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ANEXO I

RESUMO DAS CARACTERÍSTICAS DO MEDICAMENTO

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1. NOME DO MEDICAMENTO

ELIQUIS 2,5 mg comprimidos revestidos por película

2. COMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA

Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de apixabano.

Excipientes:Cada comprimido revestido por película contém 51,43 mg de lactose (ver secção 4.4).

Lista completa de excipientes, ver secção 6.1.

3. FORMA FARMACÊUTICA

Comprimido revestido por película.Comprimidos redondos, amarelos com a gravação 893 de um dos lados e 2½ no outro lado.

4. INFORMAÇÕES CLÍNICAS

4.1 Indicações terapêuticas

Prevenção de acontecimentos tromboembólicos venosos (TEV) em doentes adultos que foramsubmetidos a artroplastia electiva da anca ou joelho.

4.2 Posologia e modo de administração

PosologiaA dose recomendada de ELIQUIS é de 2,5 mg tomada por via oral, duas vezes por dia. A dose inicialdeverá ser tomada 12 a 24 horas após a cirurgia.

Os médicos podem considerar os potenciais benefícios da anticoagulação mais precoce para profilaxiade TEV, bem como os riscos da hemorragia após a cirurgia, na decisão quanto ao momento deadministração neste período de tempo.

Em doentes submetidos a artroplastia electiva da anca:A duração recomendada do tratamento é de 32 a 38 dias.

Em doentes submetidos a artroplastia electiva do joelho:A duração recomendada do tratamento é de 10 a 14 dias.

Se for esquecida uma dose, o doente deverá tomar ELIQUIS imediatamente e depois continuar atomar duas vezes por dia, como anteriormente.

A alteração do tratamento de anticoagulantes por via parentérica para apixabano (ou vice versa) podeser efectuada na dose seguinte programada (ver secção 4.5).

Compromisso renal:Apixabano não é recomendado nestes doentes, pois não existe experiência clínica em doentes comdepuração da creatinina < 15 ml/min ou em doentes sujeitos a hemodiálise (ver secções 4.4 e 5.2). Osdados clínicos limitados em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina15-29 ml/min) indicam que as concentrações plasmáticas do apixabano estão aumentadas nesta

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população de doentes, consequentemente, apixabano deve ser utilizado com precaução nestes doentes(ver secções 4.4 e 5.2).

Não é necessário efectuar ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (versecção 5.2).

Afecção hepática:ELIQUIS é contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um risco dehemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não é recomendado em doentes com afecção hepática grave (ver secções 4.4 e 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afecção hepática ligeira a moderada (Child Pugh Aou B). Em doentes com afecção hepática ligeira a moderada não é necessário efectuar ajuste da dose(ver secções 4.4. e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado aumentados (ALT/AST >2 x LSN) ou bilirrubinatotal ≥1,5 x LSN foram excluídos dos ensaios clínicos. Consequentemente, ELIQUIS deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secções 4.4 e 5.2). A ALT deverá ser determinada comoparte da avaliação padrão pré-operatória (ver secção 4.4).

Peso corporalNão é necessário efectuar ajuste da dose (ver secção 5.2).

SexoNão é necessário efectuar ajuste da dose (ver secção 5.2).

IdososNão é necessário efectuar ajuste da dose (ver secções 4.4 e 5.2).

População pediátricaA segurança e eficácia de ELIQUIS em crianças com idade inferior a 18 anos, não foramestabelecidas. Não existem dados disponíveis.

Modo de administraçãoVia oral.ELIQUIS deve ser deglutido com água, com ou sem alimentos.

4.3 Contra-indicações

Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer um dos excipientes.

Hemorragia activa clinicamente signficativa.

Doença hepática associada a coagulopatia e risco de hemorragia clinicamente relevante (versecção 5.2).

4.4 Advertências e precauções especiais de utilização

Risco hemorrágicoAssim como com outros anticoagulantes, os doentes a tomar ELIQUIS devem ser cuidadosamenteobservados quanto a sinais de hemorragia. É recomendado que seja utilizado com precaução emsituações com risco hemorrágico aumentado, tais como: alterações hemorrágicas congénitas ouadquiridas; doença ulcerativa gastrointestinal activa; endocardite bacteriana; trombocitopenia,alterações da função plaquetária, história de acidente vascular cerebral hemorrágico; hipertensão

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grave não controlada; e cirurgia cerebral, espinal ou oftalmológica recente. A administração deELIQUIS deverá ser interrompida se ocorrer hemorragia grave (ver secções 4.8 e 4.9).

Compromisso renalApixabano não está recomendado nestes doentes, pois não existe experiência clínica em doentes comdepuração da creatinina <15 ml/min ou em doentes sujeitos a hemodiálise (ver secções 4.2 e 5.2).Os dados clínicos limitados em doentes com compromisso renal grave (depuração da creatinina15-29 ml/min) indicam que as concentrações plasmáticas do apixabano estão aumentadas nestapopulação de doentes, consequentemente, em monoterapia ou em associação com ácidoacetilsalicílico, o apixabano deve ser utilizado com precaução nestes doentes devido ao maior riscopotencial de hemorragia (ver secções 4.2 e 5.2).

Não é necessário efectuar ajuste da dose em doentes com compromisso renal ligeiro ou moderado (versecção 5.2).

Doentes idososA experiência clínica da co-administração de ELIQUIS com ácido acetilsalicílico é limitada emdoentes idosos. Deve-se ter precaução nesta associação devido ao maior risco potencial dehemorragia.

Afecção hepáticaELIQUIS está contra-indicado em doentes com doença hepática associada a coagulopatia e a um riscode hemorragia clinicamente relevante (ver secção 4.3).

Não está recomendado em doentes com afecção hepática grave (ver secção 5.2).

Deve ser utilizado com precaução em doentes com afecção hepática ligeira ou moderada (Child PughA ou B) (ver secções 4.2 e 5.2).

Os doentes com os valores das enzimas do fígado ALT/AST >2 x LSN ou bilirrubinatotal ≥1,5 x LSN foram excluídos dos ensaios clínicos. Consequentemente, ELIQUIS deve ser utilizado com precaução nesta população (ver secção 5.2). A ALT deverá ser determinada como parteda avaliação padrão pré-operatória.

Interacção com inibidores do citocromo P450 3A4 (CYP3A4) e da glicoproteína P (P-gp)Não é recomendada a utilização de ELIQUIS nos doentes a receber tratamento sistémicoconcomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais como os antimicóticos azólicos (porexemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) e inibidores das proteases do VIH (porexemplo, ritonavir). Estes medicamentos, na presença de factores adicionais que aumentam aexposição ao apixabano (por exemplo, compromisso renal grave), podem aumentar a exposição aoapixabano em 2 vezes ou mais (ver secção 4.5).

Interacção com indutores da CYP3A4 e da P-gpA utilização concomitante de ELIQUIS com indutores potentes da CYP3A4 e da P-gp (por exemplo,rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) pode levar a uma redução deaproximadamente 50 % na exposição ao apixabano. A administração concomitante de indutores fortesdo CYP3A4 e da P-gp deve ser efectuada com precaução (ver secção 4.5).

Interacção com outros medicamentos que afectam a hemostaseDeve-se ter precaução se os doentes estão a ser tratados concomitantemente com anti-inflamatóriosnão esteróides (AINEs), incluindo o ácido acetilsalicílico. Outros inibidores da agregação plaquetáriaou outros agentes antitrombóticos, não são recomendados para o tratamento concomitante comELIQUIS (ver secção 4.5).

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Anestesia ou punção espinal/epiduralQuando é utilizada anestesia neuroaxial (anestesia espinal/epidural) ou punção espinal/epidural, osdoentes tratados com fármacos antitrombóticos para prevenção de complicação tromboembólicas,estão em risco de desenvolver hematomas epidurais ou espinais que podem resultar em paralisiaprolongada ou permanente. O risco destes acontecimentos pode ser aumentado com a utilização decatéter intravenoso epidural no pós-operatório ou com a utilização concomitante de medicamentos queafectem a hemostase. Os catéteres intravenosos epidurais ou intratecais têm de ser removidos, pelomenos, 5 horas antes da primeira dose de ELIQUIS. O risco também pode ser aumentado pela punçãoepidural ou espinal, traumática ou repetida. Os doentes devem ser monitorizados frequentementequanto a sinais e sintomas de compromisso neurológico (por exemplo, adormecimento ou fraquezadas pernas, disfunção do intestino ou da bexiga). Se for detectado compromisso neurológico, énecessário diagnóstico e tratamento urgentes. Antes de uma intervenção neuroaxial, o médico deveráavaliar o potencial benefício versus o risco nos doentes com terapêutica anticoagulante ou nos doentesque irão fazer tratamento com anticoagulantes para tromboprofilaxia.

Não existe experiência clínica sobre o uso de apixabano com catéteres intravenosos intratecais ouepidurais. Caso seja necessário, com base nos dados farmacocinéticos, deve decorrer um intervalo de20-30 horas (i.e., 2 x tempo de semi-vida) entre a última dose de apixabano e a remoção do catéter e,pelo menos, uma dose deve ser omitida antes da remoção do catéter. A dose seguinte de apixabanopode ser administrada, pelo menos, 5 horas após a remoção do catéter. Como acontece com todos osnovos fármacos anticoagulantes, a experiência em caso de bloqueio neuroaxial é limitada, sendoconsequentemente recomendada precaução extrema quando se utiliza apixabano em caso de bloqueioneuroaxial.

Cirurgia por fractura da ancaApixabano não foi estudado em ensaios clínicos com doentes submetidos a cirurgia por fractura daanca, para avaliar a segurança e eficácia nestes doentes. Consequentemente, não é recomendadonestes doentes.

Parâmetros laboratoriaisComo esperado, os testes de coagulação (por exemplo, TP, INR e TTPA) são afectados pelomecanismo de acção do apixabano. As alterações observadas nestes testes de coagulação, na doseterapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um grau elevado de variabilidade (ver secção 5.1).

Informação sobre excipientesELIQUIS contém lactose. Doentes com problemas hereditários raros de intolerância à galactose,deficiência de lactase ou malabsorção de glucose-galactose não devem tomar este medicamento.

4.5 Interacções medicamentosas e outras formas de interacção

Inibidores da CYP3A4 e da P-gpA co-administração de apixabano com cetoconazol (400 mg uma vez por dia), um inibidor potente daCYP3A4 e da P-gp, provocou um aumento de 2 vezes na AUC média do apixabano e um aumento de1,6 vezes na Cmax média do apixabano. A utilização de ELIQUIS não é recomendada em doentes areceber tratamento sistémico concomitante com inibidores potentes da CYP3A4 e da P-gp, tais comoantimicóticos azólicos (por exemplo, cetoconazol, itraconazol, voriconazol e posaconazol) einibidores da protease do VIH (por exemplo, ritonavir) ( ver secção 4.4).

É esperado que as substância activas que inibem moderadamente as vias de eliminação do apixabano,CYP3A4 e/ou P-gp, aumentem as concentrações plasmáticas de apixabano em menor extensão. Porexemplo, o diltiazem (360 mg uma vez por dia), considerado um inibidor moderado da CYP3A4 e uminibidor fraco da P-gp, levou a um aumento de 1,4 vezes na AUC média do apixabano e a um aumentode 1,3 vezes na Cmax. O naproxeno (500 mg, dose única), um inibidor da P-gp mas não um inibidor daCYP3A4, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUC e Cmax médias do apixabano,respectivamente. Não é necessário efectuar ajustes da dose de apixabano quando co-administradocom inibidores menos potentes da CYP3A4 e/ou da P-gp.

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Indutores da CYP3A4 e da P-gpA co-administração do apixabano com rifampicina, um indutor potente da CYP3A4 e da P-gp, levou auma diminuição de aproximadamente 54 % e 42 % na AUC e Cmax médias de apixabano,respectivamente. A utilização concomitante de apixabano com outros indutores potentes da CYP3A4e da P-gp (por exemplo, fenítoina, carbamazepina, fenobarbital ou hipericão) podem também conduzira uma redução das concentrações plasmáticas de apixabano. Não é necessário efectuar ajuste da dosedo apixabano durante a terapêutica concomitante com estas substâncias, no entanto, indutorespotentes da CYP3A4 e da P-gp deverão ser co-administrados com precaução (ver secção 4.4).

AnticoagulantesApós administração combinada de enoxaparina (40 mg dose única) com apixabano (5 mg dose única),foi observado um efeito aditivo na actividade do anti-factor Xa.

Se os doentes estiverem a ser tratados concomitantemente com outros anticoagulantes, é necessárioprecaução devido ao aumento do risco de hemorragia (ver secção 4.4).

Inibidores da agregação plaquetária e AINEsNão foram visíveis interações farmacocinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foi co-administrado com 325 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia.

A co-administração do apixabano com clopidogrel (75 mg uma vez por dia) ou com a associação de75 mg de clopidogrel e 162 mg de ácido acetilsalicílico, uma vez por dia, em estudos de fase 1, nãodemonstrou um aumento relevante no tempo de hemorragia padrão, na agregação plaquetária ou nostestes de coagulação (TP, INT e TTPA), em comparação com a administração de antiplaquetários semapixabano.

O naproxeno (500 mg), um inibidor da P-gp, levou a um aumento de 1,5 vezes e de 1,6 vezes na AUCe Cmax médias de apixabano, respectivamente. Foram observados aumentos correspondentes nos testesde coagulação para o apixabano. Não foram observadas alterações no efeito do naproxeno naagregação plaquetária induzida pelo ácido araquidónico e não foi observado um prolongamento,clinicamente relevante, do tempo de hemorragia após a administração concomitante de apixabano enaproxeno.

Apesar destes dados, quando os antiplaquetários são co-administrados com apixabano pode haverindivíduos com uma resposta farmacodinâmica mais acentuada. ELIQUIS deve ser utilizado comprecaução quando co-administrado com AINEs (incluindo o ácido acetilsalicílico) porque estesmedicamentos, tipicamente, aumentam o risco de hemorragia. Num estudo clínico em doentes comsíndrome coronário agudo foi notificado um aumento significativo do risco de hemorragia com aassociação tripla de apixabano, ácido acetilsalicílico e clopidogrel. Não é recomendada a utilizaçãoconcomitante de medicamentos associados a hemorragias graves com ELIQUIS, tais como: heparinasnão fraccionadas e derivados da heparina (incluindo heparinas de baixo peso molecular), factor Xainibidor de oligossacáridos (por exemplo, fondaparinux), inibidores directos da trombina II (porexemplo, desirudina), trombolíticos, antagonistas dos receptores GPIIb/IIIa, tienopiridinas (porexemplo, clopidogrel), dipiridamol, dextrano, sulfimpirazona, antagonistas da vitamina K e outrosanticoagulantes orais.

Outras terapêuticas concomitantesNão foram observadas interacções farmacinéticas ou farmacodinâmicas quando o apixabano foicoadministrado com atenolol ou famotidina. A co-administração de 10 mg de apixabano com 100 mgde atenolol, não teve um efeito clinicamente relevante na farmacocinética do apixabano. Após aadministração dos dois medicamentos em simultâneo, a AUC e Cmax médias de apixabano foram 15 %e 18 % mais baixas do que quando administrado isoladamente. A administração de 10 mg deapixabano com 40 mg de famotidina não teve efeito na AUC nem na Cmax do apixabano.

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Efeito do apixabano noutros medicamentosEstudos in vitro com apixabano não mostraram efeito inibitório na actividade da CYP1A2, CYP2A6,CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ou CYP3A4 (CI50 > 45µM) e mostraram um efeito inibitóriofraco na actividade da CYP2C19 (CI50 > 20 µM) em concentrações que são significativamentemaiores do que os picos das concentrações plasmáticas observadas nos doentes. O apixabano nãoinduziu a CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 numa concentração superior a 20 µM. Consequentemente,não se espera que o apixabano altere a depuração metabólica de fármacos co-administrados que sejammetabolizados por estas enzimas. O apixabano não é um inibidor significativo da P-gp.

Em estudos efectuados em indivíduos saudáveis, como descrito abaixo, o apixabano não alterou demodo significativo a farmacocinética da digoxina, naproxeno ou atenolol.

Digoxina: A co-administração do apixabano (20 mg uma vez por dia) e digoxina (0,25 mg uma vezpor dia), um substrato da P-gp, não afectou a AUC ou Cmax da digoxina. Consequentemente, oapixabano não inibe o transporte do substrato mediado pela P-gp.

Naproxeno: A co-administração de doses únicas do apixabano (10 mg) e naproxeno (500 mg), umAINE utilizado frequentemente, não teve qualquer efeito na AUC ou Cmax do naproxeno.

Atenolol: A co-administração de uma dose única do apixabano (10 mg) e atenolol (100 mg), um beta-bloqueador comum, não alterou a farmacocinética do atenolol.

4.6 Fertilidade, gravidez e aleitamento

GravidezA quantidade de dados sobre a utilização de apixabano em mulheres grávidas é inexistente. Osestudos em animais não indicam efeitos nefastos directos ou indirectos no que respeita à toxicidadereprodutiva. Apixabano não é recomendado durante a gravidez.

AmamentaçãoDesconhece-se se o apixabano ou os seus metabolitos são excretados no leite humano. Os dadosdisponíveis em animais, mostraram excreção do apixabano no leite. No leite de ratos, foi encontradauma relação elevada entre o leite e o plasma materno (Cmax cerca de 8, AUC cerca de 30),possivelmente devido ao transporte activo para o leite. Não pode ser excluído qualquer risco para osrecém-nascidos e lactentes.

Tem que ser tomada uma decisão sobre a interrupção da amamentação ou a interrupção/abstenção daterapêutica com apixabano.

FertilidadeEstudos em animais tratados directamente com apixabano, não mostraram efeito na fertilidade. Noentanto, nas fêmeas descendentes de progenitoras tratadas com apixabano houve diminuições noacasalamento e na fertilidade (ver secção 5.3).

4.7 Efeitos sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas

Os efeitos de ELIQUIS sobre a capacidade de conduzir e utilizar máquinas são nulos ou desprezíveis.

4.8 Efeitos indesejáveis

A segurança de apixabano foi avaliada num estudo de fase II e em três estudos de fase III queincluíram 5.924 doentes expostos a 2,5 mg de apixabano, duas vezes por dia e submetidos a cirurgiaortopédica major dos membros inferiores (artroplastia electiva da anca ou artroplastia electiva dojoelho) tratados até 38 dias.

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No total, 11 % dos doentes tratados com 2,5 mg de apixabano, duas vezes por dia, sofreram reacçõesadversas. Como acontece com outros anticoagulantes, durante o tratamento com apixabano podemocorrer hemorragias quando existem factores de risco associados como lesões orgânicas responsáveispor hemorragias. As reacções adversas frequentes foram anemia, hemorragia, contusão e náusea. Asreacções adversas devem ser interpretadas dentro do contexto cirúrgico.

As reacções adversas no estudo de fase II e nos três estudos de fase III estão listadas na tabela 1,classificadas por classes de sistemas de órgãos (MedDRA) e por frequência.

Tabela 1 – Reacções adversas em doentes submetidos a artroplastia electiva da anca e joelhoFrequentes(≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes(≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raras(≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

Doenças do sangue e do sistema linfáticoAnemia (incluindo anemia pós-operatória e anemiahemorrágica, e respectivosparâmetros laboratoriais)

Trombocitopenia (incluindodiminuição na contagem deplaquetas)

Doenças do sistema imunitárioHipersensibilidade

Afecções ocularesHemorragia ocular (incluindohemorragia da conjuntiva)

VasculopatiasHemorragia (incluindohematoma e hemorragia vaginale uretral)

Hipotensão (incluindohipotensão da intervenção)

Doenças respiratórias, torácicas e do mediastinoEpistaxe Hemoptise

Doenças gastrointestinaisNáuseas Hemorragia gastrointestinal

(incluindo hematemese melena),hematoquezia

Hemorragia rectal, hemorragiagengival

Afecções hepatobiliaresTransaminases aumentadas(incluindo alaninaaminotransferase aumentada ealanina aminotransferaseanormal), aspartatoaminotransferase aumentada,gama-glutamiltransferaseaumentada, prova da funçãohepática anormal, fosfatasealcalina no sangue aumentada,bilirrubinemia aumentada

Afecções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivosHemorragia muscular

Doenças renais e urináriasHematúria (incluíndo osrespectivos parâmetroslaboratoriais)

Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicaçõesContusão Hemorragia pós procedimentos

(incluindo hematoma pósprocedimentos, hemorragia deferida, hematoma no local de

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Frequentes(≥ 1/100 a < 1/10)

Pouco frequentes(≥ 1/1.000 a < 1/100)

Raras(≥ 1/10.000 a < 1/1.000)

punção e hemorragia no local docatéter), secreção de ferida,hemorragia no local de incisão(incluindo hematoma no localde incisão), hemorragiaoperatória

Tal como com qualquer anticoagulante, a utilização de ELIQUIS pode estar associada a um aumentodo risco de hemorragia evidente ou oculta, de um tecido ou órgão, que poderá resultar numa anemiapós hemorrágica. Os sinais, sintomas e gravidade irão variar de acordo com a localização e grau ouextensão da hemorragia (ver secção 4.4 e secção 5.1).

4.9 Sobredosagem

Não existe um antídoto para o ELIQUIS. A sobredosagem de apixabano podem resultar num riscoaumentado de hemorragia. Em caso de complicações hemorrágicas, o tratamento tem de serdescontinuado e a causa da hemorragia investigada. Deve ser considerado o início do tratamentoadequado, por exemplo, hemostase cirúrgica ou a transfusão de plasma fresco congelado.

Em ensaios clínicos controlados, o apixabano administrado por via oral a indivíduos saudáveis emdoses até 50 mg diários, durante 3 a 7 dias (25 mg duas vezes por dia, durante 7 dias ou 50 mg umavez por dia, durante 3 dias) [10 vezes a dose diária máxima recomendada em seres humanos] não teveacontecimentos adversos clinicamente relevantes.

Um estudo pré-clínico em cães demonstrou que a administração oral de carvão activado até 3 horasapós a administração de apixabano reduziu a exposição ao apixabano; consequentemente o carvãoactivado pode ser considerado na gestão da sobredosagem com apixaban.

Se uma hemorragia, com risco de vida, não puder ser controlada com as medidas descritas acima,pode ser considerada a administração do factor recombinante VIIa. No entanto, actualmente, não háexperiência com a utilização do factor recombinanteVIIa em indivíduos a receber apixabano. Umanova dose de factor recombinante VIIa deve ser considerada e titulada em função da melhoria dahemorragia.

5. PROPRIEDADES FARMACOLÓGICAS

5.1 Propriedades farmacodinâmicas

Grupo farmacoterapêutico: <ainda não atribuído>, código ATC: <ainda não atribuído>

Mecanismo de acçãoO apixabano é um inibidor potente, oral, reversível, directo e altamente selectivo para o local activodo factor Xa. Não necessita de antitrombina III para a actividade antitrombótica. O apixabano inibe ofactor Xa livre e ligado ao coágulo e a actividade protrombinase. O apixabano não tem efeito directona agregação plaquetária, mas indirectamente, inibe a agregação plaquetária induzida pela trombinaAo inibir o factor Xa, o apixabano previne a formação de trombina e o desenvolvimento do trombo.Estudos pré-clínicos de apixabano em modelos animais demonstraram eficácia antitrombótica naprevenção da trombose arterial e venosa em doses que preservam a hemostase.

Efeitos farmacodinâmicosOs efeitos farmacodinâmicos do apixabano reflectem o mecanismo de acção (inibição do FXa). Comoresultado da inibição do FXa, o apixabano prolonga os testes de coagulação tais como o tempo deprotrombina (TP), INR ou tempo de trombroplastina parcial activada (TTPA). As alteraçõesobservadas nestes testes de coagulação, na dose terapêutica esperada, são pequenas e sujeitas a um

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grau elevado de variabilidade. Estes testes não são recomendados para avaliar os efeitosfarmacodinâmicos do apixabano.

O apixabano também demonstra actividade anti-FXa como é evidente pela redução na actividade daenzima factor Xa em múltiplos kits comerciais anti-FXa, no entanto, os resultados diferem entre oskits. Os dados de ensaios clínicos apenas estão disponíveis no ensaio cromogénico com heparina,Rotachrom, e os resultados são apresentados abaixo. A actividade anti-FXA exibe uma relação directae linear com a concentração plasmática do apixabano, atingindo os valores máximos no momento dospicos das concentrações plasmáticas do apixabano. A relação entre a concentração plasmática doapixabano e a actividade anti-FXa é linear num intervalo amplo de doses de apixabano, e a precisãodo ensaio Rotachrom está bem dentro dos limites aceitáveis para utilização num laboratório clínico.As alterações relacionadas com a dose e a concentração, observadas após a administração doapixabano, são mais pronunciadas e menos variáveis com a actividade anti-FXa em comparação comas dos testes de coagulação.

No estado estacionário, os valores previstos de pico e vale da actividade anti-FXa, com uma dosagemde 2,5 mg de apixabano duas vezes por dia, são 1,3 UI/ml (percentil 5/95; 0,67-2,4 UI/ml) e0,84 UI/ml (percentil 5/95; 0,37-1,8 IU/ml) respectivamente, demonstrando uma flutuação pico-valena actividade anti-FXa inferior a 1,6 vezes, durante o intervalo entre doses.

Apesar do tratamento com apixabano não requerer, por rotina, monitorização da exposição, o ensaioanti-FXa Rotachrom®, pode ser útil em situações excepcionais onde o conhecimento da exposição aoapixabano possa ajudar nas decisões clínicas, por exemplo, sobredosagem ou cirurgia de emergência.

Eficácia clínica e segurançaO programa clínico do apixabano foi desenhado para demonstrar a eficácia e segurança do apixabanona prevenção do TEV num intervalo amplo de doentes adultos submetidos a artroplastia electiva daanca ou joelho. Um total de 8.464 doentes foram aleatorizados em dois estudos principais,multinacionais, em dupla ocultação, comparando o apixabano 2,5 mg administrado por via oral, duasvezes por dia (4.236 doentes) com enoxaparina 40 mg, uma vez por dia (4.228 doentes). Neste totalestavam incluidos 1.262 doentes (618 no grupo do apixabano) com idade igual ou superior a 75 anos,1.004 doentes (499 no grupo do apixabano) com peso corporal baixo (≤ 60 Kg), 1495 doentes (743 no grupo do apixabano) com IMC ≥ 33Kg/m2e 415 doentes (203 no grupo do apixabano) comcompromisso renal moderado.

O estudo ADVANCE-3 incluiu 5.407 doentes, submetidos a artroplastia electiva da anca e o estudoADVANCE-2 incluiu 3.057 doentes submetidos a artroplastia electiva do joelho. Os indivíduosreceberam 2,5 mg de apixabano, por via oral, duas vezes por dia (po bid) ou 40 mg de enoxaparina,por via subcutânea, uma vez por dia (sc od). A primeira dose de apixabano foi administrada 12-24 hapós a cirurgia, enquanto a enoxaparina foi iniciada 9 a 15 horas antes da cirurgia. Tanto o apixabanocomo a enoxaparina foram administrados durante 32 a 38 dias no ensaio ADVANCE-3 e durante 10 a14 dias no estudo ADVANCE-2.

Com base na história médica dos doentes, na população estudada no ADVANCE-3 e no ADVANCE-2 (8.464 doentes), 46 % tinha hipertensão, 10 % tinha hiperlipidemia, 9 % tinha diabetes e 8 % tinhadoença arterial coronária.

O apixabano demonstrou uma redução estatisticamente superior no objectivo principal, o conjunto detodas os TEV/todas as causas de morte e no objectivo TEV principal, o conjunto da trombose de veiaprofunda (TVP) proximal, embolia pulmonar (EP) não fatal e morte relacionada com TEV, emcomparação com a enoxaparina, nas artroplastias electivas da anca como ou joelho ( ver tabela 2).

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Tabela 2: Resultados de eficácia dos estudos principais de fase IIIEstudo ADVANCE-3 (anca) ADVANCE-2 (joelho)Tratamento no estudoDoseDuração do tratamento

Apixabano2,5 mg po

bid35 ± 3 d

Enoxaparina

40 mg scod

35 ± 3 d

valorde p

Apixabano2,5 mg po

bid12 ± 2 d

Enoxaparina

40 mg scod

12 ± 2 d

valorde p

TEV total/todas as causas de morteNúmero deacontecimentos/indivíduosTaxa de acontecimentos

27/19491,39%

74/19173,86%

<0,0001

147/97615,06%

243/99724,37%

<0,0001

Risco relativoIC 95%

0,36(0,22; 0,54)

0,62(0,51; 0,74)

TEV principaisNúmero deacontecimentos/indivíduosTaxa de acontecimentos

10/21990,45%

25/21951,14%

0,0107

13/11951,09%

26/11992,17%

0,0373

Risco relativoIC 95%

0,40(0,15; 0,80)

0,50(0,26; 0,97)

Os objectivos de segurança de hemorragia principal, o conjunto de hemorragias principais eclinicamente relevantes não principais (clinically relevant non-major, CRNM), e todas ashemorragias, mostraram taxas semelhantes para os doentes tratados com 2,5 mg de apixabano emcomparação com 40 mg de enoxaparina (ver tabela 3). Todos os critérios de hemorragia incluiramhemorragia no local da cirurgia.

Tabela 3: Resultados de hemorragia dos estudos principais de fase III*ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apixabano2,5 mg po bid

35 ± 3 d

Enoxaparina40 mg sc od

35 ± 3 d

Apixabano2,5 mg po bid

12 ± 2 d

Enoxaparina40 mg sc od

12 ± 2 dTodos tratados n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508Período de tratamento 1

Principais 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)Fatais 0 0 0 0

Principais +CRNM

129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)

Todos 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)Período de tratamento após a cirurgia 2

Principais 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)Fatais 0 0 0 0

Principais +CRNM

96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)

Todos 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)* Todos os critérios de hemorragia incluíram hemorragia no local da cirurgia1 Inclui acontecimentos que ocorreram após a primeira dose de enoxaparina (antes da cirurgia)2 Inclui acontecimentos que ocorreram após a primeira dose de apixabano (após a cirurgia)

Nos estudos de fase II e III na artroplastia electiva da anca e joelho as incidências globais de reacçõesadversas de hemorragia, anemia e alterações das transaminases (por exemplo, níveis de alaninaaminotransferase) foram numericamente inferiores nos doentes tratados com apixabano emcomparação com os doentes tratados com enoxaparina.

12

No estudo da artroplastia do joelho, durante o período de tratamento pretendido, no grupo doapixabano foram diagnosticados 4 casos de EP em relação a zero casos no braço da enoxaparina. Nãopode ser dada uma explicação para este maior número de EP.

População pediátrica

A Agência Europeia de Medicamentos diferiu a obrigação de submissão dos resultados dos estudoscom ELIQUIS em um ou mais sub-grupos da população pediátrica em embolismo e trombose venosase arteriais (ver secção 4.2 para informação sobre utilização pediátrica).

5.2 Propriedades farmacocinéticas

AbsorçãoA biodisponibilidade absoluta do apixabano é aproximadamente 50 % para doses até 10 mg. Oapixabano é rapidamente absorvido com concentrações máximas (Cmax) a surgirem 3 a 4 horas após aingestão do comprimido. A ingestão com alimentos não afecta a AUC ou Cmax do apixabano na dosede 10 mg. O apixabano pode ser tomado com ou sem alimentos.

O apixabano demonstra uma farmacocinética linear com aumentos na exposição proporcionais à dose,para doses orais até 10 mg. Em doses ≥ 25 mg, o apixabano exibe uma absorção limitada por dissolução com biodisponibilidade diminuída. Os parâmetros de exposição do apixabano apresentamum variabilidade baixa a moderada reflectida por uma variabilidade intra-individual e inter-individualde aproximadamente 20 % coeficiente de variação (CV) e aproximadamente 30 % CV,respectivamente.

DistribuiçãoEm seres humanos, a ligação às proteínas plasmáticas é aproximadamente 87 %. O volume dedistribuição (Vss) é aproximadamente 21 litros.

Biotransformação e eliminaçãoO apixabano tem múltiplas vias de eliminação. Da dose de apixabano administrada em humanos,aproximadamente 25 % foi recuperada como metabolitos, sendo a maioria recuperada nas fezes. Aexcreção renal de apixabano é aproximadamente 27 % da depuração total. Foram observadascontribuições adicionais da excreção biliar e excreção intestinal directa, em estudos clínicos e nãoclínicos, respectivamente.

O apixabano tem uma depuração total de cerca de 3,3 l/h e uma semi-vida de aproximadamente 12horas.

A o-desmetilação e hidroxilação na metade 3-oxopiperidinil, são os maiores locais debiotransformação. O apixabano é metabolizado maioritariamente via CYP3A4/5 com contribuiçõesmenores da CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 e 2J2. O apixabano inalterado é o maior componenterelacionado com o fármaco no plasma humano, sem metabolitos activos circulantes presentes. Oapixabano é um substrato de proteínas de transporte, P-gp e proteína de resistência do cancro damama.

Compromisso renalO compromisso renal não teve impacto no pico da concentração plasmática de apixabano. Houve umaumento na exposição ao apixabano relacionado com a diminuição na função renal conforme avaliadopor medição da depuração da creatinina. Em indivíduos com compromisso renal ligeiro (depuração dacreatinina 51-80 ml/min), moderado (depuração da creatinina 30-50 ml/min) e grave (depuração dacreatinina 15-29 ml/min), as concentrações plasmáticas (AUC) do apixabano aumentaram 16, 29 e44 %, respectivamente, em comparação com as de indivíduos com depuração da creatinina normal. Ocompromisso renal não teve um efeito evidente na relação entre a concentração plasmática deapixabano e a actividade anti-FXa.

13

Afecção hepáticaNum estudo que comparou 8 indivíduos com afecção hepática ligeira, Child Pugh A, índice 5 (n=6) eíndice 6 ( n=2), e 8 indivíduos com afecção hepática moderada (Child Pugh B índice 7 (n=6) e índice8 (n=2)) com 16 indívíduos saudáveis controlo, nos indivíduos com afecção hepática, afarmacocinética de dose única e a farmacodinamia do apixabano 5 mg não foram alteradas. Asalterações na actividade anti-factorXa e no INR foram comparáveis entre os indivíduos com afecçãohepática ligeira a moderada e os indivíduos saudáveis.IdososOs doentes idosos (de idade superior a 65 anos) exibiram concentrações plasmáticas superiores às dosdoentes mais novos, com os valores da AUC média aproximadamente 32 % superiores.

SexoA exposição ao apixabano foi aproximadamente 18 % superior nas mulheres do que nos homens.

Etnia e raçaOs resultados entre estudos de fase I não mostraram diferenças perceptíveis na farmacocinética doapixabano entre indivíduos brancos/caucasianos, asiáticos ou de raça negra/afro-americanos. Osresultados de uma análise farmacocinética efectuada em doentes que receberam apixabano após umaartroplastia electiva da anca ou joelho, foram consistentes com os resultados de fase 1.

Peso corporalComparando a exposição ao apixabano em indivíduos com peso corporal entre 65 e 85 kg, um pesocorporal > 120 kg foi associado a uma exposição aproximadamente 30 % inferior e um peso corporal< 50 kg foi associado com a uma exposição aproximadamente 30 % superior.

Relação farmacocinética/farmacodinamiaA relação farmacocinética/farmacodinamia (PK/PD) entre a concentração plasmática de apixabano evários objectivos farmacodinâmicos (actividade anti-FXa, INR, PT e TTPA) foram avaliados apósadministração de um amplo intervalo de doses (0,5-50 mg). A relação entre a concentração plasmáticade apixabano e a actividade anti-factor Xa foi melhor descrita por um modelo linear. A relação PK/PDobservada em doentes que receberam apixabano após uma artroplastia electiva da anca ou joelho, foiconsistente com a determinada em indivíduos saudáveis.

5.3 Dados de segurança pré-clínica

Os dados não clínicos não revelam riscos especiais para o ser humano, segundo estudos convencionaisde farmacologia de segurança, toxicidade de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogénico,fertilidade e desenvolvimento embrionário-fetal. Na descendência de ratos fêmea tratados comapixabano durante a gravidez, houve diminuições no acasalamento e na fertilidade. Estes efeitosforam mínimos e observados apenas em exposições consideradas suficientemente superiores àexposição máxima humana, indicando pouca relevância na utilização clínica.

Os principais efeitos observados nos estudos de toxicidade de dose repetida foram os relacionadoscom a acção farmacodinâmica do apixabano nos parâmetros de coagulação sanguínea. Nos estudos detoxicidade foi observado um pequeno, ou inexistente, aumento na tendência para hemorragia. Noentanto, tal pode-se dever a uma menor sensibilidade das espécies não clínicas em relação ao serhumano, pelo que este resultado deve ser interpretado com precaução na extrapolação para o serhumano.

6. INFORMAÇÕES FARMACÊUTICAS

6.1. Lista dos excipientes

14

Núcleo do comprimidoLactose anidraCelulose microcristalina (E460)Croscarmelose sódicaLaurilsulfato de sódioEstearato de magnésio (E470b)

RevestimentoLactose mono-hidratadaMetil-hidroxipropilcelulose (E464)Dióxido de titânio (E171)Triacetato de glicerilo (E1518)Óxido de ferro amarelo (E172)

6.2 Incompatibilidades

Não aplicável.

6.3 Prazo de validade

3 anos

6.4 Precauções especiais de conservação

Este medicamento não requer condições especiais de armazenamento.

6.5 Natureza e conteúdo do recipiente

Blisters de Alu-PVC/PVdC com 10 comprimidos revestidos por película. Embalagens de 10, 20 e 60.

Blisters de Alu-PVC/PVdC destacáveis para dose unitária com 60 x 1 comprimido revestido porpelícula ou com 100 x 1 comprimido revestido por película.

É possível que não sejam comercializadas todas as apresentações.

6.6 Precauções especiais de eliminação

Não existem requisitos especiais.

7. TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DHReino Unido

8. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

9. DATA DA PRIMEIRA AUTORIZAÇÃO/RENOVAÇÃO DA AUTORIZAÇÃO DEINTRODUÇÃO NO MERCADO

Data da primeira autorização:

15

10. DATA DA REVISÃO DO TEXTO

Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da AgênciaEuropeia de Medicamentos http://www.ema.europa.eu/.

ANEXO II

A. TITULAR(ES) DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICORESPONSÁVEL(VEIS) PELA LIBERTAÇÃO DO LOTE

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NOMERCADO

16

A TITULAR(ES) DA AUTORIZAÇÃO DE FABRICO RESPONSÁVEL(VEIS) PELALIBERTAÇÃO DO LOTE

Bristol-Myers Squibb S.R.LContrada Fontana del Ceraso03012 Anagni, FrosinoneItália

B. CONDIÇÕES DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS AO FORNECIMENTO E UTILIZAÇÃOIMPOSTAS AO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Medicamento sujeito a receita médica.

CONDIÇÕES OU RESTRIÇÕES RELATIVAS À UTILIZAÇÃO SEGURA E EFICAZDO MEDICAMENTO

Não aplicável.

OUTRAS CONDIÇÕES

Sistema de farmacovigilânciaO Titular da Autorização de Introdução no Mercado deve assegurar que o sistema defarmacovigilância, apresentada no Módulo 1.8.1. da Autorização de Introdução no Mercado, estáimplementado e em funcionamento antes e enquanto o produto estiver no mercado.

Plano de Gestão do RiscoO Titular da Autorização de Introdução no Mercado compromete-se a efectuar os estudos e asactividades de farmacovigilância adicionais detalhadas no Plano de Farmacovigilância, tal comoacordado na versão 6.0 do Plano de Gestão do Risco (PGR) apresentado no Módulo 1.8.2. do Pedidoda Autorização de Introdução no Mercado, assim como todas as actualizações subsequentes do PGRacordadas pelo CHMP.

De acordo com a Norma Orientadora do CHMP sobre Sistemas de Gestão do Risco paramedicamentos de uso humano, qualquer actualização do PGR deve ser submetido ao mesmo tempoque o Relatório Periódico de Segurança (RPS) seguinte.

Além disso, deve ser submetido um PGR actualizado Quando for recebida nova informação que possa ter impacto nas actuais Especificações de

Segurança, no Plano de Farmacovigilância ou nas actividades de minimização do risco No período de 60 dias após ter sido atingido um objectivo importante (farmacovigilância ou

minimização do risco) A pedido da Agência Europeia de Medicamentos .

17

ANEXO III

ROTULAGEM E FOLHETO INFORMATIVO

18

A. ROTULAGEM

19

INDICAÇÕES A INCLUIR NO ACONDICIONAMENTO SECUNDÁRIO

EMBALAGEM EXTERIOR

1. NOME DO MEDICAMENTO

ELIQUIS 2,5 mg comprimidos revestidos por películaApixabano

2. DESCRIÇÃO DA(S) SUBSTÂNCIA(S) ACTIVA(S)

Cada comprimido revestido por película contém 2,5 mg de apixabano

3. LISTA DOS EXCIPIENTES

Contém lactose. Consultar o folheto informativo para informações adicionais.

4. FORMA FARMACÊUTICA E CONTEÚDO

10 comprimidos revestidos por película20 comprimidos revestidos por película60 comprimidos revestidos por película60 x 1 comprimidos revestido por película100 x1 comprimidos revestidos por película

5. MODO E VIA(S) DE ADMINISTRAÇÃO

Consultar o folheto informativo antes de utilizar.Para via oral.

6. ADVERTÊNCIA ESPECIAL DE QUE O MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDOFORA DO ALCANCE E DA VISTA DAS CRIANÇAS

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

7. OUTRAS ADVERTÊNCIAS ESPECIAIS, SE NECESSÁRIO

8. PRAZO DE VALIDADE

EXP

9. CONDIÇÕES ESPECIAIS DE CONSERVAÇÃO

20

10. CUIDADOS ESPECIAIS QUANTO À ELIMINAÇÃO DO MEDICAMENTO NÃOUTILIZADO OU DOS RESÍDUOS PROVENIENTES DESSE MEDICAMENTO, SEAPLICÁVEL

11. NOME E ENDEREÇO DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NOMERCADO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DH Reino Unido

12. NÚMERO(S) DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000EU/0/00/000/000

13. NÚMERO DO LOTE

Lote:

14. CLASSIFICAÇÃO QUANTO À DISPENSA AO PÚBLICO

Medicamento sujeito a receita médica.

15. INSTRUÇÕES DE UTILIZAÇÃO

16. INFORMAÇÃO EM BRAILLE

ELIQUIS 2,5 mg

21

INDICAÇÕES MÍNIMAS A INCLUIR NAS EMBALAGENS BLISTER OU FITASCONTENTORAS

Blister

1. NOME DO MEDICAMENTO

ELIQUIS 2,5 mg comprimidos revestidos por películaApixabano

2. NOME DO TITULAR DA AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

3. PRAZO DE VALIDADE

EXP

4. NÚMERO DO LOTE

Lot

5. OUTRAS

22

B. FOLHETO INFORMATIVO

23

FOLHETO INFORMATIVO: INFORMAÇÃO PARA O UTILIZADOR

ELIQUIS 2,5 mg comprimidos revestidos por películaapixabano

Leia atentamente este folheto antes de tomar este medicamento.- Conserve este folheto. Pode ter necessidade de o reler.- Caso ainda tenha dúvidas, fale com o seu médico ou farmacêutico.- Este medicamento foi receitado para si. Não deve dá-lo a outros; o medicamento pode ser-lhes

prejudicial mesmo que apresentem os mesmos sintomas.- Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários não

mencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

Neste folheto:

1. O que é ELIQUIS e para que é utilizado2. Antes de tomar ELIQUIS3. Como tomar ELIQUIS4. Efeitos secundários possíveis5. Como conservar ELIQUIS6. Outras informações

1. O QUE É ELIQUIS E PARA QUE É UTILIZADO

ELIQUIS contém o componente activo apixabano e pertence a um grupo de medicamentos chamadosanticoagulantes. Este medicamento ajuda a prevenir a formação de coágulos no sangue através dobloqueio do Factor Xa, que é um importante componente da formação de coágulos.

Após uma cirurgia à anca ou joelho poderá estar em maior risco de formação de coágulos nas veiasdas pernas. Esta situação pode provocar inchaço das pernas acompanhado, ou não de dor. Se umcoágulo se deslocar da perna para os pulmões, pode bloquear o fluxo de sangue, causando dificuldadeem respirar com ou sem dor torácica (no peito). Esta situação (embolismo pulmonar) pode serpotencialmente fatal (pode causar a morte) e requer cuidados médicos de imediato.

ELIQUIS é especificamente utilizado em adultos para ajudar na prevenção da formação de coágulosno sangue após cirurgia de colocação de prótese da anca ou joelho.

2. ANTES DE TOMAR ELIQUIS

Não tome ELIQUIS se:

- tem alergia (hipersensibilidade) ao apixabano ou a qualquer outro componente de ELIQUIS

- está a sangrar excessivamente

- tem doença do fígado que provoca aumento do risco de hemorragia (sangramento) (coagulopatiahepática)

Tome especial cuidado com ELIQUIS

Informe o seu médico antes de tomar este medicamento se tiver algum dos seguintes:

- aumento do risco de hemorragia, tais como: alterações hemorrágicas,incluindo condições que resultem numa actividade diminuída

das plaquetas úlcera recente ou activa do estômago ou intestino infecção do coração (endocardite bacteriana)

24

hemorragia recente no cérebro (acidente vascular cerebral hemorrágico) tensão arterial muito elevada, não controlada por tratamento médico cirurgia recente no cérebro, coluna vertebral ou olho

- doença grave dos rins ou se estiver a fazer diálise- problema no fígado ou antecedentes de problema no fígado

Antes de tomar ELIQUIS o médico irá realizar testes ao seu fígado e o medicamento será utilizadocom precaução nos doentes com alterações no fígado.

- tubo (catéter) ou se lhe foi administrada uma injecção na coluna vertebral (para anestesia oualívio da dor), então o médico informá-lo-à para tomar ELIQUIS 5 horas ou mais após a remoçãodo catéter.

Crianças e adolescentesELIQUIS não é recomendado em crianças e adolescentes com idade inferior a 18 anos.

Ao tomar ELIQUIS com outros medicamentos

Informe o seu médico ou farmacêutico se estiver a tomar ou tiver tomado recentemente outrosmedicamentos, incluindo medicamentos obtidos sem receita médica.

Alguns medicamentos podem aumentar ou diminuir os efeitos de ELIQUIS. O seu médico irá decidirse deve ser tratado com ELIQUIS enquanto estiver a tomar estes medicamentos e como deve servigiado.

Os seguintes medicamentos podem aumentar os efeitos de ELIQUIS e aumentar a probabilidade deuma hemorragia não desejada.

- alguns medicamentos para infecções causadas por fungos (cetoconazol, etc)- alguns medicamentos antivirais para o VIH/SIDA (por exemplo, ritonavir)- outros medicamentos utilizados para diminuir a formação de coágulos sanguíneos (por

exemplo, enoxaparina, etc)- anti-inflamatórios ou medicamentos para as dores (por exemplo, aspirina ou naproxeno)- medicamentos para a pressão arterial elevada ou problemas cardíacos (por exemplo, diltiazem)

Os seguintes medicamentos podem diminuir a capacidade de ELIQUIS ajudar na prevenção daformação de coágulos no sangue.

- medicamentos para prevenir epilepsia ou convulsões (por exemplo, fenitoína, etc)- hipericão (suplemento à base de plantas utilizado para a depressão)- medicamentos para tratar a tuberculose ou outras infecções (por exemplo, rifampicina)

Ao tomar ELIQUIS com alimentos e bebidas

ELIQUIS pode ser tomado com ou sem alimentos.

Gravidez e aleitamento

Consulte o seu médico ou farmacêutico antes de tomar qualquer medicamento.

Os efeitos de ELIQUIS na gravidez e no feto são desconhecidos. Não deve tomar ELIQUIS se estágrávida. Contacte o seu médico imediatamente se ficou grávida enquanto estava a tomar ELIQUIS.

Não se sabe se ELIQUIS passa para o leite humano materno. Consulte o seu médico ou farmacêuticoantes de tomar este medicamento enquanto estiver a amamentar. Estes irão recomendar se deve pararde amamentar ou interromper/não iniciar a toma de ELIQUIS.

25

Condução de veículos e utilização de máquinas

ELIQUIS não mostrou diminuir a capacidade de conduzir ou utilizar máquinas.

Informações importantes sobre alguns componentes de ELIQUIS

Os comprimidos contêm lactose (um tipo de açúcar). Se foi informado pelo seu médico que temintolerância a alguns açúcares, contacte-o antes de tomar este medicamento.

3. COMO TOMAR ELIQUIS

Tomar Equilis sempre de acordo com as indicações do médico. Fale com o seu médico oufarmacêutico se tiver dúvidas.

Dose

A dose habitual é de um comprimido de 2,5 mg duas vezes por dia, por exemplo, um de manhã eum à noite. Tente tomar os comprimidos sempre à mesma hora todos os dias para o ajudar a lembrar-se de os tomar.

Deve tomar o primeiro comprimido 12 a 24 horas após a cirurgia.

Engolir o comprimido com um copo com água.

Deve tomar um comprimido duas vezes por dia, todos os dias, durante o período de tempo que o seumédico lhe indicar.

Duração do tratamento

Se foi submetido a uma cirurgia grande da anca, habitualmente os comprimidos são tomados durante32 a 38 dias.Se foi submetido a uma cirurgia grande do joelho, habitualmente os comprimidos são tomadosdurante 10 a 14 dias.

Se tomar mais ELIQUIS do que deveria:

Informe o seu médico imediatamente se tomou mais ELIQUIS do que a dose que o médico lhereceitou. Leve consigo a embalagem do medicamento mesmo que já não tenha comprimidos.

Se tomar mais ELIQUIS do que o recomendado poderá ter um aumento do risco de hemorragia. Seocorrer hemorragia poderá ser necessária cirurgia ou transfusões de sangue.

Caso se tenha esquecido de tomar ELIQUIS

• Tome o comprimido assim que se lembrar e:

• tome o próximo comprimido de ELIQUIS à hora habitual• tome o próximo comprimido de ELIQUIS à hora habitual

Pergunte ao seu médico ou farmacêutico se não tem a certeza do que fazer ou se se esqueceu detomar mais do que uma dose.

Se parar de tomar ELIQUIS

26

Não pare de tomar ELIQUIS sem falar primeiro com o seu médico, porque, se parar o tratamentoantes do tempo, o risco de formação de coágulos no sangue pode aumentar.

Caso ainda tenha dúvidas sobre a utilização deste medicamento, fale com o seu médico oufarmacêutico.

4. EFEITOS SECUNDÁRIOS POSSIVEIS

Como todos os medicamentos, ELIQUIS pode causar efeitos secundários, no entanto estes não semanifestam em todas as pessoas.

ELIQUIS pode causar hemorragias que podem ser potencialmente fatais. As hemorragias podem nãoser visíveis podendo provocar anemia, (número de células no sangue diminuído que pode causarcansaço ou palidez).

As frequências são definidas da seguinte forma:- muito frequentes: afecta mais de 1 utilizador em 10- frequentes: afecta 1 a 10 utilizadores em 100- pouco frequentes: afecta 1 a 10 utilizadores em 1.000- raros: afecta 1 a 10 utilizadores em 10.000- muito raros: afecta menos de 1 utilizador em 10.000

Efeitos secundários frequentes

- Anemia que pode causar cansaço ou palidez- Hemorragia incluindo:

- sangue na urina (fazendo com que a urina fique de cor rosa ou vermelha)- nódoas negras e inchaço- hemorragia vaginal

- Náuseas (sensação de doença)

Efeitos secundários pouco frequentes

- Número diminuído de plaquetas no sangue (podendo afectar a coagulação)- Hemorragia incluindo:

- hemorragia após cirurgia incluindo nódoas negras e inchaço, ferida/incisão cirúrgica comperdas de sangue ou líquido (secreção da ferida)

- hemorragia no estômago, intestino ou sangue nas fezes- análises laboratoriais detectando presença de sangue na urina- hemorragia do nariz

- Pressão arterial baixa que pode causar sensação de desmaio ou batimentos cardíacos acelerados- Análises laboratoriais ao sangue podem mostrar:

- perturbações na função do fígado- um aumento de algumas enzimas do fígado- um aumento da bilirrubina, um produto de degradação dos glóbulos vermelhos do sangue

que pode causar amarelecimento da pele e olhos.

Efeitos secundários raros

- Reacções alérgicas (hipersensibilidade) que podem causar: inchaço da face, lábios, boca, língua e/ougarganta e dificuldade em respirar. Contacte o seu médico imediatamente se tiver algum destessintomas.

- Hemorragia:- nos músculos

27

- nos olhos- nas gengivas e presença de sangue na saliva quando tosse- no recto

Se algum dos efeitos secundários se agravar ou se detectar quaisquer efeitos secundários nãomencionados neste folheto, informe o seu médico ou farmacêutico.

5. COMO CONSERVAR ELIQUIS

Manter fora do alcance e da vista das crianças.

Não utilize ELIQUIS após o prazo de validade impresso na embalagem exterior e no blister, apósEXP. O prazo de validade corresponde ao último dia do mês indicado.

O medicamento não necessita de quaisquer precauções especiais de conservação.

Os medicamentos não devem ser eliminados na canalização ou no lixo doméstico. Pergunte ao seufarmacêutico como eliminar os medicamentos de que já não necessita. Estas medidas irão ajudar aproteger o ambiente.

6. OUTRAS INFORMAÇÕES

Qual a composição de ELIQUIS

- A substância activa é o apixabano. Cada comprimido contém 2,5 mg de apixabano.- Os outros componentes são:

- Núcleo do comprimido: lactose anidra, celulose microcristalina, croscarmelose sódica,laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio (E470b).

- Revestimento: lactose mono-hidratada, metil-hidroxipropilcelulose (E464), dióxido detitânio (E171), triacetato de glicerilo, óxido de ferro amarelo (E172).

Qual o aspecto de ELIQUIS e conteúdo da embalagem

Os comprimidos revestidos por película são amarelos, redondos e gravados com “893” num dos ladose “2½” no outro lado.

São acondicionados em blisters em embalagens de 10, 20 e 60 comprimidos revestidos por película.

Também estão disponíveis, para hospitais, embalagens com blisters para dose unitária com 60 e 100comprimidos revestidos por película. É possível que não sejam comercializadas todas asapresentações.

Titular da Autorização de Introdução no Mercado

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG, Bristol-Myers Squibb House,Uxbridge Business Park, Sanderson Road, Uxbridge, MiddlesexUB8 1DHReino Unido

Fabricante

Bristol-Myers Squibb S.R.LContrada Fontana del Ceraso03012 Anagni, Frosinone

28

Itália

Para quaisquer informações sobre este medicamento, queira contactar o representante local do Titularda Autorização de Introdução no Mercado:

België/Belgique/BelgienBRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

Luxembourg/LuxemburgBRISTOL-MYERS SQUIBB BELGIUM S.A./N.V.Tél/Tel: + 32 2 352 76 11

България BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.Teл.: + 359 800 12 400

MagyarországBRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.Tel.: + 36 1 301 9700

DanmarkBRISTOL-MYERS SQUIBB

Tlf: + 45 45 93 05 06

NederlandBRISTOL-MYERS SQUIBB BVTel: + 31 34 857 42 22

DeutschlandBRISTOL-MYERS SQUIBB GMBH & CO. KGAATel: + 49 89 121 42-0

NorgeBRISTOL-MYERS SQUIBB NORWAY LTD

Tlf: + 47 67 55 53 50

EestiBRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.Tel: + 372 6827 400

ÖsterreichBRISTOL-MYERS SQUIBB GESMBHTel: + 43 1 60 14 30

Ελλάδα BRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.Tel: + 372 6827 400

PolskaBRISTOL-MYERS SQUIBB POLSKA SP. Z O.O.Tel.: + 48 22 5796666

EspañaBRISTOL-MYERS SQUIBB, S.A.Tel: + 34 91 456 53 00

PortugalBRISTOL-MYERS SQUIBB FARMACÊUTICA

PORTUGUESA, S.A.Tel: + 351 21 440 70 00

FranceBRISTOL-MYERS SQUIBB SARL

Tél: + 33 (0)810 410 500

RomâniaBRISTOL-MYERS SQUIBB

GYÓGYSZERKERESKEDELMI KFT.Tel: + 40 (0)21 272 16 00

IrelandBRISTOL-MYERS SQUIBB PHARMACEUTICALS LTD

Tel: + 353 (1 800) 749 749

SlovenijaBRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.Tel: + 386 1 236 47 00

ÍslandVISTOR HF

Sími: + 354 535 7000

Slovenská republikaBRISTOL-MYERS SQUIBB SPOL. S R.O.Tel: + 421 2 59298411

ItaliaBRISTOL-MYERS SQUIBB S.R.L.Tel: + 39 06 50 39 61

Suomi/FinlandOY BRISTOL-MYERS SQUIBB (FINLAND) AB

Puh/Tel: + 358 9 251 21 230

29

Κύπρος BRISTOL-MYERS SQUIBB A.EΤηλ: + 357 800 92666

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