Tratamenul bolilor infectioase

Obiective terapeutice

• Combaterea agentului etiologic- Tratament etiologic cu antibiotice- tratament specific cu produse biologice (imunoglobuline,

seruri imune, vaccinuri)- Asanarea chirurgicala a colectiilor purulente• Restabilirea macroorganismului gazda- Corectarea dezechilibrelor functionale- Tratament patogenic antiinflamator si imunomodular- Tratament simptomatic- Tratament de sustinere si stimulare specifica a gazdei• Asigurarea unor conditii igienico-dietetice optime

Antibiotice

• Antibiotice- extrase din culturi• Chimioterapeutice – obtinute prin sinteza chimica

• Antibacteriene• Antivirale• Antifungice• Antiprotozoare• Antimetazoare

• Antibiotice cu spectru ingust– Peniciline: C+, B+, spirochete, leptospire– Streptomicine: C-, B-

• Antibiotice cu spectru larg– Tetracicline, cloramfenicol : C+, C-, B+, B-,

• Antibiotice cu spectru largit si ultralargit– Cefalosporinele gen. III si IV, ureidopenicilinele

• Bacteriostatice• Bactericide

Mecanisme de actiune

• Legarea si inhibitia enzimelor care participa la sinteza peretelui celular (peniciline, CFS)

• Alterarea permeabilitatii mebranei celulare (polipeptidele)

• Interferenta cu activitatea ribozomala si de sinteza a proteinelor (aminoglicozide, eritromicina, cloramfenicol, tetraciclina)

• Inhibitia sintezei de acid folic (sulfamidele)• Inhibitia sintezei acizi nucleici (rifampicina, trimetoprim)• Inhibitia ADN-girazei (chinolone)

Efectul postantibiotic

• Capacitatea de supresie a cresterii bacteriene dupa intreruperea expunerii la antibiotic

• Diferente intre efectele depistate in vitro cu cele in vivo

• Beta-lactaminele, fluorochinolonele, macrolide, amino-glicozidele

Reactii adverse

• Intoleranta locala– Orala: greata, varsaturi, diaree– Intramusculara: durere, nodului, necroza– Intravenoasa: tromboflebita– Intrarahidian: convulsii– Intraperitoneal: stop cardio-respirator

• Alergii si hipersensibilizare– R. alergice imediate: soc anafilactic– R. alergice accelarate(1-72 ore): eritem, urticarie, edem laringian– R. tardive (>3 zile): eruptii cutanate, boala serului– Alte reactii: anemie hemolitica, granulocitopenie

Reactii adverse

• Efecte toxice– Nefrotoxicitate: insuficienta renala (aminoglicozide,

rifampicina)– Ototoxicitate: surditate, sindrom vestibulator

(aminoglicozide)– Neurotoxicitate : nevrite, convulsii ( HIN, acid

nalidixic, amfotericina B)– Hepatotoxicitate : icter, TGP ↗( HIN, rifampicina)– Medulotoxicitate : anemii hemolitice, pancitopenie

(cloramfenicol, sulfamide)

Reactii adverse

• Perturbari ecologice si biologice dupa antibiotice cu spectru larg sau asocieri– Dismicrobisme: candidoza, enterocolita– Infectii nosocomiale– Embriopatii

• Alte reactii– Malabsorbtie– Avitaminoza– Interferenta imunitate post infectioasa

Rezistenta microbiana la ABx

• Selectarea unor mutante rezistente (rezistenta endogena)

• Transferul genelor de rezistenta de la alte specii natural rezistente (rezistenta exogena)

• Mecanisme de instalare a rezistentei– Mecanisme genetice:

• Mutatii genetice• Transferul plasmidelor R . Plamidele sunt elemente genetice

extracromozomiale formate din ADN circular, autonome, contin gene care codifica rezistenta si virulenta. Se pot trasfera intre specii microbiene (orizontal sau vertical)

• Traspozon, integron, casete genice

– Mecanisme biochimice• Enzime inactivatoare (beta-lactamaze)• Alterarea tintei antibioticului• Reducerea transportului de antibiotic

Farmacocinetica

• Absorbtia – Biodisponibilitatea : fractiunea din doza administrata care ajunge in

circulatia sistemica• Absorbtie digestiva sau administrare parenterala

• Distributie – Schimbul de Abx intre diverse compartimente ale organismului

• Intracelular, extracelular

– Legarea de proteinele plasmatice• Legare >, nivel seric de Abx persistent

– Penetratie tisulara• Metabolizarea

– Eliminare renala– Metabolizare hepatica

Asociere antibiotice

• Efect sinergic• Efect antagonist• Efect indiferent

Denumirea antibioticelor

• Denumirea comuna internationala (DCI)– Formulare in limba latina

• Denumirea comerciala– Denumire data de firma producatoare– O singura DCI dar mai multe denumiri comerciale

Clasificare• Beta-lactamine

– Monobactami– Carbapemene– Cefalosporine

• Aminociclitoli• Macrolide, ketolide, lincosamide, streptogramine• Cicline• Glicopeptide• Acid fusidic• Oxazolidine• Rifampicine• Chinolone• Polipeptide• Sulfamide si cotrimoxazol• metronidazol

Beta-lactamine• Penicilinele

– P. naturale• P. G• P. V• Procain peniciline• Benzatin penicilina

– P. rezistente la penicilinaza (M)• Oxacilina• Cloxacilina• Dicoloxacilina• Meticiclina• Nafcilina

– Amino peniciline (A)• Ampicilina• Amoxiciclina

– P. cu spectru extins• Carboxipeniciline: carbenicilina, ticarcilina• Ureidopeniciline: piperaciclina, mezlociclina, azlociclina

Peniciline naturale

• Reprezentanti: penicilina G, V, procainpenicilina, benzatinpenicilina

• Mecanism de actiune– Bactericide– Actiune a nivelul peretelui celular (peptidoglicani)– Proteine care leaga penicilina (penicillin-binding-proteins, PBP)

• Spectru de activitate – C+, B+, C+ anaerobi– Inactivi : B-, micoplasme, chlamidii, rickettsii

• Rezistenta microbiana– Prin productie de beta lactamaza (penicilinaza)

Peniciline naturale

• Reactii adverse– R. alergica (5-7 %)– Nefrita interstitiala

• Doze – P. G (i.m. sau i.v.) 1,6-24 mil. unitati/zi

• Indicatii clinice– Angina streptococica– Scarlatina– Erizipel– Gangrena cu clostridium– Leptospiroza– sifilis

Peniciline rezistente la penicilinaza(M)

• Reprezentanti: oxaciclina, cloxaciclina,dicloxacilina, metilcilina, nafcilina

• Mecanism de actiune– Bactericide– Interfera in sinteza peretelui bacterian

• Spectru de activitate– Stafilococ rezistent la penicilina– Inactive pe stafiloccii rezistenti la meticilina (MRSA)

• Doze– Oxacilina: 4-6g/zi- 9-12g/zi iv

• Indicatii clinice– Sepsis, osteomielite, artrite, stafilococii maligne

Aminopeniciline (A)

• Reprezentanti: ampicilina, amoxicilina• Mecanism de actiune

– La nivelul membranei externe a B-

• Spectru de activitate– Specii microbiene sensibile: streptococ a,B,C.F,G, pneumococi,listeria,

meningococi, clostridii, leptospire, spirochete– Incative pe corinebacterii, Klepsiella, E.coli, Pseodomonas, Enterobacter

• Doze– Ampicilina i.v. 4-12 g /zi, oral 250-500mg/6 ore– Amoxicilina oral 250-500 mg/8 ore

• Indicatii clinice– Pneumonia cu pneumococ, meningite, endocardite, boala lyme, infectii

stomatologice

Peniciline cu spectru extins

• Reprezentanti: carboxipeniciline, ureidopeniciline• Mecanism de actiune

– Interferarea productiei de peptidoglican, inhibitia sintezei peretelui celular

• Spectru de activitate– Enterobacteriacee

• Doze– Carbenicilina 4-5g/4 ore– Ticarciclina 200-300mg/kg/zi – Piperaciclina 3-4g/4-6 ore

• Indicatii clinice– Infectii severe, abdominale, pelvine, pleuropulmonare, ORL

Monobactami

• Reprezentanti: aztreonam• Mecanism de actiune– Inhibitia sintezei de mucopeptide

• Spectru de actiune– B- anaerobe

• Doze– Aztreonam i.m., i.v. 3-8g/zi la 8 ore

• Indicatii clinice– Infectii respiratorii, urinare, intra-abdominale, osteo-

articulare, bacteriemii

Carbapeneme

• Reprezentanti: imipenem-cilastatin, meropenem, ertapenem• Mecanism de actiune

– Altereaza productia de peptidoglican• Spectru de activitate

– C+ (inclusiv stafilococi si enterococi)– B-– Bacterii anaerobe

• Doze– Imipenem, Ertapenem 1g 1x/zi, 7-14 zile

• Indicatii clinice– Infectii severe intraabdominale, urinare, osteoarticulare, pulmonare,

obstetricale, ginecologice

Cefalosporine

• Mecanism de actiune– Inhibitia sintezei mucopeptidelor peretelui celular

• Spectru de activitatea– Bacterii -, mai slaba pe bacterii +– Inactive pe stafilococi meticilino-R, enterococi, L. monocytogenes

• Indicatii clinice– Generatia I (bacterii -)

• Infectii sistemice – forme injectabile• angine,• Infectii urinare

– Generatia II• Active pe H.influentza , B.fragilis (cefoxitinul)• Tratamentul infectiilor ORL, acutizare BPOC, infectii cutanate,

infectii extrameningeene

– Generatia III• Activ pentru piocianic• Tratamentul infectiilor cu enterobacterii -• Trtamantul meningitelor (cefataxim, ceftriaxon, ceftazidim)

– Generatia IV• Infectii nosocomiale• Infectii urinare• Infectii respiratorii

Aminociclitoliaminoglicozide si spectinomicina

• Reprezentanti: streptomicina, kanamicina, tobramicina, amikacina, gentamicina

• Mecanism de actiune– Citirea gresita a mARN bacteriei

• Spectru de activitate– Enterobacterii gram -, P.aeruginosa– Incativi pe: streptococi, enterococi, chlamidii, micoplasme si

rikettsii• Doze

– Spectinomicina in inf.gonococica 2g doza unica sau 4g/zi, /3 zile– Neomicina 50-100mg/kg , kanamicina 10-15mg/kg bacteriemii

intestinale

Macrolide, ketolide, lincosamide, streptogramine

• Reprezentanti– Macrolide: claritromicina, diritromicina,

eritromicina, azitromicina, spiramicina, josmicina– Ketolide: telitromicina– Lincosamide: clindamicina, lincomicina– Streptogramine: quinupristin-dalfopristin

• Mecanism de actiune– Blocarea transpeptidarii si/sau translocarii

• Spectru de activitate– streptococi, stafilococi meti-S,micoplasme, chlamidii,

rikettsii, Legionela, Treponema– Inactive pe enterobacterii, MRSA, pseudomonas

• Indicatii clinice si doze– Eritromicina

• pneum. cu M.pneumonie si cu Ch.trachomatis, inf. cu Legionella pneumophila, tuse convulsiva ,difterie, inf. cu Campylobacter, in inf.cai respiratorii superioare cu streptococi, profilaxia RAA, pneumonia pneumococica

• Doze 250-500mg/6 ore

– Claritromicina• De electie pt. b.fragilis• Doze de 1,2-1,8g/zi (oral), i.v. 600mg/4x/zi

– Streptogramine • Infectii sistemice , celulite, infectii ale plagilor,

peritonite, empiem, pn.nosocomiale sau comunitare, artrite septice• Doze de 7,5mg/kg x3/zi

Cicline

• Reprezentanti: tetraciclina, doxiciclina, monociclina, limeciclina

• Mecanism de actiune – Interferarea sintezei proteice bacteriene– Alterari ale membranei citoplasmatice bacteriene

• Spectru de activitate– Active pe microbi intracelulari ( brucella, micoplasme,

rickettsiae, coxiella, borelia, leptospire, antracx• Indicatii clinice si doze– Bruceloza, rickettiose, gonoreea anogenitala, uretrite, infectii

urinare, acnee, prostatite

• R. adverse– Anomalii dentare si osoase pana la varsta de 8 ani– Modificari hematologice– Fototoxicitate

• Doze – 2g/zi in 4 prize– Doxiciclina 200mg prima zi apoi 100 mg/zi-10 zile

• Contraindicatii – Gravide– copii

• Cloramfenicol –Abx controversat– Absorbtie f. buna dupa adm. Orala– Niveluri mari LCR (50% nivel seric)

• Spectru activitate– Meningococi, gonococi, H. influezae, anaerobi

• R. adverse– Depresie medulara

• Legata de doza- reversibila, in timpul trat.• Independent de doza (idiosincrazica), la distanta

• Indicatii – Meningite, inf. cu anaerobi

• Doza: 2-4g/zi (50-100mg/kg corp/zi)

Acidul fusidic

• Mecanism actiune– Fixare la nivel ribosomal opreste sinteza proteica

• Spectru – C+,B+, stafilococ aureus

• Doze – 1X3g/zi, iv– Unguent, crema , extern

• Indicatii– Osteomielite, infectii cutanate

Glicopeptide

• Reprezentanti: Vancomicina, teicoplanina• Mecanism actiune– Inhiba sinteza de peptinoglican

• Spectru de activitate– Stafilococ secretor de penicilaza, enterococci,

listerii, corinebacterii si clostridii• Doze si indicatii clinice– Enterocilita stafilococica oral 500mgX4/zi– Endocardita cu streptococi iv. 500mg/6 ore

Oxazolidindione

• Reprezentanti: linezolid• Mecanism de actiune

– Altereaza sinteza proteica in primele etape• Spectru de activitate

– Microbi gram pozitivi (S.aureus, S.pneumonie)– Micobacterii (Legionelle, Borelia)

• Doze si indicatii clinice– Pneumonii nosocomiale si comunitare– Infectii cutanate si de parti moi– Endocardide, osteomielite– Iv., oral 600mg/12 ore

Rifamicinele

• Mecanism actiune: inhibarea ARN- polimerazei ADN dependente

• Spectru de actiune: Stafilococi, Legionella pn. Clostridium diffficile, antituberculos major

• Nu este folosit in monoterapie• Ef. Adverse: hepatice, alergice, insuficienta renala• Rifampicina 10mg/kg corp/zi, maxim 600mg/zi• Rifabutina are timp ½ de 16h, in cazurile cu

rezistenta la rifampicina

Chinolone • Reprezentanti:

– Ac. Nalidixic– Ciprofloxacina– Ofloxacina– Enoxacina– Sparfloxacina– Norfloxacina– Levofloxacina– Moxifloxacina– Gatifloxacina

• Mod de actiune:inhibarea ADN girazei• Spectru de actiune: Ac. Nalidixic-gram negative aerobe

– Noile chinolone spectru extins la C+ (inclusiv staf. meticilino r., Gram -)– Bacterii intracelulare (chlamidii, Mycoplasma, Legionella, Brucella)– M. tuberculosis

Chinolone• Proprietati PK– Absorbtie buna digestiva– Legare moderata de proteinele plasmatice– Penetrabilitate tisulara buna– Penetrabilitate LCR variabila

• Reactii adverse:– Manifestari neurologice (cefalee, tremor, convulsii)– Hepatice, renale, hematologice

Chinolone

• Indicatii clinice:– Infectii urinare– Uretrita gonococica, prostatite– Diaree infectioasa– Infectii respiratorii – Osteomielita

Polipeptide• Reprezentanti: Colimicina, Polimixina B• Mecanism de actiune:

– Lezeaza membrana celulara• Proprietati PK

– Absortie digestiva redusa ( la sugari imprevizibila)– Eliminare renala

• Spectru:– Limitat la bacili G-

• R. adverse: oto si nefro-toxice• Indicatii:

– Administrare orala pentru infectii digestive– Administrare parenterala in sepsis cu G- si infectii urinare

iatrogene

Sulfamide si cotrimoxazol• Reprezentanti: sulfametoxazol, sulfadiazina, sulfasalazina,

sulfizoxazol, cotrimoxazol (sulfametoxazol+trimetoprim)• Mecanism de actiune:

– Inhiba sinteza bacterinana de ac folic (AND bacterian)– Actioneaza doar asupra microbilor care sintetizeaza ac folic– Bacteriostatice

• Spectru: initial redus semnificativ– Unele tulpini de C+

• PK:– Absorbtie buna digestiva– In competitie pentru locul de legare al bilirubinei pe albunina

• Reactii adverse:– Hipersensibilizare– Hepatice, renale, hematologice

• Indicatii clinice: infectii urinare

Cotrimoxazolul-CTX (SXT/TMP)• Mecanism de actiune

– Bactericid prin inhibitia ac folic• Spectru de actiune:

– E. coli, Salmonella, Shigella, P.jirovecii, T.gondii• PK:

– absorbtie buna digestiva, – penetrabilitate tisulara buna (inclusiv LCR)– Metabolizare hepatica si eliminare renala

• R. adverse:– Alergii, tulburari gastro-intestinale

• Indicatii:– tratamentul infectiilor urinare– PCP – Dizenterie– Unele forme de meningita

Metronidazolul• Spectru de actiune:

– Bacterii anaerobe si unele protozoare• PK:

– Absorbtie digestiva foarte buna– Penetrabilitate buna tisulara (LCR doar in prezenta inflamatiei)

• R. adverse– Neurotoxicitate (convulsii, cefalee, neuropatie periferica)– Carcinogeneza?

• Indicatii clinice:– Infectii cu anaerobi (abcese cerebrale, inf. Intraabdominale,

ginecologice)– Giardioza si trichomoniaza