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„ Angeborene Stoffwechselerkrankungen: Seltene
Ursache häufiger Symptome “
A.M. Das, Pädiatrische Stoffwechselmedizin
Stoffwechsel
Substrat A
Substrat B
Produkt A
Produkt B
Substrat A
Substrat B
Substrat B
Substrat C
Enzym Transporter
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
• jeder 500. Mensch betroffen• über 700 verschiedene Stoffwechselerkrankungen• jede einzelne Stoffwechselstörung ist selten
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Substrat A
Substrat B
Produkt A
Produkt B
Substrat A
Substrat B
Substrat B
Substrat C
Enzym Transporter
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Substrat A
Substrat B
Substrat B
Substrat C
Transporter
Pädiatrie & Stoffwechsel
‚Speichererkrankungen‘:
In der Regel chronischer Verlauf,
Ausnahme:
• M. Niemann-Pick Typ C:
neonatales Leberversagen
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Substrat A
Substrat B
Produkt A
Produkt B
Enzym
Pädiatrie & Stoffwechsel
‚Intoxikationstyp‘:
Vergiftung durch Katabolie
‚Energiestoffwechselstörung‘:
Zellulärer Energiemangel als Multisystemerkrankung (‚Mitochondriopathie‘, ‚Atmungskettendefekt‘)
Prof. R. Guthrie
(1916 - 1995)
1961: “Guthrietest”
Ab Anfang 1970er Jahre in Deutschland
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen: Zielkrankheiten des Screenings (ab 2005)
‚klassisches Screening ab Anfang 1970er Jahre
• Biotinidase-Mangel • Klassische Galaktosämie• Aminoazidopathien: PKU, MSUD• Fettsäureoxidationsstörungen: MCAD-, LCHAD,
VLCAD-Mangel• Carnitinzyklusdefekte: CPT I-, CPT II-,
Translokase- Mangel• Organoazidurien: GA I (Glutarazidurie), IVA
(Isovalerianazidämie)
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Klinische Manifestation:
• bei schweren Enzymdefekten Symptome im Kindesalter• bei milden Enzymdefekten Symptome z.T. erst im
Erwachsenenalter (z.B. bei Infekt, Entbindung, Militärdienst)
Pädiatrie & Stoffwechsel
KATABOLIE & akute SW -KRISE
Körpereigene Reserven
Kalorienzufuhr über Nahrung
AS + FS + KH
Toxische Metabolite
Pädiatrie & Stoffwechsel
Angeborene Stoffwechselerkrankungen
• z.T. spezifische Symptome• häufig unspezifische Symptome
Pädiatrie & Stoffwechsel
THERAPIEPRINZIPIEN
• Substratreduktion
diätetisch
medikamentös
• Kofaktoren/Vitamine (z.B. Biotin)
• Enzymersatztherapie
• Transplantation
Knochenmark
Leber/Leberzellen
Pädiatrie & Stoffwechsel
• Streifenförmige Hornhauttrübung (Cornea verticillata):fast pathognomonisch!
• Beidseitige hintere Linsentrübung (Fabry Katarakt)• Lidödeme• Verminderte Tränenflüssigkeit
16
Augenanomalie bei M. Fabry
Pädiatrie & Stoffwechsel
17
Angiokeratome bei M. Fabry
Pädiatrie & Stoffwechsel
• Schmerzen
• Kardiomyopathie
• Gastrointestinale Probleme
• Hyohydrosis
• Schwerhörigkeit
• Schlaganfall
ALKAPTONURIE
Tyrosin
p-OH-Phenylpyruvat
Homogentisinsäure
Maleylacetoacetat
Fumarylacetoacetat
Fumarsäure + Acetoacetat
p-OH-Phenyllactat
Tyrosin-Transaminase
p-OH-Phenylpyruvat-dioxygenase
Homogentisinsäure-deoxygenase
Maleylacetoacetase
Fumaryl-acetoacetase
NTBC
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V.a. Alkaptonurie
Diagnostik:
Organische Säuren im Urin: Homogentisinsäure stark erhöht
Typischer Verlauf: Gelenkdegeneration im mittleren Erwachsenenalter
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Glykogen Speichererkrankung Typ III
Biochemischer Defekt:Amylo 1,6 glucosidase (debranching enzyme)Klinik:Lebervergrößerung, Unterzuckerung, Myopathie, hypertrophe KardiomyopathieTherapie: Symptomatisch
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Schlaganfall/Herzinfarkt
Metabolische Ursachen:
• Lipidstoffwechselstörung: Hypercholesterinämie
• Homocystinurie
• Energiesrtoffwechselstörung
• M. Fabry
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Kommerzielle Produktion von therapeutischem Enzym aus Zellkulturen
Start-Kultur Produktions-Bioreaktor
Prozessierung/ReinigungEndprodukt
Pädiatrie & Stoffwechsel
Ursachen für Entwicklungsverzögerung
Aus: Engbers HM et. al Ann Neurol 2008 (477 Pat. untersucht)
Pädiatrie & Stoffwechsel
Manifestation einer Fettsäureoxidationsstörung im Erwachsenenalter
1 Bruder gestorben mit 17 (VLCAD-Defekt ?)
mit 12 JMononukleose Enzephalitis (?)
mit 29 Jschwerste Muskelkrämpfe2 x stationär Uni.-Neurologie
mit 32 JDarminfektionschwerste StoffwechselentgleisungNotaufnahme in tiefem ComaTracheotomieReanimation, Dialyse, 2 Wochen Intensivstation
32 J, 2 Kinder 5 und 9 J
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Fettsäureoxidationsstörung
1. Energiemangel (Muskel, Myocard)
2. Hypoketotische Unterzuckerung
3. Anstau toxischer (lipophiler) Metabolite (ZNS-Symptome wie Koma, Krampfanfall, Rhythmusstörung)
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KATABOLISMUS
EndogeneReserven imKörper
Kalorien über Nahrung (Infekt)
AS + FS + KH
Toxische Metabolite
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Wann sollte ich an eine SW -Erkrankung denken?
Klinische Symptome/Vorgeschichte:• ‚Sepsis‘ ohne Infektparameter• Enzephalopathie unklarer Genese (Koma, Epilepsie)• ‚krisenhafter‘ Verlauf• akutes Leberversagen/Hepatopathie unklarer Genese• Cardiomyopathie unklarer Genese• Multisystemerkrankung• auffällige Ernährungsanamnese (kein Eiweiß, Obst etc.)• auffälliger Körpergeruch• Hyperventilation
• spezifische klinische Symptome
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Wann sollte ich an eine SW -Erkrankung denken?
Laborbefunde:• Hypoglykämie• metabolische Azidose mit vergrößerter Anionenlücke • metabolische Alkalose• niedriger Harnstoff• Hyperammonämie• Laktazidose (nicht erklärt durch Hypoxie/Ischämie)
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Angeborene Stoffwechselerkrankungen
Hinweise:
• Anamnese• Spezifische klinische Symptome• Spezifische Laborbefunde
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Labordiagnostik Stoffwechselerkrankungen
Blut• Aminosäuren• Laktat/Pyruvat• Ketonkörper• Acylcarnitine• Homocystein• Orotsäure• Guanidinoacetat• Oxysterole• Sterolmetabolite• Cystin/Leukozyten• Oxalsäure
Urin• Aminosäuren• organische Säuren• Purine/Pyrimidine• Oligosaccharide/ Mucopolysaccharide
• Oxalsäure
Liquor• Aminosäuren• Laktat• Neurotransmitter
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Take Home Message
• Erstmanifestation von angeborenen Stoffwechsel-erkrankungen auch im Erwachsenenalter möglich
• Hungerzustand als Auslöser• häufig unspezifische Symptome (erst einmal häufige
Erkrankungen ausschließen!)• Hinweise: Vorgeschichte, Klinische Symptome,
Labor• ggfs. Kontaktaufnahme mit Stoffwechselzentrum
(Diagnostik/Therapie) für Erwachsene/Kinder
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