Antibioticos y Resistencia 2014 [Modo de Compatibilidad]

5/27/2018 Antibioticos y Resistencia 2014 [Modo de Compatibilidad]

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ANTIBIOTICOSMECANISMOS DE RESISTENCIA

ESTUDIOS DE SUSCEPTIBILIDAD

Universidad Nacional Andrs Bello

Facultad de Ciencias de la SaludEscuela de Tecnologa Mdica

Profesor Juan C. Romn G.

AO 2014


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ANTIMICROBIANOS

Elementos de informacin para Mdicos

Presencia de agente infeccioso Antibitico para Tto. adecuado


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ANTIMICROBIANOS

Los antibiticos son medicamentos derivados de hongos obacterias, hecho que no le permite tener efectividadcontra los virus.

Estos pueden ser naturales, semi- sintticos o sintticos.Pueden tener accin bactericida o bacteriosttica.

1928 Alexander fleming (1881-1955), Penicilliumnotatum. 1939 Florey y Chain, extraccin, pureza. 1943 Waksman, Estreptomicina

Dubos, Gramicidina y Tirocidina 1944 Duggar, Clortetraciclina


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ANTIMICROBIANOS

Los antimicrobianos para poder ser utilizados requierencumplir ciertos requisitos:

Ser soluble en lquidos orgnicos

No generar hipersensibilidad Tener toxicidad selectiva Efectividad sobre el agente

Tener espectro de actividad


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ANTIMICROBIANOS


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Glicilciclina Tigeciclina


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ANTIMICROBIANOS

CLASIFICACION DE ACUERDO AL SITIO DE ACCION:

Inhibidores de la pared celular Inhibidores de la sntesis de protenas Inhibidores de la sntesis de cidos nucleicos Inhibidores de la formacin de la membrana plasmtica Inhibidores de las vas metablicas


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INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR

PENICILINASSon antibiticos generalmente bactericidas, interfieren en la sntesis de la

pared celular, debido a la unin a receptores enzimticos situados en la

cara externa de la membrana bacteriana, involucrados en latranspeptidacion de polmeros de mureina.

Mecanismo de accin:

El efecto bactericida se debe a inactivacin de un inhibidor de enzimasautolticas de la pared celular ( autolisinas), con la consecuente lisiscelular. Las autolisinas son reguladas en condiciones normales en larenovacin de la pared celular (cell wall turnover).

Hoy tambin se sugiere que podran inhibir sntesis de RNA en algunasbacterias???

Los receptores enzimticos reciben el nombre de PBPs (protenas fijadorasde penicilinas).


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Espectro de actividad:Actividad contra mayora Gram(+) ysolo algunos Gram(-) y Anaerobios.

Efectos adversos:Alergia, diarrea, fiebre. Shockanafilctico puede ser fatal.


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INHIBIDORES DE LA PARED CELULARCEFALOSPORINAS

Derivados de productos de la fermentacin de Acremonium chrysogenum.

Mecanismo de accin:

Similares a las Penicilinas en estructura y modo de accin. Se unen a lasPBPs interfiriendo la sntesis de peptidoglican. Tienen efecto bactericida.

Espectro de actividad:1Generacin: Buena Actividad contra Gram(+) y meno s actividad contraGram (-) y Anaerobios

2Generacin: De mejor actividad contra Gram(-).

3Generacin: De mejor actividad contra Gram(-) y m enor actividad contraGram(+).

4Generacion: De mejor actividad contra Gram(-) y m enor actividad contraGram(+).

5Generacion: De mejor actividad contra Gram(+)


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Acido 7-aminocefalospornico

Efectos adversos:En general son muy bientoleradas.Los mas comunes son diarrea,reacciones de hipersensibilidad

(rash, fiebre.

!" Generaci#n$eftarolina


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INHIBIDORES DE LA PARED CELULAR

MONOBACTAMS

Aztreonam es el nico monobactam de uso clnico.

Mecanismo de accin:Interactan con las PBPs, con alta resistencia a las beta lactamasas,

muy efectivas contra Gram(-).

Espectro de actividad:Limitada a bacilos Gram(-) aerbicos.

Efectos adversos:Por lo general es muy seguro, nauseas, diarrea, rash


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INHIBIDORES DE LA PARED CELULARCARBAPENEMS

Son una nica clase de -lactamico, con un ms amplio espectro deactividad antibacteriana.

Imipenem, Meropenem, Doripenem y Ertapenem.

Mecanismo de accin:

Se unen a las PBP1 y PBP2 de los Gram(+) y (-),causando elongaciny lisis.

Espectro de actividad:En general tienen similar actividad entre ellos, con excelente actividad

contra Gram(+) , Gram (-) y anaerobios.

Efectos adversos:Similares a otros - lactamicos como son nauseas, vmitos, diarrea.


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INHIBIDORES DE LA PARED CELULARInhibidores de - lactamasas

Acido Clavulnico:Inhibe las beta lactamasas de Staphylococusy algunos Gram (-), formandocomplejos irreversibles con las -lactamasas.

Acta sinrgicamente con varias penicilinas y Cefalosporinas.(Ticarcilina,Amoxicilina)Efectos adversos son nauseas, vmitos, calambres abdominales y diarrea.

Sulbactam:Semisintetico, con actividad contra Staphylococcusy algunos Gram (-).Acta sinrgicamente con varias penicilinas y Cefalosporinas, pero el uso

clnico esta dado en combinacin con ampicilina.

Tazobactam:Derivado de la Penicilina, forma complejos irreversibles con las -lactamasasEl uso clnico esta dado en combinacin con piperacilina.


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INHIBIDORES DE LA PARED CELULARGlicopeptidos y Lipopeptidos

De actividad bactericida, Glicopeptidos (Vancomicina, Teicoplanina)y Lipopeptidos( Daptomicina).

Mecanismo de accin:Inhiben la sntesis de peptidoglican de la pared celular.

Espectro de actividad:Glicopeptidos tienen actividad contra Gram (+) aerbicos y

anaerbicos, incluidos los meticilino resistentes.Lipopeptidos tienen actividad contra Gram(+).

Efectos adversos:Fiebre, calofros y flebitis en la zona de infusin(Glicopeptidos)Diarrea, rash, mareos y disnea(Daptomicina)

Otros inhibidores de sntesis de pared celular:FOSFOMICINA: Impiden la formacin de ADP-N Acetil Muramico, acta contra Gram(+)


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INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINA

Tetraciclinas y Glicilciclinas

Son bacteriostticos, se unen al Mg . Tetraciclinas( Tetraciclina, Doxiciclina,

Minociclina) y Glicilciclinas( Tigeciclina).

Mecanismo de accin:Actan a nivel subunidad 30 S ribosomal.

Espectro de actividad:Tetraciclinas y Tigeciclina, tienen actividad contra algunos Gram(+),

Gram(-), Mycoplasmas, Chlamidias.

Efectos adversos:Irritacin gastrointestinal, ulcera esofgica, nauseas, vmitos.


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INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINAAminoglucosidos y Aminociclitoles

Son bactericidas, dependen de O2.

Aminoglucsidos:Estreptomicina, Kanamicina, Netilmicina,Tobramicina, Amikacina,

Gentamicina.Aminociclitoles: Espectinomicina, Trospectinomicina.

Mecanismo de accin:Actan a nivel subunidad 30 S por unin irreversible.

Espectro de actividad:Actividad contra bacilos Gram(-) y algunos Gram(+).No tiene accin enanaerobios.

Efectos adversos:Considerable actividad toxica ( nefrotoxica y toxicidad vestibular auditiva).


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ANFENICOLES

CLORAMFENICOL:Bacteriosttico, interfiere en la iniciacin de la sntesis proteica.

Mecanismo de accin:

Acta a nivel subunidad 50S evitando la transpeptidacion.

Espectro de actividad:Muy activo contra Gram(+), Gram(-) y Anaerobios.

Efectos adversos:Toxicidad a nivel de medula sea, anemia, trombocitopenia.


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INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE PROTEINALINCOSAMIDAS

LINCOMICINA y CLINDAMICINA:Bacteriostticos.

Mecanismo de accin:Inhiben la formacin de uniones peptdicas. Actan a nivel subunidad50S.

Espectro de actividad:Actividad contra Gram(+) y Anaerobios.

Efectos adversos:Diarrea, fiebre, rash.


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Macrolidos y Ketolidos

Macrolidos: Azitromicina, Eritromicina, Claritromicina, Roxitromicina.

Ketolidos: Telitromicina

Mecanismo de accin:

Bloquean la translocacin ribosomal, actan a nivel subunidad 50S,bacteriosttico.

Espectro de actividad:

Se utilizan principalmente en Gram(+), con menor actividad en Gram(-),Mycoplasmasy Chlamidias.

Efectos adversos:Calambres e irritacin intestinal, nauseas, vmitos y diarrea.


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INHIBIDORES DE ACIDOS NUCLEICOSQUINOLONAS

Mecanismo de accin:Bloquean la Dnagirasa.

Espectro de actividad:Son efectivas contra Gram(+) y Gram(-).

Efectos adversos:Nauseas, vmitos, diarrea.


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INHIBIDORES DE ACIDOS NUCLEICOS

ANSAMICINAS

RIFAMPICINA.

Mecanismo de accin:Inactiva la RNA polimerasa evitando la transcripcin.

Espectro de actividad:Actividad contra algunos Gram(+) y Mycobacterias.

Efectos adversos:Serie de efectos adversos como fiebre, rash, eosinofilia, hepatitis.

Otros inhibidores sntesis de cidos nucleicosMITOMICINA y ACTINOMICINA : Actan a nivel de sntesis de DNA.


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INHIBIDORES DE LA MEMBRANA PLASMATICAPOLIPEPTIDICOS

POLIMIXINA B y E ( Colistin): Son bactericidas de reducido espectro.

Mecanismo de accin:Actan desorganizando la estructura y funcin de la membrana por

desplazamiento de cationes Mg++.

Espectro de actividad:Activas solo contra Gram(-), en particular Pseudomonas spp.

Efectos adversos:Neurotoxicidad y nefrotoxicidad.

Otros inhibidores de la membrana plasmtica:

POLIENOS: Actan sobre membranas que poseen esteroles (levaduras y hongos).Tiene cierto grado de toxicidad. (ANFOTERICINA B y NISTATINA).


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INHIBIDORES DE VIAS METABOLICASSulfonamidas y Trimetoprim

Anlogos estructurales del Acido paraaminobenzoico (PABA), que esprecursor del Acido flico. Son bacteriostticos de amplio espectro,inclusive parsitos.

Mecanismo de accin:Compiten con el PABA por el sitio activo de la enzima.

Espectro de actividad:Actan sobre Gram(+) y (-), actinomicetos, Chlamidias, Toxoplasma,

plasmodium.

Efectos adversos:

Nauseas, vmitos, dolor de cabeza, fiebre.

TRIMETOPRIM: Al igual que las sulfamidas, interfiere con la sntesisde las purinas, pirimidinas y algunos aa. Se administra junto a

sulfonamidas . En general es bien tolerado


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Nitrofuranos

Nitrofurantoina.

Antibacterianos sintticos, fotosensibles.

Mecanismo de accin:Efecto antibacteriano mltiple (bacteriosttico o bactericida(dosis alta)).

Inhiben el metabolismo de carbohidratos, se unen a protenasribosomales y rRNA cesando la sntesis de RNA, DNA y protenas.

Espectro de actividad:Activa contra Gram(+) y Gram(-), de uso en ITU.

Efectos adversos:

Irritacin gastrointestinal, anorexia, nausea, vmitos, diarrea.


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MECANISMOS DE RESISTENCIA

BACTERIANA

Resistencia antibiticaLa capacidad de los microorganismos de evolucionarrpidamente a la resistencia a cada nuevo agente no es tansorprendente ya que la mayora de los antibiticos son lasprincipales armas en las guerras que los microorganismoshan librado unos contra otros por ms de mil millones deaos.


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Microorganismos han tenido 3, billones de

aos para adaptarse a las condiciones

ambientales del planeta tierra.

!os superan en !" por #$%%

&esan ms que los humanos por un 'actor de

#$(

)e reproducen $$.$$$ veces cuando nosotros

lo hacemos # ve*


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Probablemente no hay drogas quimioteraputicas a las que, en

circunstancias adecuadas, las bacterias no pueden reaccionar de alguna

manera por la adquisicin de [resistencia]+leander -leming #/0

+nlisis gen1ticos de las vas metablicas microbianas, indican que losmicroorganismos inventaron los 2lactmicos y las 2lactamasas hace 4% billonesde aos.

Los microorganismos tienen una 5eperiencia6en crear ++M y de'enderse

de ellos por %$ millones veces ms desde que el hombre sabe que los ++M

eisten.


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7n nuevo antimicrobiano requiere apro # aos y signi'ica una inversin de 7)

8/$$($$ millones.

)e toman slo por %3 semana vs una droga para alguna en'ermedad crnica


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5La e'ectividad de los

antimicrobianos es un recurso

preciado y limitado6.

9rad )pellberg

CID 2009; 48: 1-12


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Resistencia :

- Costos- Gastos mdicos.- Muerte

Resistencia IAAS:

- 25.000 Muertes en Europa.- 23.000 Muertes en USA

El gasto anual en medicamentos en todo el pas es de US$ 1.700 millones

por lo que en Chile se gasta US$ 100 anuales per cpita.

Consumo antibiticos:

70% consumido por la industria.

30% Salud 90% Extra hospitalario (60% en


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Era post antibitico???

%&na era postantibi#ticos significa, en efecto, el fin de lamedicina moderna como la conocemos'

En un futuro cercano, las operaciones rutinarias no tendrncabida y las lesiones simples como puede ser un rasguopodrn ser letales.

)argaret $han, *rgani+aci#n )undial de la alud (*)

SUPER BUGS

)AEE/L$L01Enterobacterias $A/A

A$/A20)-3


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RESISTENCIA BACTERIANA


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RESISTENCIA BACTERIANA

Se presenta como:

INTRINSECA: ESPECIFICA DE GENERO Y ESPECIE.

ADQUIRIDA: POR TRANSFERENCIA O MUTACION DEGENES, ES ESPECIFICA DE CEPA.

MECANISMOS DE RESISTENCIA

INACTIVACION DEL ATB: Destruccin o modificacin. ALTERACION DEL RECEPTOR (BLANCO): Modificacin o sntesis de

un nuevo receptor. PREVENCCION DEL ACCESO ATB: Impedir su entrada

AUMENTO EN EL FLUJO DE SALIDA DEL ATB: Bombas de eflujo


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INACTIVACION DEL ANTIBIOTICO


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INACTIVACION DEL ANTIBIOTICO

1.- Mediadas por beta-lactamasas:

Son enzimas variadas, con distintos sustratos, son mediadas por plsmidos,

cromosomales o inducibles.Las que son producidas por Gram(+) son extracelulares y las producidas porGram(-) estn en el espacio periplasmico.La produccin de estas enzimas es el mecanismo ms frecuente deresistencia a ATB beta lactmicos.Las beta lactamasas se pueden clasificar molecularmente (AMBLER):

/-


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La resistencia a beta lactmicos tambin esta mediada por:


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La resistencia a beta lactmicos tambin esta mediada por: Alteraciones en las PBPs

Adquisicin de nuevas PBPs insensitiva a beta lactmicos Cambios en protenas de membrana externa. Bombas de eflujo. Permeabilidad.


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2.- Mediada por otras enzimas:

Modificadoras de Aminoglicosidos:

3 TIPOS -N-Acetil transferasas (AcCoA)-O-Adenil transferasa-O-Fosfotransferasa

Presentes en el periplasma de Gram(-), se limita el acceso del ATB, codificadas enplsmidos, transposones o integrones.

Tambin hay resistencia a Aminoglicosidos por modificacin ribosomal o portransporte inefectivo.

CLORAMFENICOL ACETIL TRANSFERASA (CAT):Hay muchas CAT, acetila el CAF y este no se une al ribosoma

ALTERACION DEL RECEPTOR


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ALTERACION DEL RECEPTOR

1.- RESISTENCIA A PENICILINA:Por modificacin en las PBPs de alto PM (STPN).

2.- RESISTENCIA A METICILINA( CLOXACILINA U OXACILINA):Mutacin en el gen mecA de STAPH., que lo lleva a sintetizar una PBP2alterada (PBP2a), con baja afinidad por Cloxacilina.

3.- RESISTENCIA A VANCOMICINA:Mutacin transferida desde Enterococcus ( Gen VanA),ligasa sintetiza D-Alanil-D-Lactato en vez de D-Alanil-D-Alanil en el tetrapeptido delpeptidoglicano. La Vancomicina no se une al D-Lactato.

4.- RESISTENCIA A MACROLIDOS:

Alteracin en la RNA metilasa por introduccin de grupos metilos, generaresistencia a Macrolidos y clindamicina.

5.- RESISTENCIA A QUINOLONAS:Mutacin en la Subunidad A de la DNA girasa.

PREVENCION DEL ACCESO DEL ANTIBIOTICO


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RESISTENCIA A CARBAPENEMICOS:Mutaciones que cambian la estructura de las porinas, lo que impide el

acceso del ATB.

AUMENTO DEL FLUJO DE SALIDA DEL ANTIBIOTICO

BOMBAS DE EFLUJO:

Tienen como rol la remocin de sustancias que pueden ser toxicas parala bacteria. Estn constituidas por 3 protenas; MexA+, MexB+,OprM

Usan el intercambio del ATB por protones, afectando a Macrolidos,Quinolonas , Carbapenemicos.


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Mt d t di d tibilid d


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Mtodos para estudio de susceptibilidad

1) DILUCIN AgarCaldo Macrodilucin (Tubo)

Microdilucion (placa) CIM

Breakpoints

2) DIFUSIN Disco S,I,RE-test (Epsilometria) CIM


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Mtodos de Dilucin: Proveen resultados en gradientes de susceptibilidad (MIC). Son considerados mtodos de referencia. Son ms dificultosos en su realizacin.

Mtodos de Difusin: Son fciles de realizar, rpidos, no requieren mayor

equipamiento.

No proveen de resultados en gradientes de susceptibilidad.

E-test


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Difusin (discos)

SistemasAutomatizados

Breakpoints

Microdilucin


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No susceptible (NS):Solo existe un criterio de interpretacin de

susceptibilidad y no indica necesariamente resistencia


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Mtodos fenotpicos para detectar resistencia


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Mtodos fenotpicos para detectar resistencia

Resistencia mediada por enzimas:

1) - lactamasas comn (Disco con nitrocefinasa). (HAEM).

2) - lactamasas de espectro extendido (BLEE).(Entero/BNF).

Confiere Resistencia a Cefalosporinas, penicilinas y monobactams.


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$epas /LEE son ensibles a


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CLSI

p$efo4itin(e4cepto 5L62

! Amp C :- Mtodos de screening:


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esistencia a cefamicinas (cefo4itin, cefotetan

ensible a cefepime

- $onfirmaci#n

1nnhibidas por o4a8clo4a y acido boronico.

9o48ab

$a+8ab

$a+8cl8ab

Positivo:Diferencias >= 5mm

4) Resistencia a Carbapenemicos:


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- Hodge modificado (KPC Clase A)

INTERPRETACIN DE RESULTADOS: Se considera Positivo si al examinarla interseccin entre la estra de siembra y la zona de inhibicin se observa

crecimiento.

$epa E.coli AT$$ :!;::

$epa 5L62 AT$$ /AA37o

$epa 5L62 AT$$ /AA37


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Test Acido fenil bornico (KPC Clase A)

Discos Ertapenem o Meropenem + discos ertapenem omeropenem /Ac.fenil boronico.

"ER#$B

"ER

I%&ERPRE&$CI'% DE RESUL&$D(S: econsidera 6ositi>o si al medir los halos deinhibici#n, hay una diferencia (aumento @ mm del halo del disco de 1mipenem conA9/ en relaci#n al disco de 1mipenem sinA9/ y8o del halo del disco de )eropenemcon A9/ en relaci#n al disco de )eropenemsin A9/ (alta probabilidad de$arbapenemasa

5) Metalobetalactamasas (Carbapenemasas Clase B)


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Discos o E-test de imipenem versus Disco o test de imipenem +EDTA

INTERPRETACIN DE RESULTADOS:

Se considera que la cepa es productora de metalo--lactamasa (MBL), cuando alcomparar la CIM de Imipenem con la de Imipenem /EDTA, hay una reduccin de 3diluciones en la CIM en presencia de EDTA en relacin a la CIM de Imipenem sin EDTA.

Resistencia Enterococcus:

Resistencia Alto nivel de aminoglucsidos


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- Resistencia Alto nivel de aminoglucsidos.Gentamicina(120 ug), Estreptomicina (300 ug)

- Resistencia a Vancomicina.

Fenotipo Van A, Vancomicina y Teicoplanina resistente

Fenotipo Van B , Vancomicina resistente y Teicoplanina sensibleAmbos son sensibles a Linezolid

Screening placaVancomicina con 6 ug/ml

Confirmar con Etest

Resistencia Staphylococcus:


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1) Resistencia a Oxacilina (MRSA)( Cefoxitin)(Codificada por gen MecA)

2) Resistencia a Vancomicina(Solo con CIM)

3) Resistencia induciblea Clindamicina (Test D)

Genes lnu: Confiere resistencia a

Lincosamidas.

Test D Busca detectar resistencia inducible a la Clindamicina pormetilacin del 23S rRNA, codificado en el gen erm ( tambinllamado MLS (macrlido- lincosamida- streptogramina) o por


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llamado MLS (macrlido lincosamida streptogramina) o por

eflujo (Gen mef, en que slo hay resistencia a macrlidos)

$)*+ca,*e a StaphylococcusStreptococcus ,eta .e/o*+t+cos Streptococcus pneumoniae.


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STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE:


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Los puntos de corte para Penicilina y Cefotaxima cambian segn laprocedencia de la cepa (si es LCR o No LCR).

En muestras de sitio no estril (no LCR, no hemocultivos) reportar la

susceptibilidad a la Penicilina, basndose en la lectura del disco deOxacilina Si es Resistente hacer CIM de Penicilina.

IMPLICANCIA CLINICA DE LA RESISTENCIABACTERIANA


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Control de Calidad


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Debe ser riguroso debido a la gran cantidad de variablesque intervienen en los resultados.

Medios de cultivo adecuados, Ph , Cationes, Aniones,profundidad del agar

Control con cepas de referencia ATCC.

CLSI establece pautas de frecuencia de los controles ,as como tambin las acciones correctivas.

RECOMENDACIONES


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Evitar el abuso de AAM. Continuar con la restriccin en el uso de AAM. Robustecer los programas de control de IAAS. Laboratorios de Microbiologa adecuados. Evaluar la emergencia de resistencia. Identificar bacterias que diseminan R. Continuar con la investigacin a nivel nacional.

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