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VITAMIN C DEFICIENCY AND WOUND HEALINGAN EXPERIMENTAL AND CLINICAL STUDY

THOMAS H . L A N M A N , M . D . , AND THEODORE H . I N G A L L S , M.D.*B O S T O N , M A S S .

FROM THE DEPARTMENTS OF SURGERY, PATHOLOGY AND PEDIATRICS, HARVARD MEDICAL SCH OOL;AND THE CHILDREN 8 AND INFANTS HOSPITALS, BOSTON, MASS.

S P O N T A N E O U S b r e a k d o w n o f a s u r g i c a l w o u n d i n t h e a b s e n c e o f i n f e c t i o no c c u r s w i t h r e l a t i v e f r e q u e n c y i n p a t i e n t s w i t h t h e c a c h e x i a o f c a n c e r , i nd e b i l i t a t e d i n d i v i d u a l s , a n d i n y o u n g p a t i e n t s ; n o t a b l y t h o s e who h a v e s o m ec o n g e n i t a l a n o m a l y o f t h e g a s t r o - i n t e s t i n a l t r a c t . T h e r e e x i s t s i n t h e s e p a -t i e n t s a l i k e l i h o o d o f a s c o r b i c a c i d d e f i c i e n c y . S i n c e t h e r e l a t i o n s h i p o fa s c o r b i c a c i d t o c o l l a g e n f o r m a t i o n h a s b e e n c l e a r l y d e m o n s t r a t e d , we h a v ee n d e a v o r e d t o r e e x a m i n e t h e p r o b l e m o f n o n i n f e c t i o u s wound b r e a k d o w nf r o m t h e p o i n t o f v i e w o f a p o s s i b l e s p e c i f i c r e l a t i o n s h i p t o v i t a m i n Cd e f i c i e n c y .

C a s e s o f f r a n k s c u r v y a r e n o t o f f r e q ue n t o c c ur r e n c e e v e n i n p a t i e n t s o ft h e a g e g r o u p t r e a t e d a t t h e C h i l d r e n ' s a n d I n f a n t s ' H o s p i t a l i n B o s t o n .T h e r e i s b e i n g d i s c l o s e d a t t h i s h o s p i t a l b y l a b o r a t o r y t e s t s , h o w e v e r , a f a rg r e a t e r i n c i d e n c e o f a s y m p t o m a t i c s c u r v y t h a n h i t h e r t o c o u l d b e r e c o g n i z e db y t h e u s u a l m e t h o d s o f c l i n i c a l e x a m i n a t i o n . T h e t e r m " a s y m p t o m a t i cs c u r v y " may b e d e f i n e d a s s c u r v y e x i s t i n g i n a p a t i e n t w i t h o u t c h a r a c t e r i s t i cs y m p t o m s , p h y s i c a l s i g n s , o r r o e n t g e n o l o g i c e v i d e n c e d u r i n g l i f e , b u t i n w h o mt h e h i s t o l o g i c c h a n g e s o f e a r l y s c u r v y a r e d e m o n s t r a b l e a t a u t o p s y , a s i s i l l u s -t r a t e d i n t h e a p p e n d e d c a s e r e p o r t .

C a s e R e p o r t . - N o . A 2 0 4 , 6 6 5 , L . F . , m a l e , a g e f o u r w e e k s , w a s a d m i t t e d t o t h e h o s -p i t a l b e c a u s e o f a c o n g e n i t a l a t r e s i a o f t h e b o w e l . He h a d h a d a n i l e o s t o m y p e r f o r m e da t a n o t h e r h o s p i t a l a t t h e a g e o f t w o d a y s . On a d mi s s i o n h e w a s m a r k e d l y e m a c i a t e da n d d e h y d r a t e d . F o r t e n d a y s a n a t t e m p t w a s m a d e t o i m p r o v e h i s n u t r i t i o n a l s t a t e .I n a d d i t i o n t o b r e a s t m i l k , h e w a s g i v e n s e v e r a l t r a n s f u s i o n s , a n d d a i l y a d m i n i s t r a t i o n so f p a r e n t e r a l f l u i d s - g l u c o s e a n d n o r m a l s a l i n e . O n t h e e l e v e n t h d a y a l a p a r o t o m y w a sp e r f o r m e d , a n d a s i d e - t o - s i d e a n a s t o m o s i s a r o u n d t h e s i t e o f t h e o b s t r u c t i o n e f f e c t e d .T h e i l e o s t o m y w a s c l o s e d . F o r t h e n e x t t h r e e d a y s t h e p a t i e n t r e c e i v e d a c o n t i n u o u si n t r a v e n o u s d r i p o f g l u c o s e , a s w e l l a s t w o t r a n s f u s i o n s . T h e a b d o m i n a l w o u n d o p e n e do n t h e t h i r d p o s t o p e r a t i v e d a y . I t w a s r e s u t u r e d b u t t h e p a t i e n t d i e d t h e f o l l o w i n gd a y .

A t a ut o p s y m i c ro s c o p i c s e c t i o n s o f t h e c o s t o c h o n d r a l j u n c t i o n w e r e d e s c r i b e d a sf o l l o w s : " T h e r e i s a d e f i n i t e l a t t i c e f o r m a t i o n a n d many o f t h e c a r t i l a g e s p i c u l e s a r ef r a c t u r e d . O s t e o b l a s t s a re p r e s e n t a l o n g t h e c a r t i l a g e s p i c u l e s b u t t h e r e i s n o o s t e o i df o r m a t i o n . " T h i s i s e v i d e n c e o f e a r l y s c u r v y . I t i s s i g n i f i c a n t t h a t r o e n t g e n o l o g i c e x -a m i n a t i o n o f t h e w r i s t , t a k e n d u r i n g l i f e , s h o w e d n o e v i d e n c e o f s c u r v y . I t i s a l s os u g g e s t i v e , i n v i e w o f o u r e x p e r i m e n t a l f i n d i n g s , t h a t s e c t i o n s o f t h e s k i n a t t h e o p e r a -t i v e s i t e s h o w e d n u m e r o u s f i b r o b l a s t s w i t h o u t f o r m a t i o n o f c o l l a g e n . S e c t i o n s o f t h e

* W i l l i a m H u n t e r W o r k m a n , F e l l o w o f t h e H a r v a r d M e d i c a l S c h o o l , B o s t o n , M a s s .S u b m i t t e d f o r p u b l i c a t i o n F e b r u a r y I 5 , 1 9 3 7 .6 1 6

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Volume 1 0 5Number 4 WOUND HEALINGi n t e s t i n a l w a l l a d j a c e n t t o t h e a n a s t o m o s i s s h o w e d p r o l i f e r a t i o n o f c o n n e c t i v e t i s s u ew i t h o u t d e f i n i t e f o r m a t i o n o f c o l l a g e n .

T h i s i n f a n t h a d a s y m p t o m a t i c s c u r v y a t s i x w e e k s o f a g e , b u t d u r i n gl i f e d i d n o t s h o w a n y o f t h e c l i n i c a l o r r o e n t g e n o l o g i c e v i d e n c e s o f t h e d i s -e a s e . A l t h o u g h t h i s p a t i e n t r e c e i v e d s o m e b r e a s t m i l k d u r i n g h i s s i x w e e k s o fl i f e , i t s e e m s c l e a r t h a t h e d i d n o t h a v e e n o u g h a s c o r b i c a c i d t o m e e t m e t a b o l i cr e q u i r e m e n t s . I t i s o u r o p i n i o n t h a t t h i s w a s a t l e a s t o n e f a c t o r i n t h e f a i l u r eo f t h e w o u n d t o h e a l .

M i n o t ' ( 1 9 3 6 ) h a s r e c e n t l y s t a t e d : " T h e m a j o r p r o b l e m s o f n u t r i t i o n d on o t c o n c e r n c l e a n c u t d e f i c i e n c y d i s e a s e s , b u t t h e p r e v e n t i o n o f p a r t i a l d e f i -c i e n c y . B o r d e r l i n e s t a t e s o f n u t r i t i o n a l i n s t a b i l i t y a r e much m o r e c ommont h a n i s u s u a l l y a p p r e c i a t e d . T h e r e i s a w i d e z o n e b e t w e e n o p t i m a l n u t r i t i o n ,a n d t h e l e v e l a t w h i c h c l a s s i c s y m p t o m s o f r e c o g n i z e d d i e t a r y d e f i c i e n t s t a t e sd e v e l o p . " I t i s b e c o m i n g i n c r e a s i n g l y a p p a r e n t t h a t v i t a m i n C n u t r i t i o n i sa r e l a t i v e t e r m e m b r a c i n g s e v e r a l z o n e s o f a s c o r b i c a c i d d e p o t ; b e t w e e n s a t u -r a t i o n o n t h e o n e h a n d a n d a b s o l u t e d e p l e t i o n o n t h e o t h e r . A l a r g e b o d yo f e v i d e n c e i s b e i n g a s s e m b l e d t o s h o w t h a t t h e c o n c e p t i o n o f v i t a m i n Cd e f i c i e n c y s h o u l d i n c l u d e n o t o n l y a b s o l u t e d e p l e t i o n o f t h e a s c o r b i c a c i ds t o r e s , b u t a l s o s u c h l o w l e v e l s o f s u p p l y a s p l a c e t h e f u n c t i o n i n g o f c o n n e c -t i v e t i s s u e c e l l s a t a p h y s i o l o g i c d i s a d v a n t a g e .

T h i s c o n c e p t i o n o f v i t a m i n C d e f i c i e n c y , a s w e l l a s t h e w i d e r a n g e o fp l a s m a a s c o r b i c a c i d l e v e l s i n h u m a n b e i n g s , i s b o r n e o u t b y a r e c e n t s t u d yb y o n e o f u s 2 a t t h e I n f a n t s ' H o s p i t a l . T h e a s c o r b i c a c i d i n t h e p l a s m aw a s d e t e r m i n e d i n 5 4 p a t i e n t s . T h e s e p a t i e n t s w e r e d i v i d e d i n t o f o u r g r o u p so n t h e b a s i s o f t h e i r a s c o r b i c a c i d n u t r i t i o n a s s u g g e s t e d b y t h e f e e d i n g h i s -t o r y . T h e r e s u l t s a r e s h o w n i n T a b l e I .

TABLE IP l a s m a A s c o r b i c A c i dG r o u p * ( M g . % O - A v e r a g e f o r G r o u p )

I W l l B a b y C l i n i c . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . o00I I Ward p a t i e n t s w i t h h i s t o r y o f g o o d v i t a m i n C c o n -t e n t i n d i e t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 . 7 3

I I I Ward p a t i e n t s w i t h h i s t o r y o f p o o r v i t a m i n C c o n -t e n t i n d i e t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0 . 2 2I V Ward p a t i e n t s w i t h f r a n k s c u r v y . . . . . . . . . . . . . . . o . o 8* I t i s n o t e w o r t h y t h a t o n l y i n G r o u p IV w a s t h e r e c l i n i c a l e v i d e n c e o f s c u r v y .G r o u p s I I a n d I I I w e r e a d m i t t e d f o r a g r e a t v a r i e t y o f c a u s e s . G r o u p I s h o w e d n od i s e a s e .T h e s u b j e c t o f w o u n d h e a l i n g i s c o v e r e d b y a l a r g e l i t e r a t u r e t h a t h a sr e c e n t l y b e e n s u r v e y e d b y A r e y 3 ( 1 9 3 6 ) . He l i s t s 1 2 g e n e r a l f a c t o r s i n f l u -e n c i n g w o u n d h e a l i n g , e a c h o n e o f w h i c h h a s b e e n t h e s u b j e c t o f n u m e r o u sr e s e a r c h e s . Among o t h e r p h a s e s o f n u t r i t i o n , t h e i n f l u e n c e o f f a t s , c a r b o -

h y d r a t e s , a n d p r o t e i n s , i n t h e d i e t , h a s b e e n i n v e s t i g a t e d . L i k e w i s e c o n s i d -e r a b l e a t t e n t i o n h a s b e e n g i v e n t o t h e r o l e o f v i t a m i n s i n r e g e n e r a t i v e6 1 7

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LANMAN AND INGALLS A n n a l s o f S u r g e r yApril, 193 7p r o c e s s e s . A v i t a m i n o s i s A , B , C , a n d D h a s e a c h i n i t s t u r n b e e n r e p o r t e dt o i n h i b i t n o r m a l h e a l i n g , w i t h r e s u m p t i o n o f h e a l i n g f o l l o w i n g i n g e s t i o n , o rl o c a l a p p l i c a t i o n , o f t h e s p e c i f i c v i t a m i n i n v o l v e d i n t h e d e f i c i e n c y .

T h e a t t e n t i o n g i v e n t o l o c a l a p p l i c a t i o n o f v i t a m i n s , h o r m o n e s , p e p t o n e s ,c h i c k e m b r y o j u i c e , a n d s u l p h y d r i l c o m p o u n d s r e s t s l a r g e l y o n t h e e m p h a s i sg i v e n b y C a r r e l 4 ( I 9 2 I ) t o " e x t e r n a l i r r i t a t i o n , " a s t h e i n i t i a t i n g m e c h a n i s mo f w o u n d r e p a i r . He w a s a b l e t o d e l a y c i c a t r i z a t i o n a n d e p i d e r m i z a t i o nf o r a s l o n g a s 2 0 d a y s b y p r o t e c t i n g t h e w o u n d w i t h a n o v e r l y i n g s h e e t o ff a s c i a s u t u r e d t o i t s e d g e s . T h e m u l t i p l i c i t y o f s p e c i f i c r e m e d i e s a d v o c a t e df o r t h e p r o m o t i o n o f w o u n d h e a l i n g , h o w e v e r , i s a t v a r i a n c e w i t h t h e s i m p l ec l i n i c a l f a c t t h a t m o s t w o u n d s , n o t d i r e c t l y c o n t a m i n a t e d b y g r o s s i n f e c t i o n ,h e a l s a t i s f a c t o r i l y i n h e a l t h y p e o p l e , w h i l e t h o s e i n d e b i l i t a t e d p a t i e n t s mayb e d i f f i c u l t t o i m p r o v e u n d e r a n y r e g i m e n . As H o j e r 7 ( I 9 2 4 ) h a s a p t l y p u ti t : " E v e n i f , a s C a r r e l h a s p o i n t e d o u t , t h e c i c a t r i z a t i o n o f w o u n d s i s a p p a r -e n t l y i n i t i a t e d b y a n e x t e r n a l f a c t o r , t h e a n s w e r o f t h e o r g a n i s m t o t h e i r r i t a -t i o n i s d e c i d e d b y i n t e r n a l f a c t o r s . " He c o n c l u d e s t h a t a f u l l s u p p l y o f a n t i -s c o r b u t i c " i s n e c e s s a r y t o a n a n s w e r o f n o r m a l i n t e n s i t y . "

N o r m a l r e p a i r o f c o n n e c t i v e t i s s u e i s p r i m a r i l y a p r o c e s s o f f i b r o b l a s t i cp r o l i f e r a t i o n a n d t h e f o r m a t i o n o f c o l l a g e n . W o l b a c h 5 ( I 9 3 3 ) h a s c o n c l ud e dt h a t t h i s f o r m a t i o n o f c o l l a g e n i s " a p r o d u c t o f s e c r e t o r y a c t i v i t y o ff i b r o b l a s t s . "W o l b a c h a n d H o w e 6 ( I 9 2 6 ) h a v e c h a r a c t e r i z e d s c u r v y a s a n " i n a b i l i t yo f t h e s u p p o r t i n g t i s s u e s t o p r o d u c e a n d m a i n t a i n i n t e r c e l l u l a r s u b s t a n c e .

D i r e c t p r o o f o f t h i s c o n c l u s i o n h a s b e e n o b t a i n e d i n t h e s t u d y o f r e p a i r o fs o f t t i s s u e i n r e g a r d t o t h e c o l l a g e n o f c o n n e c t i v e t i s s u e . " H o j e r h a s o b -s e r v e d t h a t : " B e f o r e t h e f o r m a t i o n o f c o l l a g e n i s c o m p l e t e l y a r r e s t e d , t h e r ei s a s t a g e w h e r e i t i s v e r y u n e v e n l y d i s t r i b u t e d a n d i r r e g u l a r l y a r r a n g e d . "

T h e s e f a c t s r e s t s e c u r e l y u p o n p r o v e d p a t h o l o g i c s t u d i e s a n d f o r m t h eb a s i s f o r a n e x p e r i m e nt a l s t u d y o f w o u n d h e a l i n g i n g u i n e a - p i g s , w h i c h w e r ep a r t i a l l y d e p l e t e d o f t h e i r v i t a m i n C d e p o t a n d s u b s e q u e n t l y m a i n t a i n e d a t al o w l e v e l o f a s c o r b i c a c i d s u p p l y ( 0 . 2 5 m g . d a i l y ) . T h e n u t r i t i o n a l s t a t e o ft h e s e a n i m a l s r e s u l t i n g f r o m t h i s d i e t may b e h e l d a n a l o g o u s t o a s y m p -t o m n a t i c s c u r v y .E x p e r i n m e n t s . - D u r i n g t h i s s t u d y t w o g r o u p s , c o m p r i s i n g n o r m a l a n ds c o r b u t i c g u i n e a - p i g s , w e r e o p e r a t e d u p o n a n d i n c i s i o n s m a d e t h r o u g h t h ea b d o m i n a l a n d s t o m a c h w a l l . S u b s e q u e n t l y a t p e r i o d s o f t e n , 2 0 , a n d 3 0( l a y s , r e p r e s e n t a t i v e s o f e a c h g r o u p w e r e s a c r i f i c e d f o r h i s t o l o g i c s t u d y , a n df o r t h e m e a s u r e m e n t o f t h e p r e s s u r e r e q u i r e d t o r u p t u r e t h e s c a r s i n t h ea b d o m i n a l a n d g a s t r i c w a l l s .

D i e t . - T w e n t y - f o u r g r o w i n g g u i n e a - p i g s w e i g h i n g a b o u t 2 0 0 G m . w e r es e p a r a t e d i n t w o g r o u p s ; o n e g r o u p w a s f e d s o l e l y o n a s c o r b u t o g e n i c d i e t ,a n d t h e o t h e r o n t h i s s a m e b a s i c f o r m u l a b u t w i t h a n a m p l e s u p p l e m e n t o fg r e e n v e g e t a b l e t o p s .

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V o l u m e 1 0 5 WOUND HEALINGNumber 4R o l l e d o a t s ........................... 05. % 3 5 . 0s o %W h e a t e n b r a n . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3 4 . o % l o 3 4 . o %Skimmed m i l k p o w d e r ( h e a t e d a n d s t i r r e df o r i h r . ) ........................... 2 2 . 5 %B u t t e r f a t . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7 5 %S o d i u m c h l o r i d e ...................... I.0% . I . 0 %

I n a d d i t i o n 0 . 5 c c . o f o l e u m p e r c o m o r p h u m ( f o r v i t a m i n s A a n d D) w a sg i v e n t w i c e a w e e k .

T h e g r o u p s e l e c t e d f o r t h e p r o d u c t i o n o f s c u r v y w a s g i v e n t h e a b o v e d i e te x c l u s i v e l y f o r n i n e d a y s i n o r d e r t o a c c o m p l i s h , t o a l a r g e d e g r e e , d e p l e t i o no f t h e v i t a m i n C d e p o t . O n t h e t e n t h d a y 2 . 0 m g . o f c r y s t a l l i n e a s c o r b i c a c i dd i s s o l v e d i n d i s t i l l e d w a t e r w e r e a d m i n i s t e r e d w i t h a p i p e t t o e a c h o f t h e s e I 2g u i n e a - p i g s . T h e r e a f t e r 0 . 5 m g . w a s g i v e n e v e r y o t h e r d a y f o r t h e d u r a t i o no f t h e e x p e r i m e n t .T h e s c o r b u t o g e n i c p r o p e r t i e s o f t h i s d i e t a n d t h e a d e q u a c y o f t h e c o n t r o lf e e d i n g w e r e a t t e s t e d b y r o e n t g e n o l o g i c s t u d i e s o f t h e w r i s t s a t t e n d a y i n t e r -v a l s o n r e p r e s e n t a t i v e s o f b o t h g r o u p s , a n d b y t h e h i s t o l o g y o f t h e r i b sa t a u t o p s y .O p e r a t i v e T e c h n i c . - O n t h e f i f t e e n t h d a y a f t e r s t a r t i n g t h e a b o v e d i e t s ,t h e I 2 s c o r b u t i c a n d t h e I 2 n o r m a l a n i m a l s w e r e o p e r a t e d u p o n a s f o l l o w s :

U n d e r e t h e r a n d u s i n g a s e p t i c t e c h n i c , a o n e i n c h i n c i s i o n w a s m a d e s l i g h t l yb e l o w t h e x i p h o i d i n t h e m i d l i n e , t h e a b d o m i n a l m u s c u l a t u r e d i v i d e d b y b l u n td i s s e c t i o n , a n d t h e p e r i t o n e u m i n c i s e d . T h e s t o m a c h w a s d e l i v e r e d i n t o t h ew o u n d a n d p a r t o f t h e a n t e r i o r s t o m a c h w a l l w a s p l a c e d i n a n i n t e s t i n a lc l a m p . An i n c i s i o n o n e - h a l f i n c h l o n g w a s t h e n m a d e t h r o u g h t h e a n t e r i o rs t o m a c h w a l l . T h i s i n c i s i o n w a s c l o s e d w i t h a r u n n i n g s u t u r e o f s i l k , n oa t t e m p t b e i n g m a d e t o i n v e r t t h e e d g e s . T h e a b d o m i n a l w o u n d w a s c l o s e di n t w o l a y e r s , i n t e r r u p t e d s i l k s u t u r e s t o m u s c l e s a n d p e r i t o n e u m , a n d t h es k i n b y a r u n n i n g s u t u r e o f s i l k . No d r e s s i n g w a s a p p l i e d t o t h e s k i n , w h i c hw a s c l e a n e d w i t h a l c o h o l a n d p a i n t e d w i t h c o l l o d i o n .

I n t h e s c o r b u t i c g r o u p t h e r e w a s o n e i m m e d i a t e o p e r a t i v e f a t a l i t y , a n d as e c o n d g u i n e a - p i g d i e d d u r i n g t h e n i g h t f o l l o w i n g o p e r a t i o n . Tw o o f t h ec o n t r o l s w e r e f o u n d u n s a t i s f a c t o r y f o r t h e p u r p o s e o f ' \ t h i s e x p e r i m e n t , o n eb e c a u s e o f g r o s s i n f e c t i o n o f t h e w o u n d a n d h e a l i n g b y s e c o n d i n t e n t i o n ,a n d a n o t h e r b e c a u s e o f f a u l t y t e c h n i c d u r i n g m e a s u r e m e n t o f w o u n d s t r e n g t h .T h e r e w e r e l e f t t e n g u i n e a - p i g s o f e a c h g r o u p ( 2 0 i n a l l ) , f o r t h e p u r p o s eo f t h e s t u d y .

S u b s e q u e n t P r o c e d u r e . - T h e s k i n s u t u r e s i n b o t h g r o u p s w e r e r e m o v e do n e w e e k a f t e r o p e r a t i o n . A t p e r i o d s o f t e n , 2 0 , a n d 3 0 d a y s , t h r e e m e m b e r so f e a c h g r o u p w e r e s a c r i f i c e d ; t w o f o r t h e p u r p o s e o f w o u n d m e a s u r e m e n t ,a n d t h e t h i r d f o r . h i s t o l o g i c s t u d y .

T h e r e w e r e n o c o m p l i c a t i n g f a c t o r s i n t h e e x p e r i m e n t a s f a r a s c o u l d b ea s c e r t a i n e d . T h e w o u n d s h e a l e d b y f i r s t i n t e n t i o n a n d a t a b o u t t h e s a m eg r o s s r a t e . T h e s m o o t h , e v e n a b d o m i n a l s c a r s o f t h e n o r m a l l y f e d g r o u p ,h o w e v e r , a t t e n , 2 0 , a n d 3 0 d a y s p o s t o p e r a t i v e l y , c o n t r a s t e d w i t h t h e r o u g h

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LANMAN AND INGALLS A n n a l s o f S u r g e r yA p r i l . 1 93 7a p p e a r a n c e o f t h e s c a r s o f t h e s c o r b u t i c g r o u p a t t h e s a m e t i m e i n t e r v a l( F i g . i ) .T e c h n i c o f M e a s u r e m - e n t . - A s i n t h e e x p e r i m e n t s o f H a r v e y a n d H o w e s 8( 1 9 3 0 ) , t h e s t r e n g t h o f t h e w o u n d w a s e s t i m a t e d i n t e r m s o f i t s b r e a k i n gp o i n t w h e n d i s t e n d e d b y a i r . O u r a p p a r a t u s d i f f e r e d f r o m t h e i r s , h o w e v e r ,a n d w a s c o n s t r u c t e d f r o m a m e r c u r y s p h y g m o m a n o m e t e r w i t h i t s c u f fw r a p p e d a r o u n d a s m a l l b o t t l e . I t s c l o s e d c i r c u i t w a s c o n n e c t e d w i t h a f r e el e n g t h o f t u b i n g t o w h i c h a l u m b a r p u n c t u r e n e e d l e w a s a t t a c h e d ( F i g . 2 ) .T h e n e e d l e w a s i n s e r t e d i n t o t h e p e r i t o n e a l c a v i t y , c a r e b e i n g t a k e n t o a v o i ds u b c u t a n e o u s e m p h y s e m a , a n d t h e i n t r a - a b d o m i n al p r e s s ur e s l o w l y i n c r e a s e d .T h e h i g h e s t p o i n t r e a c h e d b y t h e m e r c u r y c o l u m n , b e f o r e g a p i n g a n d r u p t u r eo f t h e w o u n d o c c u r r e d , w a s r e c o r d e d . T h e s a m e g e n e r a l p r o c e d u r e w a s u s e d

~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . ' . . . . .. . . . . . .. . ;.. . . . . . . .

_ , .X _ . - . . . . :i _ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ ~ . . . . . . . . .V ~

F I G . i . - T h e n o r m a l a n i m a l i s o n t h e l e f t . N o t e d i f - F I G . 2 . - A p p a r a t u s u s e d f o r d i s t e n d i n gf e r e n c e i n g r o s s a p p e a r a n c e o f o p e r a t i v e w o u n d s . ( T e n w o u n d s i n t h e e x p e r i m e n t a l a n i m a l s .d a y s p o s t o p e r a t i v e . )f o r t e s t i n g t h e s t o m a c h w o u n d . T h e o r g a n s w e r e l e f t i n s i t u a f t e r o p e n i n gt h e a b d o m i n a l w a l l . T h e e s o p h a g u s w a s c l a m p e d c l o s e t o t h e c a r d i a , t h es m a l l i n t e s t i n e t i e d a b o u t o n e i n c h b e l o w t h e p y l o r u s , a n d t h e n e e d l e i n s e r t e dj u s t p r o x i m a l t o t h i s t i e . W e may q u o t e H a r v e y a n d Howes i n r e g a r d t o t h ea c c u r a c y o f t h i s m e t h o d o f m e a s u r i n g w o u n d s t r e n g t h : " I t i s c o n c e d e d a to n c e t h a t t h i s g i v e s n o v a l u e o f t h e ( a b s o l u t e ) s t r e n g t h o f t h e w o u n d , b u ti n a s m u c h a s t h e d a t a d e s i r e d , a r e t h o s e o f r e l a t i v e c h a n g e s i n s t r e n g t h , t h em e t h o d s e e m s a d e q u a t e . "

R e s u l t s . - D u r i n g t h e p r o c e s s o f a b d o m i n a l d i s t e n t i o n a n d r u p t u r e , t h e r ew a s a c h a r a c t e r i s t i c g r o s s d i f f e r e n c e i n t e n s i l e s t r e n g t h , b e h a v i o r , a n d a p p e a r -a n c e o f t h e t w o t y p e s o f w o u n d s . T h e a b d o m i n a l w o u n d s o f t h e n o r m a la n i m a l s u n i f o r m l y w i t h s t o o d f a r g r e a t e r d i s t e n d i n g p r e s s u r e t h a n d i d t h o s eo f t h e s c o r b u t i c a n i m a l s . T h e w o u n d s o f t h e n o r m a l a n i m a l s b u r s t w i t hg r e a t s u d d e n n e s s w h e n t h e y r e a c h e d t h e b r e a k i n g p o i n t ; t h e w o u n d s o f t h es c o r b u t i c a n i m a l s f i r s t g a p e d w i d e l y a t t h e s i t e o f t h e i n c i s i o n , a n d t h e nr u p t u r e d a t a s l i g h t l y h i g h e r p r e s s u r e . T h e s c a r t i s s u e o f t h e w o u n d s o f t h en o r m a l a n i m a l s a f t e r r u p t u r e w a s p i n k a n d f i r m , w h i l e t h a t o f t h e w o u n d s

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V o l u m e 1 0 5 WOUND HEALINGN u m b e r 4o f t h e s c o r b u t i c a n i m a l s w a s l i v i d a n d o f s o f t c o n s i s t e n c y . I t r e s e m b l e dc l o s e l y t h e a p p e a r a n c e o f t h e b r o k e n down wound i n t h e d e b i l i t a t e d humanp a t i e n t ( F i g s . 3 a n d 4 ) .I t w a s f o u n d t h a t t h e w o u n d i n t h e a b d o m i n a l w a l l s e r v e d b e t t e r t o d e m -o n s t r a t e t h e d i f f e r e n c e i n w o u n d s t r e n g t h o f t h e t w o g r o u p s , a s t h e wound i nt h e s t o m a c h w a s n o t a l w a y s s u i t a b l e f o r d i r e c t o b s e r v a t i o n . I n a d d i t i o n , t h eg a s t r i c i n c i s i o n s w i t h t h e i r s u b s e q u e n t a d h e s i o n s t o l i v e r a n d omentum w e r en o t p r e c i s e l y s i m i l a r i n e a c h g u i n e a - p i g . I t i s n o t a b l e , h o w e v e r , t h a t i n a l lt h e s c o r b u t i c a n i m a l s r u p t u r e o c c u r r e d a t t h e w o u n d , w h i l e i n t h e n o r m a la n i m a l s t h e s t o m a c h r u p t u r e d i n a l l c a s e s e l s e w h e r e t h a n a t t h e w o u n d , a n da t h i g h e r l e v e l s o f p r e s s u r e ( T a b l e s I I a n d I I I ) .

F I G . 3.-Same a n i m a l s a s i n F i g . I , 3 0 d a y s F I G . 4.-Same a n i m a l s a s F i g s . x a n d 2 : Th ep o s t o p e r a t i v e . T h e p e r i t o n e a l c a v i t y o f t h e n o r - n o r m a l a n i m a l on t h e l e f t i s n o w d i s t e n d e d t om a l a n i m a l on t h e l e f : t h a s een d i s t e n d e d t o 200 Mm . o f mercury a i r p r e s s u r e . T h e wound7 o Mm . o f mercury a i r p r e s s u r e . T h e s c o r h u t i c h a s r u p t u r e d . T h e a n i m a l o n t h e r i g h t i s d i s t e n d e da n i m a l o n t h e r i g h t i s d i s t e n d e d t o o n l y 3 8 Mm . t o 4 7 Mm . o f m e r c u r y a i r p r e s s u r e a n d c o m -o f m e r c u r y a i r p r e s s u r e , a n d t h e wound h a s p l e t e r u p t u r e o f t h e wound h a s o c c u r r e d . N o t eb e g u n t o g a p e . d i f f e r e n c e i n g r o s s a p p e a r a n c e o f b o t h wounde d g e s a n d t h e g r a n u l a t i o n t i s s u e i n t h e twoa n i m a l s .H i s t o l o g y . - S e c t i on s w e r e m a d e t h r o u g h t h r e e r e p r e s e n t a t i v e a r e a s o f

e a c h w o u n d , a n d s t a i n e d w i t h h e m a t o x y l i n a n d e o s i n , a n d w i t h M a l l o r y ' sa n i l i n e b l u e .T h e o p e r a t i v e i n c i s i o n t h r o u g h t h e c o r i u m i n e a c h o f t h e p a r t i a l l y s c o r b u t i c

a n i m a l s s h o w e d c o n n e c t i v e t i s s u e r e p a i r w i t h b u t v e r y l i t t l e c o l l a g e n p r o d u c -t i o n . A d e f e c t i n t h e c o r i u m r e s u l t e d t h a t w a s e a s i l y a p p a r e n t u n d e r l o wm a g n i f i c a t i o n ( F i g . 5 ) . T h e s u b c u t a n e o u s f i b r o b l a s t i c t i s s u e w a s a b n o r m a l l yt h i c k a n d i r r e g u l a r i n p a t t e r n i n t h e p a r t i a l l y s c o r b u t i c a n i m a l s , a n d t h e r e w a sv e r y l i t t l e c o l l a g e n d e p o s i t i o n t e n , 2 0 , a n d 3 0 d a y s p o s t o p e r a t i v e l y ( F i g . 6 ) .N u m e r o u s e x t r a v a s a t i o n s o f r e d b l o o d c e l l s w e r e s e e n , i n many o f w h i c hw e r e s t r a n d s o f f i b r i n . H e m o s i d e r i n w a s c o n s p i c u o u s i n t h e t w o a n i m a l ss a c r i f i c e d 2 0 a n d 3 0 d a y s a f t e r o p e r a t i o n . I n a l l c o n t r o l a n i m a l s t h e r e w a sa t h i c k c o l l a g e n o u s l a y e r a t t h e s i t e o f t h e i n c i s i o n , a n d t h e o r i g i n a l p o i n t o fi n c i s i o n t h r o u g h t h e c o r i u m c o u l d b e a s c e r t a i n e d o n l y b y i t s r e l a t i o n t ot h e s u b c u t a n e o u s s c a r . H e a l i n g i n t h e c o n t r o l s p r o c e e d e d w i t h a p l e n t i f u l

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LANMAN AND INGALLS A n n a l s o f S u r g e r yApril. 1937TABLE I I

AIR PRESSURE REQUIRED ( I N MILLIMETERS O F M E R C U R Y ) TO RUPTURE ABDOMINAL WOUNDSN o r m a l A n i m a l s

Number D a t eMm . o f M e r c u r y

a t w h i c h WoundsG a p e d R u p t u r e d

S c o r b u t i c A n i m a l sMm . o f M e r c u r y

Number D a t e a t w h i c h WoundsI I o d a y s . . I 2 8 I I o d a y s

P . O . P . O .2 I o d a y s . . I 4 5 2 I o d a y s

P . O . P . O .3 2o d a y s . . I 6 5 3 2o d a y s

P . O . P . O .4 2 O d a y s .I.5 * 4 2 o d a y sP . O . P . O .5 3 0 d a y s . . 2 I O t 5 3 0 d a y s

P . O . P . O .6 3 o d a y s . . 2 0 0 6 3o d a y sP . O . P . O .

A v e r a g e . . I 6 o A v e r a g e* P o s t o p e r a t i v e h e r n i a .t A b d o m i n a l w a l l r u p t u r e d e l s e w h e r e b e f o r e wound g a v e w a y .

G a p e d R u p t u r e d6 7 8 53 7 6 o4 0 50

4 5 6 56 2 8 53 8 4 74 8 6 5

TABLE I I IAIR PRESSURE REQUIRED ( I N MILLIMETERS O F M E R C U R Y ) TO RUPTURE GASTRIC W OUND S

N o r m a l A n i m a l sMm .D a t e o f H g .I 0 D a y s P . 0 . . . . . . . 9 5I 0 D a y s P . 0 . . . . . . . . . . . . g o2 0 D a y s P . 0 . . . . . . . 6 o2 0 D a y s P . 0 ....... 4 5

3 o D a y s P . 0 ....... 4 53 o D a y s P . 0 . . . . . . . 4 3A v e r a g e . . . . . . . 7 0

I n a l l cas es s t o m a c h r u p t u r e d e l s e w h e r et h a n a t w o u n d .

S c o r b u t i c A n i m a l sNumber

I

23456

Mm .D a t e o f H gI0 Days P . 0 ........-.25I 0 D a y sP.0.42 0 DaysP.0 2 02 0 D a y sP.0 4 030 D a y sP.0 2530 D a y sP.0.4A v e r a g e . 30

I n a l l c a se s wound r u p t u r e d b e f o r es t o m a c h .

d e p o s i t i o n o f c o l l a g e n b y t h e t e n t h p o s t o p e r a t i v e d a y , a n d i n t h e w o u n d s o ft h e s e a n i m a l s h e m o r r h a g e a n d h e m o s i d e r o s i s w e r e m i n i m a l . B o t h g r o u p ss h o w e d f o r e i g n b o d y g i a n t c e l l r e a c t i o n a b o u t t h e s u t u r e s .

D I S C U S S I O N . - O t h e r w o r k e r s h a v e e s t a b l i s h e d e x p e r i m e n t a l l y t h e i n a b i l i t yo f t i s s u e s t o p r o d u c e i n t e r c e l l u l a r s u b s t a n c e i n a b s o l u t e s curvy. T h a t t h ed a t a s o o b t a i n e d h a v e a v a l i d a p p l i c a t i o n t o human b e i n g s i s t h e c o n c l u s i o no f W o l b a c h 9 ( I 9 3 7 ) as r e c e n t l y e x p r e s s e d i n t h e f o l l o w i n g s t a t e m e n t : " T h eg r o s s a n d m i c r o s c o p i c p a t h o l o g i c c h a n g e s o f human s c u r v y a s s e e n i n t h ei n f a n t , a n d e x p e r i m e n t a l s c u r v y a s s e e n i n t h e g u i n e a - p i g , a re so n e a r l y i d e n -t i c a l t h a t no r e a s o n a b l e d o u b t c a n b e e n t e r t a i n e d w i t h r e g a r d t o a p p l y i n g t ot h e human b e i n g t h e f a c t s a s c e r t a i n e d f r o m t h e e x p e r i m e n t a l s t u d i e s . " Onec a n t h e r e f o r e s t a t e w i t h a f a i r d e g r e e o f c e r t a i n t y t h a t i n a p a t i e n t w i t h a b s o -

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NumberI23456

g '

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V o l u m e 1 0 5 WOUND HEALINGN u m b e r 4l u t e s c u r v y , t h e e f f e c t i v e h e a l i n g o f s u c h l e s i o n s a s r e q u i r e f i b r o b l a s t i c r e p a i rc o m e s t o a s t a n d s t i l l . A b s o l u t e s c u r v y , h o w e v e r , i s o f r e l a t i v e l y r a r e o c c u r -r e n c e . T h e m o s t s i g n i f i c a n t c l i n i c a l a s p e c t o f t h i s s t u d y i s i t s p o s s i b l e b e a r i n go n s t a t e s o f p a r t i a l d e f i c i e n c y o f v i t a m i n C .

T h e c o n d i t i o n o f t h e v i t a m i n C d e f i c i e n t a n i m a l s u s e d i n t h i s s t u d y mayb e h e l d a n a l o g o u s t o a s y m p t o m a t i c s c u r v y i n m a n . W o u n d h e a l i n g i n t h e s ep a r t i a l l y s c o r b u t i c a n i m a l s p r o g r e s s e s i n m a r k e d c o n t r a s t t o t h a t o b s e r v e d i nt h e c o n t r o l s . T h i s c o n t r a s t w a s m a n i f e s t e d i n i n f e r i o r t e n s i l e s t r e n g t h , i n ad i s p o s i t i o n o f t h e s e w o u n d s t o g a p e b e f o r e r u p t u r i n g , a n d i n t h e l i v i d a p p e a r -a n c e o f t h e i r g r a n u l a t i o n t i s s u e a n d i t s s o f t c o n s i s t e n c y . M i c r o s c o p i c s t u d yp r o v i d e d w h a t s e e m s t o b e a n a d e q u a t e e x p l a n a t i o n f o r t h e s e d i f f e r e n c e s .T h e d e f i c i e n c y i n c o l l a g e n w a s u n d o u b t e d l y r e f l e c t e d i n t h e i n f e r i o r t e n s i l es t r e n g t h a n d s o f t c o n s i s t e n c y o f t h e s c o r b u t i c g r a n u l a t i o n t i s s u e . I t s l i v i d i t yw a s p r o b a b l y a r e f l e c t i o n o f p o o r v a s c u l a r i z a t i o n a n d h e m o r r h a g e .

F I G . 5 . - P h o t o m i c r o g r a p h o f s k i n a n d s u b - F I G . 6 . - P h o t o m i c r o g r a p h o f t h e s u b c u -c u t a n e o u s t i s s u e o f s c o r b u t i c a n i m a l , s h o w i n g t a n e o u s t i s s u e s o f t h e same a n i m a l a s F i g . 5 ,t h e d e f e c t i n t h e c o r i u m ( l o w p o w e r ) , a n i l i n e s h o w i n g t h e g r e a t c e l l u l a r i t y a n d i r r e g u l a r a r -b l u e s t a i n . r a n g e m e n t o f f i b r o b l a s t s , w h i c h a r e l a y i n g downv e r y l i t t l e i n t e r c e l l u l a r s u b s t a n c e - - C o l l a g e n ( l o wp o w e r ) .T h e i n i t i a l g a p i n g o b s e r v e d i n t h e w o u n d s o f t h e s c o r b u t i c a n i m a l s f o l -

l o w i n g a b d o m i n a l d i s t e n t i o n c a n b e a s c r i b e d t o t h e d e f e c t f o u n d r e g u l a r l y i nt h e c o r i u m . T h i s d e f e c t w a s n o t s e e n i n t h e c o n t r o l a n i m a l s i n w h i c h a n e wl a y e r o f c o l l a g e n w a s l a i d d o w n i n t h e f i r s t t e n d a y s a f t e r o p e r a t i o n . T h ei m p o r t a n c e o f t h e c o r i u m i n r e p a i r o f t h e a b d o m i n a l d e f e c t i s a l s o i n d i c a t e db y t h e f a c t t h a t o n e n o r m a l a n i m a l w i t h a p o s t o p e r a t i v e h e r n i a w i t h s t o o d a ni n t r a - a b d o m i n a l p r e s s u r e o f I 3 5 Mm . o f m e r c u r y b e f o r e r u p t u r e o c c u r r e d( T a b l e I I ) . T h e i n f e r i o r t e n s i l e s t r e n g t h o f t h e w o u n d s o f t h e s c o r b u t i ca n i m a l s 3 0 d a y s p o s t o p e r a t i v e l y h a s a n a d d e d i m p o r t a n c e i n t h e l i g h t o fH a r v e y a n d H o w e s ' d e m o n s t r a t i o n t h a t t h e g r e a t e r p a r t o f t h e f i n a l t e n s i l es t r e n g t h o f a n o r m a l w o u n d ( a s m e a s u r e d i n t h e r a t ' s s t o m a c h ) i s a t t a i n e dw i t h i n t e n d a y s a f t e r o p e r a t i o n .

V i t a m i n C d o e s n o t , o f c o u r s e , p l a y t h e o n l y r o l e i n w o u n d h e a l i n g . I n -d e e d i t s p a r t a m o n g t h e o t h e r v i t a m i n s may n o t b e t h e l e a d i n g o n e . T h ep r o g r e s s i n t h e e a r l y r e c o g n i t i o n o f t h e s e v e r a l v i t a m i n d e f i c i e n c y s t a t e sh a s b e e n r e p o r t e d b y B l a c k f a n ' 0 ( I 9 3 7 ) . V i t a m i n s A , B l , C a n d D c a n now

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LANMAN AND INGALLS A n n a l s o f S u r g e r yA pri l. 1937b e d e t e r m i n e d b y q u a n t i t a t i v e c h e m i c a l t e s t s . Th e i n d i v i d u a l b e a r i n g o f a l lt h e s e v i t a m i n s o n t h e h e a l i n g p r o c e s s d e m a n d s f u r t h e r s t u d y . I t s e e m s c l e a r ,h o w e v e r , t h a t t h e r e e x i s t s a d e g r e e o f v i t a m i n C d e f i c i e n c y i n human b e i n g st h a t i s n o t r e c o g n i z a b l e b y m e t h o d s o r d i n a r i l y u s e d i n p h y s i c a l e x a m i n a t i o n .T h i s d e g r e e o f d e f i c i e n c y , o r a s y m p t o m a t i c s c u r v y , may w e l l h a v e a n i m -p o r t a n t b e a r i n g o n w o u n d h e a l i n g . T h e i n c i d e n c e o f a s y m p t o m a t i c s c u r v yi s u n d o u b t e d l y m o r e f r e q u e n t t h a n i s g e n e r a l l y r e a l i z e d . I t s e x i s t e n c e h a sb e e n p r o v e d h i s t o l o g i c a l l y a n d c h e m i c a l l y i n t h e a g e g r o u p e n c o u n t e r e d a t t h i sh o s p i t a l . I t s e x i s t e n c e i n o l d e r p a t i e n t s , t h o u g h n o t y e t p r o v e d , u n d o u b t e d l yo c c u r s . I f t h e a v e r a g e d a i l y i n t a k e o f a s c o r b i c a c i d f a l l s b e l o w t h e m i n i m a lp r o t e c t i v e d o s e , t h e c o n s e q u e n c e s o f t h i s i n c r e a s i n g i n c r e m e n t o f d e f i c i e n c y ,a f t e r d e p l e t i o n o f t h e b o d y d e p o t , a r e e v i d e n t .

I n e s t i m a t i n g t h e d e g r e e o f v i t a m i n C d e f i c i e n c y c l i n i c a l l y , t h e p l a s m ad e t e r m i n a t i o n o f a s c o r b i c a c i d , b y t h e i n d o p h e n o l t e s t , s e r v e s a s a v e r y u s e f u lg u i d e . W h e n t h e f i g u r e f a l l s much b e l o w . 4 5 m g . p e r I O O c c . o f p l a s m a , i tmay b e i n f e r r e d ( T a b l e I ) t h a t t h e v i t a m i n C d e p o t i s a p p r o a c h i n g d a n g e r -o u s d e p l e t i o n . I n s u c h c i r c u m s t a n c e s i t w o u l d s e e m a d v i s a b l e t o a d m i n i s t e ra b o u t f i v e t o t e n 2 0 0 m g . d o s e s o f a s c o r b i c a c i d , a s a n i n i t i a l s t e p i n p r e -p a r i n g t h e p a t i e n t f o r o p e r a t i o n . T h i s c a n b e g i v e n b y m o u t h o r w i t h i n -t r a v e n o u s f l u i d s , a n d s h o u l d n o t i n t h e l e a s t c o m p l i c a t e o r c o n f l i c t w i t h o t h e rs t e p s t h a t may b e i n d i c a t e d a s a p a r t o f p r e o p e r a t i v e c a r e .I t i s e v i d e n t t h a t f u r t h e r w o r k o n q u a n t i t a t i v e d e t e r m i n a t i o n o f p l a s m aa s c o r b i c a c i d m u s t b e d o n e , n o t o n l y i n t h e a g e g r o u p h e r e c o n s i d e r e d b u tm o r e e s p e c i a l l y i n a d u l t s . F u r t h e r w o r k a l o n g t h i s l i n e i s now u n d e r waya t t h e C h i l d r e n ' s H o s p i t a l . I t i s h o p e d t h a t t h i s p a p e r may s t i m u l a t e s i m i l a rs t u d i e s i n h o s p i t a l s f o r a d u l t s . F o r i t s e e m s r e a s o n a b l e t o s u p p o s e t h a t i no l d e r p a t i e n t s , s u c h a s t h o s e s u f f e r i n g f r o m p r o l o n g e d o b s t r u c t i o n d u e t oc a n c e r o f t h e p y l o r u s , t h e r e may w e l l b e a d a n g e r o u s l y l o w a s c o r b i c a c i d d e p o t .S U M M A R Y . - G u i n e a - p i g s w e r e p a r t i a l l y d e p l e t e d o f t h e i r a s c o r b i c a c i dd e p o t , a n d w e r e s u b s e q u e n t l y m a i n t a i n e d o n a p p r o x i m a t e l y o n e - f i f t h o f t h em i n i m a l p r o t e c t i v e d a i l y d o s e o f a s c o r b i c a c i d . T h e h e a l i n g o f t h e o p e r a t i v ei n c i s i o n s o f t h e s e a n i m a l s , b o t h h i s t o l o g i c a l l y a n d p h y s i o l o g i c a l l y , w a s i n -f e r i o r t o t h a t o f a g r o u p o f c o n t r o l a n i m a l s .A n o r m a l w o u n d i s c o n s i d e r e d t o a t t a i n t h e g r e a t e r p a r t o f i t s f i n a ls t r e n g t h w i t h i n t h e f i r s t t e n d a y s a f t e r o p e r a t i o n , b u t t h e p a r t i a l l y s c o r b u t i c

a n i m a l s h a d g r e a t l y i n f e r i o r t e n s i l e s t r e n g t h , w h e n c o m p a r e d t o t h e i r c o n -t r o l s , t e n , 2 0 , a n d 3 0 d a y s p o s t o p e r a t i v e l y .T h e a b d o m i n a l w o u n d s o f t h e s c o r b u t i c g r o u p r u p t u r e d a t a p re s s u r e

a v e r a g i n g a p p r o x i m a t e l y o n e - t h i r d t h a t r e q u i r e d t o r u p t u r e t h e w o u n d s o ft h e n o r m a l a n i m a l s .T h e s c a r t i s s u e i n t h e s e w o u n d s w a s d i s t i n c t l y a b n o r ma l , b e i n g l i v i d a n ds o f t i n c o n s i s t e n c y . H i s t o l o g i c s t u d y o f t h e w o u n d s i n t h e p a r t i a l l y s c o r b u t i c

g r o u p s h o w e d d e f e c t i v e r e p a i r o f t h e c o r i u m , a n d a p o o r p r o d u c t i o n o f c o l -l a g e n i n t h e s c a r .T h e c l i n i c a l a p p l i c a t i o n o f t h e s e f a c t s i s d i s c u s s e d , a n d a c a s e i n p o i n t i s

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V o l u m e 1 0 5 WOUND HEALINGNumber 4c i t e d , i n w h i c h t h e p r e s e n c e o f a s y m p t o m a t i c s c u r v y i s t h o u g h t t o h a v e b e e na f a c t o r i n t h e f a i l u r e o f a n o p e r a t i v e w o u n d t o h e a l .

CONCLUSIONSV i t a m i n C p l a y s a n i m p o r t a n t r o l e i n t h e h e a l i n g o f e x p e r i m e n t a l l y p r o -d u c e d w o u n d s i n g u i n e a - p i g s .T h e r e may e x i s t i n human b e i n g s a d e g r e e o f v i t a m i n C d e f i c i e n c y t h a t

c a n n o t b e r e c o g n i z e d b y m e t h o d s o r d i n a r i l y u s e d i n p h y s i c a l e x a m i n a t i o n .I t h a s b e e n p r o v e d , h i s t o l o g i c a l l y a n d c h e m i c a l l y , t h a t a s y m p t o m a t i c s c u r v yi s f a r m o r e common i n i n f a n t s a n d c h i l d r e n t h a n h a s b e e n r e a l i z e d . I t se x i s t e n c e i n o l d e r p a t i e n t s , t h o u g h n o t y e t p r o v e d , u n d o u b t e d l y o c c u r s .

E v i d e n c e i s p r e s e n t e d t h a t a p a r t i a l v i t a m i n C d e f i c i e n c y i s o f m o r e i m -p o r t a n c e i n t h e h e a l i n g o f s u r g i c a l w o u n d s i n human b e i n g s t h a n h a s h i t h e r t ob e e n a p p r e c i a t e d . When a l o w a s c o r b i c a c i d d e p o t i n a p a t i e n t i s f o u n d , o rs u s p e c t e d , t h e g i v i n g o f a s c o r b i c a c i d , a s a n a i d t o w o u n d h e a l i n g , s e e m sa m p l y j u s t i f i e d .

W e w i s h t o t h a n k D r . S i d n e y F a r b e r f o r h i s h e l p i n t h e s t u d y a n d i n t e r p r e t a t i o n o ft h e h i s t o p a t h o l o g i c d a t a , a n d D r . O t t o A . B e s s e y f o r h i s h e l p o n t h e c h e m i c a l a n dn u t r i t i o n a l a s p e c t s o f t h e p r o b l e m .REFERENCES

' M i n o t , G . R . : S y m p o s i u m o n N u t r i t i o n a n d t h e D e f i c i e n c y D i s e a s e s . Ne w E n g l a n dJ o u r . M e d . , 2 1 5 , N o . 2 5 , I 9 3 6 .2 I n g a l l s , T . H . : To b e p u b l i s h e d I 9 3 7 .' A r e y , L . B . : P h y s i o l o g i c a l R e v i e w s , i 6 , N o . 3 , 3 2 7 , I 9 3 6 .' C a r r e l , A . : J o u r . E x p e r . M e d . , 3 4 , 4 2 5 , 1 9 2 I .' W o l b a c h , S . B . : A m e r . J o u r . P a t h . , 9 , 6 8 2 , I 9 3 3' W o l b a c h , S . B . , a n d H o w e , P . R . : A r c h . P a t h . , i , N o . i , I 9 2 6 .7 H 6 j e r , J . A . : A c t a P e d i a t r i c a , i i i , S u p p l e m e n t , I 9 2 4 .8 H a r v e y , S . C . , a n d H o w e s , E . L . : ANNALS O F S U R G E R Y , 9 I , 6 4 I , I 9 3 0 .9 W o l b a c h , S . B . : J . A . M . A . , i o 8 , 7 , I 9 3 7 .1 0 B l a c k f a n , K . D . : S y m p o s i u m o n N u t r i t i o n a n d t h e D e f i c i e n c y D i s e a s e s . Ne w E n g l a n dJ o u r . M e d . , 2 1 5 , N o . 2 5 , I 9 3 6 .

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