. pestis, a Gram-negative coccobacillus

• Plague exists in rodent populations on every inhabited continent except Australia

• Approximately 1,500 to 3,000 cases of human plague are reported annually worldwide

• Worldwide, most cases of plague occur in Africa with limited outbreaks in Asia and South America

Plague Worldwide

Y. pestis

Soprattutto in Africa

• Plague is an acute and potentially fatal bacterial infection that affects humans and animals

• Plague usually presents as one of five principal

clinical syndromes:

- Bubonic - Pneumonic - Septicemic - Plague meningitis - Pharyngeal

Clinical Syndromes

Peste bubbonica

If Y. pestis were to be used as a bioweapon, it would be most dangerous if released as an aerosol An aerosol release would be expected to result in an outbreak of the pneumonic form of plague

Bioterrorism Scenario

Aerosolized Y. pestis

•Aerosolized Y. pestis would be most likely to cause the pneumonic form of plague, which is highly lethal and contagious •Aerosolized Y. pestis may also cause the less common pharyngeal plague and ocular plague •An immediate and coordinated public health and medical response would be required in the event of the intentional use of plague

Incubation Period2-4 days with range of 1-6 days.

Symptoms Acute onset of fever, chills, malaise, and myalgias

associated with progressive lethargy. A productive cough of copious watery mucoid sputum that may be bloody. Associated chest pain and increasing dyspnea.

Progression of DiseaseAs the disease progresses, adult respiratory distress syndrome (ARDS) characterized by refractory pulmonary edema, may

occur. Signs of shock, including hypotension and eventual multi-

organ failure, may also occur. Without early detection and treatment in less than 24 hours, pneumonic plague is almost universally fatal.

Y. pestis

Aspetto Antibiotico Posologia Via di somm.

Durata (gg)

N. contenuto di pazienti

Streptomicina 1g BID i.m. 10

Gentamicina 5mg/kg OD i.m./e.v. 10

Ciprofloxacina 400mg BID e.v. 10

Doxiciclina 100mg BID e.v. 10

CAF 25mg/kg QID e.v. 10

N. elevato di pazienti

Ciprofloxacina 500mg BID os 10

Doxiciclina 100mg BID os 10

CAF 25mg/kg QID os 10

Terapia

Tularemia

Tularemia is a potentially serious illness that occurs naturally in many countries (Europe, Japan, USA and former USSR). It is caused by the bacterium Francisella tularensis, a small Gram-negative aerobic bacillus, found in animals (especially rodents, rabbits, and hares).

Tularemia

• Francisella tularensis is very infectious. • A small number (10-50 or so organisms) can cause

disease. If F. tularensis were used as a weapon, the bacteria would likely be made airborne for exposure by inhalation.

• People who inhale an infectious aerosol would generally experience severe respiratory illness, including life-threatening pneumonia and systemic infection, if they are not treated.

• The bacteria occur widely in nature and could be isolated and grown in quantity in a laboratory, although manufacturing an effective aerosol weapon would require considerable sophistication.

Tularemia

• Symptoms of tularemia could include: • sudden fever • chills • headaches • diarrhea • muscle aches • joint pain • dry cough • progressive weakness

• People can also catch pneumonia and develop chest pain, bloody sputum and can have trouble breathing and even sometimes stop breathing.

• Symptoms usually appear 3 to 5 days after exposure to the bacteria, but can take as long as 14 days.

Tularemia

• People can get tularemia many different ways:• being bitten by an infected tick, deerfly or other insect• handling infected animal carcasses• eating or drinking contaminated food or water• breathing in the bacteria, F. tularensis

• Tularemia is not known to be spread from person to person.

• People who have tularemia do not need to be isolated. People who have been exposed to the tularemia bacteria should be treated as soon as possible. The disease can be fatal if it is not treated with the right antibiotics.

F. tularensisTerapia

* non registrata con questa indicazione, ma dimostratasi efficace

Aspetto Antibiotico Posologia Via di somm.

Durata (gg)

N. contenuto di pazienti

Streptomicina 1g BID i.m. 10 - 14

Gentamicina 5mg/kg OD i.m./e.v. 10 - 14

Ciprofloxacina* 400mg BID e.v. 10 - 14

Doxiciclina 100mg BID e.v. 14

CAF 25mg/kg QID e.v. 14

N. elevato di pazienti

Ciprofloxacina 500mg BID os 10 - 14

Doxiciclina 100mg BID os 14

CAF 25mg/kg QID os 14

The Sick-Ward of the hospital in Arles

Vincent Van Gogh - 1889

I Virus

• Vaiolo

• Febbri emorragiche

• Influenza aviaria e suina

Vaccination at an evening reception during a Smallpox Epidemic

Photograph – Private collection Roger-Viollet - Paris

Vaiolo

• 1980: eradicazione globale (OMS)• l’uomo è l’unico reservoir conosciuto• trasmissione interumana (via aerea e da

contatto)• letalità sino al 30% nei non vaccinati

Variola major

Variola major

Vaiolo: quadro clinico

• Prodromi (incubazione 7-17 giorni) - inizio acuto: febbre, malessere, cefalea, dolore

alla schiena, vomito

- rash eritematoso transitorio

• Esantema - Inizio al volto, mani, avambracci, poi diffonde

alle gambe, al tronco in 7 giorni

- Progressione sincrona: maculevescicolepustolecroste

- Lesioni palmo-plantari

Vaiolo: complicanze

• Encefaliti• 1/2000 casi di variola minor• 1/500 casi di variola major

• Cheratiti, ulcere corneali• cecità nell’1% dei casi

• Infezione in gravidanza• elevata letalità perinatale• infezioni congenite

Vaccino per il vaiolo

• Virus vaccinia (correlato ai poxvirus)

• Inoculo intradermico per scarificazione

• Lesione vaccinica locale (febbre, linfoadenopatia, cicatrice)

Complicanze della vaccinazione anti-vaiolosa

• Inoculo accidentale (cute, occhio)• vaccinia generalizzato (242 casi/milione)• encefalite post-vaccinale (2,9 casi/milione)• vaccinia fetale• eczema vaccinatum (38 casi/milione)• vaccinia necrosum (0.9 casi/milione)• vaccinazione primaria: 1 morte/milione• rivaccinazione: 0.1 morte/milione

Vaccinazione anti-vaiolosa

Complicanze

Vaccinazione anti-vaiolosa

Complicanze

Immunoglobuline anti-vaiolo

• Utilizzate per trattare gli eventi avversi della vaccinazione

• Profilassi post-esposizione: gravide (VIG + vaccino), eczema (VIG + vaccino); ospite compromesso ?

• Disponibilità limitata

Trattamento dei pazienti e dei contatti

• Isolamento stretto (respiratorio, da contatto)• notifica immediata dei casi sospetti• identificazione dei contatti entro 17 gg. dall’inizio

dei sintomi nel caso indice• vaccinazione immediata (primaria o

rivaccinazione) di tutti i potenziali contatti inclusi gli operatori sanitari

• la vaccinazione entro 4 gg. dall’esposizione può prevenire o ridurre l’entità della malattia

• osservare i contatti per 17 gg. per l’insorgenza di febbre o rash cutaneo

Febbri emorragiche virali La malattia ha un'altissima mortalità (50-90% dei malati)

• Virus Ebola: identificato a metà degli anni '70 nelle regioni equatoriali del Sudan e dello Zaire.

• Ultima epidemia in Uganda con 224 decessi. Feb 2009 in Congo con 15 morti

• Presumibili serbatoi: roditori, pipistrelli, artropodi (anche casi di contagio per contatti con scimpanzé)

• Virus Marburg: identificato in occasione di 4 focolai epidemici circoscritti in Germania, Jugoslavia, Zimbabwe e Kenia.

• Virus Lassa: Identificato nell’epidemia verificatasi nella città di Lassa, in Nigeria, nel 1969.

• Successive epidemie in Africa occidentale subsahariana ( Nigeria ,Liberia, Guinea e Sierra Leone).

• Serbatoio il roditore Mastomys natalensis. • Mortalità del 15% nei pazienti ospedalizzati

E' possibile la trasmissione interumanaIl rischio per i viaggiatori nei Paesi con focolai epidemici è trascurabile

Virus Ebola

Virus Lassa

Influenza aviaria La mappa del contagio

Dal 1997 ad oggi*

498 casi294 morti

* Maggio 2010

Influenza aviaria Nazioni in cui si sono avuti episodi confermati

2006 2007 2008 2009 2010

casi 115 88 44 73 30

morti 79 59 31 32 12

WHO 06-5-2010

Sopravvivenza del Virus H5N1

• Nelle feci = una settimana

• Nell’acqua a 4°C = un mese

• Alla luce solare = 48 ore

• A 70°C = 30 minuti

• A 100°C = 2 minuti

• In etere, acetone, ecc. = subito inattivatoMercato nella regione di Guangzhou

Cina, Giugno 2005

Come combattere la pandemia da virus H5N1

Controllo stretto della pandemia aviaria dove possibile

Oseltamivir (Tamiflu®) per ritardare la diffusione

Sorveglianza: medici sentinella

In futuroIn futuroVaccini di nuova generazioneVaccini di nuova generazione

Chips per test rapidi (negli ambulatori dei MMG?)Chips per test rapidi (negli ambulatori dei MMG?)

Allarme influenzaRischio vero o tanto rumore per nulla?

Virus Bombardamento quotidiano di cifre su contagiati e morti, ansia soprattutto per chi

viaggia, esperti divisi tra allarmisti e scettici. C’è chi dice che il vaccino sia

indispensabile e chi invita alla prudenza: potrebbe essere inutile o dannoso. Intanto

attorno ai timori cresce un gran business

Virus dell’influenza H1N1Vittime e contagiati*

• 429 sono finora le vittime del virus H1N1 in tutto il mondo, su 111.542 casi (0,38%)

• 119 sono i morti in Messico, su un totale di 10.262 contagiati (1,16%)

• 60 il numero dei morti in Argentina, con 2.485 contagi 2,4%)

• 170 le vittime negli Stati Uniti, con 33.902 casi accertati (0,5%)

• 3 morti nel Regno Unito, su circa 7.447 casi

* Dati Organizzazione Mondiale della Sanità al 6 luglio 2009

Pandemic influenzae H1N1 – 2009Report 06.07.09

Country, territory and area Cumulative totalNewly confirmed since the

last reporting period (03.07.09)

Cases Deaths Cases Deaths

TOTAL 94512 429 4591 47

USA 33902 170 0 0

Mexico 10262 119 0 0

Canada 7983 25 0 0

United Kingdom 7447 3 0 0

Chile 7376 14 0 0

Australia 5298 10 730 1

Argentina 2485 60 898 34

Thailand 2076 7 662 4

Virus dell’influenza H1N1• Mortalità in Messico > media per le normali influenze ha

giustificato l'allarme OMS.

• negli USA il tasso di mortalità è risultato del 1,4 per mille (0,14%), in Canada l'1,3 per mille.

• la mortalità globale non dovrebbe superare lo 0,13%

• I tassi di mortalità non sono differenti rispetto alle normali influenze stagionali (assolutamente lontani dai tassi del 2% della spagnola)

• L'allarme per l'influenza suina è quindi infondato

Virus dell’influenza H1N1

Region Deaths*

WHO Regional Office for Africa 168

WHO Regional Office for the Americas At least 8361

WHO Regional Office for Eastern Mediterranean ** 1019

WHO Regional Office for Europe At least 4861

WHO Regional Office for South-East Asia 1798

WHO Regional Office for the Western Pacific 1829

Total* At least 18036

*The reported number of fatal cases is an under representation of the actual numbers as many deaths are never tested or recognized as influenza related.

**No update since 7 March 2010

Terapia*: inibitori delle neuroaminidasiTamiflu® ROCHE (oseltamivir fosfato) CAPSULERelenza® GlaxoSmithKline (zanamivir)

Non usarli in profilassi

•rischio resistenza (28 ceppi resistenti ad oseltamivir)•In pazienti immunodepressi•Trattati a lungo con oseltamivir•Che hanno ricevuto profilassi post-esposizione

Vaccino: diretto contro l’attuale ceppo del virus H1N1 • disponibile dal 15 Ottobre in Italia• effetti collaterali simili al vaccino per influenza stagionale

• primavera 2010 Vaccinati circa 850.000 su una popolazione potenziale >20 milioni

Influenza pandemica da virus H1N1 quali terapie?

Precauzioni utili per chi viaggiaI consigli del Ministero della Salute

• Lavare regolarmente le mani con acqua e sapone• Evitare di portarle a contatto con occhi, naso e bocca• Coprire la bocca ed il naso con un fazzoletto quando si

tossisce o si starnutisce• Evitare luoghi affollati e manifestazioni di massa• Aerare regolarmente le stanze• In caso di febbre superiore a 38°C, tosse, mal di gola,

malessere, consultare il medico• Per informazioni chiamare il call center al numero 1500 o

consultare il sito www.ministerosalute.it