Biotecnología| Gabriela Russo

ANTIBIÓTICOS Y VACUNAS

Para lograr una mejor comprensión acerca de los antibióticos, a continuación se desarrollará un informe acerca de la estructura y el metabolismo básico de bacterias y hongos.

Bacterias

Introducción

Bacteria, nombre que reciben ciertos organismos unicelulares visibles solo a través del microscopio y que constituyen uno de los tres dominios en que se dividen los seres vivos. Carecen de núcleo diferenciado y se reproducen por división celular sencilla. Las bacterias son tan pequeñas que solo pueden observarse con ayuda de un microscopio que las amplíe al menos 500 veces su tamaño real. Algunas se hacen visibles solo si se amplían 1.000 veces. Son muy variables en cuanto al modo de obtener la energía y el alimento, y viven en casi todos los ambientes, incluido el interior de los seres humanos. Habitan en las zonas más profundas de los océanos y en el interior de las profundidades de la Tierra.

Las bacterias poblaron la Tierra mucho antes de que ningún otro grupo de seres vivos la habitaran; se han encontrado restos fósiles de bacterias en rocas de hace 3.800 millones de años. Esas primeras bacterias habitaron un mundo inhóspito: carente de oxígeno para respirar, con temperaturas extremadamente elevadas y niveles altos de radiación ultravioleta procedente del Sol.

Las bacterias descendientes de esas bacterias primigenias pueblan hoy un gran número de ambientes. La mayoría ha experimentado cambios y hoy no serían capaces de sobrevivir en las duras condiciones que caracterizaban la Tierra primitiva. Sin embargo, otras no han variado mucho. En la actualidad, algunas bacterias son capaces de crecer a temperaturas superiores al punto de ebullición del agua, 100 °C. Hay bacterias que viven en fuentes termales; incluso en las grietas hidrotermales de las profundidades de los fondos marinos pueden vivir bacterias metabolizadoras del azufre. Otras no pueden estar en contacto con el oxígeno y solo sobreviven en medios anaerobios, como el intestino o el lodo del fondo de marismas, ciénagas o pantanos. También existen bacterias resistentes a la radiación. Las bacterias son organismos extraordinarios en términos de adaptación a ambientes extremos, desarrollándose en zonas que resultan inhóspitas para otras formas de vida. Cualquier lugar donde exista vida, incluye vida bacteriana.

TIPOS DE BACTERIAS

Las bacterias se pueden clasificar en varios tipos en función de varios criterios: por su forma, según la estructura de la pared celular, por el comportamiento que presentan frente a una tinción específica, en función de que necesiten oxígeno para vivir o no, según sus capacidades metabólicas o fermentadoras, por su posibilidad de formar esporas resistentes cuando las condiciones son adversas, y en función de la identificación serológica de los componentes de su superficie y de sus ácidos nucleicos.

Clasificación según su forma

La mayoría de las bacterias presentan forma de bastón, esfera o espiral. Las bacterias con forma de bastón reciben el nombre de bacilos. Las bacterias esféricas se llaman cocos y las que presentan forma espiral o en tirabuzón se denominan espirilos. Algunas bacterias tienen formas más complejas. Las espiroquetas son un tipo de bacterias con forma espiral. Entre los cocos son muy conocidos los estreptococos y los estafilococos, bacterias causantes de enfermedades.

Bacterias aerobias y anaerobias

Las bacterias se pueden clasificar también en función de si necesitan oxígeno o no para sobrevivir: las aerobias precisan oxígeno mientras que las anaerobias no. Las bacterias que viven en las grietas hidrotermales son anaerobias. Muchas especies anaerobias producen intoxicaciones alimentarias.

Bacterias autótrofas y heterótrofas

Respecto a la fuente de carbono que utilizan para nutrirse, las bacterias se pueden clasificar en autótrofas y heterótrofas. Las bacterias autótrofas (producen su propio alimento), lo obtienen del dióxido de carbono (CO2). Sin embargo, la mayoría de las bacterias son heterótrofas (no producen su propio alimento) y obtienen el carbono de nutrientes orgánicos como el azúcar. Algunas especies heterótrofas sobreviven como parásitos, creciendo dentro de otros organismos y utilizando tanto los nutrientes como la maquinaria celular de la célula huésped. Algunas bacterias autótrofas, como las cianobacterias, emplean la luz solar para producir azúcares a partir de CO2. Sin embargo, otras dependen

de la energía liberada por la descomposición de compuestos químicos inorgánicos, como nitratos y compuestos de azufre.

Bacterias Gram positivas y Gram negativas

Otro sistema de clasificación de las bacterias utiliza las diferencias en la composición de su pared celular. El empleo de una técnica llamada tinción de Gram pone de relieve estas diferencias identificando las bacterias como Gram positivas y Gram negativas. Tras la tinción, las bacterias Gram positivas retienen el tinte y se colorean de violeta, mientras que las bacterias Gram negativas liberan el tinte y se tiñen de color rosado. Las especies Gram positivas tienen paredes celulares más gruesas que las Gram negativas. El conocimiento de si una enfermedad está originada por una bacteria Gram positiva o Gram negativa ayuda al médico a prescribir el antibiótico adecuado. Este método de identificación recibe el nombre de Hans Christian Joachim Gram, el médico danés que lo desarrolló en 1884.

Estructura

Las células bacterianas son muy pequeñas, entre 1 y 10 micrómetros (µm) de longitud, y solo pueden observarse con ayuda de un microscopio.

Las bacterias son organismos procariotas, que carecen de núcleo verdadero, una característica que las diferencia de las células vegetales y animales. El núcleo de las plantas y de los animales contiene el material genético en forma de ácido desoxirribonucleico (ADN). El material genético de la célula bacteriana está formado también por ADN (generalmente circular) pero se encuentra en una región densa que no está separada del resto del citoplasma por ninguna membrana. Muchas bacterias poseen también pequeñas moléculas de ADN circulares llamadas plásmidos, que llevan información genética, pero, la mayoría de las veces, no resultan esenciales en la reproducción.

El citoplasma, además del material genético, contiene fundamentalmente agua, sustancias de reserva, proteínas y ribosomas. Sin embargo, las bacterias carecen de los orgánulos citoplasmáticos rodeados de membrana propios de los eucariontes, como mitocondrias, cloroplastos, aparato de Golgi, etc. La membrana plasmática es la envoltura que rodea al citoplasma, separando la célula del medio ambiente que la rodea y regulando el paso de materiales. En la membrana aparecen grandes repliegues, denominados mesosomas, que pueden intervenir en la división celular o en diversas reacciones químicas que liberan energía. Por fuera de la membrana, se localiza la pared bacteriana, rígida y resistente. Generalmente, la rigidez de la pared celular determina la forma de la célula bacteriana. Además, protege a la bacteria de la deshidratación y de los cambios que se producen en el medio que la rodea. En algunos casos, la pared celular también protege a la bacteria del ataque de las células del sistema inmunitario. En algunas células la pared es muy fina mientras que en otras es gruesa; la tinción de Gram permite distinguir entre estos dos tipos de paredes bacterianas. Algunas bacterias poseen, rodeando a la pared celular, una capa denominada vaina o cápsula bacteriana que es capaz de retener agua y que puede protegerlas también del ataque de los leucocitos.

No todas las bacterias tienen capacidad de movimiento, pero las que lo poseen se desplazan gracias a la presencia de apéndices filamentosos denominados flagelos. Estos pueden localizarse a lo largo de toda la superficie celular o en uno o ambos extremos de la célula, y pueden aparecer aislados o en grupo. Dependiendo de la dirección en que gire el flagelo, la bacteria puede moverse avanzando o agitándose en una dirección concreta. La duración de los movimientos de avance en relación con los de giro está asociada a receptores presentes en la membrana bacteriana; estas variaciones permiten a la bacteria acercarse a determinadas sustancias, como partículas alimenticias, y alejarse de aquellas condiciones ambientales adversas.

Fisiología

Las células bacterianas, como todas las células, requieren nutrientes para llevar a cabo sus actividades vitales. Estos nutrientes deben ser solubles en agua para poder atravesar los poros de la pared celular y pasar a través de la membrana celular hasta el citoplasma. Sin embargo, muchas bacterias pueden digerir los alimentos sólidos liberando, en el medio que las rodea, sustancias químicas llamadas exoenzimas. Las exoenzimas ayudan a romper los alimentos sólidos en fragmentos hidrosolubles que la pared bacteriana puede absorber. Las células bacterianas utilizan los nutrientes para llevar a cabo diversas reacciones químicas indispensables para la vida, conocidas en conjunto con el nombre de metabolismo.

Las bacterias han explorado una gran cantidad de posibilidades metabólicas. Como ya se ha visto, hay bacterias que presentan un metabolismo aerobio y otras anaerobio. Algunas especies pueden alterar su metabolismo entre aerobio y anaerobio y, por ello, reciben el nombre de aerobias facultativas.

Además, las bacterias pueden ser autótrofas o heterótrofas. Dentro de las especies autótrofas, que utilizan el dióxido de carbono como fuente de carbono, puede distinguirse entre fotoautótrofas (o fotótrofas) y quimioautótrofas (o quimiolitótrofas o quimiosintéticas). Las primeras realizan la fotosíntesis y utilizan la luz solar como fuente de energía. Las cianobacterias presentan clorofila, como las algas verdes, para llevar a cabo la fotosíntesis y liberar oxígeno. De hecho, fueron las responsables de la transformación de la atmósfera terrestre primigenia. Otras bacterias fotosintéticas utilizan un pigmento fotosintético distinto, la bacterioclorofila, y no liberan oxígeno. Las bacterias quimioautótrofas obtienen la energía, no de la luz, sino de la oxidación de sustancias inorgánicas. En este grupo de bacterias se incluyen las bacterias del suelo que juegan un papel fundamental en los ciclos biogeoquímicos (ciclo del carbono, ciclo del nitrógeno y ciclo del azufre, entre otros).

Las bacterias heterótrofas (que utilizan compuestos orgánicos como fuente de carbono), a su vez, pueden ser fotoheterótrofas o quimioheterótrofas. Las primeras obtienen sus átomos de carbono de compuestos orgánicos fabricados por otros organismos y obtienen la energía de la luz solar. Las quimioheterótrofas obtienen tanto sus átomos de carbono como su energía de uno o varios compuestos orgánicos. La mayoría de las bacterias pertenecen a este grupo. Según su modo de vida las bacterias heterótrofas pueden ser saprofitas, simbiontes o parásitas. Las saprofitas viven sobre los cuerpos muertos de animales y vegetales, y son importantes porque descomponen los cuerpos de las plantas y animales muertos en sus componentes esenciales, haciéndolos accesibles para ser utilizados como alimento por las plantas. Muchas bacterias viven en simbiosis con animales o plantas. Las bacterias parásitas, el tercer tipo, viven en el interior de los animales o plantas provocándoles daños; son las bacterias patógenas responsables de muchas enfermedades.

REPRODUCCIÓN

Las bacterias se reproducen con mucha rapidez. En algunas especies la replicación en condiciones óptimas se lleva a cabo tan solo en unos 15 minutos. Una célula bacteriana puede convertirse en dos en 15 minutos, en cuatro en 30, en ocho en 45 y así sucesivamente. De ese modo, las bacterias podrían cubrir con rapidez la faz de la Tierra si el suministro de nutrientes fuese ilimitado. Sin embargo, en ausencia de nutrientes suficientes, muchas bacterias forman esporas latentes que sobreviven hasta que disponen de nuevo de alimento. La formación de esporas hace posible también que las bacterias sobrevivan en determinadas condiciones adversas.

Fisión binaria

Las células bacterianas se dividen por fisión o bipartición; la bacteria aumenta de tamaño hasta casi duplicar su tamaño inicial y el material genético se duplica; luego, la bacteria se estrecha por la mitad y tiene lugar la división completa formándose dos células hijas idénticas a la célula madre.

En primer lugar, el ADN bacteriano (que está anclado a un mesosoma) se replica, y se forman todas las moléculas que necesita la nueva célula. La nueva molécula de ADN se une a otro mesosoma nuevo. La membrana crece separando las dos moléculas de ADN. En la zona central de la célula, la membrana celular se invagina hacia el centro y se cierra

para, finalmente, dividir a la célula en dos de tamaño muy similar, formándose una nueva pared celular entre las membranas.

Formación de esporas

En respuesta a la escasez de nutrientes u otras condiciones adversas, muchas bacterias sobreviven mediante la formación de esporas que resisten las condiciones extremas del medio, como la deshidratación, el calor o los productos químicos tóxicos. Las esporas preservan el ADN bacteriano y permanecen vivas pero inactivas. Cuando las condiciones mejoran, las esporas comienzan a desarrollarse y las bacterias se activan de nuevo.

Las esporas mejor estudiadas se forman en las bacterias Bacillus y Clostridium y se conocen como endosporas, porque son estructuras intracelulares. Las esporas del Clostridium botulinum originan el botulismo, una intoxicación que puede ser mortal. Las endosporas tienen cubiertas gruesas y pueden resistir las condiciones adversas del medio, especialmente el calor. Las endosporas pueden sobrevivir durante siglos en estado latente.

Intercambio genético

Con frecuencia, las células bacterianas pueden sobrevivir mediante el intercambio de ADN con otras células y la adquisición de nuevos rasgos, como la resistencia a un antibiótico dirigido a destruirlas. La forma más simple de intercambio de ADN es la transformación bacteriana, un proceso mediante el cual las células bacterianas toman ADN ajeno del medio en el que viven y lo incorporan a su propio ADN. El ADN del medio puede proceder de células muertas. Cuanto más parecido sea este ADN al de la célula bacteriana más sencilla es su incorporación.

Otro método de intercambio de información genética es la transducción o transferencia de material genético de una bacteria a otra a través de virus bacterianos o bacteriófagos. Cuando el virus infecta la célula bacteriana, se pueden formar, accidentalmente, junto con los bacteriófagos normales, fagos que contengan el ADN bacteriano. Cuando estos virus infectan otra bacteria, el ADN de la primera bacteria se integra en el material genético de la bacteria receptora.

La transformación y la transducción generalmente transfieren solo pequeñas cantidades de ADN, si bien los especialistas en genética bacteriana han intentado incrementar estas cantidades. Muchas bacterias son capaces también de transferir grandes cantidades de ADN, incluso el genoma completo (conjunto de genes), mediante contacto físico. Por lo general, la célula donante crea una copia del ADN durante el proceso de transferencia de manera que no es destruida. Este método de intercambio recibe el nombre de conjugación. El intercambio de ADN permite a la bacteria que ha desarrollado genes de resistencia a antibióticos propagar con rapidez su resistencia a otras bacterias.

Hongos

Introducción

En biología el término fungi (latín, literalmente "hongos") designa un reino que incluye a los organismos celulares heterótrofos que poseen paredes celulares engrosadas mediante quitina y células con especialización funcional. También son llamados hongos. La especialidad de la biología, de la medicina y de la botánica que se ocupa de los hongos se llama micología.

Los hongos son organismos eucarióticos (con células nucleadas) que realizan una digestión externa de sus alimentos, secretando enzimas, y absorben luego las moléculas disueltas resultantes de la digestión, es decir, que se alimentan osmotróficamente (como las plantas) absorbiendo sustancias disueltas, pero a diferencia de aquéllas, los nutrientes que toman son orgánicos. Los hongos son los descomponedores primarios de la materia muerta de plantas y de animales en muchos ecosistemas, y se ven comúnmente en el pan añejo.

En forma de micorrizas, los hongos acompañan a la mayor parte de las plantas, residiendo en sus raíces y ayudándolas a absorber nutrientes del suelo. Se piensa que esa simbiosis fue esencial para la conquista del medio terrestre por las plantas y para la existencia de los ecosistemas continentales. Los hongos tienen una gran importancia económica para los humanos: las levaduras son las responsables de la fermentación de la cerveza y el pan, y el cultivo de setas es una gran industria en muchos países.

Estructura

Los hongos pueden ser unicelulares o pluricelulares, aunque frecuentemente en la misma especie se observan fases de uno y otro tipo. Tienen una membrana plasmática (donde predomina el ergosterol en vez de colesterol), núcleo, cromosomas (los hongos son, por lo general, haploides), y orgánulos intracelulares, como (mitocondrias (aunque ningún hongo es estrictamente anaeróbico, algunos pueden crecer en condiciones anaeróbicas), retículo endoplasmático, etc.).

Partes de un hongo: (1) Hifa, (2) Conidióforo, (3) Fiálide, (4) Conidio, y (5) Septos.

La pared celular es rígida, con un componente polisacarídico, hecho de mananos, glucanos y quitina, asociado íntimamente con proteínas. El cuerpo del hongo tiene dos porciones, una reproductiva y otra vegetativa. La parte vegetativa (no tiene clorofila) está compuesta por filamentos que se extienden de los hongos multicelulares y son llamados hifas (usualmente microscópicos), y un conjunto de hifas conforman el micelio (usualmente visible). A menudo las hifas están divididas por tabiques llamados septos. De las hifas se desprenden los conidióforos, en el extremo de los cuales se desprenden a su vez los fiálides, de los cuales se desprenden a su vez los conidios (esporas).

Reproducción

La mayoría de los hongos se reproducen tanto asexual como sexualmente. La reproducción asexual ocurre por la fragmentación de las hifas (por la que cada fragmento se transforma en un nuevo individuo) o bien por la producción de conidios o esporas.

La reproducción sexual de muchos hongos implica la especialización de las partes de las hifas en la formación de gametangios. Los contenidos de un gametangio, como los de un esporangio, están separados de la hifa que lo ha originado por una membrana celular y una pared celular completa, conocida como septum. La reproducción sexual puede ocurrir en distintas formas: 1) por fusión de los gametos liberados del gametangio, 2) por fusión de gametangios o 3) por fusión de las hifas no especializadas.

Nutrición

En cuanto al tipo de nutrición, estos organismos desprovistos de clorofila e incapaces de sintetizar los glúcidos que necesitan para vivir, han desarrollado tres sistemas de vida:

1) Los saprobios, que pueden descomponer residuos orgánicos para alimentarse. Este es el caso de los hongos comúnmente hallados sobre troncos muertos, como los "Pleurotos" u hongo ostra, e incluso el más conocido "Champiñón".

2) Otros son parásitos y extraen las sustancias orgánicas que necesitan de un hospedador al que debilitan y a la larga lo matan.

3) El tercer modo de vida es el de los hongos simbióticos, que extraen las sustancias orgánicas de un hospedador, pero que en contrapartida le procuran cierto número de ventajas. Los más conocidos son los "Boletos" y las "Trufas".

¿Qué es la fermentación?

La fermentación consiste en los cambios químicos en las sustancias orgánicas producidos por la acción de las enzimas. Esta definición general incluye prácticamente todas las reacciones químicas de importancia fisiológica. Actualmente, los científicos suelen reservar dicha denominación para la acción de ciertas enzimas específicas, llamadas fermentos, producidas por organismos diminutos tales como el moho, las bacterias y la levadura. Por ejemplo, la lactasa, un fermento producido por una bacteria que se encuentra generalmente en la leche, hace que ésta se agrie, transformando la lactosa (azúcar de la leche) en ácido láctico. El tipo de fermentación más importante es la fermentación alcohólica, en donde la acción de la cimasa segregada por la levadura convierte los azúcares simples, como la glucosa y la fructosa, en alcohol etílico y dióxido de carbono. Hay otros muchos tipos de fermentación que se producen de forma natural, como la formación de ácido butanoico cuando la mantequilla se vuelve rancia, y de ácido etanoico (acético) cuando el vino se convierte en vinagre.

Antibióticos

Los antibióticos, un hito de la biotecnología

La mayoría de las personas conoce acerca de la existencia de antibióticos, y su empleo es un hecho frecuente en el mundo entero hace varios años. La biotecnología, por su parte, se considera un desarrollo reciente. Sin embargo, la biotecnología se encuentra presente en la vida cotidiana más de lo que la gente se imagina, hace muchos años. Por ejemplo, pocos conocen la relación que existe entre los antibióticos y la biotecnología. De hecho, la producción de antibióticos que se inició a mediados del siglo XX, se considera la primera aplicación de la biotecnología a la vida cotidiana de las personas.

Para comprender mejor esta afirmación, se debe recordar a qué se llama biotecnología y definir.qué.es.un.antibiótico La biotecnología se define tradicionalmente como “el empleo de organismos vivos para la obtención de un bien o servicio útil para el hombre”. Actualmente, la biotecnología moderna emplea técnicas de ingeniería genética, e incluye la producción de proteínas recombinantes, el mejoramiento de cultivos vegetales y del ganado, el empleo de organismos para limpiar el medio ambiente, y otras aplicaciones industriales”.

Los antibióticos pueden definirse como moléculas con actividad antimicrobiana y, originalmente, eran el producto del metabolismo de hongos y bacterias.

De lo anterior se desprende que los antibióticos para uso humano que se obtienen a partir de los microorganismos son productos biotecnológicos, y se consideran la primera aplicación de la biotecnología a la industria farmacéutica.

¿Qué son los antibióticos?

El termino antibiótico (del griego, anti, ‘contra’; bios, ‘vida’), es cualquier compuesto químico utilizado para eliminar o inhibir el crecimiento de organismos infecciosos. Una propiedad común a todos los antibióticos es la toxicidad selectiva: la toxicidad es superior para los organismos invasores que para los animales o los seres humanos que los hospedan. La penicilina es el antibiótico más conocido, y ha sido empleado para tratar múltiples enfermedades infecciosas, como la sífilis, la gonorrea, el tétanos o la escarlatina. La estreptomicina es otro antibiótico que se usa en el tratamiento de la tuberculosis. En un principio, el término antibiótico sólo se utilizaba para referirse a los compuestos orgánicos producidos por bacterias u hongos que resultaban tóxicos para otros microorganismos. En la actualidad también se emplea para denominar compuestos sintéticos o semisintéticos. Los antibacterianos son la principal categoría de antibióticos, pero se incluye también en este tipo de fármacos a los antipalúdicos, antivirales y antiprotozoos.

Generalidades

Los agentes antimicrobianos son sustancias químicas sintetizadas parcial o totalmente en laboratorio que son capaces de inhibir el crecimiento y/o destruir microorganismos.

Desde el punto de vista práctico existen distintos tipos de antimicrobianos:

Desinfectantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y eliminan la carga microbiana total.

Sanitizantes: sólo se aplican a sistemas inanimados y disminuyen la carga microbiana total.

Antisépticos: reducen y controlan la presencia de microorganismos potencialmente patógenos, sólo se pueden aplicar externamente en seres vivos (piel y/o mucosas).

Antimicrobianos de uso sistémico: reducen y controlan la presencia de microorganismos que han invadido los tejidos. Actúan en el organismo, pudiendo ser ingeridos (vía oral), absorbidos por piel (apósitos) y/o inyectados.

Los agentes antimicrobianos de uso sistémico se pueden clasificar según su origen, efecto antimicrobiano, espectro de actividad y mecanismo de acción.

1. Origen: o Naturales: se obtienen a partir de microorganismos (hongos, Bacterias, etc.). o Sintéticos: se obtienen totalmente por síntesis química. o Semisintéticos: se obtienen por modificaciones químicas de antimicrobianos

naturales, con el fin de mejorarlos.

2. Efecto: o Bacteriostático: la máxima concentración no tóxica que se alcanza en suero

y tejidos impide el desarrollo y multiplicación de los microorganismos, sin destruirlos, pudiendo estos multiplicarse nuevamente al desaparecer el agente antimicrobiano. Sirven para complementar los mecanismos defensivos del huésped.

o Bactericida: su acción es letal sobre los microorganismos, por lo que éstos pierden irreversiblemente su viabilidad o son lisados.

3. Espectro de actividad: o Amplio: actúan sobre un gran número de especies microbianas (ej.

TETRACICLINA). o Intermedio: actúan sobre un número limitado de microorganismos (ej.

MACROLIDOS). o Reducido: actúan sobre un pequeño número de especies microbianas (ej.

POLIMIXINA).

4. Mecanismo de acción:

o Inhibición de la síntesis de la pared bacterianao Alteración de la membrana citoplasmáticao Inhibición de la síntesis proteica. o Alteración de la síntesis de DNA y RNA.

Los antimicrobianos de uso sistémico deben reunir las siguientes características:

Deben ser más bactericidas que bacterioestáticos. Deben mantenerse activos en presencia de plasma y líquidos corporales. Es deseable que sean efectivos frente a un amplio espectro de microorganismos. Los microorganismos susceptibles no se deben volver resistentes genética o

fenotípicamente. No deben ser tóxicos y los efectos colaterales adversos tienen que ser mínimos para

el huésped. La concentración activa frente a los microorganismos se debe alcanzar con rapidez

y debe mantenerse durante un tiempo prolongado. Deben ser hidro y liposolubles.

Conceptos

Antibiosis

La relación general entre un antibiótico y un organismo infeccioso es de antibiosis. Esta palabra refiere a una asociación de dos de organismos en la que uno es dañado o es matado por el otro. La relación entre seres humanos y la enfermedad que ocasionan los gérmenes es de antibiosis. Si una persona es afectada por gérmenes, ésta es el organismo lastimado; si el ataque de germen es repelido por las defensas del cuerpo, los gérmenes son los organismos lastimados. Cuando el sistema de defensa de una persona no puede controlar la antibiosis a su propio favor, se usan los antibióticos para desequilibrar la balanza hacia la salud.

Homeostasis

El balance del cuerpo entre la salud y la enfermedad se llama homeostasis. Esto en su mayor parte depende de la relación del cuerpo con las bacterias con las que convive. Por ejemplo, las bacterias que siempre están presentes sobre la piel humana. Cuando la piel es la cortada, las bacterias son capaces de penetrar dentro del cuerpo y pueden ocasionar una infección. Comúnmente las bacterias invasoras son destruidas por las células de sangre llamadas fagocitos (phagocytes) y por diversas acciones del sistema inmunológico. Cuando hay demasiadas bacterias como para ser manejadas por el sistema, o la persona infectada tiene una baja resistencia a la infección, se produce la enfermedad y son necesarios los antibióticos para ayudar a restaurar la homeostasis.

Antibiograma

¿Por qué realizar un antibiograma?

El primer objetivo del antibiograma es el de medir la sensibilidad de una cepa bacteriana que se sospecha es la responsable de una infección a uno o varios antibióticos. En efecto, la sensibilidad in vitro es uno de los requisitos previos para la eficacia in vivo de un tratamiento antibiótico. El antibiograma sirve, en primer lugar, para orientar las decisiones terapéuticas individuales.

El segundo objetivo del antibiograma es el de seguir la evolución de las resistencias bacterianas. Gracias a este seguimiento epidemiológico, a escala de un servicio, un centro de atención médica, una región o un país, es como puede adaptarse la antibioterapia empírica, revisarse regularmente los espectros clínicos de los antibióticos y adoptarse ciertas decisiones sanitarias, como el establecimiento de programas de prevención en los hospitales.

Sensibilidad bacteriana a los antibióticos

La determinación de la Concentración Inhibidora Mínima (CIM) es la base de la medida de la sensibilidad de una bacteria a un determinado antibiótico. La CIM se define como la menor concentración de una gama de diluciones de antibiótico que provoca una inhibición de cualquier crecimiento bacteriano visible. Es el valor fundamental de referencia que

permite establecer una escala de actividad del antibiótico frente a diferentes especies bacterianas.

Hay diferentes técnicas de laboratorio que permiten medir o calcular de rutina, y de manera semicuantitativa, las CIM (métodos manuales y métodos automatizados o semiautomatizados). Estos diferentes métodos de rutina permiten categorizar una cierta cepa bacteriana en función de su sensibilidad frente al antibiótico probado. Esta cepa se denomina Sensible (S), Intermedia (I) o Resistente (R) al antibiótico.

Para un determinado antibiótico, una cepa bacteriana es, según la NCCLS:

Sensible, si existe una buena probabilidad de éxito terapéutico en el caso de un tratamiento a la dosis habitual.

Resistente, si la probabilidad de éxito terapéutico es nula o muy reducida. No es de esperar ningún efecto terapéutico sea cual fuere el tipo de tratamiento.

Intermedia, cuando el éxito terapéutico es imprevisible. Se puede conseguir efecto terapéutico en ciertas condiciones (fuertes concentraciones locales o aumento de la posología).

Los agentes quimioterapéuticos

Existen gran variedad de agentes químicos que inhiben el crecimiento microbiano fuera del cuerpo humano. Estos, son demasiados tóxicos para usarse en el interior del cuerpo. A fin de controlar las enfermedades infecciosas, es necesario disponer de compuestos químicos que puedan usarse por vía interna. Tales compuestos se denominan agentes quimioterapéuticos y son muy importantes en medicina clínica y veterinaria, así como en agricultura.Los agentes quimioterapéuticos se clasifican según su estructura (Figura 2) y mecanismo de acción (Figura 3). Anualmente se fabrican y utilizan en todo el mundo más de 500 toneladas métricas de agentes quimioterapéuticos (Figura 4). El requisito clave de todo buen agente quimioterapéutico es la toxicidad selectiva, es decir, la capacidad de inhibir las bacterias u otros agentes patógenos sin afectar al hospedador. Cada agente tiene un espectro característico de acción antibacteriana (Figura 5). Los agentes quimioterapéuticos se agrupan en dos categorías generales, los agentes sintéticos y los antibióticos

Figura 2. Clasificación de los quimioterapéuticos antibacterianos (antibióticos) según su estructura química. Se muestra un ejemplo representativo de cada grupo.

Figura 4. Producción mundial anual y consumo de antibióticos. Cada año se manufacturan más de 500 toneladas métricas de agentes quimioterapéuticos.

Aprendiendo del pasado…La microbiología y las “balas mágicas”

El desarrollo de los agentes quimioterapéuticos comenzó con el científico alemán Paul Ehrlich. En los primeros años del 1900, Ehrlich desarrolló el concepto de toxicidad selectiva. Empezó su trabajo estudiando la tinción de microorganismos y observó que algunos colorantes teñían los microorganismos pero no los tejidos animales. Asumió que si un colorante no tiñe un tejido, las moléculas del colorante no son capaces de combinarse con los componentes celulares. Luego hizo el razonamiento de que si ese colorante tuviese propiedades tóxicas, no afectaría a las células animales porque sería incapaz de combinarse con ellas, pero debería atacar a las células microbianas. Por tanto en un animal infectado las sustancias químicas se comportarían como “balas mágicas”, “dando” a los microorganismos pero evitando las células del hospedador. Ehrlich procedió a ensayar la selectividad de una serie de compuestos químicos y descubrió los primeros agentes quimioterapéuticos, de los que el Salvarsán un compuesto que contiene arsénico y se empleaba en el tratamiento de la sífilis, fue el más famoso (véase Figura 1).

No obstante, no se descubrieron agentes químicos agentes químicos activos frente a la gran mayoría de los microorganismos patógenos hasta los años 1930, cuando Gerhard Domagk descubrió las sulfamidas. El descubrimiento de las sulfamidas surgió como consecuencia de la búsqueda, a gran escala, de productos químicos que fuesen activos frente a enfermedades infecciosas en animales de experimentación. En la Compañía Química Bayer, Domagk ensayó una gran cantidad de compuestos orgánicos sintéticos, principalmente colorantes, por su capacidad para curar infecciones estreptocócicas en ratones. El primer compuesto activo fue el Prontosil, que era activo en los ratones pero no tenía actividad sobre los estreptococos cultivados en el tubo de ensayo. Domagk descubrió que, en el cuerpo del animal, el Prontosil se degradaba a sulfanilamida dio como resultado la producción de una gran cantidad de medicamentos activos. Posteriormente en Inglaterra D.D. Woods demostró que el ácido p-aminobenzoico contrarrestaba específicamente la acción inhibidora de la sulfanilamida y que los estreptococos requerían el ácido p-aminobenzoico para su crecimiento. Esto condujo al concepto de análogo de factor de crecimiento, que permitió a los químicos proseguir la síntesis de una gran variedad de agentes químicos quimioterapéuticos.

A pesar del éxito de las sulfanilamidas en el control de las infecciones estreptocócicas, la mayoría de las enfermedades infecciosas aun no estaban bajo control. El descubrimiento del primer antibiótico- la penicilina- por Alexander Fleming, un médico escocés

dedicado a la investigación en el Hospital St. Mary de Londres, proporcionó a los investigadores una nueva fuente de compuestos antimicrobianos. Los antibióticos eran compuestos completamente nuevos que no se habían detectado anteriormente en la naturaleza. Parece ser que, para poder competir con éxito por las fuentes limitadas de nutrientes y energía, muchos microorganismos producen y secretan uno o más compuestos tóxicos para los competidores microbianos en el ambiente. El primer trabajo de Fleming sobre la penicilina publicado en 1929, empieza de este modo:

“Mientras trabajaba con variantes de estafilococos abandoné sobre la mesa del laboratorio una serie de placas de cultivos y las fui examinando de vez en cuando. Para poder examinarlas, estas placas se exponían necesariamente al aire y se contaminaron con una serie de “microorganismos”. Observé que alrededor de una colonia grande de un hongo contaminante, las colonias de estafilococos se hacían transparentes y sufrían una lisis obvia. Se hicieron resiembras de este hongo y se realizaron experimentos encaminados a comprobar las propiedades de la sustancia bacteriolítica que, era evidente, se había formado en el cultivo del hongo y se había difundido al medio circundante.”

Fleming caracterizó el producto y, como lo producía un hongo del género Penicillium, le dio el nombre de penicilina. Sin embargo, su trabajo no incluyó un proceso para la producción a gran escala, ni demostró que la penicilina fuese efectiva en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Esto lo hizo, en 1939, un grupo de científicos británicos en la Universidad de Oxford, dirigidos por Howard Florey, motivados en parte por la inminente Segunda Guerra Mundial y el conocimiento de que las enfermedades infecciosas eran la principal causa de la muerte de los soldados en el campo de batalla. Florey y sus colaboradores desarrollaron métodos para el análisis y ensayo de la penicilina, y para su producción en grandes cantidades. Luego, procedieron a ensayar la penicilina en infecciones bacterianas en seres humanos. La penicilina fue espectacularmente más eficaz en el control de las infecciones por estafilococos y pneumococos; y también fue más efectiva en las infecciones estreptocócicas que las sulfamidas. Con el agravamiento de la guerra en Europa, en 1941 Florey llevó a Estados Unidos los cultivos del hongo productor de la penicilina. Persuadió el gobierno de Estados Unidos para que crease un programa de investigación a gran escala, aunando los esfuerzos conjuntos de la industria farmacéutica, el Departamento de Agricultura de USA en su laboratorio de Peoria, Illinois, y varias universidades. Al final de la Segunda Guerra Mundial, se disponía de grandes cantidades de penicilina tanto para el uso militar como civil. Una vez finalizada la guerra, las compañías farmacéuticas empezaron la producción de penicilina de forma competitiva y comenzaron a buscar otros antibióticos. El éxito fue rápido y espectacular, y el impacto en la medicina extraordinario. La mortalidad y la morbilidad infantiles se redujeron enormemente, y muchas enfermedades que tenían elevadas tasas de mortalidad son ahora consideradas poco más que curiosidades médicas.

Figura 5. Espectro de acción antimicrobiana de algunos quimioterapéuticos seleccionados.

Agentes antimicrobianos sintéticos

Análogos factores de crecimiento

Definimos factores de crecimiento como sustancias químicas específicas que se requieren en el medio de cultivo porque los microorganismos no pueden sintetizarlas. Una sustancia relacionada o parecida a un factor de crecimiento, pero que bloquea la utilización de dicho factor se denomina análogo factor de crecimiento. Los análogos de los factores de crecimiento son compuestos sintéticos estructuralmente similares a los factores de crecimiento en cuestión, pero que poseen diferencias estructurales sutiles que les impide realizar (duplicar) la función del factor decrecimiento natural en la célula.

Sulfamidas

Las sulfamidas fueron los análogos de factores de crecimiento que más se utilizaron en un principio para inhibir específicamente el crecimiento de las bacterias. La sulfamida más simple es la sulfanilamida. La sulfanilamida es un análogo del ácido p-aminobenzoico que, a su vez, forma parte del ácido fólico (vitamina). La sulfanilamida actúa bloqueando la síntesis del ácido fólico, un precursor del ácido nucleico. La sulfanilamida es activa en bacterias pero no en animales superiores, debido a que las bacterias sintetizan su propio ácido fólico, mientras que los animales superiores obtienen el ácido fólico de su dieta. La resistencia a la utilización clínica de los derivados de la sulfanilamida, las sulfonamidas, es muy común, debido a que bacterias resistentes han desarrollado la capacidad de utilizar fuentes exógenas de ácido fólico sintetizado.

Otros análogos de los factores de crecimiento

Actualmente se conocen análogos de varias vitaminas, aminoácidos, purinas, pirimidinas y otros compuestos. Estos análogos se parecen a diversos compuestos que se encuentran en diversos organismos, como muchos eucariotas o virus. Un importante ejemplo de un análogo de factor de crecimiento muy utilizado en medicina es la isoniazida. La isoniazida

tiene un espectro de acción muy estrecho y solo es eficaz frente a Mycobacterium tuberculosis, interfiriendo la síntesis de los ácidos micólicos, material específico de la pared celular de las micobacterias. El compuesto sintético, un análogo de la nicotinamida (vitamina) ha sido el fármaco, de utilización única, más eficaz en el control y tratamiento de la tuberculosis. Ciertos análogos se han sintetizado por adición de un átomo de flúor o de bromo. El flúor es un átomo relativamente pequeño y no afecta a la estructura general de la molécula, pero cambia suficientemente las propiedades químicas como para que el compuesto no actúe de forma normal en el metabolismo celular. El fluoruracilo se parece al uracilo, una base del ácido nucleico; el bromouracilo es similar a otra base, la timina. Los análogos de los factores de crecimiento que se parecen a los ácidos nucleicos se usan en el tratamiento de infecciosas víricas y fúngicas, así como de mutágenos.

Quinolonas

Las quinolonas no son análogos de factores de crecimiento, sino una clase de antibióticos sintéticos que interaccionan con la DNA girasa bacteriana impidiendo que la girasa produzca un DNA bacteriano superenrollado, necesario para el empaquetamiento del DNA en la célula bacteriana. El ácido nalidíxico es la quinolona prototipo. Los derivados fluoroquinolónicos del ácido nalidíxico (quinolona de 1ª generación), como el norfloxacino y el ciprofloxacino (quinolonas de 2ª generación) se utilizan habitualmente en el tratamiento de infecciones del tracto urinario en humanos.

El ciprofloxacino también es el tratamiento de elección para las infecciones causadas por las cepas resistentes a penicilina Bacillus anthracis, agente etiológico del carbunco (ántrax maligno). Dado que la DNA girasa se encuentra en todas las bacterias, las fluorquinolonas son eficaces en el tratamiento por las bacterias Gram positivas y Gram negativas. Las fluorquinolonas también se usan industrialmente en la cría de terneros y pollos para evitar infecciones respiratorias.

Antimicrobianos naturales: antibióticos

Como ya se ha dicho, los antibióticos son compuestos químicos producidos por microorganismos, que inhiben o matan a otros microorganismos. Los antibióticos se diferencian de los análogos de los factores de crecimiento en que son productos naturales (producidos por la actividad microbiana) más que compuestos químicos sintéticos. Constituyen una de las clases más importantes de sustancias producidas por procesos microbianos a gran escala.

Dianas de antibióticos

Se ha descubierto un gran número de antibióticos, pero menos del 1% tienen aplicación en medicina. No obstante, los antibióticos han tenido un sustancial impacto en el tratamiento de enfermedades infecciosas. Por otra parte, para muchos antibióticos se ha mejorado su eficacia modificándolos químicamente en el laboratorio; son los llamados antibióticos semisintéticos.

La sensibilidad de los microorganismos a los antibióticos y otros agentes quimioterapéuticos varía. Las bacterias Gram positivas son generalmente más sensibles a los antibióticos que las bacterias Gram negativas, aunque algunos antibióticos sólo actúen en bacterias Gram negativas. Un antibiótico que actúe tanto en bacterias Gram positivas como Gram negativas se denomina antibiótico de amplio espectro. En general, un antibiótico de amplio espectro tiene mayor aplicación en medicina que un antibiótico de espectro reducido, que sólo es activo para un único grupo de organismos. Sin embargo, un antibiótico con un espectro de acción limitado puede ser de gran valor en el control de microorganismos que no son sensibles a otros antibióticos (o dejan de serlo). Un ejemplo es la vancomicina, un glicopéptido bactericida que actúa frente a bacterias Gram positivas de los géneros Staphylococcus, Bacillus y Clostridium.

Los antibióticos y otros agentes quimioterapéuticos pueden agruparse según su estructura química o su mecanismo de acción. En bacterias, las dianas importantes para la acción de antibióticos son la pared celular (por ejemplo, vancomicina), la membrana citoplasmática (polimixinas), la biosíntesis de las proteínas (los macrólidos y tetraciclinas) y la síntesis de los ácidos nucleicos (rifampicina).

Mecanismos de acción de los antibióticos

Los agentes antimicrobianos actúan por una serie de mecanismos, muy diferentes entre ellos y cuyos blancos se encuentran en diferentes regiones de la célula atacada. Anteriormente se ha mencionado los mecanismos de acción de los antibióticos, de aquí en más se profundizará el tema en cuestión.

1. Inhibición de la síntesis de la pared bacteriana

Los cocos Gram (+) poseen una pared celular gruesa, con una capa fuerte y rígida de mucopéptidos que constituye el 60% o más de la pared celular, envuelta por una capa de ácido Teicoico y una cubierta delgada de ribonucleato de Magnesio, estas dos últimas sustancias características de los cocos Gram (+).

Los bacilos Gram (-) poseen una capa de mucopéptidos más delgada que representa el 10% o menos, revestida por un estrato de lipopolisacáridos y uno de lipoproteínas, siendo estos dos últimos elementos los principales componentes de la pared.

La presión osmótica es alrededor de 20 atmósferas en los cocos Gram (+) y de 5 en los bacilos Gram (-).

Se debe tener en cuenta que los antibióticos para poder actuar deben penetrar a su sitio de acción y por lo tanto ser capaces de llegar a la pared, a la membrana o a otras estructuras de la bacteria.

Existe diferencia para la penetrabilidad de algunos antibióticos, sea que actúen sobre cocos Gram (+) o bacilos Gram (-), así que pueden ser inefectivos sobre los primeros porque son bloqueados por la capa de ribonucleato de Magnesio, mientras que sobre los segundos

carentes de esta sustancia son muy efectivos. Prácticamente todos los antibióticos aunque poseen un modo de acción primario, actúan de manera secundaria en otras partes de la anatomía o fisiología del microorganismo.

La resistencia de la pared celular está dada por los mucopéptidos, estos tienen una forma de bloque y son la unidad más importante de la pared celular de la bacteria. Tiene una cadena horizontal formada por aminoazúcares, de la cual se desprenden unas cadenas peptídicas cortas y cerrando el bloque un pentapéptido

Cuando una bacteria se va a dividir aumenta el volumen de su citoplasma y en proporción la pared celular se adelgaza. En el crecimiento normal de la célula hay un equilibrio entre la síntesis y la lisis de la pared celular sin llegar a producirse la destrucción de la célula. La lisis es efectuada por enzimas autolíticas de la pared, entre las cuales se encuentra la acetil muramidasa. Cuando se agrega un antibiótico del grupo activo a nivel de la pared celular, se detienen rápidamente su síntesis, mientras continúa el ritmo de producción en sus otros sistemas (proteínas, productos metabólicos, material genéticos, etc.) incrementando el volumen celular. Las enzimas autolíticas continúan desgastando la pared y por ello esta deja de ser una protección adecuada ante la gran presión osmótica en el interior de la célula, esta combinación de factores hará estallar la célula en sus puntos defectuosos.

2. Alteración de la membrana celular

La membrana impide la entrada o salida de sustancias del citoplasma, retiene los metabolitos intracelulares, expulsa los productos de desechos, permite el transporte de sustancias, hace que la célula capte los nutrientes necesarios y que conserve una composición iónica intracelular constante e independiente de las concentraciones extracelulares, por ello la alteración de la membrana bacteriana lesiona procesos vitales, de manera irreversible para el microorganismo.

La membrana tiene una estructura bien característica. Algunas moléculas de antibióticos poseen un extremo liposoluble y otro hidrosoluble; cuando esta molécula llega a la membrana se inserta entre la capa lipídica y la de proteínas, produciendo una abertura entre estas capas conduciendo a la ruptura de la membrana. Otras sustancias desacoplan la fosforilación oxidativa con un estímulo transitorio del consumo de oxígeno.

3. Inhibición de la síntesis proteica

La síntesis proteica tanto en eucariotas como en procariotas, es el mecanismo mediante el cual se expresa la información genética contenida en el ADN. Luego que dicha información ha sido consignada en el ARNm el ensamble de la proteína se lleva a cabo en los ribosomas gracias a la función específica de otros dos tipos de ácidos ribonucleicos, el ARNr y el ARNt. El ARNr hace la lectura del mensaje codificado en el ARNm y el ARNt selecciona y conduce el aminoácido específico.

Este mecanismo reviste importancia fundamental puesto que es así como la célula produce las sustancias indispensables para el mantenimiento de sus funciones vitales y para

garantizar su reproducción. Cuando uno o ambos procesos son interferidos, el resultado no puede ser otro que la muerte de la célula o la detención de su crecimiento: este resultado es el que se busca con el empleo de los antibióticos en las infecciones bacterianas.

4. Alteración de la síntesis de ácidos nucleicos

La síntesis de ácidos nucleicos puede ser detenida por los antibióticos que inhiben las enzimas que realizan el ensamblaje de los polímeros —por ejemplo, la ADN polimerasa o ARN polimerasa. Entre éstos, se encuentran la actinomicina, la rifamicina y la rifampicina (estos dos últimos empleados en el tratamiento de la tuberculosis). Las quinolonas son antibióticos que inhiben la síntesis de una enzima que realiza el proceso de enrollado y desenrollado de los cromosomas: este proceso es fundamental para la replicación y transcripción del ADN en ARN. Algunos fármacos antibacterianos actúan sobre el ARN mensajero, alterando su mensaje genético. Así, al realizarse el proceso de traducción del ARN defectuoso, las proteínas producidas no son funcionales.

Dentro de los antibióticos, se nombrarán las características de los principales antimicrobianos naturales.

Antibióticos β-lactámicos: penicilinas y cefalosporinas

Uno de los grupos más importantes de antibióticos, tanto desde el punto de vista histórico como médico, es el grupo β-lactámico. Los antibióticos β-lactámicos son las penicilinas, las cefalosporinas y las cefamicidas, todos ellos empleados en medicina. Todos estos antibióticos tienen una estructura característica, el anillo β-lactámico. Conjuntamente, las penicilinas y las cefalosporinas constituyen alrededor de la mitad de todos los antibióticos que se producen en el mundo. La penicilina es producida por el hongo Penicillium chrysogenum, y la cefalosporina por Cephalosporium.

Tipos de penicilinas

El primer antibiótico β-lactámico descubierto, la penicilina G, es activo frente a bacterias Gram positivas porque las bacterias Gram negativas son impermeables al antibiótico. No obstante, las penicilinas semisintéticas se han venido desarrollando e introduciendo constantemente, de modo que muchas de ellas son muy eficaces frente a bacterias Gram negativas.La figura 9 muestra las estructuras complejas de algunas de estas penicilinas nuevas. Las modificaciones en la estructura básica de la penicilina G cambian las propiedades de los antibióticos resultantes. Por ejemplo, la ampicilina y la cerbenicilina son penicilinas semisintéticas que tienen mayor espectro de acción, incluyendo algunas bacterias Gram negativas. Las diferencias estructurales en los grupos N- Acilo de estas penicilinas semisintéticas hacen que éstas puedan transportarse al interior de la membrana externa de las Gram negativas, donde inhiben la síntesis de la pared celular. Obsérvese también que la penicilina G es sensible a β-lactamasa, una enzima producida por numerosas bacterias

resistentes a la penicilina. Las penicilinas semisintéticas oxacilina y meticilina son muy útiles porque son resistentes a β-lactamasa.

Mecanismos de acción 

Los antibióticos β-lactámicos son potentes inhibidores de la síntesis de la pared celular. Una de las características importantes de la síntesis de la pared celular es la reacción transpeptidación, que da como resultado el entrecruzamiento de dos cadenas de

peptidoglicano. Las enzimas que realizan este paso, las transpeptidasas, también son capaces de unirse a la penicilina u otros antibióticos que tengan un anillo β-lactámico. Dichas transpeptidasas se denominan proteínas que unen penicilina (PBPs, penicillin binding proteins). Las PBPs se unen muy fuertemente a la penicilina y ya no pueden catalizar la reacción de transpeptidación. La pared celular continúa formándose pero ya no se entrecruza y se debilita progresivamente a medida que el esqueleto de peptídoglicano se va depositando. Además, el complejo antibiótico PBPs estimula la liberación de autolisinas que digieren la pared celular existente. Como resultado la pared celular se debilita y finalmente se degrada. En condiciones normales, las diferencias de presión osmótica entre el interior de la célula y el exterior lisan la célula. A diferencia de la penicilina, la vancomicina, un glicopéptido, no se une a PBPs pero actúa directamente en el péptido terminal d-ala-ninaD-alanina en los precursores del peptidoglicano, bloqueando la transpeptidación. Dado que la pared celular y su mecanismo de síntesis son únicos de bacterias, los antibióticos β-lactámicos tienen una especificidad muy elevada y nos son tóxicos para las células del hospedador. Sin embargo, debido a las configuraciones estructurales complejas de estos antibióticos, algunas personas desarrollan alergias importantes a algunos componentes β-lactámicos después de tratamientos repetidos con esta terapia antibiótica. Estas alergias pueden poner en peligro la vida de las personas que las padecen.

Grupos de penicilinas

El término Penicilina es la forma genérica para referirse a un amplio grupo de compuestos:

1.   Penicilinas Naturales: Penicilina G y Penicilina V (modificada para ser administrada por vía oral)

2.   Penicilinas Resistentes a las Penicilinasas: Oxacilinas, Nafcilina, Meticilina

3.   Aminopeniclinas: Ampicilina y Amoxicilina

4.   Penicilinas antipseudomonas

5. Penicilinas asociadas a inhibidores de las betalactamasas

1. Penicilinas naturales

La penicilina G presenta una buena actividad frente a la mayoría de los microorganismos Gram positivos aerobios y anaerobios. No es activa frente a microorganismos productores de betalactamasa como Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae y la mayoría de las enterobacterias. La penicilina G se inactiva con el pH gástrico, por lo que no existen formas farmacéuticas de administración oral. La penicilina G benzatina (de acción prolongada), aunque permite la administración de una única dosis, no logra alcanzar valores adecuados en sangre, por lo que su utilización se reduce casi exclusivamente al tratamiento de la sífilis y a la prevención de la fiebre reumática.

El espectro de actividad de la penicilina V se superpone al de la penicilina G, aunque no es eficaz frente a Neisseria meningitidis. Posee una buena biodisponibilidad cuando se administra por vía oral, lo que permite una administración más cómoda si se compara con la penicilina G. La penicilina continúa siendo el fármaco de elección en el tratamiento de la faringoamigdalitis estreptocócica y la escarlatina.

1. Parenterales:

La Penicilina G se presenta en varias formas, según el compuesto al que se une en su fabricación, la importancia de conocer estas modificaciones radica en las grandes diferencias farmacocinéticas que se obtienen.

· Penicilina G: Sódica, o potásica. Posee cristales de alta disolución en agua, se utiliza para administración intravenosa principalmente, aunque puede administrarse por otras vías.

· Penicilina G Procaínica. La penicilina procaínica resulta de la unión de la Penicilina G  y el anestésico Procaína formando un compuesto que posee cristales que se disuelven de manera más lenta,  son menos solubles en agua, y se utiliza para administración intramuscular exclusivamente

· Penicilina G Benzatínica. Resulta de la combinación de dos moléculas de Penicilina G  y una de Dibenciletilenodiamina, compuesto casi insoluble. Sus cristales se disuelven de una manera mucho más lenta, de uso por vía intramuscular, útil cuando se necesitan bajos niveles plasmáticos, durante  períodos de tiempo prolongados.

2. Orales:

·       Penicilina V Potásica: resistente al efecto del jugo gástrico

2. Penicilinas Resistentes a las Penicilinasas

El gran éxito que tuvieron las Penicilinas Naturales desde su introducción, hizo pensar en el control definitivo de las enfermedades infecciosas, sin embargo la verdad fue muy diferente, pronto se encontraron  bacterias que inicialmente eran sensibles a la penicilina, pero después de  cierto tiempo se tornaban resistentes a su acción.  La investigación demostró con el tiempo que los microorganismos pueden sintetizar enzimas que pueden destruir las penicilinas, estas enzimas se conocen  como β-Lactamasas (Beta lactamasa)  o penicilinasas. La investigación se dirigió entonces al desarrollo de medicamentos que pudieran resistir su acción y se llegó a este grupo de antibióticos, mediante la modificación de la cadena lateral  de la penicilina G.

Este grupo está compuesto en la actualidad por:

1.     Presentaciones Parenterales:

·       Oxacilina

·       Nafcilina

·       Meticilina

2.     Presentaciones Orales:

·       Cloxacilina

·      Dicloxacilina

3. Penicilinas aminopenicilinas

Buscando mejorar la actividad de la Penicilina G se encontraron estos antibióticos (Ampicilina, amoxicilina, Bacampicilina, etc.) , que presentan un espectro antimicrobiano más amplio, debido a su mayor capacidad de penetrar la pared celular de algunos bacilos  Gram (-).

4. Penicilinas antipseudomonas

Tienen como única ventaja el que incrementan la actividad de las anteriores frente a las infecciones por Pseudomonas. No se dispone de preparados de administración oral. Son casi exclusivas de uso hospitalario.

5. Penicilinas asociadas a inhibidores de las betalactamasas

Las asociaciones más conocidas de penicilinas e inhibidores de las betalactamasas son la amoxicilina/ácido clavulánico y la piperacilina/tazobactam. Estas combinaciones no mejoran la actividad de las aminopenicilinas frente a microorganismos cuyo mecanismo de producción de resistencia a los betalactámicos no es mediado por la producción de betalactamasas. En estos compuestos está incrementada la frecuencia de reacciones gastrointestinales adversas.

Cefalosporinas

Las cefalosporinas tienen, como las penicilinas, un anillo betalactámico que interfiere con la síntesis de la pared celular bacteriana y son también antibióticos bactericidas. Se pueden dividir en cefalosporinas de primera, de segunda, de tercera y de cuarta generación variando tanto el espectro de actividad como la vía de administración según cada uno de los grupos. Son más eficaces que la penicilina frente a los bacilos Gram negativos, e igual de eficaces frente a los cocos Gram positivos. Las cefalosporinas se emplean en el tratamiento de la mayoría de las meningitis, y como profilaxis en cirugía ortopédica, abdominal y pélvica. A pesar de ser en general más costosas que las penicilinas, se emplean con frecuencia debido a su amplio margen de seguridad. También se recomienda su utilización en la profilaxis debido a su eficacia frente a las bacterias Gram negativas.

Las reacciones de hipersensibilidad a las cefalosporinas son raras: incluyen erupciones cutáneas y, con menos frecuencia, shock anafiláctico.

Antibióticos producidos por procariotas

Muchos antibióticos son activos frente a procariotas pero también son producidos por procariotas. Tal es el caso de los aminoglucósidos, los macrólidos y las tetraciclinas. Muchos de estos antibióticos tienen importantes aplicaciones clínicas y por ello se tratará aquí.

Aminoglucósidos

La estreptomicina es el más antiguo de los aminoglucósidos y, después de la penicilina, el antibiótico que ha sido más empleado. Los aminoglucósidos son antibióticos de espectro restringido que inhiben la síntesis de proteínas bacterianas en bacilos Gram negativos y estafilococos. En ocasiones se utilizan en combinación con la penicilina. Todos los miembros de esta familia —en especial la neomicina— tienen mayor toxicidad que la mayor parte del resto de los antibióticos. Los efectos adversos asociados con la utilización prolongada de aminoglucósidos son infrecuentes e incluyen lesión de la región vestibular del oído interno, pérdida auditiva y lesiones en el riñón. Por este motivo su uso está prácticamente restringido al ámbito hospitalario.

Están formados por una base nitrogenada unida a aminoazúcares. Destacan:

Estreptomicina Neomicina Gentamicina Tobramicina Amikacina

Macrólidos

Los macrólidos son bacteriostáticos. Se unen a los ribosomas bacterianos para inhibir la síntesis de proteínas. La eritromicina es un macrólido con un amplio margen de seguridad y mínimos efectos adversos. La eritromicina es eficaz frente a cocos Gram positivos, y muchas veces se emplea como alternativa a la penicilina frente a infecciones por estreptococos o neumococos. Los macrólidos también se emplean en el tratamiento de la difteria y de las bacteriemias. Los efectos secundarios incluyen náuseas, vómitos y diarrea; pueden producir, de forma excepcional, alteraciones auditivas transitorias.

Otros antibióticos de este grupo son:

Azitromicina Claritromicina Espiramicina

Josamicina Miocamicina Roxitromicina Tilosina

Tetracilinas

Las tetraciclinas son un grupo importante de antibióticos de amplia aplicación médica en humanos. Fueron algunos de los primeros antibióticos de amplio espectro e inhiben casi todas las bacterias Gram positivas y Gram negativas. La estructura básica de las tetraciclinas consiste en un sistema de anillos de naftaceno. La estructura básica del anillo de naftaceno puede estar sustituida en diferentes posiciones para dar lugar a nuevos análogos de tetraciclinas. Como la eritromicina y los aminoglucósidos, la tetraciclina es un inhibidor de la síntesis de proteínas.

Las tetraciclinas y los antibióticos β-lactámicos son dos de los grupos de antibióticos más importantes utilizados en clínica. Las tetraciclinas también se emplean en veterinaria y, en algunos países, como suplemento nutricional para pollos y cerdos. Dado que el empleo abusivo de los antibióticos, importantes en medicina, con otros fines además del clínico ha dado lugar a la aparición generalizada de resistencias a antibióticos, actualmente se desaconseja su utilización con otro fin que no sea médico.

Xitetraciclina Demeclociclina

Doxiciclina

Minociclina

Aureomicina, etc.

Administración de Antibióticos

Para actuar contra organismos infecciosos, un antibiótico puede aplicarse externamente, como en el caso de una cortadura sobre la superficie de la piel, o internamente, alcanzando la corriente sanguínea dentro del cuerpo. Los antibióticos se producen de varias formas y en diferentes maneras.

Las formas de administrar antibióticos son:

Local. La aplicación local significa "a un área local" tal como sobre la piel, en los ojos, o sobre la membrana mucosa. Los antibióticos para el uso local están disponibles en forma de polvos, ungüentos, o cremas.

Oral. Hay dos formas de acción para la aplicación por vía oral.

Las tabletas, líquidos, y cápsulas que se tragan. En este caso el antibiótico se libera en el intestino delgado para ser absorbido en la corriente sanguínea.

Caramelos o pastillas, que se disuelvan en la boca, donde el antibiótico se absorbe a través de la membrana mucosa.

Parenteral. Las aplicaciones fuera del intestino se llaman parenterales. Una forma de aplicación es mediante una inyección, que puede ser subcutánea (debajo la piel), intramuscular (en un músculo), o intravenosa (en una vena). La administración Parenteral de un antibiótico se usa cuando un médico requiere una concentración fuerte y rápida del antibiótico en la corriente sanguínea.

La resistencia a antimicrobianos

La resistencia a los antimicrobianos es uno de los principales problemas cuando se trata de muchos microorganismos patógenos comunes. Aquí se explorará algunas de las razones de dicha resistencia.

Resistencia a antimicrobianos

La resistencia a los antimicrobianos es la capacidad adquirida de un organismo para resistir los efectos de un agente quimioterapéutico al que es sensible habitualmente. La mayor parte de la resistencia a antimicrobianos es debida a genes de resistencia que se transfieren por intercambio genético. Para protegerse, los productores de antibióticos desarrollan mecanismos de resistencia que neutralizan o destruyen sus propios antibióticos; los genes que codifican dichos mecanismos de resistencia pueden transferirse ocasionalmente a otros organismos.

Mecanismos de resistencia

No todos los antibióticos actúan frente a todos los microorganismos. Algunos microorganismos son naturalmente resistentes (de forma natural) a algunos antibióticos. Hay varias razones por las que los microorganismos pueden tener una resistencia inherente a un antibiótico: (1) El organismo puede carecer de la estructura que inhibe al antibiótico: por ejemplo, algunas bacterias como los micoplasmas, carecen de una pared celular típica, por lo que son resistentes a las penicilinas. (2) El organismo puede ser impermeable al antibiótico; por ejemplo, la mayoría de las bacterias Gram negativas son impermeables a la penicilina G. (3) El organismo puede alterar al antibiótico inactivándolo. Muchos estafilococos producen β-lactamasas que rompen el anillo β-lactámico de la mayoría de las penicilinas (Figura 10) (4) El organismo puede modificar la diana del antibiótico. (5) Por un cambio genético, la alteración puede tener lugar en una ruta metabólica que bloquea el antimicrobiano. El organismo desarrolla entonces una ruta bioquímica resistente; por ejemplo, muchos patógenos desarrollan resistencia a sulfonamidas. Las sulfonamidas inhiben la producción de ácido fólico en bacterias, pero las bacterias resistentes modifican su metabolismo incorporando el ácido fólico ya sintetizado del medio, obviando así la necesidad de una ruta que pueda ser bloqueada por las sulfonamidas. (6) El organismo puede ser capaz de bombear hacia fuera un antibiótico que haya entrado a la célula (eflujo) (caso de la tetraciclina).La resistencia a antibióticos puede ser genéticamente codificada por el microorganismo, bien en el cromosoma, bien en plásmidos, en los llamados plásmidos de resistencia

(factores R); los tipos específicos de resistencia tienen su base genética en una u otra localización. Debido a la aparición de resistencias a antibióticos, debe determinarse la sensibilidad a antibióticos de las bacterias aisladas de muestras clínicas, usando para ello el método de la concentración mínima inhibitoria (CMI) o el método de la difusión en agar.

Figura 10. Sitios en los que los antibióticos son atacados por enzimas codificadas por genes en plásmidos R.

Mecanismos de resistencia mediados por plásmidos R

En el laboratorio, frecuentemente se aíslan células resistentes a antibióticos a partir de cultivos que fueron sensibles a antibióticos. La resistencia de estos aislamientos suele deberse a mutaciones en genes cromosómicos. Por otra parte, la mayoría de las bacterias resistentes a antibióticos aisladas de pacientes poseen los genes de resistencia en plásmidos R. El mecanismo de resistencia del plásmido R es diferente del de la resistencia cromosómica. En la mayoría de los casos, la resistencia a antibióticos mediada por genes cromosómicos aparece como una modificación de la diana de acción del antibiótico (por ejemplo un ribosoma).Por el contrario, en la mayoría de los casos la resistencia plasmídica R se debe a la presencia en el plásmido R de genes que codifican nuevas enzimas que inactivan el fármaco o de genes que codifican enzimas que impiden la incorporación del antibiótico o lo bombean fuera de la célula.

Entre los antibióticos aminoglucósidos están la estreptomicina, la neomicina, la kanamicina y la espectinimicina. Las cepas que tienen plásmidos R contienen enzimas que modifican químicamente los antibióticos, bien por fosforilación, acetilación o adenilación. El fármaco modificado carece entonces de actividad antibiótica. En el caso de las penicilinas, la resistencia plasmídica R se debe a la formación de penicilasa (β-lactamasa), que rompe el anillo β-lactámico.

La resistencia al cloranfenicol mediada por el plásmido R surge por la presencia de una enzima que acetila el antibiótico. Muchos plásmidos R confieren resistencia a múltiples antibióticos porque el único plásmido R puede contener varios genes diferentes, cado uno de ellos codifica un enzima diferente que inactiva al antibiótico.

Origen de los plásmidos de resistencia

Aunque no se dispone de una prueba específica sobre el origen de los plásmidos R de resistencia a múltiples antibióticos, varios hechos circunstanciales sugieren que los

plásmidos R existieron antes de la era de los antibióticos. El uso generalizado de los antibióticos crea las condiciones selectivas para la dispersión de los plásmidos R con uno o más genes de resistencia. Por ejemplo, una cepa de Escherichia coli que fue congelada en nitrógeno líquido en 1946 contenía un plásmido con genes que confieren resistencia a tetraciclina y estreptomicina, aunque ninguno de estos antibióticos se utilizaría en medicina hasta varios años más tarde. Así mismo, se ha demostrado que existían cepas con genes plasmídicos R de resistencia a penicilinas semisintéticas, antes de que dichas penicilinas semisintéticas hubiesen sido sintetizadas. O quizás aún de mayor importancia ecológica sea el hecho de que se hayan detectado plásmidos R, que confieren resistencia a antibióticos, en algunas bacterias Gram negativas no patógenas del suelo. En el suelo, los plásmidos de resistencia pueden conferir ventajas selectivas porque los principales organismos productores de antibióticos (Estreptomyces, bacteria; Penicillium, hongo) también son organismos normales del suelo. Por tanto, parece que los plásmidos R no son un fenómeno reciente sino que existían en las poblaciones microbianas naturales antes de que se descubrieran los antibióticos y se utilizaran tanto en medicina como en agricultura. Posteriormente, el uso generalizado de los antibióticos en clínica y en agricultura creó las condiciones selectivas para la rápida diseminación de estos plásmidos R. Los plásmidos R son el resultado predecible de la selección natural. Esto limita de forma significativa la utilización a largo plazo de cualquier antibiótico como agente quimioterapéutico eficaz.

Diseminación de la resistencia de los antimicrobianos

La abusiva utilización inapropiada de los antimicrobianos esta conduciendo al desarrollo rápido de resistencias específicas en microorganismos que producen enfermedades. El descubrimiento y uso clínico de los antibióticos conocidos ha sido paralelo a la emergencia de bacterias resistentes a su acción. Hay numerosos ejemplos de abuso de antibióticos y el concomitante desarrollo de resistencias.

Los fármacos prescritos para el tratamiento de una infección particular han ido aumentando progresivamente, debido al aumento en la resistencia del microorganismo productor de la enfermedad. Un ejemplo clásico es el desarrollo de resistencia a la penicilina en Neisseria Gonorrhoeae, la bacteria que causa la gonorrea. La penicilina ya no es un antibiótico útil en el tratamiento de la gonorrea porque un gran número de aislamientos clínicos producen β-lactamasa y son resistentes. Prácticamente todas las cepas resistentes se han desarrollado desde 1990. El antibiótico de elección actual es la ceftriaxona, pero se recomienda nuevas modalidades en el tratamiento casi cada año, para limitar los efectos de los genes de resistencia que emergen rápidamente.

El seguimiento y control mundial sugieren que los antibióticos se usan en la práctica clínica con mucha mayor frecuencia de lo necesario. Los datos indican que el tratamiento con antibióticos esta garantizado en el 20% de los individuos que acuden al médico por enfermedades infecciosas. A pesar de ello, los antibióticos se prescriben el 80% de los casos. Además el 50% de los casos, las dosis recomendadas o la duración de los tratamientos no son correctos. Esto se acompaña del incumplimiento de la pauta terapéutica por parte del paciente, muchos pacientes dejan de tomar la medicación, especialmente antibióticos, en cuanto “se sienten mejor”. Por ejemplo, la emergencia de tuberculosis resistente a isoniazida se correlaciona con la interrupción del tratamiento por parte del paciente, que deja de tomar la medicación durante seis a nueve meses, como se le había prescrito. Por ello a menudo los patógenos están sometidos a dosis subletales de antibióticos por periodo cortos de tiempo, seleccionándose los organismos resistentes. En

gran medida, y como consecuencia del inapropiado uso de los antibióticos y el incumplimiento de las pautas terapéuticas, casi todos los microorganismos patógenos han desarrollado resistencia a alguno de los agentes quimioterapéuticos, desde su uso generalizado en años 1950.

La penicilina y las sulfamidas, los primeros quimioterapéuticos utilizados de forma general, ya no se emplean con tanta frecuencia hoy en día dado que muchos patógenos se han hecho resistentes a ellos. Incluso aquellos microorganismos que siguen siendo sensibles a la penicilina, como Streptococcus pyogenes (bacteria causante de inflación de garganta, escarlatina y fiebre reumática), necesitan una dosis significativamente superior que hace diez años, para que el tratamiento sea eficaz.

Otros usos indiscriminados de los antibióticos también contribuyen a la emergencia de cepas resistentes. Por ejemplo, los antibióticos se emplean en la agricultura y ganadería, tanto como sustancias que estimulan el crecimiento del animal como de profilácticos (para prevenir la aparición de enfermedades más que para el tratamiento de las existentes). Algunos de los últimos brotes de infecciones transmitidas por alimentos se han atribuido al uso de antibióticos en los piensos para animales. Así, si se saturan los diversos ambientes con antibióticos, la resistencia a los mismos se desarrollará rápidamente.

Por ejemplo, a pesar de que las fluoroquinolonas sólo se han utilizado masivamente durante 10 años, como anabolizantes y en la profilaxis de algunas enfermedades en agricultura, rápidamente emergieron cepas Campylobacter jejuni resistentes a fluoroquinolonas, presumiblemente debido a la práctica de tratar pollos en las granjas avícolas con estos antibióticos para prevenir infecciones respiratorias. Por esta razón, tanto los criadores de pollos como los fabricantes de medicamentos han venido tomando iniciativas para controlar la utilización de fluoroquinolonas de segunda generación en agricultura y ganadería, y prevenir la rápida emergencia de resistencias. Esta resistencia puede minimizarse si los antimicrobianos sólo se utilizan en el tratamiento de enfermedades y se administran en dosis suficientemente elevadas y durante bastante tiempo para que se reduzca la población microbiana antes de que aparezcan mutantes resistentes. Dicha resistencia también puede reducirse combinando los quimioterapéuticos no relacionados, ya que si aparece una cepa mutante resistente a uno de los antibióticos es fácil que esta siga siendo sensible al otro. No obstante, con el creciente predominio de los factores R que confieren resistencias múltiples a bacterias patógenas, la antibioticoterapia múltiple está dejando de aplicarse como estrategia clínicamente útil.

Algunos informes sugieren que si se suspende el empleo de un antibiótico determinado, la resistencia a dicho antibiótico desaparecerá con el tiempo. Estos datos indican que la resistencia es reversible y que la eficacia de algunos antibióticos puede restablecerse eliminando su uso durante algún tiempo, y controlando cuidadosamente su prudente utilización.

El aumento de la resistencia impulsó la inversión económica en investigaciones destinadas a la búsqueda de nuevas drogas. Pero el desarrollo de resistencia es más rápido que la capacidad de industria para producir nuevas drogas. Se postula que el abuso de las sustancias antibacterianas contribuyó a aumentar la presión de selección de bacterias resistentes. Contribuye a esto la automedicación de pacientes, la prescripción (médica o veterinaria) indiscriminada de drogas, su uso masivo como aditivos en los alimentos (para ciertos animales como medida curativa, preventiva o para aumentar su peso). También los productos de la ingeniería genética podrían contribuir al desarrollo de resistencia, ya que para seleccionar, por ejemplo, plásmidos de interés, se utilizan como “marcadores genéticos” genes de resistencia a antibióticos.

Parece entonces que existe una “escalada” de medidas ofensivas y defensivas por parte de uno y otro bando: los científicos deben estar en lo cierto al postular que los seres humanos y los organismos infecciosos evolucionan de manera conjunta.

Vacunas

Introducción

A pesar de los adelantos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades, las vacunas son las acciones de prevención, las más activas para conseguir una vida sana y digna. Entre estas actividades se destaca el gran tema de las inmunizaciones que interesa por igual a la población general, a las autoridades de la salud, a los médicos y enfermeros, a los

científicos de laboratorio y a los agentes de salud de una comunidad, todos unidos en el esfuerzo para lograr un único objetivo: Salud para todos.

La inmunización ha obtenido excelentes resultados en los últimos 20 años; en la actualidad, las vacunas protegen de las enfermedades a casi las tres cuartas partes de la población infantil del mundo. Sin embargo, más de dos millones de niños y niñas mueren a causa de enfermedades que podían haberse prevenido con vacunas de bajo coste.

La vacunación es esencial para salvar la vida del menor. Asimismo, es un medio económico de proteger a la comunidad y de reducir la pobreza.

Vacuna

La vacuna (del latín vaccinus-a-um, 'vacuno'; de vacca-ae, 'vaca') es un preparado de antígenos que una vez dentro del organismo provoca una respuesta de ataque, denominada anticuerpo. Esta respuesta genera memoria inmunológica produciendo, en la mayoría de los casos, inmunidad permanente frente a la enfermedad.

Todo empezó…

Los primeros escritos relacionados con la vacunación datan del siglo XI y corresponden a textos de la literatura china.

"El tratamiento correcto de la viruela" fue atribuido a una monja budista que vivió durante el reinado de Jen Tsung (1022 a 1063) y ejerció el arte de la inoculación antivariólica a partir de enfermos que padecían la viruela. Otro libro médico chino, "El espejo dorado de la Medicina", describía cuatro formas de inoculación antivariólica.

Sin embargo, en China perduró la creencia de que la variolización era una técnica extranjera, originaria de India. Parece que desde tiempos remotos en Asia, África y Europa del Este se sabía que a través de la inoculación de costras variólicas procedentes de personas que padecían la viruela (variolización), la enfermedad podría ser transmitida de forma más débil a la persona sana.

Como vemos, el primer atisbo de vacunación estuvo ligado durante muchos siglos a la práctica de la variolización, en un intento desesperado por evitar la viruela, enfermedad que causaba grandes epidemias y diezmaba las poblaciones de todos los continentes.

Aunque la medida era bastante efectiva, no estaba exenta de riesgos puesto que aproximadamente el 3% de las personas morían tras la variolización.

En Gran Bretaña no hubo conocimiento de la variolización hasta 1721, fecha en la que Lady Mary Wortley Montagu la introdujo tras su regreso de Constantinopla. Desde la corte británica, la práctica de la variolización se extendió a todo el país y, a partir de mediados del siglo XVIII, al resto del continente europeo.

La primera vacuna

Edward Jenner era un médico rural inglés que, a pesar de la mofa de sus colegas, prestaba atención a los dichos de la gente de campo. Le decían que la viruela nunca infectaba a las nodrizas o a otras personas que previamente habían tenido vacuna, una enfermedad leve de los animales de granja que a veces se transmitía a los seres humanos. Jenner intentó la variolación (o variolización) en varias personas que habían tenido vacuna y no pudo inducir la infección típica. Luego, en 1796, llevó a cabo su experimento clásico en el niño granjero Jamie Phipps. Primero inoculó al niño de 8 años con líquido extraído de una pústula de una nodriza con vacuna. Posteriormente inoculó al niño con material de una lesión producida por viruela. Afortunadamente -para él, para Jamie y para todos nosotros- el niño no se contagió la viruela. (El éxito de la inoculación con vacuna dependía, por supuesto, de la similitud antigénica entre los dos patógenos naturales.) Jenner llamó al proceso vacunación, de vacca: vaca. Alrededor del año 1800, cuando menos de 100.000 personas habían sido vacunadas y la viruela comenzó a perder su importancia en el mundo occidental.

Pasaron casi cien años hasta que Louis Pasteur descubriera por casualidad que un virus o una bacteria desarrollados en tejidos distintos de los de sus hospedadores normales frecuentemente podían perder su virulencia, pero retener su inmunogenicidad. Pasteur conservó el vocablo vacunación en reconocimiento al trabajo anterior de Jenner. El descubrimiento de Pasteur suministró la base para la mayoría de nuestras vacunas modernas, como la de la poliomielitis, la difteria y el sarampión.

Generales

Inmunidad

La inmunidad es la capacidad de no ser susceptible o no verse afectado por una enfermedad o proceso. Dicho en otras palabras, es la capacidad del organismo para resistir y defenderse de la agresión de agentes extraños a él, que generalmente le producen enfermedad.El término inmunidad comprende todas aquellas propiedades del hospedador que le confieren resistencia a un agente infeccioso específico. Esta resistencia puede ser de todos los grados, desde la susceptibilidad casi total hasta la no susceptibilidad completa.

Tipos de inmunidad

Inmunidad innata

La inmunidad innata es aquella con la que uno nace y consiste en barreras que impiden que los materiales dañinos ingresen al cuerpo. Estas barreras forman la primera línea de defensa en la respuesta inmunitaria. Ejemplos abarcan:

El reflejo de la tos Enzimas en las lágrimas y en los aceites de la piel Moco que atrapa bacterias y partículas pequeñas Piel Ácido estomacal

Inmunidad adquirida

Es la capacidad que tiene el organismo para identificar y crear resistencia específica contra los agentes biológicos o substancias "no propias", produciendo anticuerpos y líneas celulares especializadas en la defensa contra tales agentes, por lo que, como su nombre lo indica, este tipo de inmunidad no es un atributo "innato", sino adquirido. Por la forma en que se adquiere la inmunidad, se clasifica en pasiva y activa.

Inmunidad pasiva adquirida de manera natural

La inmunidad pasiva materna es un tipo de inmunidad pasiva adquirida de manera natural, y se refiere a la inmunidad transmitida por medio de anticuerpos a un feto por su madre durante el embarazo. Los anticuerpos maternos se pasan a través de la placenta al feto por un receptor Fc neonatal en las células de la placenta. Esto ocurre alrededor del tercer mes de gestación. La inmunoglobulina G es el único anticuerpo isotipo que pueden pasar a través de la placenta. La inmunidad pasiva también es proporcionada a través de la transferencia de anticuerpos de inmunoglobulina A que se encuentran en la leche materna que son transferidos al aparato digestivo del bebé, protegiéndole contra infecciones bacterianas, hasta que el recién nacido puede sintetizar sus propios anticuerpos.

Inmunidad pasiva adquirida artificialmente

La inmunidad pasiva adquirida artificialmente es una inmunización a corto plazo inducida por la transferencia de anticuerpos, que se pueden administrar de varias formas; como un plasma sanguíneo humano o animal, como inmunoglobulina humana de banco para uso intravenoso o intramuscular, y en forma de anticuerpos monoclonales. La transferencia pasiva se usa profilácticamente en el caso de enfermedades de inmunodeficiencia, como la hipogammaglobulinemia. También se usa en el tratamiento de varios tipos de infecciones agudas, y para tratar el envenenamiento. La inmunidad derivada de la inmunización pasiva dura sólo un corto periodo de tiempo, y hay también un riesgo potencial a reacciones de hipersensibilidad, y a la enfermedad del suero, especialmente de gammaglobulina de origen no humano.

Inmunidad activa

Cuando las células B y las células T son activadas por un patógeno, se desarrollan las células B y las células T de memoria. A lo largo de la vida de un animal estas células de memoria “recordaran” cada patógeno específico encontrado, y serán capaces de montar una respuesta fuerte si el patógeno se detecta de nuevo. Este tipo de inmunidad es tanto activo como adaptativo porque el sistema inmunológico del cuerpo se prepara a sí mismo para futuros desafíos. La inmunidad activa a menudo involucra tanto los aspectos por medio de células y los aspectos humorales de la inmunidad así como la entrada del sistema inmunológico innato. El sistema innato está presente desde el nacimiento y protege a un individuo de patógenos sin importar las experiencias, mientras que la inmunidad adaptativa se presenta sólo después de una infección o inmunización y por lo tanto es "adquirida" durante la vida.

Inmunidad activa adquirida de manera natural

La inmunidad activa adquirida de manera natural ocurre cuando una persona está expuesta a un patógeno vivo, y desarrolla una respuesta inmune primaria, que lleva a una memoria inmunológica. Este tipo de inmunidad es “natural” porque no está inducida por el hombre. Muchos trastornos del funcionamiento del sistema inmunológico pueden afectar a la formación de la inmunidad activa como la inmunodeficiencia (tanto en la forma adquirida o congénita) y la inmunosupresión.

Inmunidad activa adquirida artificialmente

La inmunidad activa adquirida artificialmente puede ser inducida por una vacuna, una sustancia que contiene un antígeno. Una vacuna estimula una respuesta primaria contra el antígeno sin causar los síntomas de la enfermedad.

¿Qué es un virus?

Un virus (de la palabra latina virus, toxina o veneno) es una entidad biológica que para replicarse necesita de una célula huésped. Cada partícula de virus o virión es un agente potencialmente patógeno compuesto por una cápside (o cápsida) de proteínas que envuelve al ácido nucleico, que puede ser ADN o ARN. La forma de la cápside puede ser sencilla, típicamente de tipo helicoidal o icosaédrica (poliédrica o casi esférica), o compuesta, típicamente comprendiendo una cabeza y una cola. Esta estructura puede, a su vez, estar rodeada por la envoltura vírica, una capa lipídica con diferentes proteínas, dependiendo del virus.

El ciclo vital de un virus siempre necesita de la maquinaria metabólica de la célula invadida para poder replicar su material genético, produciendo luego muchas copias del virus original. En dicho proceso reside la capacidad destructora de los virus, ya que pueden

perjudicar a la célula hasta destruirla. Pueden infectar células eucariotas (plantas, animales, hongos o protistas) o procariotas (en cuyo caso se les llama bacteriófagos, o simplemente fagos). Algunos virus necesitan de enzimas poco usuales por lo que las cargan dentro de su envoltorio como parte de su equipaje.

Los biólogos debaten si los virus son o no organismos vivos. Algunos consideran que no están vivos, puesto que no cumplen los criterios de definición de vida. Por ejemplo, a diferencia de la mayoría de los organismos, los virus no tienen células. Sin embargo, tienen genes y evolucionan por selección natural. Otros biólogos los han descrito como organismos en el borde de la vida.

Tipos de vacunas

Las vacunas pueden estar compuestas de bacterias o virus, ya sean vivos o debilitados, que han sido criados con tal fin. Las vacunas también pueden contener organismos inactivos o productos purificados provenientes de aquellos primeros. Hay cuatro tipos tradicionales de vacunas:

Vacunas de virus vivos atenuados: Se usan los virus atenuados por medio de pases en cultivos celulares y/o en pases en animales. No se conocen las alteraciones genéticas en los virus atenuados de éstas vacunas, aunque ya se conocen las secuencias completas de los poliovirus silvestres y de las cepas usadas en esas vacunas. Por pases repetidos en cultivos

celulares ó en animales se selecciona una población viral con un fenotipo no virulento, pero con el mismo perfil antigénico.

El mayor problema que se encuentra cuando se usan virus vivos atenuados en las vacunas, es su potencial de revertir  al fenotipo virulento, pues el mecanismo de atenuación es mal conocido. El Poliovirus III  revierte a la virulencia: 1 de cada millón de dosis, resultando en parálisis. Los demás poliovirus atenuados son mucho más estables, aunque se desconoce la razón. Las demás vacunas fabricadas con virus atenuados, como el sarampión, las paperas y la rubeola son estables.  La capacidad de revertir ó de que un virus atenuado pueda volver a su estado anterior, es una de las razones de porqué no se usa el virus atenuado de la rabia, pues la posible mutación a un estado de virulencia plena puede producir una fatalidad.

a) Bacterianas:

Antituberculosa (BCG). Anticolérica oral. Antitifoidea oral (cepa Ty21a).

b) Virales: Antisarampionosa.

Antirrubeólica. Antiparotidítica. Triple viral (suma de las anteriores). Antivaricelosa. PVO (antipolio Sabin oral). Antiamarílica.

Vacunas de virus inactivados: Deben ser hechas a partir de virus completamente inactivados pero que retengan sus propiedades antigénicas. Este proceso es difícil de conseguir, pues hay pocos procedimientos capaces de inactivar el genoma viral (donde está la fuente infecciosa) sin alterar las proteínas. El método más eficiente es usar un porcentaje más bajo de formalina, la cual funciona interactuando con los grupos NH2 en la adenina, guanina y citosina, que a su vez no participen en los enlaces hidrógeno (los virus ssRNA son fácilmente inactivados, los virus ds de ácidos nucleicos son resistente). La formalina también reacciona con los grupos amino de las proteínas y con los enlaces cruzados de las cadenas de los polipéptidos. Lo que puede prevenir que la formalina llegue a los ácidos nucleicos y de ese modo disminuya su efectividad.

a) Bacterianas:

Anticoqueluchosa a célula entera. Anticolérica inyectable. Antitifoidea inyectable.

b) Virales: PVO (antipolio inyectable tipo Salk). Antigripal a virus completo.

Antihepatitis A. Antirrábica.

Toxoides

Los toxoides se obtienen a partir de las toxinas bacterianas producidas por Clostridium tetani y del bacilo diftérico, Corynebacterium diphtheriae, causantes del tétanos y de la difteria, respectivamente.

Vacunas toxoides:

Antitetánica Antidiftérica

Subunitarias

Más que introducir un microorganismo atenuado o inactivo entero dentro de un sistema inmune, un fragmento de este puede crear una respuesta inmunitaria. Un ejemplo característico es la vacuna subunitaria contra la hepatitis B, que está compuesta solamente por la superficie del virus (superficie formada por proteínas).

Las vacunas del futuro

Vacunas poderosas y seguras, baratas y fáciles de elaborar, almacenar y administrar, que brinden inmunidad contra muchas enfermedades en una sola aplicación y que no necesiten refuerzos; hacia allí se dirigen las investigaciones actuales en vacunas que buscan nuevas formas de otorgar inmunidad.

De la misma forma en que la biotecnología introduce ciertos genes en los vegetales para hacerlos más resistentes a las sequías y a las pestes, actualmente los científicos ensayan la modificación del genoma de algunas plantas comestibles como la papa o la banana, por ejemplo, para que produzcan ciertas proteínas que, al ser ingeridas por el ser humano, confieran inmunidad. La ventaja de esta forma de inmunización, aún en experimentación, es que las vacunas comestibles serían estables a temperatura ambiente, económicas y, obviamente, podrán ser administradas en forma oral.

Otra alternativa de inmunización en la que trabajan los científicos son las vacunas de subunidades o péptidos. A diferencia de las vacunas actuales, la variedad anteriormente citada no inoculan virus vivos, muertos o atenuados, sino que se valen tan sólo de aquella secuencia de aminoácidos que contiene la información genética con la cual el organismo patógeno elabora ciertas proteínas que pueden ser detectadas por el sistema inmunológico de las personas.

Algunas de las nuevas modalidades de inmunización ya han comenzado a dar sus primeros frutos. Tal es el caso de las vacunas de ADN recombinante, como la de la hepatitis B, en la

que el agente que confiere la inmunidad es una proteína del virus causante de la enfermedad que es cultivada en levadura para luego ser inoculada en el organismo. La vacuna contra la hepatitis B fue la primera vacuna producida con tecnología de ADN recombinante puesta en el mercado.

Sin embargo, las vacunas en experimentación que suscitan más expectativa son las llamadas vacunas de ADN desnudo. Estas consisten en unos pequeños anillos de ADN llamados plásmidos en los que se introduce tan sólo la pequeña fracción del material genético del patógeno contra el que se pretende inmunizar (los genes que codifican la producción de uno o varios de sus antígenos).

Cuando se inyecta el plásmido en el músculo o en la piel, éste penetra dentro de la célula y llega al núcleo, para comandar desde allí la producción de los antígenos del patógeno contra el que se quiere obtener inmunidad. De esta forma lo que se hace es trasladar la fábrica de la vacuna a los tejidos de la misma persona; lo que se hacía en grandes plantas industriales pasa a hacerse en las propias células de la persona vacunada, y con gran eficiencia.

Actualmente, al menos 10 vacunas de ADN desnudo -contra la hepatitis B, la malaria, la gripe, el Herpes simplex y el SIDA- se encuentran atravesando ensayos clínicos que ponen a prueba su seguridad. Según la prestigiosa revista Scientific American, en los próximos 5 años estarán listas las primeras vacunas de ADN desnudo.

Administración de vacunas

La mayoría de las vacunas se aplican por vía inyectable, salvo casos excepcionales, como la vacuna Sabin o antitifoidea, para las que se utiliza la vía oral.

Las vías parenterales son la intradérmica, la subcutánea y la intramuscular. La vía endovenosa es un error de técnica.

Vía oral: Esta sería la vía ideal para la aplicación de vacunas. Las gotas se vierten directamente en la boca del vacunado, para lo cual hay que respetar la indicación del fabricante -en cuanto a la posición del frasco- para que cada dosis contenga la mínima dosis inmunizante necesaria y, desde el punto de vista operativo, se evite el desperdicio del material biológico por mayor dosificación que la indicada. El riesgo que se corre es que pueden ser regurgitadas o vomitadas o que aquellas vacunas con sabor desagradable sean escupidas por el niño. En estos casos se debe repetir la administración hasta que se esté seguro de que la ingirió.

Vía intradérmica: Esta vía admite muy poca cantidad de líquido vacunal, por lo que no es útil cuando se necesita administrar mayor cantidad del inmunizante.Es una presentación que produce una liberación lenta del material biológico, debido a que la dermis es una zona sin irrigación sanguínea directa. La zona de aplicación es la región deltoidea de ambos brazos, indistintamente.

Requiere de una técnica de aplicación muy exquisita, que debe ser practicada por personal muy bien entrenado. Se aplica con aguja 27 x 1/2" (13 x 0,4 mm), de bisel

corto y perfecto y jeringa de 1 ml -de las llamadas tipo tuberculina- que tiene que estar bien calibrada y con deslizamiento correcto del émbolo. En el momento de la aplicación, la aguja se introduce con el bisel hacia arriba casi en forma paralela a la piel, mientras ésta es estirada hacia abajo.

Los errores que se cometen en la aplicación intradérmica -como, por ejemplo, pasar con la aguja a la zona subcutánea o inocular mayor cantidad que la dosis indicada- acarrean consecuencias desagradables y muy serias para el vacunado.Por este motivo no se recomienda la aplicación de la vacuna BCG en establecimientos de salud donde no haya personal entrenado.

Vía subcutánea: La técnica consiste en llevar la aguja a una profundidad mayor que en la vía intradérmica, es decir al tejido subcutáneo, que es un tejido ampliamente irrigado y laxo, lo que facilita la expansión del proceso inflamatorio local; esta característica motivó que se prefiriera reemplazarla por la vía intramuscular.La inyección se hace en la región deltoidea utilizando una jeringa de 1 ml y aguja 27 g x ½" (13 x 0,4 mm). En el momento de la inyección se hace asepsia de la zona con alcohol de 70º u otro desinfectante adecuado para la piel. Se espera a que ésta seque, luego se sostiene la piel entre los dedos, traccionando hacia fuera y tratando de desplegarla de los planos profundos, formando un pliegue; la aguja se introduce en un ángulo de 45º con la piel, luego se succiona con el émbolo para cerciorarse de que no se ha punzado ningún vaso sanguíneo. Comprobado esto último, se descarga el biológico.

Vía intramuscular: La inyección se puede aplicar en tres posibles sitios: en el cuadrante supero-externo de la región glútea, en la región anterolateral media del muslo o en la región deltoidea. Es la vía preferida porque causa menos molestias al aliviar las reacciones locales al vacunado, aunque tiene sus inconvenientes en lo que respecta a la eficacia de algunas vacunas aplicadas en ciertos sitios y a la aceptación por parte de la población. Se utiliza jeringa de 1 ml y aguja 40 X 0,8 mm para adultos y 25 X 0,8 mm para niños. En el momento de la aplicación se realiza asepsia de la zona con alcohol de 70º u otro desinfectante de piel, luego se succiona con el émbolo para cerciorarse de que no se ha punzado ningún vaso sanguíneo y recién entonces se descarga el biológico.

a) Región anterolateral media del muslo: La cara anterolateral del muslo superior (músculo vasto externo). Localización indicada para recién nacidos, lactantes y niños menores de 12 meses. En niños de 12 a 36 meses es preferible esta localización a no ser que el deltoides esté bien desarrollado. Para localizar el punto de inyección se divide en tres partes iguales el espacio entre el trocánter mayor del fémur y la rodilla y se traza una línea media horizontal que divida la parte externa del muslo. En el tercio medio, justo encima de la línea horizontal, se encuentra el

punto de inyección. El decúbito supino es la mejor posición para colocar al niño, al estar el muslo más relajado.

b) Región deltoidea: En niños mayores de 36 meses (o de 12-36 meses si el deltoides está bien desarrollado), adolescentes y adultos. El punto de inyección sería el espacio delimitado por el triángulo de base en el borde inferior del acromion y el vértice, debajo del lugar de inserción del músculo deltoides.

c) Región glútea: El cuadrante superior externo de los glúteos, normalmente no debe usarse para inmunizaciones, en especial en los lactantes, pues se corre el riesgo de lesionar el nervio ciático. Se utilizará excepcionalmente y sólo en mayores de 3 años o en aquellos que caminen desde al menos un año antes. La región glútea de los niños está formada principalmente por grasa, por lo que si se administra la vacuna en esa zona, la velocidad de absorción podría quedar disminuida.

Vacunación

SIDA

El sida (de SIDA, acrónimo de síndrome de inmunodeficiencia adquirida, del inglés AIDS), es una enfermedad que afecta a los humanos infectados por el VIH (virus de inmunodeficiencia humana). Se dice que una persona padece de sida cuando su organismo, debido a la inmunodepresión provocada por el VIH, no es capaz de ofrecer una respuesta inmune adecuada contra las infecciones que aquejan a los seres humanos. Se dice que esta infección es incontrovertible.

El sida consiste en la incapacidad del sistema inmunitario para hacer frente a las infecciones y otros procesos patológicos, y se desarrolla cuando el nivel de Linfocitos T CD4 desciende por debajo de 200 células por mililitro de sangre.

La vacuna contra el SIDA: una historia interminable

Han pasado más de 20 años desde que en 1984 se identificó el VIH como el causante del SIDA. En aquel momento las autoridades norteamericanas afirmaron que en dos años estaría disponible para ser ensayada la primera vacuna contra esta enfermedad. La realidad se ha encargado de tirar por tierra aquellas optimistas previsiones.

Los resultados del primer ensayo clínico a gran escala realizado en humanos no llegaron hasta 2003: una compañía de biotecnología denominada VaxGen había probado un compuesto sintético para prevenir la infección. A pesar de las grandes esperanzas puestas en esta alternativa, la sustancia no demostró proteger contra la enfermedad, algo que supuso un gran retroceso en los esfuerzos de investigación sobre la vacuna del SIDA.

Ninguna de las investigaciones está dirigida a prevenir la enfermedad sino a estimular las defensas de los pacientes ya infectados. La estrategia de los métodos que se están evaluando es estimular el sistema inmunológico de los enfermos para identificar y matar a

las células del organismo en las que se esconde el VIH. De esta forma se conseguiría reducir drásticamente la multiplicación del virus y se retrasaría mucho la progresión de la enfermedad.

Aunque los expertos no se han dado por vencidos en el desarrollo de una verdadera inmunización, este tipo de alternativa, llamada vacuna terapéutica, ayudaría por lo menos a reducir el número de muertos y sujetos en situación de enfermedad crónica grave que el sida produce en estos momentos.

Una carrera de obstáculos

Varios son los motivos para justificar el escaso avance conseguido en este terreno, vital para la lucha contra el sida. El primero de ellos es el económico: la inversión norteamericana en el año 2005 para el desarrollo de la vacuna ascendió a 680 millones de dólares, menos del 1% del total destinado a investigación y desarrollo en salud y casi toda proveniente del sector público.

Por otro lado, las compañías farmacéuticas, que son las realmente encargadas de investigar y desarrollar este tipo de productos no ven rentabilidad en una inversión que sería muy importante frente a una comercialización que no reportaría grandes beneficios. Además, tampoco existe en estos momentos una idea clara sobre cual es el mejor enfoque inmunológico para el desarrollo de la vacuna lo que también influye en el desinterés de las multinacionales.

Pero incluso superando estas barreras económicas y el resto de problemas culturales, sociales y éticos, el mayor enemigo de la vacuna contra el sida es la tremenda capacidad del VIH para defenderse de cualquier agresión y su sorprendente capacidad de adaptación. Todavía ahora, los científicos siguen sin saber exactamente qué aspectos de nuestras defensas debería estimular una vacuna antisida eficaz para prevenir la infección.

Las artimañas del virus

Desde el momento del contagio, el VIH consigue aniquilar rápidamente a las células que le atacan al tiempo que introduce su material genético en otras para evitar ser alcanzado por el ataque inmunológico del sujeto. Además la plasticidad de este microorganismo le permite mutar con cierta regularidad para adaptarse a nuevas agresiones, incluidas las de los fármacos que se dirijan contra él.

Esta capacidad para hacerse diferente y mutar y el hecho de que se han identificado tres variantes de VIH cada una de las cuales con sus correspondientes subtipos, aleja aún más el objetivo de conseguir una vacuna simple como en otras enfermedades. Sobre todo teniendo en cuenta que diferentes regiones del mundo cuentan con virus distintos que requerirían vacunas diferentes y una vigilancia similar a la que se realiza para las campañas de vacunación de la gripe en las que periódicamente se modifica la composición de la inmunización.

En el futuro cercano sólo se vislumbra la posibilidad de las vacunas terapéuticas en este frente de acción contra el sida. La posibilidad de estimular las propias defensas para luchar contra el virus y detener la progresión no es desde luego la solución sino que constituirían una parte más del tratamiento de los pacientes infectados.

Bibliografía consultada:

Biología. Sexta edición. Helena Curtis. N. Sue Barnes

Décima edición de Brock Biología de los Microorganismos editorial Pearson.

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“La vacuna contra el SIDA: una historia interminable”, es una noticia que pertenece al sitio http://www.elmundo.es

www.microbiologia.com.ar