Androgenismo virilizacion mujer

Introducción

El hiperandrogenismo en la mujer es un fenómeno fre-cuente cuyo significado patológico puede ser diferente deun caso a otro en función de la edad de aparición, de larapidez de instalación de los signos clínicos y de la impor-tancia de los signos biológicos.El objetivo principal de la investigación etiológica es des-cartar una enfermedad grave, en particular un tumor secre-tor de andrógenos. A continuación, la anamnesis y algunoselementos clínicos y de laboratorio sencillos permiten dis-tinguir las diversas causas de hiperandrogenismo funcionalovárico o suprarrenal.El tratamiento del hiperandrogenismo no sólo depende de laetiología sino también del deseo de maternidad (actual ofuturo) de la paciente y de la repercusión psicosocial de lasmanifestaciones clínicas. Por lo tanto, es necesario establecer,siempre que sea posible, un diagnóstico preciso, medianteuna estrategia que asocie eficacia, rentabilidad y seguridad.

Fisiología de los andrógenos

Biosíntesis

En la mujer, los andrógenos circulantes provienen por unlado de la biosíntesis y secreción a partir del colesterol quetiene lugar en el ovario y en la glándula suprarrenal (fig. 1)y, por otro, de la conversión periférica, por el hígado ysobre todo por los tejidos diana (piel y músculo), de pre-cursores poco activos en metabolitos más potentes.Los principales andrógenos circulantes en la mujer son latestosterona (T), la ∆4-androstenodiona (A), la dehidrotes-tosterona (DHT), la dehidroepiandrosterona (DHEA) y susulfato (DHEA-S). El DHEA-S es de origen exclusivamentesuprarrenal mientras que la A es secretada en partes igualespor el ovario y la suprarrenal. La mitad de la T circulanteproviene de la conversión periférica de precursores comoA, DHEA-S y DHEA, mientras que la otra mitad es secreta-da por el ovario y la suprarrenal en partes iguales. La DHTse produce casi totalmente en la periferia a partir de T pormedio de la 5α-reductasa.Los andrógenos suprarrenales se producen en la zona reti-cular de la corteza suprarrenal por efecto estimulante de laACTH (adrenocorticotrophic hormone), modulado por ciertosfactores de crecimiento locales [58]. Los andrógenos ováricosse originan en las células tecointersticiales del ovario porefecto estimulante de la LH (hormona luteinizante) [30].Algunos factores de crecimiento, así como las inhibinas,pueden modular esta síntesis por efecto autocrino y/o para-crino [82]. La insulina actuaría de manera endocrina, ampli-ficando los efectos de la LH, por lo menos en las situacionesde hiperinsulinismo patológico [52].

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Cualquier referencia a este artículo debe incluir la mención: DEWAILLYD, DEROUBAIX D, DECANTER C et CORTET-RUDELLI C. –Hyperandrogénie et syndrome de virilisation chez la femme. – Encycl.Méd. Chir. (Elsevier, Paris-France), Gynécologie 146-F-10, 1999, 12 p.

Hiperandrogenismo y síndrome de virilización en la mujerResumen.– El hiperandrogenismo es un motivo frecuente de consulta ginecológica.Algunos elementos clínicos y de laboratorio sencillos permiten distinguir las variantesde la normalidad y las manifestaciones de un desorden funcional ovárico o suprarrenalo de una enfermedad orgánica preocupante, como un tumor secretor de andrógenos.El modo de instalación del hirsutismo es capital. La aparición en la pubertad con unaevolución lenta sugiere una causa funcional. En cambio, un hirsutismo reciente y explo-sivo debe hacer sospechar un origen tumoral. Algunos signos asociados tienen un des-tacado valor diagnóstico: hipertensión arterial, acantosis nigricans. Todo hiperandroge-nismo clínico requiere un examen mínimo de «orientación» que puede limitarse inicial-mente a tres determinaciones radioinmunológicas de testosterona (T), de sulfato dedehidroepiandrosterona (DHEA-S) y de 17-hidroxiprogesterona (17-OHP) plasmáticas.Este examen mínimo permite detectar inmediatamente una causa de hiperandrogenis-mo franco. Una vez descartadas las etiologías graves, el problema esencial consiste endeterminar los casos en los que puede sospecharse un síndrome del ovario poliquísti-co (SOP) como diagnóstico probable. La comprobación de la existencia de anomalíasmorfológicas ováricas por medio de una ecografía puede suplir las insuficiencias deldiagnóstico de laboratorio (aumento del volumen e hiperecogenicidad del estroma).Otras etiologías de hiperandrogenismo moderado son la hiperprolactinemia, el hirsutis-mo idiopático y las causas yatrógenas. Por último, el hiperandrogenismo plantea pro-blemas particulares en la adolescente, la mujer embarazada y la mujer menopáusica.

D. Dewailly

D. Deroubaix

C. Decanter

C. Cortet-Rudelli

Didier DEWAILLY: Professeur des Universités, praticien hospitalier.Delphine DEROUBAIX: Médecin endocrinologue vacataire, ancien chef de cli-nique-assistant des Universités.Christine DECANTER: Chef de clinique-assistant des Universités.Christine CORTET-RUDELLI: Praticien hospitalier, ancien chef de clinique-assistant des Universités.Centre hospitalier universitaire, 6, rue du Professeur Laguesse, 59037 Lillecedex, France.

Transporte y acción

Los niveles plasmáticos de A y DHEA son más altos que los deT. El DHEA-S tiene una concentración 100 veces mayor quela de los demás andrógenos y puede considerarse como unareserva circulante de andrógenos así como de estrógenos(vía aromatización). En cambio, a nivel celular, la T y la DHTson los andrógenos más potentes. La T es entre 5 y 10 vecesmás activa que la A y entre 20 y 30 veces más que la DHEA.En plasma, la proteína transportadora de origen hepático,la SHBG (sex hormone binding globulin), tiene una alta afini-dad por la DHT y la T [61] y desempeña un papel fisiológi-co fundamental al regular la fracción libre de T que es laforma biológicamente activa (1 a 2 % de la T total). En lamujer normal, el nivel de SHBG es mayor que en el hom-bre, aumenta durante el embarazo, con la estrogenoterapiay en ciertas patologías como el hipertiroidismo o las cirro-sis hepáticas. Por el contrario, disminuye por efecto de losandrógenos y de los derivados androgénicos, como los pro-gestágenos noresteroides o el danazol y, por último, de lainsulina, como se puede observar en los hiperinsulinismosasociados a sobrepeso.La albúmina, de origen hepático, participa poco en el trans-porte de los andrógenos [61]. La A no se une a la SHBG ytiene poca afinidad por la albúmina; circula principalmen-te en forma libre, por lo que puede ser utilizada fácilmentepor la célula. La DHEA y el DHEA-S también se unen a laalbúmina, que tiene mayor afinidad por el DHEA-S.El folículo pilosebáceo, en particular la papila, es el princi-pal órgano diana de los andrógenos en la mujer. La T pene-tra en la célula en forma libre, así como la A y la DHEA, queson transformadas en T por la maquinaria enzimática de lacélula. La T interactúa con los factores de crecimientomesenquimatosos locales [64].La T es reducida por la 5α-reductasa citoplásmica que latransforma en DHT, el andrógeno más activo. En realidad,existen dos enzimas diferentes [65]. La 5α-reductasa de tipo1 se localiza en el hígado y en las glándulas sebáceas. La detipo 2 actúa a diferentes niveles y de manera variable:— a nivel de los órganos sexuales externos (piel perineal,prepucio, clítoris), donde no es androgenodependiente. Suconcentración no es diferente en el hombre, la mujer nor-mal y la mujer hirsuta. También es independiente de laedad y se encuentra en el embrión antes del inicio de lasecreción de T por el testículo fetal;— a nivel de la piel pubiana y de las zonas en que aparecepilosidad en la pubertad, donde es androgenodependiente.Por lo tanto, en el hombre y en menor grado en la mujer, laactividad de la 5α-reductasa aumenta en la pubertad porefecto de los andrógenos, siendo siempre más elevada en elhombre que en la mujer normal. En cambio, en la mujerhirsuta siempre es alta, incluso en ausencia de hiperpro-ducción de andrógenos, ya que la actividad también depen-

de de factores genéticos, con grandes variaciones indivi-duales. Por lo tanto, esta enzima va a modular la respuestacutánea individual a los estrógenos, ya sea atenuándola o,por el contrario, amplificándola.A continuación, la DHT interactúa con un receptor intrace-lular específico. El complejo hormona-receptor formado seactiva y aumenta su afinidad por elementos nucleares indu-ciendo así la síntesis de proteínas. Según estudios realizadosa partir de cultivos de fibroblastos, la concentración de recep-tores de andrógenos parece ser independiente del nivel deandrógenos. No es más alta en las mujeres hirsutas. A conti-nuación, la DHT puede ser reducida reversiblemente en 3αy 3ß-androstanodiol que constituyen una forma de reserva yde eliminación en plasma y orina. Para algunos autores, elnivel de 3α-androstanodiol urinario o plasmático es un buenreflejo de la utilización hística de los andrógenos (cf. infra).En resumen, el hiperandrogenismo puede ser secundario auna hiperproducción de andrógenos, tanto ovárica comosuprarrenal. No obstante, su expresión clínica está condicio-nada por el nivel de SHBG, por la conversión periférica (5α-reductasa) y por la concentración de receptores de andróge-nos. Todos estos parámetros dependen a su vez de factoresétnicos, genéticos y personales. La unidad pilosebácea reac-ciona así de manera muy variable al hiperandrogenismo.

Exploración de un hiperandrogenismo

La anamnesis y el examen clínico rigurosos permiten amenudo orientar el diagnóstico, pero sólo los exámenescomplementarios permitirán establecer el diagnóstico dife-rencial entre una forma grave de hiperandrogenismo, enparticular tumoral, un desorden funcional ovárico o supra-rrenal y un simple aumento de la utilización periférica delos andrógenos (hirsutismo idiopático).

AnamnesisDebe precisar:— el origen étnico;— los antecedentes familiares de hirsutismo, de hiperpla-sia suprarrenal congénita;— la historia del hirsutismo: momento de aparición conrespecto a la pubertad, modo de instalación progresivo oexplosivo, carácter evolutivo en función del número dedepilaciones mensuales;— los tratamientos recibidos, locales y hormonales (ana-bolizantes, andrógenos, esteroides);— la edad de la menarca;— la existencia de ciclos menstruales u ovulatorios regula-res o de trastornos del ciclo contemporáneos a la instala-ción del hirsutismo: simples irregularidades, oligoespano-menorrea, amenorrea o menometrorragias;— los antecedentes ginecológicos, la paridad.

Examen clínicoEl examen clínico permite buscar signos clínicos de hipe-randrogenismo que pueden ser de intensidad moderada agrave.El hirsutismo es el síntoma más típico. Su definición es pre-cisa: pilosidad constituida por pelos duros y pigmentadosque se desarrolla en territorios masculinos (cara, tórax,espalda, línea blanca, huecos inguinales). Se evalúa median-te el índice de Ferriman y Gallwey [33], método semicuanti-tativo cuyo límite patológico es superior a 8 (cuadro I).Debe diferenciarse de la hipertricosis, simple exageraciónde la pilosidad femenina normal, no androgenodependien-te, con la cual no comparte la etiología.

1 Principales vías de biosíntesis de andrógenos.1. 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa; 2. 21-hidroxilasa; 3. 11ß-hidroxilasa.DHEA-S: sulfato de dehidroepiandrosterona.

Colesterol

1

→→ → →

→→ →

→ →

1 1

23

∆5-pregnenolona

∆4-progesterona

Mineralocorticoides

17-OH-pregnenolona

17-OH-progesterona

Glucocorticoides

DHEA

∆4-androstenodiona

Testosterona

DHEA-S→

→ →

→ →

Ginecología HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER

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Se pueden observar otros signos asociados al hirsutismo,que a veces se presentan aislados:— el acné y la seborrea, predominantes en la piel de la caray de la espalda y en el cuero cabelludo, son signos modera-dos de hiperandrogenismo. No obstante, el acné aislado nosiempre refleja un estado de hiperandrogenismo y puedeser fisiológico, sobre todo en la pubertad;— la alopecia del vértice craneal también es un signo dehiperandrogenismo que puede ir desde un aspecto ralo delvértice a una calvicie con esbozo de entradas frontales quees un signo importante de virilización. También en estecaso, la alopecia aislada no siempre es un signo de hiperan-drogenismo. A veces el hiperandrogenismo puede estarimbricado con otras etiologías como carencias de hierro,problemas psicológicos o causas autoinmunes;— los trastornos del ciclo menstrual son consecuencia delhiperandrogenismo o se asocian a él: oligoespanomeno-rrea, amenorrea.A veces el hiperandrogenismo puede tener una expresiónmás intensa con signos importantes de virilización:— hábito masculino e hipertrofia muscular,— voz ronca,— hipertrofia del clítoris y de los labios mayores,— calvicie de tipo masculino con regresión de la línea fron-totemporal.Los signos de virilismo sugieren sobre todo una patologíatumoral con secreción de andrógenos, sobre todo si son deaparición rápida y reciente. El examen ginecológico debe buscar una eventual regre-sión del volumen de las mamas y en particular una hiper-trofia ovárica unilateral que ponga de manifiesto la presen-cia de un tumor. Se completa con una palpación de las fosaslumbares en busca de un tumor suprarrenal.

Exploración hormonal

La exploración hormonal es un complemento indispensablepara el diagnóstico etiológico. Permite a menudo establecerel diagnóstico diferencial entre una forma grave de hipe-randrogenismo, en particular tumoral, y un desorden fun-cional ovárico o suprarrenal. Conviene proceder por etapas,comenzando con un examen mínimo de «orientación».

Examen de laboratorio

Debe realizarse entre el tercer y octavo día del ciclo (o des-pués de haber desencadenado la menstruación medianteuna secuencia corta de didrogesterona, 10 mg/día durante7 días, en pacientes con amenorrea u oligoespanomeno-rrea) y las muestras deben tomarse entre las 8.00 y las 10.00de la mañana, para evitar los errores debidos a las fluctua-ciones circadianas o cíclicas de estas hormonas.

Tres principales andrógenos que se deben determinar

— T plasmática, reflejo de la producción ovárica, suprarre-nal o mixta;— DHEA-S, reflejo de la producción suprarrenal exclusiva-mente;— 17-OHP plasmática, marcador del bloqueo de la 21-hidroxilasa en su forma tardía, cuya frecuencia (6% en lasmujeres hirsutas) justifica su determinación en primeraintención (cf. infra).La figura 2 muestra la orientación del diagnóstico etiológi-co a partir de estos tres parámetros [18, 27]. Los umbrales quese presentan no son los límites superiores de los valores nor-males netamente mayores sino «niveles de alerta».

Otras determinaciones

Según la orientación diagnóstica, se puede determinar:— A, que refleja más directamente que la T el exceso deproducción ovárica y/o suprarrenal. No obstante, este este-roide está sujeto a mayores variaciones (circadianas, mens-truales) que la T, por lo que la interpretación de este análi-sis es más delicada;— SHBG, que permite el cálculo de la proporción de Tlibre;— gonadotropinas (LH, FSH [follicle stimulating hormone]),complementos interesantes en los hiperandrogenismos fun-cionales;— prolactina, que se determina si existe una galactorreaasociada al hiperandrogenismo;— cortisol libre urinario, indispensable si hay sospechasclínicas de hipercorticalismo;— DHT, teóricamente interesante ya que es la hormonaactiva a nivel del folículo pilosebáceo, pero decepcionanteen la práctica clínica, pues la DHT plasmática provieneesencialmente de la conversión hepática de A y T mientrasque la DHT activa a nivel de la piel es metabolizada local-mente y no puede medirse directamente;— por último, el 3α-androstanodiol es un metabolito inme-diato de la DHT excretado en la orina, por lo que se supo-ne que su tasa de eliminación urinaria refleja la producciónde andrógenos y su utilización periférica. No obstante, esteanálisis no presenta gran interés en la práctica corrientedebido a las grandes variaciones interindividuales [65].

Diagnóstico por imágenesLas exploraciones morfológicas constituyen un aportevalioso, especialmente cuando se sospecha una patologíatumoral [27].El estudio morfológico de los ovarios se basa principalmen-te en la ecografía, por vía suprapubiana y sobre todo endo-vaginal, examen sencillo y eficaz. No obstante, el diagnósti-co mediante RM pelviana es más sensible para el estudio delos componentes hísticos y de las relaciones anatómicas dela pelvis. La TC pelviana carece de interés.En cambio, la TC constituye el método ideal para el estudiomorfológico de las glándulas suprarrenales, sobre todo parala detección de adenomas de tamaño pequeño. La radiogra-fía simple de abdomen y la ecografía abdominal sólo revelanlos tumores voluminosos. La RM aporta una informacióncomplementaria para el análisis de los componentes hísticosdel tumor. La gammagrafía con yodonorcolesterol puede serútil si muestra una fijación del lado tumoral y una extincióncontralateral en caso de imagen radiológica dudosa [77].En resumen, la confrontación de la anamnesis, el examenclínico, las exploraciones hormonal y morfológica propor-cionan una orientación etiológica cuyo objetivo esencial esdescartar una causa grave, en particular tumoral.

Etiologías de los hiperandrogenismos

Después de la anamnesis y el examen clínico debe realizar-se una exploración hormonal comenzando por la determi-nación de los tres principales andrógenos (cf. supra) paraorientar el diagnóstico y los exámenes complementarios.

Hiperandrogenismos francosLos signos clínicos de hiperandrogenismo son claros y seacompañan con frecuencia de signos de virilismo, su apari-

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ción es reciente y su evolución rápida. Los valores de uno ovarios de los análisis de orientación se encuentran por enci-ma de los umbrales de alerta (fig. 2).

Tumores de ovario

Verdaderos tumores

Los tumores de ovario virilizantes son poco frecuentes, sólorepresentan el 1 % del total de los tumores ováricos y el 10 %de los tumores endocrinos del ovario que secretan hormo-nas esteroides. Según un consenso ya antiguo, dado que latestosterona es el mejor marcador de la producción andro-génica ovárica, se sospecha el diagnóstico de hiperandroge-nismo tumoral ovárico cuando el nivel de esta hormona essuperior a 2 ng/ml, que contrasta con un nivel normal deDHEA-S. No obstante, la fiabilidad de este criterio varíasegún los estudios:— sólo el 20 % de las pacientes portadoras de un tumor ová-rico virilizante descritas por Friedman et al [36] presentan nive-les de T superiores a 2 ng/ml. Para Surrey et al [75], esteumbral sólo es superado por el 50 % de sus pacientes. Por otraparte, el 20 % de las pacientes descritas por Meldrum et al [49]presentan niveles de T inferiores a 1,5 ng/ml. Por lo tanto,algunos autores proponen abandonar este umbral y tomancomo criterio de sospecha de tumor ovárico virilizante en lamujer adulta un nivel superior o igual a 2,5 veces el límitesuperior de los valores normales establecido por cada labora-torio. Este umbral de alerta debe corregirse en función de laedad: en la mujer menopáusica corresponde a 1 ng/ml;— en los raros casos de tumores de células de Sertoli-Leydig, el nivel de DHEA-S puede estar aumentado;— por último, el nivel plasmático de 17-OHP puede ser ele-vado, superior a 2 o, incluso a 5 ng/ml, lo que puede orien-tar equivocadamente hacia un déficit de 21-hidroxilasa. En

este caso, la disociación entre la respuesta positiva del corti-sol y la ausencia de respuesta de la 17-OHP en la prueba deestimulación con ACTH orientan hacia un origen ovárico.La determinación de las gonadotropinas tiene poco interésya que la disminución de sus concentraciones plasmáticas esmuy variable de un caso a otro. La ecografía por vía endovaginal es el método de referenciapara la detección de tumores ováricos secretores de andróge-nos que suelen ser de pequeño tamaño. Una lesión de 0,5 cmde diámetro puede localizarse con una sonda de 7,5 Mhz. Laecografía se completa a menudo con un estudio Doppler delos flujos ováricos que ayuda a localizar el tumor y a determi-nar su tipo. La RM permite detectar metástasis locales en

Cuadro I.– Índice de Ferriman y Gallwey.

Localización Nota Definición

Labio superior 1 Algunos pelos en las comisuras2 Pequeño bigote hacia las comisuras3 Bigote de las comisuras a la distancia intermedia a la línea media4 Bigote completo

Mentón 1 Algunos pelos diseminados2 Pelos diseminados con zonas de concentración

3 y 4 Barba leve o importante

Pecho 1 Pelos periareolares2 Algunos pelos suplementarios en la línea media3 Pelos en las tres cuartas partes de la superficie4 Cobertura completa

Espalda superior 1 Algunos pelos gruesos diseminados2 Pelos más densos pero aún diseminados

3 y 4 Pelos que recubren completamente la mitad superior de la espalda, vello ligero o espeso

Espalda inferior 1 Mechón sobre el sacro2 Mechón + extensión lateral3 Sacro recubierto4 Toda la superficie recubierta

Abdomen superior 1 Algunos pelos mediales2 Algo más en la línea media

3 y 4 Parte superior completamente recubierta

Abdomen inferior 1 Algunos pelos gruesos mediales2 Una línea en el medio3 Una banda en el medio4 Rombos

Brazo 1 Algunos pelos gruesos en no más de una cuarta parte de la superficie del miembro2 Pelos más extendidos pero que no cubren completamente

3 y 4 Cobertura leve o densa

AntebrazoMuslo Ídem brazoPierna

2 Algoritmo de decisiones para el examen inicial de un hiperandro-genismo.17-OHP: 17-hidroxiprogesterona; DHEA-S: sulfato de dehidroe-piandrosterona; SOP: síndrome del ovario poliquístico.

17-OHP (ng/ml)

Testosterona (ng/ml)

¿Tumor ovárico?

¿Tumor suprarrenal?

Déficit de 21-hidroxilasa

Prueba de estimulación con ACTH

> 5 2 a 5 < 2 < 20 > 20

> 2

Sí

> 10 < 10

No

< 2

¿SOP?

DHEA-S (µmol/l)


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caso de tumores malignos. Si quedan dudas con respecto alorigen ovárico o suprarrenal, se puede proponer una TCsuprarrenal y un cateterismo retrógrado de las venas ováricasy suprarrenales con determinaciones secuenciales. Este últi-mo es un examen eficaz pero requiere un equipo experi-mentado [45]. Todas estas técnicas tienen sus límites y muchasveces el tumor sólo se descubre mediante celioscopia, inclu-so durante una laparotomía que permite la palpación y laecografía ovárica peroperatoria [63]. En casos extremos, eltumor sólo puede demostrarse por medio de un estudio ana-tomopatológico del ovario con cortes seriados.Las lesiones más frecuentes son los tumores de células deSertoli-Leydig que constituyen el 0,5 % de los tumores deovario [81]. Comprenden en proporciones variables célulasde Sertoli, de Leydig y fibroblastos en diversos grados dediferenciación. Algunos autores los consideran arrenoblas-tomas o androblastomas, aunque estas denominacionesdeben reservarse a los tumores poco diferenciados. Seobservan con mayor frecuencia en mujeres de 20 a 40 años.Se trata de tumores de 5 a 15 cm como promedio, de colorgris tendiendo a veces al amarillo, constituidos de parénquimalleno, raramente quístico. En el plano clínico, el 25 al 77 % delas pacientes presenta signos de virilismo. La principal hor-mona secretada es la T pero también son posibles otrassecreciones [51]: inhibina, estradiol, progesterona. Según elgrado de diferenciación se distinguen cuatro aspectos his-tológicos: la forma bien diferenciada (adenoma testicularde Pick), el tipo intermedio, el tipo sarcomatoso (poco dife-renciado) y el tipo heterogéneo (asociación con un carci-noide, con cartílago o músculo, con epitelio intestinal). Losdos últimos tipos dan cuenta del 10 al 20 % de la maligni-dad de estos tumores [84]. El pronóstico depende de laforma histológica con un porcentaje de supervivenciamenor para los tumores poco diferenciados.Los tumores de células de Leydig se desarrollan a partir decélulas de Berger. La denominación de tumor del hilio esincorrecta en el 20 % de los casos en los que los tumores sonextrahiliares, desarrollados a partir de células residuales delestroma. Se observan con mayor frecuencia en la mujermenopáusica o durante el embarazo [11]. En el 75 % de loscasos existen signos de virilismo. Son tumores pequeños, porlo general de menos de 4 cm. El potencial de malignidad(nulo o bajo) depende de las dimensiones del tumor, quepuede ser uni o bilateral [28]. Un elemento específico deestos tumores es la presencia de cristales de Reinke, que sedetectan en el examen histológico. Los tumores de célulasesteroides o «lipídicos» pueden confundirse con los tumoresde células de Leydig, pero no contienen cristales de Reinke.Por otra parte, suelen ser más voluminosos y se observan conmayor frecuencia antes de la menopausia. Su potencial demalignidad es de alrededor del 20 %, dependiendo en partede las dimensiones del tumor. Además de andrógenos, estostumores pueden producir cortisol, lo que sugiere que sedesarrollan a partir de restos suprarrenales. Pueden acom-pañarse de un hipercorticalismo clínico y biológico. A vecesproducen también estrógenos y progesterona.Los tumores de células granulotecales producen esencial-mente estrógenos [31, 70, 80], pero en algunos casos raros(menos del 10 %) pueden secretar andrógenos [10]. Estefenómeno se debería a la presencia de células estromales ensu interior. A menudo se acompañan de irregularidadesmenstruales o amenorrea, lo que podría sugerir un efectoinhibidor de la inhibina de origen tumoral sobre las secre-ciones hipofisarias de LH y FSH [43], a menos que se trate delefecto directo de los andrógenos sobre la atresia folicular.Por último, existen tumores no secretores en los cuales elestroma normal adyacente es funcional con secreción

androgénica [63, 71]. Los tumores responsables pueden serbenignos (cistadenomas serosos o mucinosos, tumor deBrenner, teratoma quístico benigno) o malignos (disgermi-noma, tumores de Krükenberg, adenocarcinoma). Algunosde estos tumores, como el disembrioma, pueden secretarhCG (human chorionic gonadotrophin), lo que explica la esti-mulación del estroma adyacente. Para los demás tumores, laacción trófica sobre el estroma funcional podría explicarsepor la importante angiogénesis que aporta localmente fac-tores de crecimiento.

SeudotumoresLos hiperandrogenismos ováricos funcionales graves consti-tuyen un diagnóstico diferencial de los tumores de ovario.La hipertecosis es en realidad una forma extrema de SOP(cf. infra), descrita inicialmente por Stein y Leventhal [74].Se presenta como una hiperplasia tecal, que puede ir desdeuna proliferación nodular de las células del estroma en laperiferia del ovario hasta una hiperplasia del estroma corti-cal que invade la medular y ocupa casi toda la sección delovario. La hipertecosis se observa esencialmente en pacien-tes con una insulinorresistencia importante responsable deun hiperinsulinismo intenso. El hiperandrogenismo clínicoy biológico resultante puede a veces hacer sospechar untumor, pero la instalación de los signos es más lenta y el con-texto es específico (obesidad, acantosis nigricans, trastornode tolerancia a la glucosa). Los ovarios no se ven poliquísti-cos en la ecografía, pero su volumen está netamente aumen-tado, de forma bilateral. Están casi íntegramente constitui-dos por un bloque de estroma denso e hiperecogénico.El luteoma es una lesión seudotumoral que aparece sobreterrenos predispuestos, habitualmente en una mujer conSOP, obesa e hiperinsulínica. Se trata de tumores llenos,multilobulados, a menudo bilaterales. Se han descrito dostipos de luteoma [38]:— luteoma del embarazo (20 % de los casos), que desapa-rece en el posparto. El aspecto microscópico es el de unahiperplasia tecal nodular, a menudo asociada a lesionesbilaterales de hipertecosis. La mayoría de las veces apareceen mujeres multíparas y su frecuencia es de 1/4 000 muje-res embarazadas. En el 30 al 40 % de los casos se observansignos clínicos de virilismo en la madre y más del 50 % delos fetos femeninos están virilizados. El papel de la hCG enel desarrollo del luteoma es motivo de controversia [47];— el luteoma de la menopausia es más frecuente (80 % delos casos) [45]. Para algunos autores son verdaderos tumoresde células lipídicas. En realidad, raramente es secretor deandrógenos (20 % de los casos), más a menudo es hiperes-trogénico (60 % de los casos) y a veces no presenta mani-festaciones detectables (20 % de los casos). Se asocia a unahipertecosis en el 92 % de los casos. Actualmente se consi-dera que el agente causal es la estimulación crónica por LHen un contexto de SOP previo con insulinorresistencia.En el plano terapéutico, el luteoma de la menopausia requie-re un tratamiento quirúrgico radical debido a la ausencia deregresión. La conducta ante el hiperandrogenismo resultan-te de un luteoma del embarazo se verá más adelante. Estalesión desaparece después del parto y el tratamiento de lahipertecosis residual del posparto es médico.

Tratamiento de los tumores ováricosLa ablación quirúrgica por medio de celioscopia o laparo-tomía no se discute casi nunca. El tipo de cirugía dependede la edad de la paciente y de la agresividad del tumor (fun-ción de su tamaño y su extensión, según la clasificacióninternacional FIGO). En la mujer menopáusica a menudose prefiere la ooforectomía bilateral, mientras que en la

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mujer en edad de procrear y con deseo de maternidad lacirugía es más bien unilateral. No obstante, en caso detumor voluminoso extenso, la cirugía radical bilateral esindiscutible en la mujer joven.

Tumores suprarrenales

Los tumores virilizantes de la glándula suprarrenal sonraros y a menudo malignos. Aparecen habitualmente entrelos 30 y los 40 años. El signo revelador es a menudo un hir-sutismo generalizado intenso, de aparición súbita.El diagnóstico debe sospecharse ante la existencia de unaumento importante del nivel plasmático de DHEA-S, porencima de 20 µmol/l o 9 000 ng/ml (fig. 2), alcanzando aveces valores 10 veces mayores que los normales. En la mujermenopáusica, el valor umbral es de 10 µmol/l o 4 500 ng/ml.No obstante, hay que señalar que estos tumores puedenobservarse con niveles de DHEA-S inferiores al umbral dealerta [16]. En caso de duda se recomienda realizar unaprueba de supresión de la dexametasona (2 mg/día durante5 días). Para poder descartar un corticosuprarrenaloma, elnivel de cortisol después de la supresión debe ser inferior a3 µg/100 ml con un nivel de DHEA-S normal para la edad [16].A veces el tumor puede detectarse con una radiografía sim-ple de abdomen, aunque por lo general se requiere unaecografía abdominal de primera intención. La TC abdomi-nal es el examen ideal, eventualmente completado con unaRM y una gammagrafía con yodonorcolesterol (cf. supra).Se han descrito adenomas suprarrenales que secretan direc-tamente T, dependientes de LH, sobre todo en la mujermenopáusica [45].El tratamiento de los tumores suprarrenales, en particulardel corticosuprarrenaloma virilizante, requiere la ablaciónquirúrgica por vía celioscópica o por vía de acceso anterioro posterior. Suele ser necesario un tratamiento comple-mentario con mitotano en función de los criterios de malig-nidad peroperatorios y anatomopatológicos.

Bloqueo de la 21-hidroxilasa de revelación tardía

El aumento de la 17-OHP basal por encima de 5 ng/ml y desu respuesta a la estimulación con ACTH por encima de10 ng/ml sugiere la existencia de un bloqueo de la 21-hidro-xilasa de revelación tardía (fig. 2), una de las etiologías de loshiperandrogenismos funcionales suprarrenales (cf. infra).

Síndrome de Cushing

La instalación de una espanomenorrea asociada a un hirsu-tismo puede ser la manifestación de un hipercorticalismoincipiente. Este diagnóstico debe sospecharse ante signosde orientación mínimos: discreta eritrosis facial, reparticiónfaciotroncular de las grasas, presencia de estrías horizonta-les en el abdomen, equimosis fáciles [26].El aumento del cortisol libre urinario es un buen criteriodiagnóstico. Una excreción superior a 300 µg/día es casipatognomónica. Entre 60 y 300 µg/día, es indispensableuna prueba de supresión rápida de la dexametasona (deter-minación del cortisol plasmático a las 8.00 de la mañanadespués de la administración de 1 mg de dexametasona alas 24.00 horas del día anterior). Si el nivel de cortisol semantiene por encima de 3 µg/100 ml, deben realizarseinvestigaciones en un centro especializado (ciclo de 24horas del cortisol y de la ACTH, prueba de supresión «fuer-te» de la dexametasona, prueba de estimulación con meto-pirona, prueba de estimulación con CRF [corticotropin relea-sing factor]), que permiten orientar los exámenes morfoló-gicos (TC o RM suprarrenal y/o hipofisaria, cateterismo delos senos petrosos inferiores). Las etiologías pueden serACTH dependientes (enfermedad de Cushing, secreciónectópica de ACTH) o ACTH independientes (tumor ohiperplasia autónoma, primitivamente suprarrenal) [26].

Hiperandrogenismos funcionales

Síndrome del ovario poliquístico

El SOP constituye el desorden endocrino más frecuente enla mujer en período de actividad genital. Su prevalencia enla población femenina general sigue siendo muy variable deuna publicación a otra, del 3 al 26 % según los criteriosadoptados y los medios utilizados para el diagnóstico [22, 62].A pesar de todo, es la etiología más frecuente de los hipe-randrogenismos, así como de los trastornos ovulatorios y dela infertilidad resultante. Hoy en día sigue siendo difíciladoptar una definición única para esta patología, dado supolimorfismo clínico, biológico y morfológico [72].

Aspectos fisiopatológicosEl SOP conjuga una desorganización anatómica del ovariocon perturbaciones funcionales del eje hipotalamo-hipofiso-ovárico. En el ovario se observan varias disregulaciones quepueden diferenciarse esquemáticamente en una disregula-ción tecal, responsable del hiperandrogenismo ovárico fun-cional (HOF), una disregulación de la granulosa, responsa-ble de la anovulación, y una disregulación paracrina entreteca y granulosa, que explica en gran parte la asociación fre-cuente, aunque no obligatoria, de HOF y disovulación [22].No se recurre a la distinción entre disregulaciones de la tecay de la granulosa por meros motivos de presentación, ya quelos casos de SOP con hiperandrogenismo y ciclos ovulatoriospor un lado y aquellos con anovulación sin hiperandrogenis-mo por el otro, observados a menudo en clínica, podríanresultar del predominio de una u otra disregulación [72].La disregulación de la teca constituye el elemento principaldel HOF, que es uno de los componentes del SOP. Las célulasde la teca están provistas de la maquinaria enzimática que per-mite la síntesis de andrógenos a partir del colesterol. Las prin-cipales etapas de la biosíntesis son catalizadas por la enzimade escisión de la cadena lateral del colesterol (citocromo P450SCC), la 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3ß-OHSD), la17α-hidroxilasa y la 17-20 desmolasa (fig. 1) [30]. Estas dos últi-mas actividades enzimáticas dependen de un único citocromo(P450-C17α). El grupo de Rosenfield et al [69] ha puesto demanifiesto in vivo una disregulación de este último citocromomediante pruebas con nafarelina en pacientes con fenotipoSOP. La respuesta ovárica a este agonista de GnRH (gonado-trophin releasing hormone), que provoca una estimulación deLH mantenida durante 24 h, permite diferenciar las mujeresnormales de las que presentan un HOF. En estas últimas, elaumento de 17-OHP es netamente mayor, mientras que el deA, en valores relativos, no difiere del de las mujeres normales.Esta disociación entre las respuestas de la 17-OHP y de la Arefleja una actividad 17α-hidroxilasa sumamente aumentada,mientras que la actividad 17-20 desmolasa lo es menos, lo quesugiere una disregulación del citocromo P450 C17α. En reali-dad, se trata de un fenómeno fisiológico adaptativo, que tien-de a controlar las consecuencias de la acción local de LH. Estefenómeno natural está amplificado en el HOF, lo que indicauna exposición exagerada de las células de la teca a la acciónde LH. Ahora bien, sólo la mitad de las pacientes que presen-tan este tipo de disregulación cuando se les administra nafa-ralina tienen efectivamente un nivel elevado de LH plasmáti-ca. En los demás casos, la disregulación sería consecuencia deuna amplificación local de la acción de LH por factores auto-crinos o paracrinos, incluso extraováricos, como la insulina[29]. Para algunos autores, sólo los primeros casos deben con-siderarse como «verdaderos» SOP. Para Rosenfield et al [69], ladisregulación tecal define el concepto de HOF, que reagrupalos casos de SOP clásicos y otros casos menos típicos según loscriterios antiguos.La disregulación de la granulosa se asocia muy a menudo ala disregulación de la teca y determina la existencia de tras-tornos menstruales y defectos de maduración folicular fre-


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cuentemente observados en el HOF. Se ignora si es la causa,la consecuencia o si es independiente del HOF. Esta disre-gulación no parece deberse a un defecto intrínseco y pri-mitivo de la receptividad a la FSH [35], ya que, cuando hansido separadas in vitro de su medio natural desfavorable, lascélulas de la granulosa provenientes de ovarios poliquísticosproducen normalmente estradiol en respuesta a la FSH [35].Esto sugiere la existencia de una inhibición en una etapaposterior a la unión de la FSH a su receptor, inhibición enla que participaría el exceso de andrógenos de origen tecal.Según el esquema clásico, la disfunción de la teca afectasecundariamente a la función de la granulosa lo que provo-ca un hiperandrogenismo local, factor de atresia. Los andró-genos se oponen a la acción de la FSH en la mayoría de lossistemas experimentales. No obstante, también son necesa-rios fisiológicamente, dado que la eficacia de la aromatiza-ción depende de la concentración de sustrato. Se ignora apartir de qué umbral los efectos de los andrógenos pasan aser deletéreos in vivo.Por otra parte, la granulosa controla a su vez la teca a travésde mecanismos de regulación paracrina, que también puedenestar perturbados en el SOP. El estradiol producido por lascélulas de la granulosa podría intervenir en la disregulaciónenzimática de la célula tecal. Sobre todo parece estar desre-gulada la producción de activinas e inhibinas por la granulo-sa. Un exceso local de inhibinas (A y/o B) podría concurrir ala hiperactividad tecal, independientemente de la actividadLH [60]. Por lo tanto, el debate sobre la responsabilidad ini-cial de una u otra disregulación en el HOF sigue abierto.Al papel de la LH y de las inhibinas se suma la influencia dela insulina o el IGF-I (insuline-like growth factor-I). Existen argu-mentos de peso que sugieren que un hiperinsulinismo cró-nico, secundario a una insulinorresistencia congénita oadquirida podría favorecer la génesis o el mantenimiento deun HOF, debido al efecto amplificador del hiperinsulinismosobre la acción ovárica de LH que es mediado por la acciónde la propia insulina o del IGF-I sobre las células tecales [53].El fenotipo endocrino de HOF y el de insulinorresistencia(cf. infra) parecen asociarse desde la pubertad. Dado que setrata de un período de insulinorresistencia fisiológica, sepuede suponer que el hiperinsulinismo que lo acompañaestá incrementado en las adolescentes con insulinorresisten-cia congénita o adquirida. Como consecuencia, la madura-ción puberal podría estar anormalmente amplificada enalgunas pacientes predispuestas, lo cual conduce a un estadode «hiperpubertad» por efecto cogonadotrópico de la insuli-na y/o del IGF-I [55]. A continuación, el hiperinsulinismopodría constituir un factor de mantenimiento y/o de expre-sión del HOF a través de diferentes mecanismos, sin dudaalguna imbricados, como la disminución de la SHBG o laamplificación de los efectos locales del IGF-I a nivel ovárico,suprarrenal, cutáneo e incluso hipotalamohipofisario, loscuales favorecen la producción o la acción periférica de losandrógenos y la inhibición del proceso de maduración de lagranulosa. La mejoría de la disregulación tecal cuando sereduce el hiperinsulinismo con metformina refuerza la hipó-tesis de su relación con la insulinorresistencia [54].Como ejemplo del efecto ubicuo del hiperinsulinismo, sepodría destacar la «participación» suprarrenal en el HOF,ya que es comparable a la disregulación tecal, con respues-ta excesiva de la 17-OHP y sobre todo de la 17-hidroxipreg-nenolona a la estimulación con ACTH. Tiene como resul-tado un aumento moderado del DHEA-S que se observa enel 20 al 30 % de los casos. Esta anomalía ha sido relaciona-da a menudo erróneamente con la existencia de una enzi-mopatía congénita atípica, debido a la falta de criteriosdiagnósticos estrictos que en la actualidad están bien defi-

nidos [8]. Según algunos autores depende del peso y/o delhiperinsulinismo [68]. No obstante, la responsabilidad deeste último factor en el aumento del DHEA-S no ha sido cla-ramente establecida ya que las relaciones entre DHEA-S einsulina son particularmente complejas. Otro ejemplo seríael papel del hiperinsulinismo en la inhibición de la pro-ducción hepática de SHBG y, por lo tanto, en la disminu-ción del nivel plasmático de esta proteína «tampón». Suconsecuencia es una mayor disponibilidad de T que agravala expresión clínica del HOF.La fisiopatología del SOP depende probablemente de ano-malías genéticas cuyo papel es aún difícil de delimitar [44],relacionadas por un lado con la insulinorresistencia, que seconsidera más bien un factor de revelación, no obligatorio,y por otro con ciertos componentes del eje hipotalamohi-pofisoovárico. Entre los numerosos genes candidatos, se hasugerido un polimorfismo de la región promotora del genCYP17, que codifica para el citocromo P450 C17α, pero éstaparecería ser una pista muerta [44]. Una hipótesis atractivaes la existencia de una anomalía de fosforilación (serinephosphorylation) que afecte conjuntamente a la porciónintracelular del receptor de la insulina y a los citocromosinvolucrados en la biosíntesis de los andrógenos. No obs-tante, se desconoce por el momento la eventual anomalíagenética subyacente a este fenómeno [44].

Aspectos clínicosLa presentación clínica está dominada por la asociación deuna irregularidad menstrual (oligoespanomenorrea, inclusoamenorrea, relacionada directamente con trastornos de lafoliculogénesis) y signos, por lo general moderados, de hipe-randrogenismo [22]. Entre estos últimos, el hirsutismo, de evo-lución lenta y progresiva y de intensidad variable, se asociacon frecuencia a acné, seborrea de la piel y del cuero cabe-lludo y caída del cabello a nivel del vértice craneal. Una mayorvirilización es rara en este contexto de hiperandrogenismofuncional y siempre debe hacer buscar una causa tumoral (cf.supra). La instalación peripuberal de la sintomatología clíni-ca es un buen argumento diagnóstico a favor del SOP.A este fenotipo ginecoendocrino se suma un fenómenodenominado «metabólico» [9, 59] que comprende obesidad(30 a 50 % de las mujeres con SOP tienen un índice demasa corporal [IMC] superior a 25 kg/m2) y/o una reparti-ción androide de las grasas (con cociente cintura/caderasuperior a 0,8) y, con menor frecuencia, acantosis nigricans,marcador no específico de una insulinorresistencia aguda.Los signos de hiperandrogenismo, los trastornos menstrua-les y el fenotipo metabólico no coexisten necesariamente,puesto que son posibles múltiples combinaciones que expli-can el polimorfismo clínico del SOP [12, 22, 72].

Aspectos biológicosContrariamente a las ideas que prevalecieron en el período1970-1990, no es imprescindible un fenotipo biológico deSOP para establecer el diagnóstico. El aumento de la LHbasal, por encima de los valores normales para la edad ypara la fase del ciclo, ha sido un criterio biológico amplia-mente utilizado pese a su poca especificidad y sensibilidad[23]. Sin duda alguna, la falta de fiabilidad de este criteriobiológico se debe en gran parte al carácter pulsátil de lasecreción de LH, así como a la disparidad de las técnicas deanálisis utilizadas [32]. Más recientemente, se ha puesto demanifiesto la influencia del sobrepeso, con un efecto nega-tivo del IMC sobre los niveles plasmáticos de LH, minimi-zando así su valor para el diagnóstico de SOP [40, 76].El SOP representa la principal etiología de hiperandroge-nismo biológico moderado. Un hiperandrogenismo de ori-

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gen suprarrenal suele asociarse al HOF (cf. supra). Las con-centraciones plasmáticas de T, A y DHEA-S se encuentranpor encima de los valores normales para la edad sólo en el50 % de los casos y se mantienen muy por debajo de losniveles específicos de tumores ováricos salvo en caso dehipertecosis (cf. supra).Con frecuencia la SHBG está disminuida, lo que trae apa-rejado un aumento de la T libre. Esta anomalía aparece pre-cozmente y debe relacionarse con el fenotipo metabólico(cf. supra). La expresión biológica de este último está domi-nada por la disminución del colesterol HDL (high densitylipoprotein), que se observa precozmente en las pacientespredispuestas, mucho antes que la hipertrigliceridemia,independientemente de que sean obesas [39].Una hiperprolactinemia moderada puede observarse en el15 al 30 % de las mujeres con SOP [83]. Cuando es fluc-tuante, que suele ser lo más frecuente, no requiere un tra-tamiento específico. Su fisiopatogenia no se conoce conprecisión por el momento: hiperestrogenismo crónico paraalgunos autores, debido a la «hiperpulsatilidad» de laGnRH, o reflejo de un trastorno hipotalámico funcionalpara otros [83]. Si la hiperprolactinemia persiste con nivelesestables, conviene buscar un eventual prolactinoma, cuyaasociación sería entonces casual [83]. Nunca se han encon-trado pruebas de que la hiperprolactinemia pudiera serenteramente responsable de un SOP, ni de que la curaciónde la hiperprolactinemia lo hiciera desaparecer.

Aspectos morfológicosEl descubrimiento de anomalías morfológicas ováricaspuede suplir las insuficiencias del diagnóstico de laborato-rio [23]. Cuando inicialmente las ecografías de ovario se rea-lizaban por vía suprapubiana, los signos de SOP eraninconstantes y el diagnóstico se basaba principalmente enlas modificaciones de las dimensiones ováricas. El desarro-llo de la vía endovaginal, con el uso de sondas de alta fre-cuencia, enriqueció la semiología ecográfica y facilitó elanálisis de la ecoestructura, en particular en mujeres obesaso en caso de ovarios profundos. Por lo tanto, la ecografíaendovaginal constituye hoy en día el examen de referenciaal que se debe recurrir ante cualquier sospecha de SOP [4, 20, 56]. No obstante, no se ha logrado aún un consenso encuanto a los criterios ecográficos de SOP.El aumento de las dimensiones de los ovarios es uno de lossignos ecográficos más importantes y frecuentes; los dosovarios están afectados, a veces de manera asimétrica (28 %de los casos). Las dimensiones determinadas por vía endo-vaginal tienden a ser inferiores a las de la vía suprapubiana.El tamaño de los ovarios se estima en función de:— la longitud del eje principal del ovario, que se considerapatológica cuando supera los 4 cm. No obstante, por víasuprapubiana hay que tener cuidado con una repleciónvesical demasiado importante que puede exagerar la longi-tud de los ovarios normales al aplastarlos;— la superficie ovárica es un criterio más exacto, que tieneen cuenta la longitud del eje principal y el diámetro trans-versal. Puede evaluarse según la fórmula: longitud x anchox π/4 (Lx1x0,8). La mayoría de los equipos ecográficos per-mite el cálculo integrado de la superficie, asimilando el ova-rio a una elipsoide o, de manera más precisa, contorneán-dolo. Los valores normales varían entre 2,5 y 6 cm2. La sumade las superficies de ambos ovarios puede considerarsepatológica cuando es superior a 12 cm2 [24, 67];— el volumen ovárico permite una apreciación global del ova-rio, teniendo en cuenta sus tres dimensiones, pero no siemprees fácil obtener cortes ortogonales del ovario, sobre todo porvía endovaginal. Puede determinarse por la fórmula: longitudx ancho x espesor x 0,523. Los valores normales en mujeresen período de actividad genital son de 5 ± 3 cm3. El volumense debe considerar anormal cuando supera los 11 cm3;

— la forma ovárica: al aumentar de volumen, el ovariopuede perder su forma ovalada (en almendra) y volverseglobuloso. Algunos autores han descrito un índice de esferi-cidad que se calcula en función de dos ejes ortogonales: diá-metro mínimo/diámetro máximo x 100. Un índice superiora 70 sugiere un SOP, pero este signo es poco sensible [4];— la relación entre el tamaño del ovario y el del útero oU/O. Normalmente, el diámetro transversal del fondo delútero es superior a la longitud del ovario, por lo que unarelación U/O igual o inferior a 1, sugiere un SOP. Estesigno es poco específico, pues depende del valor U y puedeverse disminuido en las amenorreas hipoestrogénicas [4].La ecoestructura de los ovarios, aunque puede apreciarsepor vía suprapubiana, se analiza sobre todo utilizando la víaendovaginal (fig. 3). De este modo, se pueden visualizar los«microquistes», cuyo número raramente es mayor de 8 en elovario normal. Su tamaño es variable, de 4 a 8 mm, o más sise trata de un ovario en fase de estimulación. Un númeromayor de «microquistes» (superior a 10 por ovario), con undiámetro de 3 a 7 mm (5 mm como promedio), sugiere eldiagnóstico de SOP. Estas pequeñas formaciones líquidas,de tamaño homogéneo, predominan en la periferia del ova-rio y no varían de un ciclo a otro. Un número excesivo depequeñas imágenes anecogénicas se observa también en lasanovulaciones hipotalámicas funcionales, en la hiperprolac-tinemia, al final de la pubertad normal y al principio delciclo menstrual [1, 19, 20]. La hipertrofia del estroma, a menu-do hiperecogénica, se traduce en un aumento de la partecentral del ovario. Este signo es subjetivo, visible por víasuprapubiana en condiciones favorables, pero por lo gene-ral se aprecia mejor por vía endovaginal [4]. La hipertrofiadel estroma ovárico (que constituye la «glándula tecointers-ticial» productora de andrógenos) es específica del SOP [23]y proporcional al grado de hiperandrogenismo [24]. En loscasos extremos puede constituir más del 90 % del parénqui-ma ovárico. Mediante un procedimiento de digitalización delas imágenes ecográficas, los autores de este fascículo hanpodido demostrar que la superficie ocupada por el estromaen un corte ovárico está estrechamente correlacionada conla superficie total del corte [67]. Desde un punto de vistapráctico, para evitar la subjetividad del análisis visual delestroma, consideran que el principal signo ecográfico deHOF (o de SOP) es el aumento de la superficie ovárica porencima de 6 cm2 (en un corte longitudinal, de manera uni obilateral), por vía abdominal o endovaginal [20, 67].

TratamientoEl tratamiento del SOP, según las circunstancias, debe aso-ciar el tratamiento del hiperandrogenismo, la restauraciónde una buena ovulación y por último la prevención de losriesgos metabólicos asociados frecuentemente al SOP.El tratamiento del hiperandrogenismo en un contexto deSOP incluye la supresión de la secreción de LH (efecto anti-gonadotrópico), que corrige la hiperproducción de andró-genos ováricos, y la reducción de los efectos periféricos deestos últimos (efecto antiandrogénico).El principal antiandrógeno utilizado en Europa es el aceta-to de ciproterona [37] que tiene un efecto doble: bloquea laacción androgénica a nivel de los tejidos diana (competi-ción con los andrógenos endógenos por el receptor) y, gra-cias a sus potentes propiedades progestágenas, presentauna importante actividad antigonadotrópica, si se adminis-tra por lo menos 20 días al mes en dosis de 1 comprimidoal día. Es necesario asociar un estrógeno para compensar elhipoestrogenismo crónico debido al efecto antigonadotró-pico. En este contexto metabólico, a menudo perturbado,es preferible recurrir a un estrógeno natural. El esquematerapéutico más sencillo, tanto para el médico como para lapaciente, consiste en 1 comprimido diario de ciproterona


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durante 20 días al mes asociado a un estrógeno natural porvía percutánea o per os. Este esquema es contraceptivo ofi-cialmente a partir del tercer ciclo. La evaluación tolerancia-eficacia de este tratamiento debe realizarse de preferenciacada 6 meses. Es conveniente informar a la paciente sobreel tiempo necesario para apreciar los efectos del tratamien-to, especialmente en cuanto al hirsutismo, cuya mejoría seobservará sólo después de los 6 meses, los primeros efectosconciernen el acné y la seborrea. También es importanteadvertirle que un eventual aumento de peso es indepen-diente del tratamiento y que corresponde al médico con-trolar la dieta alimentaria de las pacientes tratadas, asícomo vigilar la aparición de complicaciones metabólicas. Siexisten antecedentes tromboembólicos o cardiovasculares,es necesaria una opinión colegiada, adaptada a cada caso.Existen otros antiandrógenos pero su comercialización noestá autorizada en todos los países [37]. La espironolactonaposee propiedades antiandrogénicas si se administra endosis de 100 a 200 mg/día, en forma continua. Es necesarioasociar un progestágeno o un estroprogestágeno ya que notiene efecto contraceptivo y perturba fácilmente el ciclomenstrual. Es muy utilizada en América, donde no se comer-cializa la ciproterona. Puede utilizarse en los raros casos deintolerancia a la ciproterona. La flutamida y la nilutamidason competidores no esteroides de los andrógenos por sureceptor. Su interés y su tolerancia con respecto a la cipro-terona no se han demostrado aún claramente. La finasteri-da es un inhibidor de la 5α-reductasa de tipo 2, eficaz en elhirsutismo según algunos ensayos disponibles.Es evidente que el tratamiento farmacológico del hiperan-drogenismo, cualquiera que sea su causa, debe acompañar-se de un tratamiento cosmético [78], ya sea mediante deco-loración o depilación por arrancamiento físico o químico.La depilación eléctrica, en manos expertas, permite elimi-nar definitivamente el folículo pilosebáceo. Debe reservar-se a las zonas más molestas desde un punto de vista estético(cara, pezón, línea umbilicopubiana).El tratamiento de la anovulación relacionada con el SOP noserá abordado en este fascículo.En cambio, es preciso referirse al tratamiento del síndromemetabólico, ya que además de las preocupaciones terapéuti-

cas a corto o medio plazo (hiperandrogenismo, anovula-ción), el diagnóstico de HOF exige un programa terapéuti-co a largo plazo. Su asociación frecuente a obesidad y a tras-tornos metabólicos (insulinorresistencia, hiperinsulinismo)hace que el HOF sea un verdadero factor de riesgo de enfer-medades cardiovasculares y dismetabólicas (hipertensiónarterial, coronaritis, diabetes no insulinodependiente, disli-pidemia) varias décadas después [15, 48]. En la práctica, el des-cubrimiento de un HOF en una mujer joven debe incitar abuscar un estado de hiperinsulinismo y sus consecuenciasmediante los análisis habituales de marcadores clínicos y delaboratorio (aumento del cociente cintura/cadera superiora 0,8, disminución del colesterol HDL y de la SHBG).Llegado el caso, hay que proponer un seguimiento médicoy recomendar medidas higienicodietéticas. La corrección deotros factores de riesgo como el tabaquismo y la vida seden-taria es en este caso indispensable, tanto más cuanto que elejercicio físico, independientemente del equilibrio energéti-co y con la condición de que sea suficientemente prolonga-do (más de 45 min) y regular (casi diario), puede tener depor sí un efecto favorable sobre la cantidad de grasa visceraly sus consecuencias metabólicas. Es imprescindible ciertaprudencia terapéutica para no empeorar la insulinorresis-tencia, en particular con las asociaciones estroprogestágenasque contienen etinilestradiol. No obstante, las consecuen-cias metabólicas de los tratamientos estroprogestágenos alargo plazo en pacientes con HOF han sido poco estudiadas.Korytkowski et al [41] demuestran una agravación de la insu-linorresistencia después de 3 meses de tratamiento con 35µg de etinilestradiol y 1 mg de noretindrona pero única-mente en cinco de nueve pacientes con SOP y sin empeora-miento de las pruebas lipídicas.

Bloqueos enzimáticos suprarrenales

Tres déficit enzimáticos suprarrenales son responsables enteoría de hiperandrogenismo en la mujer: el déficit de 21-hidroxilasa, que representa el 95 % de los casos, el déficit de11-hidroxilasa y el déficit de 3ß-hidroxiesteroide deshidroge-nasa. Por supuesto, en este fascículo sólo interesan las formastardías, denominadas todavía «no clásicas» o «pospuberales».

Déficit de 21-hidroxilasaSe trata de una enfermedad genética de transmisión autosó-mica recesiva caracterizada por un gran polimorfismo. Sufrecuencia se estima en 1/1 000 nacimientos. Su búsquedasistemática en una población de 400 mujeres que han con-sultado por hirsutismo revela una prevalencia del 6 % [42].No obstante, este valor es muy variable de una serie a otra, enfunción de factores étnicos, geográficos y de los diferentesmodos de selección de los pacientes.

• FisiopatologíaLa hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 21-hidroxilasa se debe a una alteración del gen que codificapara el citocromo P450 C21. Este gen está localizado en elbrazo corto del cromosoma 6, en la región HLA del com-plejo mayor de histocompatibilidad. Por esta razón, antes seutilizaban los haplotipos HLA (human leukocyte antigen) A yB como marcadores de la enfermedad en los estudios fami-liares. En realidad, existen dos genes muy similares con altahomología: el gen CYP21B, que codifica efectivamente parala enzima activa, y un seudogén CYP21A, no funcional. Estaestructura particular favorece la aparición de mutaciones.Actualmente, se considera que el 70 % de los pacientes pre-senta una anomalía detectable mediante técnicas de biolo-gía molecular [50]. Si se considera la totalidad de los casos,en el 25 % la anomalía genética se debe a una deleción del

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3 Aspecto ecográfico típico de los ovarios poliquísticos por víaendovaginal. Nótese la hipertrofia bilateral y la forma esférica delos ovarios, el número incrementado de «microquistes» (superiora 10 por ovario), cuyo diámetro es de 3 a 7 mm (5 mm como pro-medio) y que predominan en la periferia del ovario, y, por último,la hipertrofia del estroma, hiperecogénica, que ocupa la partecentral del ovario.

gen funcional y en el 75 % a una mutación puntual para laque se han identificado por el momento 16 variedades.En las formas no clásicas [34], suele observarse la mutaciónpuntual V281L, para la cual los pacientes son homocigotos oheterocigotos. En este último caso, el otro alelo es portadorde una mutación más invalidante (estado de doble heteroci-gotia) pero no expresada, ya que está parcialmente com-pensada por la mutación V281L que permite conservar el 50 % de la actividad 21-hidroxilasa. Por lo tanto, el defectode secreción de cortisol es limitado y la secreción de aldos-terona no está afectada. Esto tiene como resultado unahipersecreción muy moderada de ACTH, responsable demanera inconstante de una hiperplasia suprarrenal. En rea-lidad, la acumulación de 17-OHP, precursor esteroide situa-do inmediatamente antes de la 21-hidroxilasa en la vía debiosíntesis del cortisol, se debería más a una anomalía de lacinética de la enzima que a la hiperestimulación con ACTH[21]. De cualquier forma, dado que la vía de los andrógenosse encuentra abierta, el exceso de producción de 17-OHP esdirectamente responsable de una hipersecreción de A.

• Presentación clínicaEl bloqueo de la 21-hidroxilasa de revelación tardía secaracteriza por una gran diversidad de fenotipos clínicos,consecuencia, al menos en parte, del polimorfismo del genCYP21. Además, otros factores, genéticos, metabólicos oambientales, influyen aparentemente en la expresión clíni-ca de esta patología [21]. Así, la presentación clínica puedesugerir un SOP o bien un simple hirsutismo idiopático. Aveces, la sintomatología clínica está ausente (formas «críp-ticas»), hasta tal punto que el diagnóstico se establececasualmente o con motivo de un estudio familiar.La infertilidad puede formar parte del cuadro clínico, debi-do a la existencia posible de trastornos ovulatorios o abor-tos espontáneos repetidos, a su vez favorecidos por el hipe-randrogenismo.Los signos clínicos, cuando existen, se revelan en períodoperipuberal y no tienen un carácter específico. Sólo lasexploraciones de laboratorio permiten establecer el diag-nóstico con certeza.

• Exámenes de laboratorioLa detección del déficit de 21-hidroxilasa se basa esencial-mente en la determinación de 17-OHP plasmática [7]. Unnivel basal superior a 2 ng/ml permite casi siempre esta-blecer el diagnóstico (cf. supra), con la condición de que laextracción de sangre se realice al principio de la fase foli-cular, en ayunas y por la mañana, entre las 8.00 y las 10.00horas. La confirmación del diagnóstico se realiza entoncespor el aumento de 17-OHP por encima de 10 ng/ml, 60min después de la estimulación con ACTH (fig. 2).Los aumentos de T, A y DHEA-S son moderados, por deba-jo de los valores tumorales, y similares a los observados enel SOP [25, 42].La función glucocorticoide suele ser normal, inclusive larespuesta del cortisol y de la ACTH a la estimulación conCRF, lo que permite relativizar los riesgos potenciales deinsuficiencia suprarrenal en caso de estrés, que algunosautores han sugerido ante la respuesta insuficiente del cor-tisol a la estimulación suprafisiológica con ACTH [21].

• Diagnóstico por imágenesLa hiperplasia suprarrenal, aunque inconstante, debe bus-carse sistemáticamente en el examen inicial mediante TCabdominal [21]. Este examen debe repetirse cada 5 años,sobre todo si no se considera útil un tratamiento con dexa-metasona (cf. infra).

Déficit de 11ß-hidroxilasaEn su forma clásica, este déficit asocia un síndrome de viri-lización e hipertensión arterial. Esta enfermedad familiar

de transmisión autosómica recesiva representa alrededordel 5 % de las causas de hiperplasia suprarrenal congénitaen la mayoría de las poblaciones (es decir, alrededor de1/100 000 nacimientos). La frecuencia de la forma tardíaen una población de pacientes hirsutas ha sido estimada en0,8 % [5]. Por lo tanto, es mucho más baja que la del déficitde 21-hidroxilasa.

• FisiopatologíaEl déficit de 11ß-hidroxilasa es responsable de una dismi-nución de la síntesis de cortisol con acumulación de los pre-cursores situados antes del bloqueo enzimático: 11-desoxi-cortisol (compuesto S) en la vía de biosíntesis del cortisol;11-desoxicorticosterona (DOC) en la vía de biosíntesis de laaldosterona, cuya acumulación es responsable de la hiper-tensión. La acumulación de precursores más anteriores, enparticular la 17-OHP, tiene como consecuencia una hiper-producción de andrógenos.La 11ß-hidroxilasa, que pertenece a la familia de los cito-cromos P450, presenta dos isoformas de alta homología,CYP 11 B1 y CYP 11 B2, codificadas por dos genes diferen-tes situados en el brazo largo del cromosoma 8 [79]. El genCYP 11 B1 se expresa esencialmente en la zona fascicular dela corteza suprarrenal y su expresión está modulada porACTH. El gen CYP 11 B2, responsable de la síntesis dealdosterona, se expresa en la zona glomerular bajo controlde la angiotensina II. El déficit de 11ß-hidroxilasa resulta dela mutación del gen CYP 11 B1, mientras que el gen CYP 11B2 no está afectado.

• Cuadro clínicoComo el déficit de 21-hidroxilasa, el déficit de 11ß-hidroxi-lasa puede revelarse tempranamente, al nacer o durante lainfancia, o en la edad adulta, en función de la intensidaddel déficit enzimático y de las sensibilidades individuales.Los signos específicos ante un hirsutismo son la existenciade hipertensión arterial y/o de alcalosis hipopotasémica,pero estos signos pueden estar ausentes o sólo manifestarsesecundariamente [5]. En todos los casos, el diagnóstico decerteza es el de laboratorio.

• Exámenes de laboratorioEl diagnóstico se basa en la comprobación de un nivel plas-mático de 11-desoxicortisol superior a lo normal y, sobretodo, que aumenta después de la prueba de estimulacióncon ACTH. El aumento de DOC y de los otros precursorescon actividad mineralocorticoide produce una inhibiciónde la actividad renina plasmática con disminución de lasconcentraciones de aldosterona, mientras que la capacidadde síntesis de esta hormona es normal. Cabe destacar queestas determinaciones hormonales no se practican sistemá-ticamente. Sólo se realizarán en caso de asociación de hir-sutismo e hipertensión arterial o una alcalosis hipopotasé-mica [8].

Déficit de 3ß-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3ß-OHSD)Poco frecuente en su forma clásica, el déficit de 3ß-OHSDparece excepcional, incluso inexistente, en una auténticaforma tardía. La frecuencia de esta última ha sido sobresti-mada por algunos autores, que señalan hasta el 18 % enuna población de mujeres hirsutas [57].

• FisiopatologíaDos genes que codifican para las dos isoformas de la 3ß-OHSD han sido clonados en los últimos años. Se han des-crito mutaciones de la isoforma de tipo II de este gen en lasformas clásicas de la enfermedad. La búsqueda de mutacio-nes de este mismo gen en los casos tardíos ha sido negativahasta ahora [57].

• Cuadro clínicoNo se ha descrito ningún fenotipo específico en las supues-tas formas de revelación tardía.


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• Exámenes de laboratorioEl parámetro biológico que según algunos autores permiteestablecer el diagnóstico es el aumento de por lo menosdos desviaciones estándar del DHEA-S basal y estimuladocon ACTH. Otros autores proponen que la relación 17-hidroxi-∆5-pregnenolona/17-OHP es un mejor marcadorde este bloqueo. En ausencia de argumentos más sólidos,la búsqueda sistemática de este déficit en caso de hirsutis-mo o de signos de hiperandrogenismo [8] ha dejado deestar justificada.

Tratamiento de los diferentes déficit enzimáticos suprarrenales de revelación tardía (principalmente el déficit de 21-hidroxilasa)Si se consideran los mecanismos fisiopatológicos, el hipe-randrogenismo resultante de un déficit enzimático supra-rrenal virilizante de revelación tardía requiere en teoría untratamiento con corticoides para frenar la secreción deACTH y de este modo disminuir la producción excesiva deandrógenos suprarrenales. En la práctica, la utilidad de estacorticoterapia es motivo de controversia [7]. Hoy en día, seacepta que sólo es realmente necesaria en caso de hiper-plasia suprarrenal comprobada mediante una TC. En estecaso, se prescriben dosis bajas de dexametasona que setomarán por la noche (0,25 mg/día habitualmente), si bienalgunos autores prefieren la hidrocortisona [73]. Las conse-cuencias clínicas del hiperandrogenismo se tratan más rápi-da y eficazmente con acetato de ciproterona, según lasmodalidades descritas anteriormente [73].En cambio, si existe un deseo de embarazo, se recomiendaun tratamiento de supresión con dexametasona para redu-cir las eventuales consecuencias del hiperandrogenismosuprarrenal sobre la maduración folicular y para evitar elefecto progestágeno del aumento crónico de 17-OHP y de laprogesterona de origen suprarrenal sobre el mucus vaginal.

Hirsutismo idiopático

Definición y prevalencia

El hirsutismo idiopático se diagnostica por eliminación yaque supuestamente no tiene ninguna causa ovárica, supra-rrenal o yatrógena. El hiperandrogenismo clínico evolucio-na en este caso en ausencia de trastornos menstruales y ovu-latorios, de hiperandrogenismo biológico y de estigmasecográficos a favor de las patologías descritas anteriormen-te, en particular el SOP. No obstante, si se utiliza la ecogra-fía al máximo de sus posibilidades, se observa que algunoshirsutismos idiopáticos son en realidad casos de SOP «ovu-latorios» [2].En estas condiciones, el hirsutismo idiopático es relativa-mente poco frecuente, salvo en ciertas etnias (cuenca medi-terránea). Representaría aproximadamente el 5 al 15 % delos hirsutismos [6]. La prevalencia de las formas familiaresde hirsutismo idiopático no es superior a la de las otras cau-sas funcionales de hiperandrogenismo, lo que ha llevado aabandonar el término de hirsutismo familiar utilizado ante-riormente para designarlo. El grado de hirsutismo difierepoco del de las otras formas funcionales. A menudo es anti-guo, acentuado en período peripuberal. No se acompañade ningún otro trastorno.El mecanismo fisiopatológico sugerido principalmente noimplica esta vez una hiperproducción de andrógenos acti-vos sino una hipersensibilidad cutánea a los andrógenossecretados a niveles normales [66]. Esta sensibilidad excesivasería debida a una hiperactividad de la 5α-reductasa del folí-culo pilosebáceo. Medida in vitro en la piel pubiana, la acti-

vidad de esta enzima es comparable a la observada en elhombre y superior a la observada en los hirsutismos de ori-gen ovárico o suprarrenal.

Tratamiento

El hirsutismo idiopático no justifica un tratamiento especí-fico. Será puramente sintomático y consistirá en el esquemaclásico que asocia acetato de ciproterona 20 días al mes y unestrógeno natural per os o por vía percutánea (cf. supra).

Hiperandrogenismos yatrógenos

La administración de ciertos tratamientos farmacológicospuede acompañarse secundariamente de manifestacionesclínicas de hiperandrogenismo que incluyen clásicamentehirsutismo, acné, seborrea, alopecia y, en las formas graves,clitoromegalia y modificaciones de la voz [13].Las clases farmacológicas responsables de este tipo de efec-tos secundarios están representadas por los esteroides ana-bolizantes, los progestágenos sintéticos, los anticonvulsivos,los análogos de ACTH y la metopirona (cuadro II) [13].La acción virilizante de ciertos medicamentos se explicapor:— una actividad androgénica intrínseca: esteroides anabo-lizantes, progestágenos sintéticos (especialmente los deriva-dos de la 19 nortestosterona);— una interacción con la SHBG: los esteroides anabolizan-tes y los progestágenos sintéticos contribuyen a aumentar lafracción libre de T, por un lado disminuyendo el nivel plas-mático de SHBG por inhibición de su síntesis hepática(efecto androgénico hepático) y por el otro compitiendocon la T por la SHBG. Por otra parte, cualquier medicaciónque favorezca el aumento de peso y por consiguiente elhiperinsulinismo por insulinorresistencia induce una dis-minución del nivel de SHBG;— una alteración funcional del eje hipotalamohipofisoová-rico: el 68 % de las mujeres que siguen un tratamiento convalproato de sodio padece un auténtico SOP y sólo el 44 %de ellas presenta perturbaciones del ciclo menstrual. Estetratamiento, cuando las dosis son importantes, favoreceríala revelación de un SOP «latente» al inducir trastornos dela secreción de LH y aumento de peso;— otros mecanismos, como hipersecreción de andrógenossuprarrenales inducida por análogos de ACTH o por lahiperprolactinemia secundaria al tratamiento con fenotia-zinas.El tratamiento de los hiperandrogenismos yatrógenosrequiere la supresión de la medicación responsable cuandoes posible. En caso contrario, se propone un esquema queasocia acetato de ciproterona y un estrógeno, además de lastécnicas de depilación descritas anteriormente.

Hiperandrogenismos y otras endocrinopatías

Acromegalia e hiperandrogenismo

El hirsutismo se cita con frecuencia entre las manifestacio-nes cutáneas de la acromegalia, con una frecuencia variablesegún los estudios [17], que son escasos y no han demostra-do la relación causal entre estas dos patologías. Algunosautores han descrito la existencia de un SOP en pacientesacromegálicas e hiperinsulínicas. No puede descartarse unaasociación casual, aunque el exceso de GH y/o de IGF-I y/oel hiperinsulinismo relacionado con la acromegalia podrí-an en teoría ser factores favorecedores de hirsutismo y deSOP (cf. supra).

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Hiperprolactinemia

El exceso de prolactina, cualquiera que sea su etiología,puede producir una estimulación de la secreción de andró-genos suprarrenales, en particular del DHEA-S. Por otraparte, a veces se asocia a un SOP (cf. supra) [83].

Aspectos particulares de los hiperandrogenismos

Hiperandrogenismo de la adolescente en período peripuberal

Todas las etiologías (cf. supra) son posibles a esta edad,pero algunas son específicas [14].

Hiperandrogenismo fisiológico de la pubertad

En la adolescencia se pueden observar signos moderadosde hiperandrogenismo (acné en el 21 % de los casos, hiper-seborrea o exceso de pilosidad) asociados generalmente atrastornos menstruales. Además, el 50 % de los ciclos sonanovulatorios durante los dos años siguientes a la menarca.La mayoría de las veces, estos trastornos son transitorios yconstituyen la expresión clínica de un defecto de madura-ción del eje hipotalamohipofisoovárico característico delos primeros años de la adolescencia. Estas anomalías peri-puberales remiten, con normalización de los niveles plas-máticos de andrógenos, sobre todo después de un períodode ovulaciones regulares, normalización de la pulsatilidadde LH y disminución progresiva del volumen ovárico. Noobstante, estas anomalías clínicas pueden persistir, agravar-

se y revelar la existencia de una patología subyacente, de lascuales la más frecuente en la adolescencia es el HOF (oSOP) que concierne al 3 % de las adolescentes y que es laetiología más frecuente de los hiperandrogenismos a estaedad (50 % de los casos). Todavía es muy difícil discernir aesta edad lo fisiológico de lo patológico, a pesar de que lasanomalías son más moderadas y que por lo general la situa-ción es reversible durante la pubertad normal.

Hiperandrogenismo suprarrenal funcional o adrenarquía exagerada

Este concepto es defendido por algunos autores que sugierenla existencia de una disregulación del citocromo P45O C17αsuprarrenal (cf. supra), o bien un aumento global de la este-roidogénesis suprarrenal. A menudo se encuentra asociado alHOF (20 a 55 % de los casos) y sólo excepcionalmente seríaincriminado como única causa en el hiperandrogenismo delas adolescentes (menos del 5 % de los casos). Los criteriosdiagnósticos difieren según los autores (respuesta excesiva delos esteroides de la vía ∆4 o ∆5 a la estimulación con ACTH),lo que explica probablemente la variabilidad de la frecuenciade este trastorno en las publicaciones.

Hiperandrogenismo y menopausia

Hiperandrogenismo idiopático o funcional

No es raro observar ciertos signos clínicos de actividad andro-génica en la menopausia: acné, dermatitis seborreica, alope-cia androgénica e hirsutismo, ya que, a pesar de que las secre-ciones androgénicas de origen suprarrenal disminuyen pro-gresivamente con la edad (la menopausia no interviene enesta disminución), la secreción ovárica de andrógenos per-siste durante varios años después de haber cesado la secre-ción de estradiol y progesterona [3, 46], debido al «manteni-miento» de la actividad secretora de las células del hilio porel aumento crónico de LH. Además, desaparecen los efectosantiandrogénicos naturales del estradiol (aumento de laSHBG) y de la progesterona (inhibición de la 5α-reductasa).A veces, durante los primeros años de la menopausia, lascélulas tecointersticiales del estroma o del hilio se vuelvenhiperplásicas, con signos de una actividad esteroidogénicaimportante. El aumento del nivel plasmático de LH en lamenopausia no parece ser el único factor responsable. Sinduda alguna, la insulina desempeña un papel importante, yaque estas hiperplasias estromales posmenopáusicas se obser-van en mujeres obesas o diabéticas no insulinodependientescon hiperinsulinismo crónico [3]. Este hiperinsulinismointerviene además disminuyendo el nivel de SHBG. Es nece-sario tener en cuenta este contexto metabólico, que partici-pa de manera considerable en el riesgo cardiovascular y en elriesgo de cáncer de endometrio, importantes a esta edad.

Otras causas de hiperandrogenismos moderados en la menopausia

En estas pacientes, debe investigarse un hipotiroidismo quepuede agravar una alopecia androgénica, así como unacarencia de hierro. La anamnesis debe buscar la eventualtoma de un tratamiento virilizante, como noresteroides oandrógenos inyectables. En todos estos casos, el hiperan-drogenismo es moderado y de aparición lenta. No es nece-sario realizar un examen exhaustivo, aunque las determina-ciones plasmáticas de T y de DHEA-S parecen justificadaspor razones de seguridad.En cambio, la aparición rápida de síntomas importantes dehiperandrogenismo asociados a metrorragias debe hacersospechar en primer lugar la existencia de un procesotumoral o de un síndrome de Cushing. Los niveles de T yDHEA-S deben compararse con los valores normales para laedad (cf. supra).

Cuadro II.– Fármacos responsables de hiperandrogenismo.

Esteroides anabolizantes androgénicos en la mujer

Preparaciones parenterales TestosteronaPropionato de testosteronaEnantato de testosteronaCipionato de testosteronaDecanoato de nandrolonaFenilpropionato de nandrolonaEnantato de metanolonaTestosterona dimérica19-nortestosterona

Preparaciones orales MetiltestosteronaFluoximesteronaOximesteronaDanazolEstanozololOxandrolonaEtilestrenolNoretandrolonaMesterolonaAcetato de metenolonaUndecanoato de testosterona

Progestágenos sintéticos NoretisteronaAcetato de noretisterona LinestrenolNorgestrienonaNorgestrel, levonorgestrelDiacetato de etinodiolAcetato de equingestanololAcetato de medroxiprogesteronaLevonorgestrel

Anticonvulsivos FenitoínasFenotiazinasValproato de sodio

Fenotiazinas Corticoides y análogos de ACTH [ACTH-(1-24)]Metopirona

ACTH: adrenocorticotrophic hormone.


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Hiperandrogenismo y embarazo

Descubrimiento de un hiperandrogenismo francodurante el embarazo

Algunos hiperandrogenismos pueden aparecer o manifes-tarse sólo con motivo de un embarazo. Las etiologías másfrecuentes son el luteoma (cf. supra) y los quistes tecalesluteinizados. También puede tratarse de un tumor [47].Fisiológicamente, el nivel de T aumenta hasta 1,5-2 ng/mldurante el embarazo, incluso hasta 5-6 ng/ml en su etapafinal [47]. Esto no tiene ningún efecto sobre el feto ya que elaumento de la SHBG y la aromatización placentaria consti-tuyen una protección muy eficaz. Son necesarios nivelesmucho mayores para virilizar un feto femenino.Estos niveles pueden alcanzarse en caso de hiperandroge-nismo tumoral o seudotumoral. Son esencialmente los sig-nos de virilización de la madre los que indican el riesgo devirilización del feto femenino, mientras que el nivel de Tpropiamente dicho es poco significativo [47]. El riesgo devirilización del feto femenino también depende de la etiolo-gía, que es imprescindible determinar (ecografía, RM, inclu-so laparotomía). No se ha descrito ningún caso de viriliza-ción in utero cuando la madre presenta quistes tecales lutei-nizados, mientras que el riesgo es del 80 % si se trata de unluteoma virilizante y casi del 100 % si existe un tumor [47].Por lo tanto, la decisión de interrumpir el embarazo debeanalizarse para cada caso particular, una vez conocido elsexo del feto.

Problemas inducidos por el embarazo en pacienteshomocigotas para el déficit de 21-hidroxilasa

Todas las pacientes con una forma no clásica de déficit de21-hidroxilasa deben ser objeto de una genotipación que vaa condicionar la conducta que deberá seguirse cuandodeseen quedar embarazadas [34]. El embarazo en una mujerhomocigota para la mutación V281L no plantea el riesgo devirilización de un feto femenino. En el peor de los casos, el

riesgo será de dar a luz una niña también homocigota paraesta mutación o «doble heterocigota», si el padre fueraheterocigoto para la mutación V281L o para otra respecti-vamente, y, por lo tanto, afectada de una forma tardía. Encambio, si la madre es doble heterocigota y si el padre esportador de una mutación responsable de una forma agudade déficit de 21-hidroxilasa (riesgo estimado del 5 % en lapoblación general), puede nacer un niño afectado por unaforma clásica si recibe un alelo «severo» de cada uno de lospadres. Por lo tanto, lo ideal es estudiar al cónyuge en buscade un estado de heterocigotia, mediante una prueba deestimulación con ACTH y determinación de 21-desoxicorti-sol, que permite un diagnóstico más fiable de la heteroci-gotia que la determinación de 17-OHP. Si esta prueba estáa favor de una heterocigotia, conviene administrar un tra-tamiento con dexametasona desde el principio del embara-zo en dosis de 20 mg/kg según el protocolo propuesto a lasmadres de un primer niño afectado de una forma precoz.El diagnóstico prenatal por medio de una biopsia de trofo-blasto a las 8-10 semanas de amenorrea permite determinarel sexo y buscar mutaciones en el ADN fetal extraído de lasvellosidades coriales [34]. La corticoterapia se interrumpirási el niño es sano o si se trata de un varón.

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El ginecólogo suele ser el primer facultativo al que se dirigen laspacientes con síntomas de hiperandrogenismo. Este trastorno nodebe ser tomado negligentemente y requiere siempre un estudiode orientación (cf. supra). Los problemas diagnósticos y terapéu-ticos que plantea de inmediato exigen a menudo una concerta-ción pluridisciplinaria (ginecólogo, endocrinólogo, dermatólogo,radiólogo, bioquímico, etc.). Aparte de las preocupaciones inme-diatas, es necesario proporcionar a estas pacientes, en particulara aquellas que presentan un SOP (etiología sumamente dominante),una información clara, objetiva y precisa con respecto a sus posi-bilidades futuras de maternidad y a los riesgos metabólico y car-diovascular. El equilibrio entre pronósticos inútilmente angustio-sos y un silencio culpable es una cuestión de sentido común.

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Bibliografía

146-F-10 HIPERANDROGENISMO Y SÍNDROME DE VIRILIZACIÓN EN LA MUJER Ginecología

Androgenismo virilizacion mujer

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