Fármacos antiarrítmicos

Donald Blumenthal, Ph.D.

Departamento de Farmacología y Toxicología

Don.Blumenthal @ pharm.utah.edu

585-3094

Lecturas recomendadas

Goodman & Gilman en línea (11 ª ed.), Cap. 34 (www.accessmedicine.com)

Harrison online, capítulo 230 (www.accessmedicine.com)

Katzung (9 ª ed.), Cap. 14, pp 216-240

Recursos adicionales utilizados para preparar Folleto

Hurst es el corazón, Manual de Cardiología on-line (11 ª ed.) Parte 4 (www.accessmedicine.com)

Farmacología Clínica en Línea (Multimedia gold, www.gsm.com)

Objetivos de Aprendizaje

• Entender la base mecánica, utilidad clínica, y las limitaciones del sistema de clasificación de Vaughan-Williams para los fármacos antiarrítmicos

• Conocer los efectos tóxicos de la clase de VW y otras toxicidades principales de fármacos antiarrítmicos clínicamente importantes

• Conocer el potencial proarrítmico de concreto? Clases de VW y las drogas

• Comprender la importancia del uso dependiente de bloqueo en la eficacia del fármaco antiarrítmico

• Conocer los fármacos de elección para los diferentes tipos de arritmias

Las arritmias (arritmias)

• Despolarizaciones cardíacas que se desvían de ritmo sinusal normal o de conducción

• Esto puede ser debido a la anormalidad en una o más de los siguientes:

• Sitio de origen

• Votar o regularidad

• Conducción

• Las arritmias cardiacas pueden ser benignos (sin síntomas), asociado con síntomas leves o moderados (palpitaciones, síncope), o potencialmente mortales (fibrilación ventricular, muerte súbita)

ECGs of Normal and Arrhythmic Hearts (from Goodman & Gilman)

Historia de la terapia con medicamentos antiarrítmicos

• Algunos medicamentos usados para tratar las arritmias cardiacas se han usado durante cientos de años (por ejemplo, quinidina, y digital), pero algunos sólo han estado disponibles desde hace una década o menos

• La investigación en los últimos años ha proporcionado mucha información acerca de los mecanismos celulares de las arritmias y los mecanismos por los cuales algunos de los fármacos antiarrítmicos acto, pero el enfoque general de tratamiento antiarrítmico sigue siendo en gran parte empírico (prueba y error)

• Los recientes resultados de varios ensayos clínicos, incluyendo la prueba de arritmia cardiaca represión (CAST), han indicado que muchos de los fármacos antiarrítmicospueden aumentar significativamente la mortalidad en comparación con el placebo

• Los ensayos clínicos recientes, incluyendo los estudios MADIT, MADIT II y SCD-HeFT, han indicado que los DCI puede reducir significativamente la mortalidad en relación a la terapia con medicamentos antiarrítmicos en muchos pacientes

Sección de Drogas Cardiovasculares? De la 1 ª edición de Goodman & Gilman

(1941)

Antiarrhythmic Drug Action

• Acción fármaco antiarrítmico

• El objetivo farmacológico del tratamiento con fármacos antiarrítmicos es reducir la actividad de marcapasos ectópicos y modificar la conducción críticamente deterioro

• El fármaco antiarrítmico ideal debe ser más efectiva en marcapasos ectópico y tejidos despolarizadas que en los tejidos que normalmente despolarizante

• El fármaco antiarrítmico ideal debería disminuir la mortalidad

• Por desgracia, muchos de los medicamentos actualmente disponibles para el tratamiento de las arritmias puede aumentar la mortalidad

Acción fármaco antiarrítmico

• Todos los fármacos antiarrítmicos actúan mediante la alteración de los flujos de iones dentro de los tejidos excitables en el miocardio

• Los tres iones de importancia primaria son Na +, Ca + + y K +

• El sistema de Singh-Vaughn Williams clasifica los agentes antiarrítmicos por su capacidad para bloquear directamente o indirectamente flujo de una o más de estos iones a través de las membranas de las células del músculo cardíaco excitables

• El "gambito siciliano" clasificación incluye los efectos de las drogas en otros canales, receptores, y las bombas de iones

Ion Fluxes in Cardiac Myoctes (from Katzung)

Luo-Rudy Modelo de los miocitos cardíacos

• Los miocitos cardíacos ventriculares se compone realmente de muchos diferentes canales iónicos y bombas cuya expresión varía en diferentes regiones del corazón

Evolución temporal de los flujos de iones miocitos? (De G & G, Figura 34-3)

Sodium channel blockers

Calcium channel blockers

Potassium channel blockers

Cardiac glycosides

La actividad eléctrica en el corazón normal (de Katzung)

• Los potenciales de acción en diferentes regiones del corazón reflejan la expresión diferencial de los canales iónicos, especialmente canales de Na +

• Esto conduce a la sensibilidad diferencial a los fármacos antiarrítmicos

Mecanismos arritmogénicos

• Incremento del automatismo

• Puede ocurrir en las células con actividad de marcapasos espontáneo (despolarización diastólica) o las células que normalmente carecen de actividad de marcapasos (células ventriculares)

•

• Posdespolarizaciones y la automaticidad desencadenada

• Despolarizaciones normales puede desencadenar la automaticidad

• Posdespolarizaciones retrasadas (DADS) se asocian con la sobrecarga de calcio

• Afterdepolarizations (EADS) se asocian típicamente con el bloque de canales de potasio y puede causar torsades de pointes

•

• Reingreso

• La causa más común de las arritmias

• Puede ocurrir en cualquier región del corazón donde existe una región de no conductor conducción tejido y heterogénea en torno a la región

Automaticidad: Mecanismos para la frecuencia del marcapasos (Disminución de Goodman & Gilman, 34-10)

b-Adrenergic blockers

Na+ and Ca++ channel blockers

Adenosine and muscarinic

blockers

K+ channel blockers

Drugs that Inhibit Automaticity

Posdespolarizaciones y la automaticidad disparada (de Goodman & Gilman, 34-6)

• DAD surgen del potencial de reposo y el resultado de la sobrecarga de calcio

• EAD se derivan de la fase 3 (fase de repolarización) y el resultado de la prolongación de la duración del potencial de acción (por lo general de K + bloque de canal)

Reingreso

• La causa más común de las arritmias

• Puede ocurrir en cualquier región del corazón donde existe una región de no conductor conducción tejido y heterogénea en torno a la región

• Anatómicamente reentrada definido hace referencia a la reentrada que implica la propagación del impulso por más de una vía anatómica entre dos puntos en el corazón

• Síndrome de Wolff-Parkinson-White

• El flúter auricular

• Taquicardia supraventricular paroxística

• AV y AV de reentrada reentrada en el nodo

• Funcionalmente reentrada definido puede producirse en ausencia de vías anatómicamente definidos

• La fibrilación auricular y ventricular

• Torsades de pointes

Los mecanismos de reentrada nodal AV: Reingreso

• En el modo común de AV nodal reentrada, el impulso anterógrada se hace más lenta a medida que pasa a través del nodo AV

• La vía retrógrada del circuito reentrante es rápido.

• En el modo infrecuente de AV nodal reentrada, el impulso anterógrada es rápido a medida que pasa a través del nodo AV

• La vía retrógrada del circuito de reentrada se hace más lenta.

Animaciones de arritmias por reentrada? (Se puede encontrar en NetPharmacology)

QuickTime™ and aAnimation decompressor

are needed to see this p icture.

QuickTime™ and aAnimation decompressor

are needed to see this p icture.

Clasificación de los fármacos antiarrítmicos

• La Singh-Vaughan Williams (también conocido como Vaughan Williams) sistema de clasificación ha sido ampliamente utilizado para clasificar a los fármacos antiarrítmicos sobre la base de mecanismo de acción y sigue siendo el sistema principal que se utiliza para la clasificación

• El "gambito siciliano" es un sistema de clasificación más reciente que tenga en cuenta las múltiples acciones que la mayoría de los fármacos antiarrítmicos poseen y el mecanismo de la arritmia de un paciente

Singh-Vaughan Williams Clasificación

• Los fármacos de clase I, las que actúan mediante el bloqueo del canal rápido de sodio hacia el interior, se dividen en 3 subgrupos en función de su potencia * (disociación cinética) hacia el bloqueo de los canales de sodio y los efectos sobre la repolarización

• Subclase IA de alta / intermedia potencia como bloqueadores de los canales de sodio y de prolongar la repolarización (prolongar el intervalo QT): quinidina, procainamida, disopiramida

• IB baja potencia Subclase bloqueadores de los canales de sodio y pueden acortar la repolarización (disminución del intervalo QT): La lidocaína, mexiletina

• Subclase IC del canal de sodio más potente de los agentes bloqueadores (prolongar el intervalo QRS), tienen poco efecto sobre la repolarización (ningún efecto sobre el intervalo QT): flecainida, propafenona, moricizina

•

* La potencia es un reflejo de la cinética de disociación del canal de sodio, las drogas muy alta potencia se disocian lentamente (recovery> 10 sec), mientras que los medicamentos de baja potencia se disocian lentamente (recovery < 1 sec)

Singh-Vaughan Williams Clasificación

• Los fármacos de clase II actúan indirectamente sobre los parámetros electrofisiológicos mediante el bloqueo de receptores beta-adrenérgicos (puede ralentizar el ritmo sinusal, prolonga el intervalo PR, si adrenérgico-dependiente): El propranolol, esmolol, acebutolol

• Los fármacos de clase III prolongar la repolarización(refractariedad aumento, prolongar el intervalo QT, sin efecto sobre el intervalo QRS, poco efecto sobre la velocidad de despolarización):

• Bloque K rápida ida + actual: amiodarona, sotalol, dofetilida

• Bloque de entrada lenta corriente de Na +: ibutilida

• Los fármacos de clase IV son relativamente selectivos nodo AV tipo L-canales de calcio (ritmo sinusal lento, prolongan el intervalo PR): verapamilo, diltiazem

• (* Nota: dihidropiridinas tienen efectos mínimos en la despolarización del nodo AV)

Singh-Vaughan Williams Clasificación

• Miscelaneos

• Además de las clases estándar (IA, IB, IC, II, III y IV), también hay un grupo misceláneo de medicamentos que incluye digoxina, magnesio adenosina, y otros compuestos, cuyas acciones no se ajustan a los estándares cuatro clases

Ventajas de la Vaughn Williams? Sistema de Clasificación de Medicamentos antiarrítmicos

• Es un medio conveniente para clasificar a los fármacos antiarrítmicos muchos por su principal mecanismo de acción

• Se trata de una abreviatura coloquial útil

• Las drogas dentro de una clase específica o subclase a menudo presentan efectos adversos similares

• Es un punto de partida útil para decidir qué fármaco a utilizar para el tratamiento de un paciente en particular

La toxicidad de los fármacos antiarrítmicosde la Clase (adaptado de Woosley, 1991)

La eficacia relativa de los fármacos antiarrítmicos? (Adaptado de Melmon y Morelli, 3 ª ed.)

Class Efficacy

IA Atrial fibrillation Ventricular arrhythmias

IB Ventricular arrhythmias

IC AV nodal reentry WPW-related arrhythmias Ventricular arrhythmias (can increase mortality despite suppressing PVCs)

II Atrial fibrillation/flutter (Ventricular arrhythmias)

III Atrial fibrillation/flutter Ventricular arrhythmias

IV Atrial fibrillation/flutter Atrial automaticities AV nodal reentry

Adenosine AV nodal reentry Orthodromic tachycardia

Digitalis AV nodal reentry Atrial fibrillation/flutter

Magnesium Torsades de pointes

Fármacos de elección para las arritmias importantes? (Sobre la base de G & G 11 ª ed., Tabla 34-2)

• Prematura auricular, nodal o ventricular despolarización:

• No existe un tratamiento medicamentoso indicado,

• La fibrilación auricular, el flutter y la taquicardia supraventricularparoxística:

• Bloqueadores del nodo AV para controlar la respuesta ventricular:

• La adenosina, Clase II, Clase IV, la digoxina

• Nota: AV bloqueadores ganglionares puede ser perjudicial en el síndrome de WPW

• Dependiendo de la arritmia: Clase III, Clase IA, Clase 1C

• Taquicardia ventricular (w / remoto MI):

• La amiodarona, Clase III, Clase I

• Fibrilación ventricular:

• La lidocaína, amiodarona, Clase III, Clase I

• Torsades de pointes:

• Agudo: magnesio, isoproterenol

• Crónica: Clase II

Inconvenientes de la Singh-Vaughn Williams? Sistema de Clasificación de Medicamentos antiarrítmicos

• Las drogas dentro de una clase no necesariamente tienen efectos clínicamente similares

• Casi todos los medicamentos disponibles actualmente tienen múltiples acciones

• Los metabolitos de muchos de los medicamentos puede contribuir significativamente a las acciones antiarrítmicos o efectos secundarios

•

• Por lo tanto, un enfoque empírico es utilizado por muchos clínicos para determinar el agente más efectivo utilizar para un paciente dado

Sicilia Clasificación Gambito

• Un sistema de clasificación alternativa, conocido como el "gambito siciliano ', se ha propuesto que se basa en mecanismos arritmogénicos

• Este sistema identifica una o más de los parámetros vulnerables asociados a un mecanismo específico de arritmogénica

• Un parámetro vulnerable es una propiedad electrofisiológica o evento cuya modificación por la terapia de drogas resultará en la terminación o la supresión de la arritmia con un mínimo de efectos no deseados en el corazón

• A diferencia del sistema de clasificación de VaughanWilliams, este sistema puede acomodar fácilmente con fármacos múltiples acciones

• Este sistema de clasificación multidimensional es mucho más complejo que el sistema estándar de Vaughan Williams, pero ofrece un marco más flexible para la clasificación de los fármacos antiarrítmicos sobre la base de las consideraciones fisiopatológicas

Las acciones de los fármacos antiarrítmicos? (Adaptado de Hurst del Corazón, 10 ª ed.)

La lidocaína y mexiletina (clase Ib)

• La lidocaína es un anestésico muy utilizado antiarrítmico y locales. Sólo se utiliza IV para el tratamiento de arritmias debido a metabolismo de primer paso. La mexiletina es congénere activo por vía oral de lidocaína.

• Ambos se utilizan para el tratamiento de agudos que amenazan la vida arritmias ventriculares. Aunque la lidocaína ha sido durante mucho tiempo la primera opción para el tratamiento de las arritmias ventriculares, ECC / AHA 2000 las directrices para la resucitación cardiopulmonar antes de recomendar la amiodarona IV de lidocaína para el tratamiento de la fibrilación ventricular o taquicardia ventricular sin pulso.

• La mexiletina no prolonga el intervalo QT y puede ser utilizado en pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular o DILQTs. La lidocaína es efectiva para la profilaxis de las arritmias en pacientes post-infarto.

• Interacciones graves pueden ocurrir con la administración concomitante de otros agentes antiarrítmicos, especialmente amiodarona.

• Los efectos secundarios más frecuentes son el sistema nervioso central, incluyendo el tinnitus y convulsiones, alucinaciones y, ocasionalmente, somnolencia y coma.

• .

Procainamida (clase IA)

• Eficaz contra las arritmias, tanto supraventriculares y ventriculares (incluyendo arritmias auriculares asociadas con el síndrome de WPW), se puede administrar por vía oral y IV.

• Su principal metabolito, la N-acetilprocainamida (PNA), tiene predominantemente de clase III antiarrítmicos acciones. Acetiladores rápidos (~ 50% de la población) convertir rápidamente procainamida a NAPA.

• Cuando la procainamida se administra por vía oral, tanto la procainamida y la NAPA puede contribuir a los efectos antiarrítmicos y la toxicidad, la dosis inicial debe ser conservador y seguimiento de las concentraciones plasmáticas se recomienda.

• Hasta el 40% de los pacientes suspender el tratamiento con un plazo de 6 meses debido a los efectos secundarios.

• Entre el 15 y el 20% de los pacientes desarrollan un síndrome similar al lupus, que por lo general comienza como artralgia leve, pero puede ser fatal si se permite que avance. Estos síntomas se invierten si se interrumpe el tratamiento, pero los pacientes deben ser advertidos de los síntomas de alerta temprana para la terapia se puede abortar antes de que se desarrollen problemas serios.

Disopiramida (clase IA)

• Útil para las arritmias supraventriculares y arritmias ventriculares sólo en los pacientes con buena función ventricular debido a sus efectos inotrópicos negativos.

• La droga tiene efectos anticolinérgicos que pueden ser útiles en algunos pacientes con vagaltaquicardias paroxísticas supraventriculares, pero los efectos anticolinérgicos limitar el tratamiento en muchos pacientes.

Quinidina (clase IA)

• Útil en el tratamiento de arritmias supraventriculares y ventriculares, pero hay un riesgo significativo de arritmias ventriculares y otros efectos secundarios.

• Torsades es probable que sea la causa principal de síncope quinidina, que ocurre en tantos como el 5-10% de los pacientes dentro de los primeros días de terapia. Los pacientes con una historia de QT largo, taquicardia ventricular, o hipopotasemia, no deben ser tratados con quinidina.

• Los pacientes con insuficiencia cardíaca pueden tener proarrítmias y las interacciones de digoxina.

• Los efectos secundarios comunes incluyen hipotensión, problemas gastrointestinales (diarrea y vómitos), y cinconismo (tinnitus, visión borrosa y dolores de cabeza).

• La quinidina es un potente inhibidor de CYP2D6 hepática y se asocia con las interacciones medicamentosas más que cualquier otro fármaco antiarrítmico.

Propafenona (clase IC)

• Se utiliza para el tratamiento de arritmias supraventriculares sintomáticas y suprimir la vida en peligro arritmias ventriculares.

• Es estructuralmente similar al propranolol y tiene actividad beta-bloqueante, además de su canal de sodio actividad bloqueante. A concentraciones terapéuticas que puede tener importantes de beta-bloqueo de la actividad que debe ser considerado en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Flecainida (Clase IC)

• Un potente bloqueador rápido hacia el interior del canal de sodio se usa para tratar las arritmias supraventriculares sintomáticas y documentado que amenazan la vida arritmias ventriculares.

• Debido a los riesgos de proarrítmias identificadas en los ensayos CAST, la droga no se considera un agente de primera línea y no debe utilizarse en pacientes con alteración de la función ventricular, isquemia miocárdica, infarto de miocardio o recurrentes.

• El agente reduce la función ventricular en la mayoría de los pacientes. También aumenta el umbral de estimulación y desfibriladores cardiacos y deben utilizarse con precaución en pacientes con marcapasos o CDI.

El verapamilo y el diltiazem (Clase IV)

• Útiles en el tratamiento de una variedad de arritmias de origen auricular o supraventricular. También son más efectivos que la digoxina en controlar la frecuencia ventricular en pacientes con fibrilación auricular.

• Las dosis altas puede provocar un bloqueo AV o la supresión de nódulo SA, en particular cuando se usa en combinación con beta-bloqueantes, digoxina y otros fármacos que inhiben la nódulos SA y AV. Debe ser usado con precaución en combinación con fármacos que inhiben la función de SA y AV, menor función ventricular izquierda, o disminuir la presión arterial.

• Está contraindicado en pacientes con insuficiencia cardiaca, alteración de la función del VI, síndrome del seno enfermo, bloqueo cardiaco, hipotensión severa o arritmias por reentrada debido a GTM o el síndrome de LGL.

• La administración de estos antagonistas del calcio a los pacientes con taquicardias auriculares resultantes de GTM puede empeorar la arritmia, facilitando la conducción anterógrada a través del tracto auxiliares que conduce a la fibrilación ventricular.

• El efecto secundario más común de verapamilo es el estreñimiento.

• El zumo de pomelo se sabe que aumenta las concentraciones plasmáticas de verapamilo, debido a sus efectos inhibitorios sobre CYP3A4 en la pared intestinal.

Ibutilida (Clase III)

• A diferencia de otros fármacos de clase III, ibutilida prolonga la repolarización mediante el aumento de flujo de sodio hacia el interior a través de los canales de sodio hacia el interior lentas.

• Se utiliza para convertir rápidamente IV arritmias auriculares a ritmo sinusal normal, es el único agente indicado para tal fin.

• Clase IA o de las drogas de Clase III no se debe usar al mismo tiempo, o dentro de las 4 horas de la dosificación ibutilida, para evitar la posibilidad de DILQTS y la taquicardia ventricular.

• Ibutilida está contraindicada en pacientes con QT prolongado, taquicardia ventricular u otras arritmias ventriculares polimórficas, o que estén tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT o están asociados con torsades.

Sotalol (Clase III y II)

• El racémico D, L mezcla de sotalol tiene tanto Clase II y los efectos de la Clase III. El L-isómero hace que los efectos bloqueantes beta-, mientras que el D-isómero hace que los efectos sobre la prolongación del potencial de acción. El L-isómero causa grandes bloqueantes beta-efectos a dosis muy por debajo de las requeridas para los efectos antiarrítmicos de la D-isómero.

• La combinación de efectos hace que el fármaco eficaz en una variedad de arritmias auriculares y ventriculares, aunque debido a los efectos proarrítmicos de los fármacos de clase III (taquicardia ventricular), altas concentraciones de la droga sólo debe utilizarse para el tratamiento de arritmias potencialmente mortales ventriculares.

• El fármaco está contraindicado en pacientes con prolongación del intervalo QT, bradicardia, taquicardia ventricular, hipomagnesemia, hipopotasemia, broncoespasmo, edema pulmonar, insuficiencia cardíaca, o bloqueo AV.

• Debido al riesgo de arritmias o infarto de miocardio, la interrupción brusca del tratamiento farmacológico debe ser evitado, sino reducir gradualmente la dosis durante un período de 1 a 2 semanas o sustituir otro beta-bloqueante.

• Combinaciones de fármacos que mejoran los efectos farmacológicos de sotalol (beta-bloqueantes, prolongación del intervalo QT, bloqueo AV) debe ser utilizado con precaución.

La amiodarona (Clase III / otros)

• Aunque la amiodarona está formalmente clasificado como un antiarrítmico de clase III, que tiene múltiples acciones y es más adecuado considerar un "amplio espectro" antiarrítmico.

• A pesar de que prolonga el intervalo QT, su potencial de causar proarrítmias (taquicardia ventricular) es significativamente inferior al de otros fármacos de clase III y es uno de los pocos agentes antiarrítmicos que han seguido disminuyendo la mortalidad en muchos países (pero no todos) los ensayos clínicos.

• Está aprobado para su uso en las arritmias ventriculares refractarias que amenazan la vida, pero su función terapéutica se ha expandido para incluir una variedad de arritmias supraventriculares que van desde el ventrículo.

• Usado IV, amiodarona es superior a la lidocaína y otros agentes para el tratamiento de la fibrilación ventricular (2000 ECC / AHA), y también se utiliza por vía oral para suprimir una variedad de arritmias, incluso en combinación con DAI.

La amiodarona (cont.)

• La seguridad de amiodarona para el tratamiento crónico es polémico debido a su farmacocinética variables y complejas y muchos efectos adversos, algunos de los cuales pueden ser fatales.

• Sin dosis de carga, puede tardar varias semanas o meses para lograr niveles estables en plasma. Similares, se puede tomar muchos meses para eliminar el fármaco, con una vida media de eliminación varía de 26 a 107 días (media de 53 días).

• Los más comunes efectos adversos graves son la fibrosis pulmonar y neumonitis intersticial (2-15% de los pacientes con amiodarona crónica), que es fatal en el 10% de estos pacientes. La neumonitis es reversible si la droga se detuvo a principios de, por lo tanto la evaluación clínica y las radiografías de tórax son necesarias cada 3 meses.

La amiodarona (cont.)

• Otros efectos adversos incluyen:

• GI disturbios,

• hepatotoxicidad (que puede ser mortal, el 30% de los pacientes presentan elevación de las enzimas hepáticas en suero),

• hipertiroidismo y el hipotiroidismo (2-24% de incidencia, la amiodarona es estructuralmente similar a la hormona tiroidea y contiene grandes cantidades de yodo),

• neuropatía periférica (incidencia del 20-40%, pero reversible mediante la reducción de la dosis),

• reacciones dermatológicas (15-20%), incluyendo fotosensibilidad (10%), lo cual puede resultar en la piel de color azul-gris, y diversos trastornos visuales (10%).

• Prácticamente todos los pacientes con fármaco durante más de 6 meses desarrollan microdepósitos la córnea que pueden llegar a interferir con la visión.

• La amiodarona puede interferir con la eliminación de muchos fármacos.

Digoxina (Misc.)

• La digoxina es un glucósido cardíaco, que actúa mediante la inhibición de la ATPasa sodio / potasio. Esta bomba de iones se expresa de forma ubicua para digoxina afecta a una gran variedad de tejidos excitables, incluyendo el corazón, sistema nervioso central y servicios de navegación aérea.

• La digoxina se usa para controlar la frecuencia ventricular en pacientes con taquicardias auriculares.

• La digoxina aumenta el tono vagal, lo que inhibe la conducción nodal AV.

• Dioxinas en realidad puede agravar las arritmias auriculares, ya que puede causar la sobrecarga de calcio, pero la eficacia terapéutica se mide por la capacidad del medicamento para proteger los ventrículos, reduciendo el número de impulsos que pasan a través del nodo AV.

• La digoxina tiene un índice terapéutico relativamente estrecho y se sabe que interactúan con farmacocinéticamente agentes antiarrítmicos quinidina y otros.

Adenosina (Misc.)

• La adenosina es un compuesto endógeno que es un agonista de los receptores purinérgicos.

• Se da como un bolo IV rápido para el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística aguda.

• Se bloquea potentemente la conducción AV dentro de 10-30 segundos de la administración.

• Tiene una vida media de eliminación de 1,5-10 segundos.

• Los efectos secundarios comunes, que son de corta duración, como enrojecimiento facial, disnea y presión en el pecho.

Proarrítmias

• Proarrítmias son las arritmias inducidas por las drogas

• Inducidas por digital proarrítmias han sido reconocidos desde hace muchos años

• Dos reconocidos recientemente proarrítmias ventriculares observadas con fármacos antiarrítmicos:

• Torsades de pointes (asociada con las drogas inducida por síndrome de QT largo (DILQTS))

• Quinidina (2-8% de los pacientes, puede ocurrir a dosis subterapéuticas)

• Sotalol (común, pero dependiente de la dosis)

• N-acetilprocainamida (metabolito de la procainamida)

• La amiodarona (DILQT es común, pero es raro que torsades)

• Ibutilida (4-8%)

• La dofetilida (1-3%)

•

• REPARTO proarritmia

• Flecainida (y encainida)

Torsades de Pointes ("torsión de los puntas")

• Torsades es una arritmia polimórfica que rápidamente puede convertirse en fibrilación ventricular

• Asociados con las drogas que tienen Clase III y Clase IA (acciones bloqueadores del canal de potasio y medicamentos que prolongan la repolarización) y causar inducida por fármacos síndrome de QT largo (DILQTS)

• También se ve con muchas otras drogas (terfenadina, eritromicina, clorpromazina, en determinadas circunstancias (véase www.torsades.org para obtener una lista actualizada)

• La FDA ahora requiere ensayos in vitro de toxicidad HERG

• Por lo general ocurre dentro de la primera semana de tratamiento

• Preexistentes intervalos QT prolongados puede ser indicador de la susceptibilidad

• Potenciada por bradicardia (y por tanto puede ser controlado por la estimulación)

• A menudo se asocia con alteraciones electrolíticas (hipopotasemia concurrentes, es decir, hipomagnesemia)

ECG de pacientes con prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes (De Katzung)

REPARTO proarritmia

• Taquicardia monomórfica, ventricular sostenida reconoció por primera vez en los ensayos de CAST con encainida y flecainida

• Los pacientes con taquicardia ventricular sostenida que subyace, la enfermedad arterial coronaria, y la mala función ventricular izquierda (fracción de eyección ventricular izquierda <40%) están en mayor riesgo de desarrollar esta forma de proarritmia (estos fueron los pacientes que participaron en los ensayos de CAST)

Uso (Rate) dependiente de bloqueo de los canales

• Muchos de los de sodio (Clase I) y calcio (Clase IV), bloqueadores de los canales preferentemente bloquear sodio y calcio en los tejidos despolarizadas

• Aumento de sodio o el bloqueo del canal de calcio en los tejidos de despolarización rápida que se ha denominado "el uso dependiente de bloqueo"

• Responsable de una mayor eficacia en el retraso y la conversión de las taquicardias con efectos mínimos sobre los tejidos normales en la despolarización (seno) las tasas de

• Muchos de los fármacos que prolongan la repolarización (Los fármacos de clase III, los bloqueadores del canal de potasio) presentan negativa o inversa tasa de dependencia

• Estos medicamentos tienen poco efecto sobre la repolarizaciónprolongación en la rápida despolarización del tejido

• Estos medicamentos pueden causar la prolongación de la repolarización lenta despolarización del tejido o después de una larga pausa compensatoria, lo que lleva a alteraciones de repolarización y torsades de pointes

La afinidad de los bloqueadores de canales de diferentes estados del canal (de Katzung)

)

• Channel blocker drugs with higher affinity for the Active and Inactive

states of the ion channel will demonstrate positive use-dependence

• Drugs with fast dissociation kinetics (low potency) will only show

efficacy in rapidly depolarizing tissue

Los posibles mecanismos de afinidad diferencial de los bloqueadores de los canales medicamentos para diferentes

Estados Canal (de Katzung)

• Drug binding sites of use-dependent drugs might only be accessible to drug

when the ion channel is in specific states

• This might be due to the drug’s limited access to the drug-binding site from

within the channel or because conformational ‘gates’ sterically block the drug’s

access to the binding site

Ejemplos de bloqueadores del canal Mostrando? Dependiente del uso del bloqueo

• Quinidina, procainamida y disopiramida se unen preferentemente al estado activo del canal de sodio

• La amiodarona se une casi exclusivamente en el estado inactivo del canal de sodio

• La lidocaína se une los estados activos e inactivos del canal de sodio

• El verapamilo y el diltiazem se unen los estados activos e inactivos de los canales de calcio

• Quinidina, bretilio, sotalol y mostrar el uso inverso de la dependencia con respecto al bloqueo de los canales de potasio

Consideraciones terapéuticas y desafíos

• La mayoría de los fármacos antiarrítmicos disponibles en la actualidad son peligrosos, impredecible y con frecuencia ineficaz

• El índice terapéutico de la mayoría de los fármacos antiarrítmicoses estrecho

• La elección de un medicamento debe basarse en una evaluación de los beneficios versus los riesgos del tratamiento

• Los beneficios de la terapia puede ser difícil de establecer, particularmente en pacientes relativamente asintomáticos

• Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse son los que corren mayor riesgo de efectos adversos del fármaco

• Los resultados del estudio CAST indican que la identificación de una arritmia no necesariamente indica que la terapia deben ponerse en marcha

• Todos los factores predisponentes deben ser eliminados antes de comenzar el tratamiento

• Las alteraciones electrolíticas, sobre todo potasio

• Drogas proarrítmicos

• La isquemia miocárdica y otras condiciones predisponentes

Optimización del tratamiento con fármacos antiarrítmicos

• Tres de ensayo y error enfoques son ampliamente utilizados para determinar el agente antiarrítmico apropiado:

• Empírico. Sobre la base de la experiencia pasada del clínico

• Serie de pruebas de drogas guiada por estudio electrofisiológico (EEF). Requiere cateterización cardíaca y la inducción de arritmias por estimulación eléctrica programada del corazón, seguido por un suministro de fármacos de ensayo

• Las pruebas de drogas guiada por la monitorización electrocardiográfica (Holter). Continua de 24 horas de grabación de un ECG antes y durante cada prueba de drogas para predecir la eficacia óptima

• El monitoreo electrofisiológico contra electrocardiográfica (ESVEM) estudio concluyó que no puede haber ninguna diferencia significativa entre el valor predictivo de estas dos últimas técnicas

Optimización del tratamiento con fármacos antiarrítmicos: Las consideraciones genéticas

• En el caso de síndrome hereditario de QT largo, la identificación de la base genética de la arritmia puede ser crítico en coosing el tratamiento adecuado que puede prevenir con eficacia, en lugar de precipitar la muerte súbita cardíaca

• El estrés y el aumento del tono simpático puede precipitar FV en la mayoría de los pacientes con LQT hereditaria (el mejor tratamiento con ß-bloqueantes)

• Sin embargo, en aproximadamente el 10-20% de los pacientes LQT, VF se precipita por la frecuencia cardíaca lenta (que se vería facilitado por ß-bloqueantes)

• La presencia de una variedad de variantes genéticas de LQT que implican un número de proteínas diferentes canales de iones (pero que tiene un fenotipo clínico similar) sugiere que la terapia con medicamentos óptimo para esta y otras arritmias debe determinarse pharmacogentically

• Para ello será necesario la disponibilidad de pruebas genéticas y ensayos antiarrítmicos de drogas sobre la base de perfiles genéticos

Terapias sin medicamentos antiarrítmicos

• La terapia con medicamentos rara vez está indicada en las arritmias benignas, excepto para aliviar los síntomas debilitantes (síncope, mareos)

• Varios procedimientos quirúrgicos se han convertido en terapias de primera línea para las arritmias

• Radiofrecuencia (RF) catéter de ablación

• Síndrome de Wolff-Parkinson-White

• AV reentrada en el nodo

• Taquicardia auricular y fibrilación auricular

• Algunos tipos de taquicardias ventriculares monomórficas

• Cardioversores implantables / desfibrilador dispositivos (DAI)

• ¿Puede el ritmo, cardiovertir y Desfibrilar

• Considerado por algunos como superior a la Clase I y las drogas de Clase III en el tratamiento de taquicardias ventriculares

• Un número significativo de pacientes con un DAI seguirá necesitando la terapia con medicamentos para prolongar la duración de la batería y reducir los choques inapropiados

Tratamiento antiarrítmico? (Singh & Breithardt, 1997, Am J Cardiol)

• "Los enfoques terapéuticos a arritmias cardíacas siguen cambiando rápidamente, como se indica por la reciente aceptación de un número de conceptos revolucionarios. Estos incluyen

• (1) el reconocimiento de que consagradas fármacos antiarrítmicos que actúan esencialmente al disminuir la conducción cardíaca (clase agentes I) puede aumentar la mortalidad a pesar de la supresión de las arritmias cardíacas. El resultado ha sido un cambio a los agentes que actúan en gran parte por la prolongación de la repolarización cardiaca (fármacos de clase III);

• (2) la constatación de que la ablación con catéter por radiofrecuencia puede producir curaciones permanentes en muchas formas de arritmia, especialmente los de origen supraventricular y

• (3) la introducción y el perfeccionamiento del desfibrilador automático implantable (DAI), que tiene el potencial para prolongar la supervivencia por la terminación de la taquicardia ventricular y fibrilación ventricular (TV / FV). "