Antibióticos 2011.2

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Definies Antimicrobiano: qualquer frmaco (sinttico) utilizado para tratar uma infeco

Antibiticos e antimicrobianosMarcelo S. Castilho

Antibitico: compostos produzidos por microorganismos que inibem/eliminam o crescimento de outros microorganismos Anti-sptico: antimicrobiano que muito txico para uso interno Desinfetante: agente qumico, txico demais para ser utilizado em organismos vivos

Definies CIM (MIC) Vs CBM (MBC) medidas in vitro Bacteriosttico Vs Bactericida(Conc. Vs Mecanismo de ao)

Ao dose dependente VS Ao tempo dependenteAminoglicosdeos e fluoroquinolonas b-lactmicos

caldo MIC MBC 2X MBC MBC 5X MBC

Fenmeno ps antibitico Ao tempo dependente Vs Ao dose dependente

3X MBC

Efeito ps antibitico

Como funcionam os antibiticos tempo dependentes ?

Ao tempo dependente

Tratamento com antibacteriano

Bactrias replicantes Bactrias eliminadas Bactrias no replicantes Bactrias resistentes

1

Terapia combinada

Terapia combinada de antibacterianos???

Prximos captulo

Mec. de ao

Mecanismo de ao dos antibacterianosModes of action of antibacterial agentsRNA polymerase DNA topoisomerasesquinolones

Anti-metablitos (inibidores da sntese de folato) Sulfonamidas (bacteriosttica) 1930- prontosil rubrum ativo contra estreptococos

cellToxicidade seletiva wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

rifampicin

DNA mRNA50S 50S 30S 50S 30S

Somente in vivoNH2 N N

SO2NH2

Alvos teraputicos THFcell membranepolymyxins

metabolismoH2N

SO2NH2

exclusivosDHF

30S

H2N

(diferenciados)pABA

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

Mecanismo de ao Inibio da dihidropteroato sintase (presente na bactria) CO2H SO2NH2H2N H2N

Semelhanas entre sulfonamida e PABA

Mecanismo de ao da DHPS (formao de DHF)

DHPS

Vermelho rico em eltrons

azul - deficiente em eltrons

Pteridina

PABA

Ac. glutmico

Inibio da enzima Formao de produto no funcional ( no transfere o metileno)Pouco potente e espectro restrito porque ? Sulfa Interaes no stio ativo

2

Formao do folato

Semelhanas entre sulfonamida e PABA

Vermelho rico em eltrons

azul - deficiente em eltrons

Afinidade pelo stio da enzima DHFR

Inibio da enzima Formao de produto no funcional ( no transfere o metileno)Pouco potente e espectro restrito porque ?

REA/SAR de sulfonamidas NH2 em para, no substitudo Anel aromtico, sulfonamida Anel aromtico substitudoESSENCIALH2N CO2H

Sulfonamidas Potncia vs acidez da sulfonamidaSO2NH2

pKa = 6,5H2N

pKa = 10,4

Cristalria

Grupos eltron sacadores (ex:anel heteroaromtico)O H N S O SH2N O

somente em para Sulfonamida deve ter amina secundriaSO2NHRNH N S O N N

Potncia Toxicidade

H2N

Sulfatiazol Potncia (pKa 7,1) Solubilidade ( acetilao)

Sulfadiazina Potncia (pKa 6,5) Solubilidade ( pKa)

NHR

Sulfonamidas/trimetropim Resistncia comum (GRAM- plasmdeo) Indicao: tratamento de infeces urinrias (ausncia de protenas...) Associao com trimetropim Inibidor de dihidrofolato redutase Bloqueio seqencial 1:5 (sulfametoxazol:trimetropim) in vitroNH2

Bloqueio seqencial DHPS-DHFR

1:20 in vivoH2N

N N OCH3

OCH3

OCH3

DHFR: presente no homem e na bactria......

3

Seletividade DHFR humana vs bacterianabacteriana humana

Interaes de trimetropin com DHFRLigaes de H pirimidina Interaes de Van der Waals e apolares Benzeno e metoxi Bactrias podem ter diferentes resduos no stio, mas o padro de interaes conservado Leu Ser

Diferenas metablicas (ser humano utiliza folato da alimentao) Diferenas estruturais (interaes no stio de ligao)

Asp

Regio apolar

Mecanismo de ao dos antibiticos Toxicidade seletiva Alvos teraputicos exclusivos (diferenciados) Mecanismos de ao diversificados Classificaocell wallb-lactams cephalosporins vancomycin bacitracin

Parede bacteriana Polmero de N-acetil-glucosamina e de cido Nacetil-murmico peptidoglicano

Modes of action of antibacterial agentsRNA polymeraserifampicin

DNA topoisomerasesquinolones

DNA THF mRNA50S 50S 30S 50S 30S

cell membranepolymyxins

DHF

30S

ribosomes

folate synthesissulphonamides trimethoprim

pABA

protein synthesis (30S)tetracyclines aminoglycosides fusidic acid and others

protein synthesis (50S)macrolides lincosamides chloramphenicol

Ligao cruzada Rigidez

Sntese da parede bacterianaRHN CH3 CH3

Mecanismo geral de ao dos b-lactmicosRHN CH3 CH3 H2N CO2RHN CH3 PENTAGLICIL-R O N H OH O OH N H CO2O O

NH2-PENTAGLICIL-R

R R O N O CO2H O NH CO2H

Catalisado por PBP penicillin binding protein 6 subtipos

Mecanismo de inibio ?

Seletividade seres humanos L-aminocidos

Alergenicidade

4

Mecanismo de ao dos b-lactmicos

Parede bacteriana vs beta-lactamase GRAM+ b-lactamases so secretadas permeabilidade GRAM b-lactamases permanecem no espao periplasmtico permeabilidade

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade s contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduosO H N

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos ( por que ?)O H N

S N

CH3 CH3

S N

CH3 CH3

O

O

CO2H

CO2H

REA/SAR Anel b-lactmico Carboxila Cadeia lateral acil-amino Biciclo importante - Posio 6a

essencial Farmacforo

REA Anel b-lactmico Carboxila cadeia lateral acil-amino Biciclo importante

Instabilidade de b-lactmicos

Instabilidade de b-lactmicos

Meio cido Meio bsicoAssistncia anquimricaComo contornar essa limitao ?

Lactama reativa

5

Penicilinas orais Cadeia lateral eltron sacadoraO H N O S N O CH3 X CH3 CO2H R O N H N S CH3 CH3 CO2H

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos ( por que ?)O H N

S N

CH3 CH3

O

Grupo sacador

CO2H

OO H N NO

S

CH3

NH X S NH2 O N CH3 CO2H CH3

CH3 CO2H

O

X= OH amoxicilina X= H ampicilina

Penicilina V

REA Anel b-lactmico Carboxila cadeia lateral acil-amino Biciclo importante

pH estomacal Vs absoro e/ou estabilidade (pKa da base ? )

b-lactamaseR R O N O OH O CO2H NH O OH CO2H NH CO2H OH R

Mecanismo de ao de b-lactamases Classe A e D+

Classe C

HOH

Mutao da enzima PBP Hidrlise eficaz do complexo acil-enzima (10.000/min) Diferentes isoformas de enzima (susceptibilidade varivel)

Beta-lactamase

Stio ativo da b-lactamase em complexo com inibidorHOH (ataque nucleoflico) anlogo resistente a b-lactamase Glu ?????? Impedimento estreo (R)

R

6

Penicilinas resistentes a blactamase Impedimento estreo Meticilina (injetvel)OCH3 O O OCH3 H N N CO2H S CH3 CH3

A evoluo das penicilinas Penicilina G O Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos REA Anel b-lactmico Carboxila essencial cadeia lateral acil-amino Biciclo importante - Posio 6aH N

S N

CH3 CH3

O

CO2H

Penicilinas resistentes e orais oxacilina R=R= H cloxacilina R= Cl R= H dicloxacilina R=R= ClR

CH3 O N O R' S H N N

CH3 CH3 CO2H

Excees Moodle [

O

Resistncia Potncia

Menos potentes que penicilina contra cepas susceptveis

temocilina

A evoluo das penicilinas Penicilina G Atividade contra GRAM+ Administrao iv Sensvel b-lactamases Alergnica em alguns indivduos ( por que ?)O H N

Penicilinas de amplo espectro Susceptibilidade depende de vrios fatores: Passagem pela membrana celular

S N

CH3 CH3

O

CO2H

REA Anel b-lactmico Carboxila cadeia lateral acil-amino Biciclo importante

Afinidade pelas PBPs Mecanismo de efluxo Etc. REA/SAR da cadeia acil-amino Grupo hidrofbico atividade contra GRAM+ Grupo hidroflico atividade contra GRAM( potncia)

Penicilinas de amplo espectroO

Penicilinas de amplo espectro Carbecilina maior espectro de ao que ampicilina sensvel b-lactamases HOOC administrao iv ativo contra Pseudomonas aeruginosa metabolismo descarboxilao >>> penicilina G menos potente que ampicilina

Ampicilina e Amoxicilina X NH atividade contra GRAMO X= OH amoxicilina ativos por via oral X= H ampicilina sensvel a b-lactamase Pode causar diarria ( absoro) pr-frmaco bacampicilina2

NH S N CH3 CO2H CH3

H N O O N

S

CH3 CH3 CO2H

Por que resistente estomaca

Ps-refeio

7

Penicilinas de amplo espectro Piperacilina (ureido-penicilinas) + ativas que carbecilina contra Streptococci e Haemophphilus Ativo contra P. aeruginosa Administrao i.v. Espectro de ao comparvel a ampicilina (GRAM+)

Ligao a protena plasmticapenicilina Ligao a protena plasmtica (%)

penicilina G penicilina V Meticilina ampicilina

45-68 75-89 35-80 25-30 25-30 >90 ~50

O H N N N O O N H O O N S

CH3 CH3 CO2H

amoxicilina oxacilina carbecilina

Estudo de caso CK uma criana 4