Anemia de Fanconi

M. N. Fernández

Concepto

La anemia tle Fanconi (AF) es una entidad de carácter familiar y he­

rencia autosómica recesiva, que se re­laciona con alteraciones primarias de los mecanismos de reparación del DNA de las que son expresión múlti­ples malformaciones somáticas, el de­sarrollo de cuadros de insuficiencia medular con mieloclisplasia y aplasia, y predisposición al desarrollo de leu­cemias mieloides agudas, así como de otras neoplasias epiteliales. Son cua­dros que se inician generalmente en la edad infantil, pero que pueden ser de comienzo más tardío.

EtiopatogeniaLa AF es un síndrome de inestabili­dad cromosómica que puede ser cau­sado por defectos en al menos ocho genes diferentes, designados como FANCA, FANCB, FANCC, FANCD1, FANCD2, FANCE, FANCF y FANCG,localizados dispersamente en el geno- ma (FANCA en 16q24.3, FANCC en 9q22,3). Estos genes dirigen la sínte­sis de distintas proteínas de caracte­

rísticas singulares, que se integran en una vía de actuación metabólica rela­cionada con el mecanismo de repara­ción del DNA, por lo que sus altera­ciones se traducen en hipersensibili- dacl de las células a la acción de agen­tes intercalantes (agentes «ICL»), que generan enlaces entre dos cadenas del DNA con daño simultáneo de ambas (con lo que no queda ninguna intacta que sirva de troquel para Ja repara­ción). Estos agentes incluyen la mito- micina, el diepoxibutano, y otros, como ciclofosfamida, cisplatina, oxí­geno, psoralenos +radiación UVA y radiaciones ionizantes. El déficit de capacidad reparativa da lugar a ro­turas cromosómicas, alargamiento de la fase G2/M de la división celular (con aumento de la proporción de cé­lulas conteniendo 4N-DNA) que se traducen en alteraciones de la proli­feración celular y, como consecuen­cia, en alteraciones de la morfogéne­sis con el resultado de malformaciones somáticas, alta incidencia de neopla­sias epiteliales y la manifestación pa­radigmática del cuadro que es el de­sarrollo de insuficiencia medular por

Palabras clave: Anemia de Fanconi. Aplasia medular. Leucemias agudas. Inestabilidad cromosómica.

Fecha de recepción : Agosto 2 0 0 5 .

Seminario M édico Año 2 0 0 6 . Volumen 5 8 , N.° 1. Págs. 1 0 9 -1 1 4

mielodisplasia-aplasia y tendencia al desarrollo de neoplasias mieloides, en lo que parece mediar también un fallo en los mecanismos antiapoptóticos. Los casos debidos a alteraciones en estos diferentes genes y sus corres­pondientes proteínas constituyen los diferentes «grupos de complementa- ción» así designados porque la fusión de células de casos de distintos gru­pos, es decir, dependientes de la alte­ración de distintos genes, corrige la fragilidad cromosómica, lo que no ocurre cuando se fusionan células de pacientes con alteración en el mismo gen. Son múltiples las alteraciones descritas en cada uno de los genes FANC resultantes en el cuadro de AF (en conjunto más de 100 alelos). Varias de las proteínas sintetizadas por los distintos genes FANC han sido clonadas y sólo la FANCD2 presenta homologías con proteínas vegetales o de insectos de función no conocida, siendo todas las demás de caracterís­ticas singulares. Se dispone de datos indicativos de que funcionan for­mando un complejo multiproteico in- tranuclear en el que al menos parti­cipan FANC A, FANCC, FANCF y FANCG y probablemente también FANCB, con el que interacciona FANCE (Fig. 1). El complejo es acti­vado por el daño del DNA y apa­rentemente interacciona con BCRA-1, que desarrolla así la actividad mo- noubiquitín-ligasa y da lugar a la mono-ubiquitinación de FANCD2, que no forma parte del complejo, lo que se produce sobre el residuo Lys- 561 con un consecuente alargamiento del tamaño molecular de FANCD2

(paso de forma S a forma L). BRCA- 1 y FANCD2 activada se focalizan en los lugares de daño del DNA donde interaccionan con BCRA-2 y otras proteínas implicadas en la reparación del DNA. La función de FANCD1 no ha sido determinada. De los tres pun­tos («check points») a lo largo del proceso divisional (fases Gl, G2 y S) en que se controla el daño del DNA, la proteína FANCD-2 monoubiquiti- nada actúa en el de la fase S. La de­gradación proteica vía proteosomas se realiza sobre las moléculas poli- ubiquitinadas.La reparación de lesiones cromosó- micas inducidas por agentes ICL pa­rece realizarse, al estar ambas cade­nas del DNA dañadas, durante la fase S de la división siguiente con la utili­zación como troquel de las secuencias de los cromosomas homólogos. Una ineficiente reparación en esta fase del ciclo celular en los individuos con AF da lugar a la prolongación de la fase M/G2 y al aumento de la proporción de células con 4N-DNA.

El defecto reparativo se da en todas las células de la economía y es deter­minante de la hipersensibilidad mul- tiorgánica que presentan los pacientes a la acción de radiaciones y de agen­tes alquilantes, lo que obliga a efec­tuar ajustes de dosis en caso de re­querirse tratamiento antileucémico o acondicionante para TMO.El normal acortamiento que con la edad sufren los telómeros de los pro­genitores hematopoyéticos (del orden de unas 100 bases por año) aparece acelerado en la AF, lo que supone de­terioro de la función protectora de los cromosomas, ejercida por estas es­tructuras. En el desarrollo de las al­teraciones hematológicas, con pérdida progresiva de células germinales y al­teraciones en su diferenciación, pa­rece mediar también una mayor sen­sibilidad a la apoptosis relacionada con la sobre-expresión de Fas en las células CD34 + , sensibilizante a los efectos de IFN-gamma y TNF-alfa y atribuida a la falta de un aparente efecto protector ejercido normalmen­te por FANCC, a través del control de la expresión de genes codificantes de factores relacionados con la su­pervivencia celular.

E p id e m io lo g ía

La AF es una enfermedad rara con una prevalencia del orden de 1-5 por millón, habiendo en la literatura mé­dica sólo unos 1000 casos publicados. La mayoría (60-65%) corresponde a alteraciones del gen FANCA y 10-15% a las del FANCC. Hay, sin embargo, diferencias en la frecuencia relativa de los grupos de complementación en

ciertos grupos étnicos, como expre­sión de su descendencia de un ances­tro común («efecto fundador»). Es el caso de la muy alta frecuencia de al­teraciones de FANCA en los casos que se dan en blancos sudafricanos y de la exclusividad del alelo FANCC IVS4 + 4 a—>t en judíos Aslikenazi, que es además la única encontrada en pacientes de esta etnia, en la que la frecuencia de portadores es del orden de 1%.

Manifestaciones clínicas

Las malformaciones características de la AF más frecuentes se relacionan en la tabla 1. Varían en amplitud y grado. La insuficiencia medular se de­sarrolla de forma habitual en la pri­mera década de vida (edad media de 8 años), aunque puede hacerlo más

Tabla 1. Malformaciones fre­cuentes en la Anemia de Fanconi

• Ausencia de pulgar y/o radio Baja estatura.

• Microcefalia.• Microftalmia y otras malforma­

ciones faciales.• Alteraciones en tracto urinario.• Manchas de hiperpigmentación

(café con leche).• Hipogonadismo en varones.• Malformaciones gastrointestina­

les.• Cardiopatias congénitas.• Pérdida de audición neurosen-

sorial.

tardíamente, siendo frecuente que antes de desarrollar aplasia el pa­ciente pase por una fase de citopenias con médula hipercelular y rasgos dis- plásicos. Hasta el 10% de los casos evolucionan a leucemia mieloide aguda, de modo que esta posibilidad debe considerarse en el diagnóstico de las LMA, especialmente en pacien­tes pediátricos. Es alta también la incidencia, sobre todo en pacientes femeninos, de tumores no propios de su edad, que son principalmente tu­mores escamosos, algunos dependien­tes de factores etiológicos víricos (tu­mores de cabeza y cuello, y vulvares- anales-cervicales) y de hepatomas, sobre todo en pacientes tratados con andrógenos, siendo característica la hipersensibilidacl de los pacientes a tratamientos con radiaciones y fár­macos citotóxicos.Aunque las manifestaciones clínicas de los casos debidos a distintas muta­ciones de los diferentes genes son si­milares, pueden reconocerse algunas diferencias en relación con su base genética. Así, los casos debidos a ho- mozigocia del alelo FANCC IVS4+4 a->t se caracterizan por múltiples malformaciones y desarrollo precoz de anemia, en tanto que los debidos a bomozigocia del alelo FANCC 322AG tienen muy pocas malformaciones y desarrollan anemia tardíamente.

Diagnóstico

La posibilidad de AF debe tomarse en consideración en el diagnóstico di­ferencial de pacientes pediátricos y adultos jóvenes que presenten mal­formaciones congénitas, síndromes de

anemia macrocítica o de insuficien­cia medular y también LMA. Debe ser tenida también en cuenta en casos de tumores no habituales en la edad del paciente y en los que la aplicación de tratamientos antitumorales resulta en toxicidad no habitual.El dato fundamental para el diagnós­tico son las roturas cromosómicas (con características formas cromosó­micas «radiales»), que pueden obser­vase en metafases de cultivos de célu­las mieloides, fibroblastos y linfoci- tos estimulados con fitohemaglutinina y que aumentan por la exposición a agentes ICL (mitomicina, diepoxibu- tano). El análisis cromosómico per­mite el diagnóstico prenatal utilizan­do linfocitos fetales obtenidos por fu- niculocentesis, células de líquido am- niótico obtenidas por amniocentesis o células obtenidas de las vellosida­des coriónicas por biopsia. Otros datos que pueden ser de utilidad diag­nóstica son el déficit de FANCD-2 ubiquitinada y la cuantía aumentada en cultivos de linfocitos estimulados con mitógenos de células en fase S y de células conteniendo 4N-DNA. Con el empleo de estos procedimientos es posible detectar el rasgo AF antes del desarrollo de insuficiencia medular, lo que puede permitir hacer las co­rrecciones quirúrgicas que sean pre­cisas antes del desarrollo de citope­nias que las dificulten.Ante el diagnóstico de un caso de AF debe hacerse estudio familiar para detectar portadores asintomáticos del defecto, así como para detectar a los sanos que puedan ser candidatos a

donante para eventual alo-trasplan­te del paciente.

Pronóstico

La historia natural de la enfermedad se caracteriza por cierta variabilidad en su progresión, siendo la supervi­vencia media de 16 años. Aparte de las malformaciones que pueden ser detectadas desde el nacimiento, las primeras manifestaciones de la dis­función hematopoyética suelen ser las de una anemia macrocítica, que puede estar presente también al nacimiento o iniciarse más tarde. El cuadro he- matológico evoluciona con progresión de la anemia, reticulopenia y desa­rrollo de otras citopenias. La progre­sión puede ser hacia la aplasia o la mielodisplasia y a la transformación clonal. La muerte ocurre en la mayor parte de los pacientes por complica­ciones de la insuficiencia medular y en otros como consecuencia del desa­rrollo de tumores secundarios, de modo que la AF merece la considera­ción de síndrome pro-maligno. Puede mejorarse la función medular con tra­tamiento androgénico y corregirse el defecto hematopoyético mediante el trasplante con progenitores norma­les; lo que no corrige el riesgo de neo- plasias epiteliales. El hepatoma es un tumor frecuente, especialmente en pa­cientes tratados con andrógenos.

Tratamiento

Las malformaciones pueden ser sub­sidiarias de medidas quirúrgicas co­rrectoras que, cuando proceda, con­viene realizar antes del desarrollo de

las citopenias. La insuficiencia medu­lar responde con frecuencia al trata­miento con andrógenos, lo que con­lleva el í'iesgo de virilización y del de­sarrollo de hepatomas. Con el tras­plante de progenitores hematopoyé- ticos se corrige solamente la expre­sión hematológica de la enfermedad, siendo un procedimiento de alto ries­go de mortalidad, por el efecto tóxico de los tratamientos acondicionantes que contienen ciclofosfamida o ra­dioterapia, cuyas dosis deben ser muy ajustadas. Esta toxicidad se traduce en alta incidencia de mucositis grave, dermatitis, EVO, neumonitis y de tu­mores secundarios, que pueden ser causa de mortalidad relacionada con el trasplante. Regímenes de acondi­cionamiento atenuados, con marcada reducción de las dosis de ciclofosfa­mida y de radiación y con empleo de ALG y Fludarabina, son mejor tole­rados y la incidencia de EICH es más baja con el empleo combinado de CsA y MTX que con sólo MTX. Con estas estrategias se han alcanzado supervi­vencias actuariales del 80-90% a más de 10 años. Con regímenes de acon­dicionamiento de estas características y sólo CsA post-trasplante, se lian ob­tenido también buenos resultados, con trasplante de sangre de cordón um­bilical de hermanos y de donante no relacionado. Los pacientes así trata­dos continúan presentando alto ries­go de tumores epiteliales, con media­na de intervalo desde el trasplante de 7-8 años.La AF es actualmente considerada como entidad candidata a poderse be­neficiar del desarrollo de la terapia

génica mediante procedimientos de reimplante de células progenitoras del propio paciente transfectadas con alelo normal del gen defectuoso.El actual conocimiento de la patoge­nia de la enfermedad y la posibilidad de reconocimiento del defecto de forma prenatal y en individuos sin aparentes manifestaciones, facilita poder dar el adecuado consejo gené­

tico familiar. La organización «Fan- coni Anemia Research Fund» facilita información conveniente a las fami­lias con miembros afectos de AF. ◄

Manuel N. Fernández Rodríguez,Jefe clel Servicio de Hematología y Hemoterapia. Hospital Puerta de Hierro, Madrid.

R eferencias b ibliográficas

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