Andre et al 1999

Université PARIS-VI Pierre et Marie CurieFaculté de Médecine Pitié-Salpêtrière

Cours d’Histologie Moléculaire

PCEM1

1998 - 1999

Dr. Jean-Michel ANDRÉ ([email protected])Pr. Martin CATALA ([email protected] — [email protected])

Dr. Estelle ESCUDIERDr. Michèle KUJAS ([email protected])

Mr. Jean-Jacques MORÈREPr. Jacques POIRIER ([email protected])

Service d’Histologie - Embryologie

Mise à jour : 13 octobre 1999Relecture : J. Poirier, J.M. André

2/145 Cours d’Histologie Moléculaire - Dr André, Pr Catala, Dr Escudier, Dr Kujas, Mr Morère, Pr Poirier 1998 - 1999

Table des Matières

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Table des Matières3 Table des Matières

15 Avant-Propos

17 Chapitre 1 : Les Méthodes de l’Histologie

17 1.1 La technique (préparation des échantillons) rend visible ce que l’on veut observer.

18 1.1.1 Pour la MO : fixation au formol, inclusion en paraffine, colorations stand(hématéine-éosine ou trichrome).

19 1.1.2 Pour la ME : fixation à la glutaraldéhyde, post-fixation à l’acide osmiqueinclusion en épon, coloration par l’acétate d’uranyle et le citrate de plom

20 1.2 La production des images est liée à la mise en oeuvre de moyens optiqueplus souvent du type des microscopes.

20 1.3 L’interprétation des images vise à donner du sens aux images et doit tencompte des incidences de coupe et des artéfacts.

20 1.3.1 Donner du sens aux images.20 1.3.2 Reconnaître les incidences de coupe.21 1.3.3 Se méfier des artéfacts.21 1.3.3.1 Les artéfacts sont des images artificielles créées par la technique.21 1.3.3.2 Les déformations des images21 1.3.3.3 Enfin, il faut tenir compte du risque fréquent de mauvaise préservation

tissus.

23 Chapitre 2 : L’Immunocytochimie et l’Hybridation In Situ

23 2.1 L’immunocytochimie permet la détection et la localisation précise des molécules protéiques.

23 2.1.1 Les techniques d’immunofluorescence sont les plus anciennes.24 2.1.2 Les techniques immuno-enzymatiques sont largement utilisées.25 2.1.3 La lectinocytochimie (LCC).25 2.2 L’hybridation in situ permet la détection et la localisation précise de séque

d’ADN ou d’ARN.26 2.3 Des doubles et triples marquages sont possibles.

27 Chapitre 3 : Les Niveaux d’Organisation. Les 4 Grandes Familles Tissulaires

27 3.1 Chez le vivant, on peut reconnaître plusieurs niveaux d’organisation structurale, allant de l’organisme entier aux molécules qui le constituent.

1998 - 1999 Cours d’Histologie Moléculaire - Dr André, Pr Catala, Dr Escudier, Dr Kujas, Mr Morère, Pr Poirier 3/145

Table des Matières

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28 3.2 Les tissus se répartissent en 4 grandes familles auxquelles s’ajoutent lespopulations cellulaires libres et les cellules de la lignée germinale.

28 3.3 Les épithéliums de revêtement sont faits de cellules étroitement juxtaposjointives revêtant l’extérieur du corps et les cavités de l’organisme.

28 3.3.1 Les épithéliums de revêtement sont polarisés.28 3.3.2 La classification des épithéliums de revêtement fait appel à trois critère

forme des cellules, le nombre des couches cellulaires et le type de différenciation des cellules qui le composent.

29 3.4 Les épithéliums glandulaires sont faits de cellules épithéliales spécialiséedans un rôle de sécrétion.

29 3.5 Les tissus conjonctifs sont très variés, mais se caractérisent tous par la prentre leurs cellules d’une abondante matrice extra-cellulaire.

30 3.5.1 Le tissu conjonctif lâche.30 3.5.2 Le tissu réticulaire.30 3.5.3 Les tissus conjonctifs denses.31 3.5.4 Le tissu adipeux.31 3.5.5 Le tissu cartilagineux.31 3.5.6 Le tissu osseux.31 3.6 Les tissus musculaires sont spécialisés dans la contraction31 3.7 Le tissu nerveux est spécialisé dans le traitement des informations32 3.8 Les populations cellulaires libres se distribuent dans tout l’organisme et jo

un rôle crucial dans les processus de défense.32 3.9 Les cellules de la lignée germinale siègent dans les gonades et assurent

conservation de l’espèce.

33 Chapitre 4 : Les Communications et Interactions Cellulaires

33 4.1 Les molécules d’adhérence cellulaire sont des glycoprotéines transmembranaires.

34 4.1.1 Les intégrines sont les responsables essentiels des interactions cellule34 4.1.2 Les cadhérines, calcium-dépendantes, sont responsables d’interactions

cellule-cellule.34 4.1.3 Les sélectines jouent leur rôle à l’intérieur du compartiment vasculaire.35 4.1.4 Les immunoglobulines interviennent dans les interactions cellule-cellule35 4.2 Les systèmes de jonction, identifiables en microscopie électronique, sont

types : occludens, d’ancrage et gap.35 4.2.1 Les jonctions cellule-cellule sont de quatre types différents : zonula

occludens, zonula adhaerens, desmosomes et gap-jonctions.35 4.2.1.1 Les zonula occludens (ZO)35 4.2.1.2 Les zonula adhaerens (ZA) sont des jonctions d’ancrage qui constitue

ceintures d’adhérence.36 4.2.1.3 Les desmosomes sont également des jonctions d’ancrage, mais auxq

s’attachent les filaments intermédiaires du cytosquelette intra-cytoplasmique

36 4.2.1.4 Les gap-junctions (ou nexus ou jonctions communicantes) permettencommunication directe entre les cytoplasmes des cellules adjacentes.


Table des Matières

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37 4.2.2 Les jonctions cellule-MEC comprennent les contacts focaux et les hémidesmosomes.

37 4.2.2.1 Les contacts focaux (ou adhérences focales ou plaques d’adhérencedes jonctions adhérentes ponctuelles entre la membrane plasmique dcellule et la MEC sous-jacente.

37 4.2.2.2 Les hémidesmosomes réalisent le chaînon intermédiaire entre les molécules de la MEC et les filaments intermédiaires du cytosquelette.

38 4.3 De nombreux types cellulaires sécrètent des molécules de signalisation qagissent à plus ou moins longue distance.

38 4.3.1 Ces molécules de signalisation sont de nature biochimique très variée.39 4.3.2 Les modalités de diffusion des différentes molécules de signalisation so

également très diverses.

41 Chapitre 5 : La Matrice Extra-Cellulaire et les Cellules qui l’Élaborent

41 5.1 Les principaux polysaccharides de la MEC sont des glycosaminoglycaneprotéoglycanes.

42 5.2 La superfamille des collagènes comprend plus de 29 types différents.43 5.3 L’élastine est la molécule principale des fibres élastiques.43 5.4 La fibronectine est une glycoprotéine extra-cellulaire ubiquitaire. Elle est

des maillons-clés de l’adhésion des cellules à la MEC.44 5.5 Diverses cellules élaborent la MEC.44 5.6 Les membranes basales, entourant certains types cellulaires, correspond

une zone particulière de la MEC.45 5.6.1 La membrane basale45 5.6.2 Principales molécules constituant la MB.46 5.7 La matrice péri-cellulaire se situe entre la membrane plasmique des cellu

la MEC.

47 Chapitre 6 : La Cellule Épithéliale

47 6.1 Les cellules épithéliales sont hautement polarisées.47 6.2 La membrane plasmique comprend 2 domaines distincts : apical et basol48 6.3 Les 2 domaines sont séparés par un anneau de jonctions serrées.49 6.4 Le pôle apical des cellules épithéliales présente des différenciations.49 6.4.1 Les microvillosités apicales sont banales.49 6.4.2 Le plateau strié et la bordure en brosse sont caractéristiques des entéro

et des cellules du tube contourné proximal du rein.49 6.4.3 Les stéréocils correspondent à des microvillosités longues et flexueuse50 6.4.4 Les cils vibratiles permettent à certains épithéliums de mettre en mouve

les éléments du contenu de la cavité qu’ils bordent.50 6.4.5 Les sécrétions polarisées des cellules des épithéliums de revêtement so

exocrines soit plus rarement endocrines.


Table des Matières

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50 6.4.6 La membrane plasmique du pôle apical des cellules de l’urothélium estasymétrique.

51 6.5 La région latéro-basale des cellules épithéliales est le siège de systèmesjonction.

51 6.6 Les filaments intermédiaires du cytosquelette des cellules épithéliales appartiennent à la famille des kératines.

53 Chapitre 7 : Les Cellules Sécrétrices. Les Glandes Endocrines. La Signalisation Endocrine.

53 7.1 Cellules sécrétrices53 7.2 Les molécules exportées ont deux grands types de destination.53 7.2.1 Soit les molécules sécrétées sont destinées à sortir de l’organisme à pl

moins court terme :54 7.2.2 Soit les molécules sécrétées restent à l’intérieur de l’organisme pour y a

tant que signal sur une cellule-cible située plus ou moins loin ;55 7.3 Le plus souvent, les cellules glandulaires se groupent en épithéliums

glandulaires.55 7.4 La sécrétion constitutive est continue, la sécrétion régulée est déclenché

un signal.56 7.5 Les glandes exocrines déversent leur produit de sécrétion dans le milieu

extérieur (extrusion).56 7.5.1 Sauf exceptions, les glandes exocrines comportent une portion sécrétri

un canal excréteur.57 7.5.2 Les cellules exocrines sécrétent des protéines enzymatiques, des muci

des protéines associées à des lipides.57 7.5.2.1 Les cellules exocrines sécrétant des protéines pures correspondent a

cellules dites «séreuses».57 7.5.2.2 Les cellules exocrines sécrétant des mucus (ou mucines) corresponde

cellules dites «muqueuses».58 7.5.2.3 Autres cas58 7.5.3 Selon la façon dont le produit de sécrétion est déversé à l’extérieur de l

cellule glandulaire on distingue classiquement plusieurs types de glandeexocrines.

58 7.6 Les glandes endocrines déversent dans le courant sanguin leur produit dsécrétion (appelé hormone) qui agit à distance sur les récepteurs des orgcibles.

59 7.6.1 La structure générale des glandes endocrines est centrée par la présencellules glandulaires et de capillaires sanguins.

59 7.6.2 Les hormones hydrophobes/lipophiles ont des récepteurs intranucléaire60 7.6.3 Les hormones hydrosolubles se lient à des récepteurs localisé dans la

membrane plasmique des cellules.61 7.6.4 La sécrétion des hormones fait l’objet d’un contrôle rigoureux.61 7.7 Les cellules neuroendocrines (cellules NE), à sécrétion autocrine/paracrin

avec les neurones des rapports étroits de similitude et de proximité.


Table des Matières

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61 7.7.1 Dispersées dans les épithéliums, les cellules NE forment une sorte de sendocrinien diffus ou plutôt disséminé, à l’inverse des glandes endocrinproprement dites qui forment des organes anatomiquement individualisé

62 7.7.2 Les vésicules de sécrétion des cellules NE sont caractérisées en microoptique, en microscopie électronique et surtout en immunocytochimie.

62 7.7.3 Les cellules NE sont auto/paracrines et éventuellement endocrines.

65 Chapitre 8 : Les Cellules du Sang et l’Hématopoïèse

65 8.1 La numération-formule sanguine est un examen de routine.65 8.1.1 La numération globulaire.65 8.1.2 La formule sanguine (ou formule leucocytaire).66 8.1.3 La numération des sous-populations lymphocytaires.66 8.2 Les globules rouges effectuent le transport de l’oxygène fixé par

l’hémoglobine.67 8.3 Les plaquettes maintiennent l’intégrité du système circulatoire et assuren

l’hémostase quand les vaisseaux sanguins sont endommagés.67 8.4 L’hématopoïèse s’effectue dans la moelle osseuse.67 8.4.1 Il existe, dans la moelle osseuse, une cellule-souche pluripotente comm

toutes les lignées hématopoïétiques.68 8.4.2 L’hématopoïèse se déroule dans 3 compartiments cellulaires successif68 8.4.3 La cellule-souche pluripotente donne naissance à 9 lignées cellulaires

différenciées.68 8.5 De nombreuses molécules interviennent dans la régulation de l’hématopo

71 Chapitre 9 : Les Cellules Impliquées dans l’Immunité et dans l’Inflammation

71 9.1 Les barrières tissulaires empêchent la pénétration des agents infectieux dl’organisme.

72 9.2 Les monocytes-macrophages et les granulocytes sont les phagocytes professionnels.

72 9.2.1 L’ensemble des macrophages et des cellules dont ils sont issus constitusystème macrophagique ou système des phagocytes mononucléés.

72 9.2.2 Les granulocytes interviennent dans les réactions de défense non spécde l’organisme.

73 9.2.2.1 Les granulocytes neutrophiles sont les plus nombreux.73 9.2.2.2 Les granulocytes éosinophiles interviennent dans les réactions

d’hypersensibilité retardée.74 9.2.2.3 Les granulocytes basophiles et les mastocytes interviennent dans les

réactions d’hypersensibilité immédiate (réactions allergiques).74 9.3 Issus de la moelle osseuse, les lymphocytes passent dans le sang et se

répartissent dans l’ensemble de l’organisme.75 9.4 Les lymphocytes T sont impliqués dans l’immunité cellulaire.


Table des Matières

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75 9.4.1 Il existe 2 classes de lymphocytes T, cytotoxiques et auxiliaires, qui ontfonctions différentes.

75 9.4.2 Le récepteur des lymphocytes T (TCR) ressemblent aux anticorps.76 9.4.3 Les protéines CD4 et CD8 agissent comme des corécepteurs liant le C77 9.4.4 Antigènes exogènes et activation des lymphocytes auxiliaires T4.77 9.4.5 Antigènes endogènes et activation des lymphocytes cytotoxiques T8.77 9.5 Les lymphocytes B et les plasmocytes sont responsables de l’immunité

humorale.78 9.6 Le tissu lymphoïde renferme des macrophages, des cellules dendritiques

lymphocytes.

81 Chapitre 10 : Les Adipocytes et le Tissu Adipeux

81 10.1 La graisse blanche est la plus importante réserve énergétique de l’organi81 10.1.1 Les adipocytes blancs renferment une volumineuse vacuole de triglycé81 10.1.2 Le tissu adipeux blanc représente 15 à 20% du poids de l’adulte82 10.1.3 L’activité métabolique de l’adipocyte blanc comporte 3 étapes : la synth

le stockage et la libération des lipides.82 10.1.3.1 La synthèse des lipides (ou lipogénèse) est stimulée par l’insuline.82 10.1.3.2 Le stockage des lipides se fait sous forme de triglycérides.82 10.1.3.3 L’hydrolyse des triglycérides (ou lipolyse), stimulée par les

catécholamines, libère dans le sang des acides gras non estérifiés.83 10.1.4 L’adipocyte blanc est également une cellule sécrétrice endocrine et aut

paracrine84 10.2 La graisse brune est une source de chaleur.84 10.2.1 Surtout abondante chez les mammifères hibernants, la graisse brune e

néanmoins présente dans l’espèce humaine.84 10.2.2 Les mitochondries des adipocytes bruns contiennent une protéine

découplante, la thermogénine, qui permet de dissiper l’énergie des oxydations sous forme de chaleur.

85 10.3 Les adipocytes proviennent d’une cellule souche d’origine mésodermique

87 Chapitre 11 : Le tissu Cartilagineux et le Tissu Osseux

87 11.1 Le cartilage comprend des chondrocytes et une matrice extra-cellulaire trcomplexe.

87 11.1.1 On distingue 3 variétés de tissu cartilagineux.88 11.1.2 Dans le cartilage, les échanges métaboliques se font par diffusion à trav

matrice extra-cellulaire.88 11.1.3 Le chondrocyte est le seul type cellulaire du tissu cartilagineux.88 11.1.4 Quatre molécules différentes constituent les collagènes spécifiques du

cartilage : II, IX, X et XI.89 11.1.5 De très nombreuses protéines non collagéniques font de la MEC du ca

un milieu extrêmement complexe.89 11.1.6 Le tissu cartilagineux peut s’accroître selon 2 modes.


Table des Matières

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89 11.2 Le tissu osseux est caractérisé par une matrice extra-cellulaire calcifiée.89 11.2.1 Le tissu osseux contient 4 types de cellules.90 11.2.2 Dans la matrice extra-cellulaire de l’os, on distingue deux composantes

matrice organique et la matrice minérale.91 11.2.3 Qu’il soit compact ou spongieux, le tissu osseux de l’adulte est de type

lamellaire.

93 Chapitre 12 : Remodelage Osseux et Ossification

93 12.1 Le squelette est en permanence remodelé.93 12.2 La formation de tissu osseux est liée à la prolifération des ostéoblastes.94 12.3 La résorption de tissu osseux est le fait des ostéoclastes.94 12.3.1 L’ostéoclaste est une cellule géante multinucléée dont la filiation exacte

pas encore connue.95 12.3.2 Les ostéoblastes régulent l’accès des ostéoclastes à la matrice extra-

cellulaire.95 12.3.3 L’ostéoclaste est la seule cellule assurant la résorption osseuse in vivo95 12.3.4 La régulation de la résorption osseuse se fait essentiellement lors de la

de différenciation ostéoclastique.96 12.3.5 Les ostéoblastes produisent de nombreux facteurs capables d’agir sur

lignée ostéoclastique.96 12.4 Le TGF-β permet le couplage formation-résorption du tissu osseux.96 12.5 Le cartilage de conjugaison assure la croissance osseuse par ossification

endochondrale.97 12.6 L’os peut se réparer spontanément après une fracture.

99 Chapitre 13 : Le Tissu Musculaire Strié Squelettique

99 13.1 Le sarcomère représente l’unité élémentaire d’organisation des protéinescontractiles.

99 13.1.1 Les myofibrilles sont des cylindres parallèles allongés dans le sens de cellule.

100 13.1.2 Les filaments épais sont essentiellement formés de l’assemblage régulmolécules de myosine.

100 13.1.3 Les filaments fins sont essentiellement composés de polymères d’actin101 13.1.4 Les disques Z sont formés par l’organisation quadratique de filaments dα-

actinine.101 13.2 Le sarcoplasme exo-sarcomérique contient des mitochondries, du

cytosquelette, le réticulum sarcoplasmique longitudinal et du glycogène.102 13.3 Le sarcolemme et la région sous-sarcolemmique présentent des

différenciations fondamentales.102 13.3.1 Le système T est un système transversal de canalicules.102 13.3.2 La jonction neuro-musculaire est la synapse entre la terminaison du

motoneurone α et la cellule musculaire striée squelettique.


Table des Matières

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103 13.3.3 Le complexe dystrophine-protéines associées à la dystrophine établit uentre les filaments d’actine du myocyte et la laminine de la membrane basale.

104 13.3.4 Les costamères servent à attacher les filaments d’actine intracellulairesprotéines de la MEC (en particulier la fibronectine).

104 13.3.5 Les rhabdomyocytes s’insèrent sur les os par l’intermédiaire de tendon104 13.3.6 La membrane plasmique des rhabdomyocytes comporte de nombreux

récepteurs et des transporteurs de glucose.105 13.4 Les phénomènes moléculaires de la contraction musculaire et du couplag

excitation-contraction sont maintenant bien connus105 13.4.1 La contraction de la myofibrille répond à la modification des liaisons (po

d’union) unissant les filaments d’actine et de myosine.106 13.4.2 Le couplage excitation-contraction106 13.5 A l’intérieur d’un muscle strié squelettique, tous les myocytes ne sont pas

identiques.106 13.5.1 On distingue des myocytes de type I et de type II.107 13.5.2 Un muscle squelettique est constitué par des cellules musculaires strié

groupées en faisceaux et assemblées par du tissu conjonctivo-vasculair107 13.6 Les fuseaux neuro-musculaires sont des récepteurs sensoriels encapsulé

répondant au degré de tension et à la vitesse d’étirement du muscle.108 13.7 Les cellules satellites.

109 Chapitre 14 : Le Tissu Myocardique

109 14.1 Le tissu myocardique se caractérise par son aptitude à se contracter rythmiquement et harmonieusement, de façon spontanée.

110 14.2 Les sarcomères des cardiomyocytes sont quasi-identiques à ceux des rhabdomyocytes.

110 14.3 Le cytoplasme exosarcomérique présente de nombreuses analogies, maquelques différences.

110 14.4 Le sarcolemme présente des analogies, mais également des différencesmajeures.

110 14.4.1 Dans la cellule myocardique comme dans le myocyte strié squelettique111 14.4.2 La cellule myocardique se distingue du myocyte strié squelettique par 3

points essentiels :112 14.5 Il existe trois variétés principales de cardiomyocytes.112 14.5.1 Les cardiomyocytes contractiles.112 14.5.2 Les cellules myoendocrines.112 14.5.3 Les cellules cardionectrices.

115 Chapitre 15 : Les Cellules Musculaires Lisses

115 15.1 Les protéines contractiles ne sont pas organisées aussi rigoureusement dans le muscle strié.


Table des Matières

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116 15.2 La présence de gap-jonctions permet la diffusion de l’excitation entre les CML.

116 15.3 Entre les gap-jonctions, le sarcolemme des CML est divisé en 2 domainedistincts.

117 15.4 Les CML sécrètent les molécules de leur membrane basale et de la MECenvironnante.

117 15.5 Les CML sont isolées ou groupés en tuniques ou en muscles individualis118 15.6 Parler de la CML est trop réducteur, il faut parler des CML.118 15.7 Les CML sont innervées par le système nerveux végétatif, et sont l’objet

régulations auto/paracrines.

121 Chapitre 16 : Les Neurones

121 16.1 La fonction des neurones est indissociable de leur forme.121 16.1.1 Le neurone comprend un corps cellulaire, des dendrites et un axone.122 16.1.2 Il existe plusieurs classifications morphologiques des neurones.122 16.2 La structure des neurones est caractéristique.122 16.2.1 Le noyau, volumineux et sphérique, contient un gros nucléole.122 16.2.2 Le cytoplasme est riche en organites.123 16.3 La membrane plasmique neuronale est le siège de la réception des signa

la naissance et de la conduction de l’influx nerveux ainsi que de sa transmission synaptique.

124 16.4 Le flux axonal permet les transports bidirectionnels entre le corps cellulailes extrémités axonales.

124 16.4.1 Le transport axonal rapide antérograde.124 16.4.2 Le transport axonal rapide rétrograde.124 16.4.3 Le transport axonal lent, uniquement antérograde.

127 Chapitre 17 : Les Synapses

127 17.1 On distingue les synapses électriques et les synapses chimiques.128 17.2 L’élément pré-synaptique renferme les vésicules synaptiques contenant l

neurotransmetteurs.128 17.2.1 Les neurotransmetteurs au sens propre, ou neurotransmetteurs classiq

sont nombreux.128 17.2.2 Les neuropeptides sont plus des neuromodulateurs que des

neurotransmetteurs au sens propre.129 17.2.3 Le monoxyde d’azote (NO) peut être considéré comme un neurotransm

très particulier.129 17.2.4 La co-existence de différents neurotransmetteurs et/ou neuromodulateu

dans une même synapse est fréquente.129 17.2.5 On distingue les petites vésicules synaptiques et les grandes vésicules

synaptiques.129 17.2.5.1 Les petites vésicules synaptiques renferment des neurotransmetteurs

classiques.


Table des Matières

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130 17.2.5.2 Les grandes vésicules synaptiques à centre dense renferment des neuropeptides, éventuellement associés à des neurotransmetteurs classiques.

131 17.3 L’élément post-synaptique présente de nombreuses structures spécialisé132 17.4 Il existe plusieurs variétés de synapses.132 17.5 Fonctions trophiques du neurone et plasticité synaptique.

133 Chapitre 18 : Les Cellules Gliales du Système Nerveux Central

133 18.1 Les astrocytes jouent un rôle considérable.133 18.1.1 La membrane plasmique astrocytaire.134 18.1.2 Astrocytes et hormones.134 18.1.3 Par leurs prolongements cytoplasmiques, les astrocytes forment un vér

réseau.134 18.1.3.1 Relations entre astrocytes.134 18.1.3.2 Relations avec les neurones.135 18.1.3.3 Relations avec les capillaires sanguins.135 18.1.3.4 Relations avec les espaces leptoméningés.136 18.2 Les oligodendrocytes élaborent la myéline du SNC.136 18.2.1 Les oligodendrocytes de la substance grise.136 18.2.2 Les oligodendrocytes de la substance blanche.136 18.2.2.1 Ils se disposent entre les fibres nerveuses myélinisées.136 18.2.2.2 En microscopie électronique, en coupe transversale, la myéline norm

apparaît comme une structure lamellaire spiralée régulièrement arrang137 18.2.2.3 La composition chimique de la myéline est très particulière.137 18.2.2.4 La myélinisation des axones accélère la conduction de l’influx nerveu

moindre coût énergétique et dans le minimum d’espace possible.138 18.3 Les épendymocytes constituent le revêtement du système ventriculaire.138 18.4 Les cellules microgliales font partie du système des monocytes/macroph139 18.5 Le SNC est organisé en substance grise et substance blanche.139 18.5.1 La substance grise contient les synapses.139 18.5.2 La substance blanche est faite de faisceaux d’axones myélinisés.

141 Chapitre 19 : Les Fibres Nerveuses Périphériques

141 19.1 Les fibres nerveuses périphériques associent toujours un ou des axonessuccession de cellules de Schwann.

141 19.2 Une fibre nerveuse périphérique amyélinique est constituée par un faisced’axones associés à une même séquence de cellules de Schwann.

142 19.3 Une fibre nerveuse périphérique myélinisée est constituée par un seul axmyélinisé, associé à une même séquence de cellules de Schwann.

142 19.3.1 La myéline compacte (ou serrée).143 19.3.2 La myéline non-compacte.143 19.3.3 L’architecture moléculaire de la myéline du SNP est différente de celle

myéline du SNC.


Table des Matières

lulaire
143 19.4 Dans les troncs nerveux, les fibres nerveuses se groupent en fascicules.144 19.5 Les axones des fibres nerveuses périphériques sont issus d’un corps cel
neuronal.144 19.6 Les terminaisons des fibres nerveuses périphériques (ou terminaisons

nerveuses) sont soit afférentes, soit efférentes.


Table des Matières


Avant-Propos

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Avant-Propos• Le site Internet d’Histologie moléculaire est un outil pédagogique général.

http://www.chups.jussieu.fr/polys/histo/index.html

Son but est d’apporter les bases élémentaires de l’histologie moléculaire à tout médeétudiant en médecine - quels que soient son année et son cycle -, au moment où celaêtre utile pour comprendre un mécanisme physiologique ou physiopathologique ou poun article médico-scientifique.

• Deux livres de référence peuvent également être consultés.

Les étudiant(e)s désirant, pour ce qui concerne l’histologie, approfondir certaines deconnaissances ou mieux comprendre certains points difficiles, pourront consulter :

— Histologie moléculaire. Texte et Atlas (J. Poirier, J.L. Ribadeau Dumas, M. Catala, M. André, R.K. Gherardi, J.F. Bernaudin, 1 vol, 6è édition, éditions Masson, P1999).

— Biologie moléculaire de la cellule (Bruce Alberts et collaborateurs, 3è édition, éditioFlammarion-Médecine, 1995).

• Pour les étudiant(e)s de PCEM1 de la Faculté de Médecine Pitié-Salpêtrière, le site Iternet ne remplace aucunement les ressources pédagogiques existantes.

Le cours magistral d’histologie moléculaire, les Travaux pratiques/Enseignements dd’histologie, ainsi que le cours polycopié d’histologie moléculaire et le Guide polycopTravaux pratiques/Enseignements dirigés d’histologie restent les ressources nécesssuffisantes pour la préparation du concours. Les données permettant de répondre autions posées lors de l’examen d’histologie se trouvent obligatoirement dans l’un ou l’auces 2 polycopiés.

Pour leur contribution gracieuse à l’iconographie du document électronique, nous tenremercier : Professeur Jean Racadot, Professeur Léon Olivier, Professeur Jean-Claude NDocteur Roger Du Boiteslin.


Avant-Propos


Les Méthodes de l’Histologie

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Chapitre 1

Les Méthodes de l’HistologieL’histologie (étymologiquement, science des tissus, du grec istos : tissu et logos : science) s’estconstituée, au milieu du 19ème siècle, à partir de la conjonction de l’avènement d’une théorierévolutionnait la biologie, la théorie cellulaire, (avec Schleiden et Schwann, puis Virchow)perfectionnement qui rendait enfin performant un instrument vieux d’environ deux siècles, croscope optique achromatique.Rapidement, l’histologie s’est dégagée d’une anatomie microscopique purement descriptivetement morphologique, pour développer l’histophysiologie expérimentale. L’histologie devplus une physiologie microscopique, une biologie cellulaire et tissulaire, qu’une anatomie dsus.Après la deuxième guerre mondiale, au début des années 1960, l’introduction de la microélectronique en biologie et en médecine fut une véritable révolution qui donna lieu, grâce àcription des ultrastructures, à une réécriture complète de l’histologie.La deuxième révolution qui a bouleversé l’histologie a été celle de la biologie moléculaire dnées 1970-1980. L’utilisation conjointe des moyens actuels d’observation microscopique (nique, à fluorescence, électronique, confocal, etc) et des techniques modernes de détectiodes molécules (histochimie, histoenzymologie, immunocytochimie, hybridation moléculairetu, PCR in situ) permet une véritable histologie moléculaire, indispensable à l’appréhensimécanismes biologiques normaux et pathologiques. Ainsi, l’histologie est aujourd’hui la scqui s’occupe d’identifier et de localiser, à leur place, les constituants moléculaires de l’orgaElle a pour but la visualisation in situ - dans les tissus, dans les cellules, dans leurs orgadans la matrice extra-cellulaire - des molécules (en particulier des gènes, de leurs ARN-meet des protéines pour lesquelles ils codent), en déterminant précisément dans quel empladans quelle configuration, se trouvent les différentes molécules qui constituent ces structurcrire la morphologie cellulaire et tissulaire en termes d’architecture et d’interactions molécutel est l’objectif de l’histologie moléculaire. Discipline visant à détecter, identifier et localissitu les différentes molécules constitutives de l’organisme vivant, l’histologie d’aujourd’hudonc devenue une histologie moléculaire.Le dénominateur commun à toute activité histologique réside dans l’action de voir (obserd’interpréter ce qui est vu. Dans toute démarche d’ordre histologique, 3 étapes se succèdevisualisation des structures ou des phénomènes que l’on désire étudier, 2) la production dde ces structures ou de ces phénomènes, 3) l’interprétation de ces images.



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1.1 La technique (préparation des échantillons) rend visible ce que l’on veut observer.

Pour rendre visible ce que l’on veut observer (visualisation des structures ou des phénomest nécessaire de mettre en oeuvre des techniques diverses que l’on applique au matérietillon ou specimen de cellules, tissus, organe ou fragment d’organe considéré) :Les techniques «standard» de microscopie optique et de microscopie électronique sont utilroutine pour le diagnostic et pour les travaux de recherche. Qu’elles soient destinées à l’otion en microscopie optique (MO) ou en microscopie électronique (ME), les coupes sont le fprocédures techniques dont les principes restent analogues (successivement : fixation, incoupe et coloration).

1.1.1 Pour la MO : fixation au formol, inclusion en paraffine, colorations standard (hématéine-éosine ou trichrome).

La technique dite «standard» consiste en la préparation d’un fragment d’organe pour examicroscopie optique. Elle requiert plusieurs temps successifs : fixation, inclusion, coupe, ction, montage.

La fixationa pour but la conservation des structures et le durcissement des pièces. Elle doit se fmédiatement après le prélèvement, par immersion de la pièce dans un grand volumquide fixateur. Les liquides fixateurs les plus utilisés en pratique courante sont le formle liquide de Bouin (mélange de formol et d’acide picrique). La durée de la fixation selon le volume des prélèvements (de quelques heures pour un petit fragment biopplusieurs semaines pour un cerveau humain entier).

L’inclusiona pour but de permettre la réalisation de coupes fines et régulières. Le milieu d’incluplus utilisé est la paraffine. Comme la paraffine est hydrophobe, le prélèvemend’abord subir une déshydratation (par immersion dans des bains d’alcool de degré crsant puis dans des bains de toluène) avant d’être coulé dans de la paraffine fondue (cà 56× C), donc devenue liquide, qui infiltre alors toute la pièce. Après refroidissemese trouve en présence d’un bloc de paraffine, dur, à l’intérieur duquel la pièce prélevée eincluse. Dans certains cas particuliers, on peut être amené à utiliser d’autres milieuclusion (celloïdine, résines plastiques, etc.).

Les coupesdu bloc de paraffine sont faites grâce à un microtome qui permet de réaliser des tranchde section (coupes) de 2 à 5 mm d’épaisseur. Les coupes sont recueillies et colléeslames de verre.



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Les colorationssont réalisées sur ces lames. Comme les colorants sont en solution aqueuse, les couvent en premier lieu subir une réhydratation . Celle-ci est effectuée après déparaffinagedes coupes (par la chaleur et des bains de toluène) en immergeant les lames dans dd’alcool de degré décroissant puis dans l’eau distillée. Le but des colorations usued’accentuer les contrastes afin de mieux distinguer et reconnaître les différents élémla préparation. Les colorations les plus fréquemment utilisées associent deux ou troirants différents : l’Hématéine-Eosine (H.E.) associe l’hématéine qui colore les noyaux violet et l’éosine les cytoplasmes en rose ; les colorations trichromiques usuelles sonHé-matéine-Eosine-Safran (H.E.S.) par ajout de safran colorant en jaune les fibres de cgène, et le trichrome de Masson qui associe un colorant nucléaire (hématoxyline), colorant cytoplasmique et un bleu ou un vert colorant les fibres de collagène.De nombreuses colorations spéciales (colorations signalétiques) permettent de visualisdifférentes structures ou composants des tissus, comme par exemple les fibres de répar des colorations argentiques, les fibres élastiques par l’orcéine, ou les constituansentant des groupements glycol par le PAS (Periodic Acid Schiff reaction = acide péque-réactif de Schiff).

Le montage.Après avoir subi une déshydratation (par bains d’alcool de degré croissant puis bainsluène), les coupes colorées sont montées entre lame et lamelle avec une résine syndont l’indice de réfraction est voisin de celui du verre. Ainsi dispose-t-on d’une «prétion microscopique» (simplement appelée «lame» dans le langage courant) prête à être oservée au microscope optique.

1.1.2 Pour la ME : fixation à la glutaraldéhyde, post-fixation à l’acide osmique, inclusion en épon, coloration par l’acétated’uranyle et le citrate de plomb.

La technique dite «standard» de microscopie électronique est analogue dans ses principede microscopie optique. Elle requiert plusieurs temps successifs: fixation, inclusion, couperation (ou plus exactement contraste).

La fixationse fait habituellement dans de la glutaraldéhyde tamponnée et est suivie d’une post-fà l’acide osmique (Os O4 ou tétroxyde d’osmium).

L’inclusionse fait dans une résine synthétique type Epon ou Araldite, après que les fragmentsdéshydratés dans les alcools et dans l’oxyde de propylène.

Les coupesultrafines des blocs se font grâce à un ultramicrotome qui permet de réaliser des coupeultrafines d’environ 80 nm d’épaisseur. Les coupes sont recueillies sur des grilles de

Le contrastedes coupes s’effectue habituellement avec de l’acétate d’uranyle (contrasta



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nucléoprotéines : noyau, nucléole, ribosomes) et des sels de plomb comme le citplomb (contrastant les membranes).

1.2 La production des images est liée à la misen oeuvre de moyens optiques, le plus souvendu type des microscopes.

Il faut avoir produit une image de la préparation devenue observable, afin que cette imageêtre regardée ; la production des images est liée à la mise en oeuvre de moyens optiques tels queloupes, microscopes optiques (ou photoniques), microscopes électroniques. La photograpcinéma permettent de conserver les images. La vidéo permet actuellement d’exploiter au mieul’information visuelle : l’image peut ainsi être observée, communiquée, mesurée, modifiée, sée, archivée, éditée. La numérisation des images permet leur stockage, leur archivage et lemission à distance par ordinateur.L’observation microscopique requiert une bonne connaissance de l’échelle des grandeurs,tôt des ordres de grandeur ; l’épaisseur d’une membrane plasmique (environ 7 nm) et le dd’un globule rouge (environ 7,5 µm) sont des références courantes et commodes.

1.3 L’interprétation des images vise à donner du sens aux images et doit tenir compte des incidences de coupe et des artéfacts.

1.3.1 Donner du sens aux images.

L’interprétation permet de procurer une signification aux images observées, de détecter la pd’une structure, d’une molécule, d’une fonction chimique et de les localiser au niveau de la cdu tissu, de l’organe ou de l’organisme ; les principaux mécanismes mis en jeu dans cettesont ceux des processus de reconnaissance de formes, de contrastes, de couleurs, souvende façon peu dissociable dans des processus de reconnaissance plus globale de «formulestrons». Parmi les difficultés d’interprétation, les plus élémentaires tiennent aux incidences dpe et aux artéfacts.



à deuxcas, ones selon

phéricitédes arté-

1.3.2 Reconnaître les incidences de coupe.

Les images observées sont situées dans un plan ; elles font partie d’un monde imaginairedimensions, à partir duquel il faut restituer le monde réél à trois dimensions. Dans certains oriente le bloc par rapport au plan de coupe, mais le plus souvent les structures sont coupéune incidence due au hasard.

1.3.3 Se méfier des artéfacts.

1.3.3.1 Les artéfacts sont des images artificielles créées par la technique.

Si l’on prend comme exemple une préparation histologique de routine (fixée au formol, incluse en paraffine,colorée à l’hématéine-éosine) on reconnaît des artéfacts de prélèvement (pinces, ciseaux, coagulation, ge-lures, etc.), de fixation (déssèchement, retard de fixation, fixateur trop ou trop peu concentré, etc.), d’inclu-sion (vides artificiels dus à la rétraction des cellules ou des tissus), de coupe (stries de rasoir, coupes tropépaisses ou trop minces, etc.), de collage (décollements, plis et replis de la coupe), de montage (bulles d’airentre la lame et la lamelle), de coloration (empâtements, dépôts, taches de colorant, etc.).

1.3.3.2 Les déformations des images

Dues à des imperfections des moyens optiques d’observation, comme les aberrations de sou les aberrations chromatiques, les déformations des images peuvent être rapprochées facts.

1.3.3.3 Enfin, il faut tenir compte du risque fréquent de mauvaise préservationdes tissus.

La mauvaise préservation des tissus est fréquente en histologie humaine, qu’il s’agisse de prélèvementsbiopsiques ou per-opératoires (par exemple au cours des processus anémiques ou anoxiques ou encorede tissus situés à proximité de zones pathologiques) ou surtout de prélèvements post-mortem (autopsiestardives, conditions agoniques).


L’Immunocytochimie et l’Hybridation In Situ

om-es tissussont lesisées.s ayantappliquerriantesédés de

bulineents Fabiser le rayonsnables

serva-ble lesvent être inadé-

Chapitre 2


2.1 L’immunocytochimie permet la détection et la localisation précise des molécules protéiques.

L’histochimie (ou cytochimie) et l’histoenzymologie (ou cytoenzymologie) regroupent de nbreuses techniques permettant de mettre en évidence différents constituants chimiques d(lipides, glucides, protéines, acides nucléiques, métaux, enzymes, etc). Actuellement, ce techniques immunohistochimiques (ou immunocytochimiques - ICC) qui sont les plus utilElles ont pour but commun la visualisation sur coupes histologiques de sites antigéniqueréagi avec des anticorps mis au contact de la coupe. Ces techniques peuvent également s’aux cellules (du liquide céphalo-rachidien, par exemple). Il existe de très nombreuses vatechniques reposant sur des principes de mise en évidence différents et de multiples procdétail permettant d’améliorer la qualité des résultats.

2.1.1 Les techniques d’immunofluorescence sont les plus anciennes.

Les techniques d’immunofluorescence (IF) consistent à coupler à l’anticorps (immunoglocomportant 2 chaines lourdes et 2 chaines légères, dissociable par la papaïne en 2 fragmet un fragment Fc) choisi un produit fluorescent (fluorochrome) qui permettra donc de localsite de la réaction antigène-anticorps par l’observation des coupes en microscopie optique àultraviolets. Ce type de technique nécessite habituellement pour l’obtention d’images convel’utilisation de tissu frais, non fixé, coupé à congélation ou au cryostat. Les conditions d’obtion ne permettent pas d’apprécier les détails cytologiques ni de reconnaitre de façon fiasous-populations cellulaires. De plus, la fluorescence est éphémère et les résultats ne peuconservés que par des microphotographies. Ces difficultés et limites expliquent la relative



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quation des techniques d’immunofluorescence au diagnostic histo-pathologique de routine

2.1.2 Les techniques immuno-enzymatiques sont largement utilisées.

Les anticorps, au lieu d’être couplés à des produits fluorescents, sont conjugués à un enzpeut être visualisé dans les tissus par l’utilisation d’un chromogène. Les deux enzymes les pluutilisées sont 1) la peroxydase du raifort (horseradish peroxydase ou HRP) dont la révélationfait habituellement avec de la diaminobenzidine (DAB) qui donne lieu à un produit de réactiobrun directement observable en microscopie optique ; la sensibilité et la fiabilité de cette mont été améliorées par plusieurs méthodes d’amplification du signal telles que la méthode dnoperoxydase indirecte et surtout la technique dite de la peroxydase-antiperoxydase (P.Aest devenue actuellement la méthode de choix pour le diagnostic histopathologique de (l’anticorps secondaire s’accroche par un de ses sites à un complexe de peroxydase et d’aanti-peroxydase) ; les peroxydases endogènes doivent évidemment être préalablement bpar l’eau oxygénée H2O2 ; 2) la phosphatase alcaline ; la technique dite APAAP (Alcalin Phospatase Anti Alcalin Phosphatase) est analogue avec la phosphatase alcaline de la techniqavec la peroxydase.Les méthodes immuno-enzymatiques ont le grand avantage sur celles d’immuno-fluorescpouvoir être utilisées sur du matériel fixé dans le formol et inclus en paraffine et aussi de pêtre adaptées à l’observation en microscopie électronique, ce qui permet la localisation exl’antigène à l’échelle sub-cellulaire (techniques d’«immuno-électronique»).En ME, les premiers marqueurs opaques aux électrons susceptibles d’être couplés à des ont été la ferritine, le mercure, l’uranium, puis surtout la peroxydase (ou d’autres enzymestuellement, l’un des marqueurs les plus utilisés est l’or colloïdal (immunogold) ; sa disponibilitéen petites sphères de diamètres différents (de 0,8 à 5, 10, 20 nm) permet l’identification deplusieurs antigènes sur la même coupe. Le marquage des anticorps par les particules d’or s’effectue grâce à une protéine adsorbée à la surface des particules d’or et possédant unspécifique pour la région Fc des immunoglobulines.L’utilisation en immunocytochimie du système biotine-avidine est très répandue et applicablebeaucoup de problèmes. La biotine (petite vitamine hydrosoluble) peut être attachée (concouplée) à de nombreuses substances et ensuite détectée par sa liaison (de haute affinité ede spécificité) à l’avidine ou streptavidine (protéine bactérienne), elle-même couplée soit à urochrome, soit à une enzyme (HRP ou phosphatase alcaline), soit à de l’or colloïdal. Oégalement localiser la biotine en utilisant des anticorps anti-biotine, eux-mêmes couplés commprécédemment soit à un fluorochrome, soit à une enzyme (HRP ou phosphatase alcaline), l’or colloïdal. La biotine peut être remplacée par la digoxigénine (DIG) qui sera détectée par deanticorps anti-DIG, eux-mêmes couplés, selon la formule précédente, soit à un fluorochromà une enzyme (HRP ou phosphatase alcaline), soit à de l’or colloïdal.En définitive, les techniques d’ICC peuvent être effectuées :

• en MO (techniques d’IF ou techniques immuno-enzymatiques) sur coupes au cryostat dematériel frais ou congelé ou sur coupes à paraffine de matériel formolé ; dans ce derniercas, on peut être amené à mettre en oeuvre des procédés destinés à démasquer les



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• en ME (techniques immuno-enzymatiques ou techniques d’immuno-gold) ;• avec des anticorps polyclonaux (sérums polyclonaux) ou monoclonaux. Les récents pro-

grès des technologies immunologiques ont fait que sont actuellement disponibles dcommerce pour le diagnostic immunohistochimique non seulement des anticorps clas(sérums polyclonaux) mais aussi de nombreux anticorps monoclonaux produits par la que des hybridomes. La spécificité des anticorps monoclonaux est évidemment supécelle des sérums polyclonaux, mais leur sensibilité peut être inférieure.

2.1.3 La lectinocytochimie (LCC).

Les lectines sont un groupe de protéines d’origine animale, végétale ou bactérienne, caracpar leur capacité à reconnaître des copules hydro-carbonées dans des composants cellulaime la surface cellulaire ou certains organites, et à s’y lier. Les lectines peuvent être détectéà leur marquage (fluorochrome, enzymes, biotine, etc). La possibilité de conjuguer les leavec des particules d’or colloïdal permet de les utiliser en ME. Les interactions entre une leune membrane cellulaire dépendent du type d’hydrate de carbone présent dans la membranme les lectines sont spécifiques d’un sucre particulier, la LCC est un bon outil pour étudier lposition chimique des membranes.A titre d’exemple : telle lectine reconnaît l’α-L-fucose, telle autre le D-galactose, telle autre l’α-mannopyra-noside, etc.

2.2 L’hybridation in situ permet la détection et la localisation précise de séquences d’ADNou d’ARN.

On appelle hybridation in situ (HIS ou ISH pour «In Situ Hybridization») l’utilisation de sond’acides nucléiques pour mettre en évidence et localiser, dans des cellules ou des tissusquences d’acides nucléiques, complémentaires de la sonde par leurs bases. L’HIS est uncomparable pour étudier l’expression des gènes. Elle est très proche, dans son princSouthern et des Northern blots et repose, comme eux, sur l’hybridation d’une sonde d’acideque (ADN ou ARN) marquée avec une séquence complémentaire d’acides nucléiques qcherche à identifier et à localiser. Mais les Southern et Northern blot se font sur des broyatssus, alors que l’HIS s’effectue sur une coupe histologique de tissu, apportant ainsi des informprécises sur la localisation des acides nucléiques étudiés. Les sondes utilisées sont le plus souvende l’ADN (double brin ou plus rarement monobrin) ou un ARN-messager (riboprobes) ou degonucléotides synthétiques (de 20 à 50 nucléotides). Le marquage des sondes peut être réalisé pdes isotopes radio-actifs («sondes chaudes» : tritium H3, phosphore P32 ou P33, soufre



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par des produits non radio-actifs (sondes dites «froides») soit fluorescents (FISH) soit non-fcents comme la biotine («sondes biotynilées»), la digoxigénine ou des enzymes (phosphacaline par exemple). Le mode de révélation varie en fonction de la nature du marquagautoradiographies en cas de sondes radioactives, microscopie à fluorescence en cas de Fdine ou streptavidine pour la biotine, anticorps marqués par un enzyme et/ou par l’or colloïdla digoxigénine, anticorps ou chromogènes pour les enzymes. Le comptage des grains d’arles autoradiographies permet une étude quantitative (ou plutôt semi-quantitative).Primitivement décrite pour la microscopie optique, l’HIS est actuellement tout à fait réalisamicroscopie électronique grâce en particulier à l’introduction de milieux d’inclusion hydrosobles comme le Lowicryl. L’or colloïdal est considéré comme le marqueur de choix pour les thodes d’HIS en ME. Plusieurs tailles de grains (permettant des doubles marquages) peuvutilisées (0.8 à 20 nm) ; la taille des grains peut être augmentée par des méthodes à l’arge

2.3 Des doubles et triples marquages sont possibles.

Ainsi, par les techniques immunocytochimiques et par l’hybridation in situ, des doubles, voitriples marquages sont possibles en MO et/ou en ME : 1) soit double immunocytochimie, double hybridation in situ, 3) soit combinaison hybridation in situ + Immunocytochimie. La cbinaison de FISH et de FICC permet par exemple de détecter simultanément, par une seulvation en microscopie confocale à fluorescence, dans un même noyau, des protéines nucet des séquences spécifiques d’ADN (spots de fluorescence verte + spots de fluorescencpar exemple).La PCR (Polymerase Chain Reaction), procédé d’amplification génique (de l’ADN) imposetraire l’ADN et donc de broyer les tissus et cellules, ce qui élimine toute possibilité de localisLa PCR in situ associe l’extrême sensibilité de la PCR et les techniques de localisation cellde l’HIS. Elle peut être utilisée en microscopie électronique. Cette technique, très récente,licate à mettre en oeuvre ; le contrôle de la contamination en PCR est fondamental : mainenvironnement sans ADN contaminant est absolument nécessaire mais très difficile.Des signaux multiples peuvent être localisés simultanément dans la même cellule : ADN, Aet protéines peuvent par exemple être détectés simultanément dans une même cellule. Les sont marquées par des anticorps par les techniques habituelles d’immunocytochimie, puisplifications (PCR) in situ d’ARN et d’ADN sont réalisées. Les produits peuvent alors être maavec diverses sondes donnant des couleurs différentes (Hybridation in situ ; FISH).


Les Niveaux d’Organisation. Les 4 Grandes Familles Tissulaires

ndent,

iplines, biolo-t,

ifféren-

et pour

ologie

Chapitre 3


3.1 Chez le vivant, on peut reconnaître plusieurs niveaux d’organisation structurale, allant de l’organisme entier aux molécules quile constituent.

On reconnaît, dans l’organisme, différents niveaux d’organisation structurale qui correspoen allant du plus complexe vers le plus élémentaire, aux systèmes et appareils, aux organes, auxtissus, aux cellules, aux organites, aux macromolécules et aux petites molécules.Ces différents niveaux d’organisation structurale de l’organisme sont couverts par des discdistinctes dont les champs se recouvrent en partie (anatomie, histologie, biologie cellulairegie moléculaire, biochimie, etc). L’anatomie décrit des systèmes (nerveux, macrophagique, etc) eappareils (digestif, respiratoire, urinaire, etc) et des organes (le coeur, la rate, le foie, l’estomacetc) macroscopiquement individualisés. Les organes sont faits de différents tissus. Les tissus - pre-mier niveau d’organisation supra-cellulaire - sont des ensembles coopératifs de cellules dciées qui forment une association à la fois territoriale, fonctionnelle et biologique. La cellule estl’unité élémentaire de vie. Tissus et cellules se situent au niveau du microscope optique l’étude des organites cellulaires la microscopie électronique est indispensable. Les molécules en-trent dans le champ de la biochimie, de la biologie moléculaire, de la cytologie et de l’histmoléculaires.



e inter- exté- types :me, par revête-spondent

t intimaeurales,t le nomélium

3.2 Les tissus se répartissent en 4 grandes familles auxquelles s’ajoutent les populationscellulaires libres et les cellules de la lignée germinale.

On peut reconnaître 4 grandes familles de tissus : les épithéliums, les tissus conjonctifs, les tissusmusculaires et le tissu nerveux. A ces 4 grandes familles tissulaires, il faut adjoindre les popula-tions cellulaires libres et les cellules de la lignée germinale.

3.3 Les épithéliums de revêtement sont faits de cellules étroitement juxtaposées et jointivesrevêtant l’extérieur du corps et les cavités de l’organisme.

Le corps humain est entièrement limité par le revêtement cutané (la peau) qui constitue unface fondamentale entre l’organisme («monde intérieur») et le milieu extérieur («monderieur»). A l’intérieur du corps, existent de nombreuses cavités qui ressortissent de plusieursles unes représentent des prolongements du monde extérieur à l’intérieur du corps (comexemple, les voies aériennes, le tube digestif, les voies urinaires et les voies génitales ; lement de ces cavités s’appelle une muqueuse), les autres sont entièrement closes et corresoit aux cavités cardio-vasculaires (dont le revêtement s’intitule endocarde pour le coeur epour les vaisseaux), soit aux cavités coelomiques (dont les principales sont les cavités plpéritonéale et péricardique, dont le revêtement porte le nom de séreuse). On donne souvend’endothélium à l’épithélium de l’endocarde et de l’intima des vaisseaux, et celui de mésothà l’épithélium des séreuses.

3.3.1 Les épithéliums de revêtement sont polarisés.

Voir Chapitre 6 page 47.

3.3.2 La classification des épithéliums de revêtement fait appel à trois critères : la forme des cellules, le nombre des



laties,ges ques hau-

s), stra-ésenterose sur

, d’ab-

dente :éliumorphe

la sécré-

s

couches cellulaires et le type de différenciation des cellules qui le composent.

Selon la forme des cellules superficielleson distingue les épithéliums pavimenteux (les cellules les plus superficielles sont applus larges que hautes), cubiques (les cellules les plus superficielles sont aussi larhautes) et prismatiques - ou cylindriques - (les cellules les plus superficielles sont plutes que larges).

Selon le nombre de couches de celluleson distingue les épithéliums simples (ne possédant qu’une seule couche de celluletifiés (possédant plusieurs couches de cellules) et pseudo-stratifiés (paraîssant prplusieurs couches de cellules, mais en réalité le pôle basal de toutes les cellules repla membrane basale).

Selon les spécialisations fonctionnelles et les différenciations qui les sous-tendenton distingue des épithéliums de protection (mécanique ou chimique), d’échangessorption ou d’excrétion, de mouvements, de réception sensorielle, de sécrétion, etc.

Certains épithéliums sont tellement particuliers qu’ils échappent à la classification précéc’est le cas de l’épithélium interne de la capsule de Bowmann du glomérule rénal, de l’épithdes tubes séminifères du testicule, de l’épithélium des voies urinaires (dit épithélium polymou épithélium de transition ou - mieux - urothélium).

3.4 Les épithéliums glandulaires sont faits decellules épithéliales spécialisées dans un rôlede sécrétion.

Ils sont faits de cellules épithéliales étroitement juxtaposées et jointives, spécialisées dans tion et groupées en amas de forme et de taille variables (voir chapitre 7 page 53).

3.5 Les tissus conjonctifs sont très variés, maise caractérisent tous par la présence entre



ènes,

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f). Le pa-le tissuons icisoutienes entre lehocytes

eur dansessus deice ex-

rganesfoie ; samicros- en noir, formee riche

mentale,nent es-s fibreuxs commeons, ou

leurs cellules d’une abondante matrice extra-cellulaire.

Dans cette matrice extra-cellulaire (MEC), l’histologie classique distinguait des fibres (collagélastiques et de réticuline) et une substance fondamentale (microscopiquement amorphe).

3.5.1 Le tissu conjonctif lâche.

Le tissu conjonctif lâche est très répandu dans l’organisme, notamment sous la peau (tissu ctif sous-cutané), entre les masses musculaires, dans le chorion et la sous-muqueuse du tubdans le chorion des voies respiratoires, des voies génitales et urinaires, dans l’adventice dseaux, sous l’épithélium des séreuses, dans de nombreux organes pleins (stroma conjonctirenchyme du système nerveux central est dépourvu de tissu conjonctif. Le rôle que joue conjonctif lâche dans l’organisme est tellement important et complexe que nous ne pouvqu’attirer l’attention sur quelques points essentiels : le tissu conjonctif possède un rôle de et d’emballage des divers tissus et organes ; il assure le passage de nombreuses substancsang et les autres tissus ; siège de nombreuses cellules libres du système immunitaire (lympet plasmocytes, monocytes et macrophages, granulocytes, mastocytes), il joue un rôle majles réactions inflammatoires et dans les phénomènes immunitaires ainsi que dans les proccicatrisation (par prolifération des fibroblastes et production des macromolécules de la matrtra-cellulaire).

3.5.2 Le tissu réticulaire.

Le tissu réticulaire (ou réticulé) correspond au tissu conjonctif qui constitue le stroma des ohématopoïétiques et lymphoïdes (ganglions lymphatiques, rate, moelle osseuse) et du charpente collagène, principalement faite de collagène de type III, peut être visualisée en copie optique après coloration argentique sous la forme d’un réseau de fines fibres coloréesdites fibres de réticuline. En microscopie électronique, le collagène de type III apparaît sousde microfilaments apériodiques d’environ 7 nm de diamètre, dispersés au sein d’une matricen protéoglycanes.

3.5.3 Les tissus conjonctifs denses.

Ce sont des tissus conjonctifs riches en fibres, pauvres en cellules et en substance fondaont une fonction essentiellement mécanique. Les tissus conjonctifs fibreux denses contiensentiellement des fibres de collagène; ils se répartissent en deux sous-groupes : 1) les tissunon orientés (derme, périoste, capsules articulaires, dure-mère, capsules des organes pleinle foie, la rate, les reins, etc) et 2) les tissus fibreux orientés (unitendus : ligaments et tend



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bitendus : aponévroses et stroma de la cornée). Dans les tissus élastiques, les fibres (ou lamtiques prédominent largement, entre de rares fibroblastes (comme dans le ligament jaune dque) ou entre les cellules musculaires lisses (comme dans la media des artères de grosl’aorte par exemple).

3.5.4 Le tissu adipeux.

Voir chapitre 10 page 81.

3.5.5 Le tissu cartilagineux.


3.5.6 Le tissu osseux.

Voir chapitres 11 page 87, et 12 page 93.

3.6 Les tissus musculaires sont spécialisés dans la contraction

Voir chapitres 13 page 99, 14 page 109, et 15 page 115.

3.7 Le tissu nerveux est spécialisé dans le traitement des informations

Voir chapitres 16 page 121, 17 page 127, 18 page 133, et 19 page 141.Le système nerveux central (SNC) formé par l’encéphale et la moelle épinière est concentle crâne et le rachis, alors que le système nerveux périphérique (SNP) composé des termnerveuses, des nerfs et des ganglions nerveux est dispersé dans l’ensemble de l’organism



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3.8 Les populations cellulaires libres se distribuent dans tout l’organisme et jouent un rôle crucial dans les processus de défense.

Les populations cellulaires libres (ou systèmes cellulaires dispersés ou cellules migratricestribuent dans tout l’organisme, pour partie dans les liquides biologiques biologiques (essentielle-ment le sang, mais aussi dans la lymphe et le liquide céphalo-rachidien), pour partie dans lestissus, qu’il s’agisse des organes du système immunitaire (moelle osseuse, thymus, gangliophatiques, rate), du tissu conjonctif (dans ses différents localisations) ainsi que de beaucouthéliums. Il s’agit des hématies, plaquettes, granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basomastocytes, lymphocytes, plasmocytes, monocytes /macrophages (voir chapitres 8 pagepage 71).

3.9 Les cellules de la lignée germinale siègendans les gonades et assurent la conservationde l’espèce.

Les cellules de la lignée germinale sont à part. A l’état normal, elles siègent uniquement dgonades. Il s’agit des gonocytes primordiaux, des gonies (ovogonies et spermatogonies),mètes (ovocytes I et II, spermatocytes, spermatides et spermatozoïdes). On en rapprochefécondé ou zygote, résultant de la fécondation d’un ovocyte par un spermatozoïde (se repcours de Biologie du développement et au cours d’Embryologie).


Les Communications et Interactions Cellulaires

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Chapitre 4

Les Communications et Interactions CellulairesLa vie d’un organisme pluricellulaire repose de façon incontournable sur la communicationinteractions entre les cellules qui le composent. Il existe deux grands types de communicala communication verticale, qui n’est autre que l’hérédité, c’est à dire la transmission de parenà enfants des caractères de l’espèce et des spécificités individuelles liées à la recombinaisredistribution des gènes qui s’opèrent pendant la gamétogénèse (méiose) et la fécondationcommunications horizontales, qui s’effectuent à l’intérieur d’un même individu et qui, pour l’esentiel, ressortissent soit aux contacts directs entre cellules (molécules d’adhérence et systèmde jonction cellule-cellule), soit à l’action de molécules de signalisation (ou molécules informa-tives ou informationnelles) plus ou moins diffusibles, synthétisées et sécrétées par différentcellulaires (en particulier dans le système nerveux, les régulations hormonales, les procesmunitaires, l’hématopoïèse) et allant se lier après un trajet plus ou moins long (à travers la la MEC et éventuellement le sang), à des récepteurs membranaires, cytoplasmiques ou nucléairde cellules-cibles plus ou moins loin situées, et capables de les reconnaître. Les moléculegnalisation peuvent être soit hydrophobes, comme les stéroïdes traversant les membranestiver leur récepteur intracytoplasmique, soit hydrophiles comme les neurotransmetteurplupart des hormones, activant alors des récepteurs à la surface membranaire. La plupart téines constitutives des récepteurs membranaires génèrent un signal transmembranaire acrochage avec leur ligand, soit en activant une enzyme liée à la membrane (adénylate cmodifiant alors un médiateur intracellulaire (AMP cyclique), soit en modifiant la perméabilicanaux ioniques tels que les canaux calciques.

4.1 Les molécules d’adhérence cellulaire sondes glycoprotéines transmembranaires.

Les molécules d’adhérence cellulaire (ou molécules d’adhésion cellulaire, Cell Adhesion Mles, CAM) jouent un rôle important dans trois circonstances : 1) au cours du développemebryologique, 2) chez l’adulte normal, pour la maintenance des épithéliums et la répatissulaire, 3) dans certains processus pathologiques, en particulier cancéreux.Les modes d’interaction des CAM font intervenir plusieurs facteurs. Les mécanismes sont dho-mophiliques ou hétérophiliques selon que les partenaires moléculaires d’interactions sont i



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tiques ou différents ; ils sont dits homotypiques ou hétérotypiques selon que les types cellulaireen jeu sont identiques ou différents.Les CAM sont des glycoprotéines transmembranaires appartenant à au moins 4 superfamillecelles des intégrines, des cadhérines, des sélectines et des immunoglobulines.

4.1.1 Les intégrines sont les responsables essentiels des interactions cellule-MEC.

Ce sont des glycoprotéines faites de deux sous-unités α et β associées de façon non-covalente. Eles constituent une superfamille de récepteurs de diverses molécules de la membrane basla MEC. Leurs principaux ligands extra-cellulaires sont les collagènes I et IV, la laminine, la nectine, la vitronectine, le fibrinogène. Les intégrines sont une des voies majeures de la tration des signaux venus de la MEC à destination des cellules épithéliales et de leur maccellulaire (régulation de l’expression de leurs gènes).

4.1.2 Les cadhérines, calcium-dépendantes, sont responsabld’interactions cellule-cellule.

Ces glycoprotéines transmembranaires jouent un rôle important dans les processus du dément ainsi que dans les processus pathologiques. Les cadhérines sont indispensables à la des complexes de jonction (si l’on bloque la fonction des cadhérines avec des anticorps, leplexes de jonction des cellules épithéliales se disjoignent).

Les cadhérines classiquessont concentrées dans les jonctions adhaerens et forment avec les caténines le système cad-hérine-caténine (qui joue un rôle central dans l’organisation structurale et fonctionndes contacts cellule-cellule dans les épithéliums). On distingue la E-cahérine (épithéliale)ou uvomoruline, impliquée dans la compaction de la morula et dans la génèse et la mnance des couches de cellules épithéliales, la N-cadhérine (nerveuse), la P-cadhérine (pla-centaire).

Les cadhérines desmosomalesne sont présentes que dans les desmosomes : il s’agit des desmogléines 1, 2 et 3 (antigènedu pemphigus vulgaire) et des desmocollines 1, 2 et 3.

4.1.3 Les sélectines jouent leur rôle à l’intérieur du compartiment vasculaire.

Il s’agit d’une famille de 3 protéines responsables, à l’intérieur du compartiment vasculaire sanguin, des in-teractions adhésives entre les leucocytes et l’endothélium vasculaire ainsi qu’entre les leucocytes et lesplaquettes : la L-sélectine (présente sur tous les leucocytes circulants), la P-sélectine (présente dans les



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plaquettes), la E-sélectine (présente dans les cellules endothéliales activées).

4.1.4 Les immunoglobulines interviennent dans les interactions cellule-cellule.

Les principales immunoglobulines d’adhérence cellulaire sont la N-CAM (Neural-CAM), la I-CAM (Intercel-lular-CAM) et la V-CAM (Vascular-CAM).

4.2 Les systèmes de jonction, identifiables enmicroscopie électronique, sont de 3 types : occludens, d’ancrage et gap.

Les systèmes de type occludens et de type gap sont toujours des jonctions cellule-cellule ales jonctions d’ancrage se rencontrent aussi bien entre deux cellules (zonula adhaerens esomes) qu’entre une cellule et la MEC (contacts focaux et hémidesmosomes).

4.2.1 Les jonctions cellule-cellule sont de quatre types différents : zonula occludens, zonula adhaerens, desmosomeet gap-jonctions.

4.2.1.1 Les zonula occludens (ZO)


4.2.1.2 Les zonula adhaerens (ZA) sont des jonctions d’ancrage qui constituendes ceintures d’adhérence.

Elles réunissant entre elles des cellules épithéliales adjacentes dont elles font tout le tour.nula adhaerens forment ces jonctions par l’intermédiaire de molécules transmembranairessables d’une adhérence homophilique calcium dépendante, les cadhérines classiques. Bien quel’adhérence de ces molécules dépende de leur domaine extra-cellulaire, celle-ci est modutrois molécules cytoplasmiques, les caténines : 1) l’α-caténine se lie au domaine cytoplasmiqudes cadhérines, aux filaments d’actine, à la vinculine et à la taline ; 2) la β-caténine est un homo-logue du produit du gène armadillo de drosophile (qui code pour une protéine de la famille wgless), et de la plakoglobine ; la β-caténine se lie à l’α-caténine et au domaine cytoplasmique d



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cadhérines. ; 3) la γ-caténine serait identique à la plakoglobine ; elle se lie à l’α-caténine et au do-maine cytoplasmique des cadhérines.D’autres protéines intra-cytoplasmiques entrent dans la composition des zonula adhaerensl’ α-actinine (qui relie entre eux les filaments d’actine), la zyxine, la radixine, la ténuine.

4.2.1.3 Les desmosomes sont également des jonctions d’ancrage, mais auxquelles s’attachent les filaments intermédiaires du cytosquelette intra-cytoplasmique

Ce sont des structures en forme de disque d’environ 0,1 à 0,5 µm de diamètre et 100 nm d’épaisseur. Ils sont présents non seulement dans les cellules épithéliales (filaments intermédiairetokératine), mais également dans les cellules arachnoïdiennes (filaments intermédiavimentine), les cellules réticulaires dendritiques des follicules lymphoïdes des ganglions lytiques (filaments intermédiaires de vimentine), les cellules myocardiques et les cellules de Pdu coeur (filaments intermédiaires de desmine). Les desmosomes assurent les liaisons inlaires par des molécules transmembranaires de la superfamille des cadhérines (desmogléines 1, 2,3 et desmocollines 1, 2, 3). Ces molécules sont en relation avec la plaque desmosomale qutient de la plakoglobine et des desmoplakines I et II, ainsi que diverses autres protéines assocà la plaque. Le mode de liaison des desmosomes avec les filaments intermédiaires est enconnu sur le plan moléculaire.

4.2.1.4 Les gap-junctions (ou nexus ou jonctions communicantes) permettentune communication directe entre les cytoplasmes des cellules adjacentes.

Les gap-junctions n’existent pas seulement dans les épithéliums, mais également dans lades tissus de l’organisme (foie, coeur, cerveau, etc). Au niveau des jonctions communicancellules adjacentes sont unies entre elles par des sortes de petits canaux intercellulaires tuChaque canal intercellulaire est formé de l’aboutement 2 hémi-canaux (ou connexons), chasant partie de la membrane de chacune des 2 cellules adjacentes. Chaque connexon essous-unités protéiques ou connexines (Cx), visualisables par examen en microscopie élecaprès cryofracture, sous la forme d’aggrégats de particules intra-membranaires. Les consont une famille multigénique dont une douzaine de membres ont été identifiés et clonésconnexines les plus fréquemment rencontrées dans l’espèce humaine sont les connexines26. La topologie des connexines consiste en 4 domaines transmembranaires reliés par unintra-cellulaire et 2 boucles extra-cellulaires. Les domaines transmembranaires et les boutra-cellulaires sont hautement conservés entre les différentes connexines, alors que les dcytoplasmiques sont souvent divergents. Les connexons d’un même canal intercellulaire pêtre constitués des mêmes connexines ou de connexines différentes.Le renouvellement des gap junctions s’effectue : 1) par la synthèse de leurs protéines au ndes ribosomes du réticulum endoplasmique et le transport dans la membrane plasmiquevoies habituelles de la sécrétion protéique constitutive, 2) par leur retrait de la surface cellulaun mécanisme d’invagination membranaire et d’endocytose suivi de dégradation autophagLes jonctions communicantes permettent des passages directs de molécules : électrolytes et peti-tes molécules (jusqu’à 1500 daltons) : seconds messagers - comme le Ca++ ou l’AMP cyc



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métabolites, d’une cellule à ses voisines, permettant par exemple un couplage électrique ;sage peut être visualisé par la micro-injection intra-cellulaire de traceurs fluorescents (le Jaucifer, par exemple) dont on peut suivre la diffusion dans les cellules voisines. L’ouverturcanaux intercellulaires est contrôlée par divers facteurs, en particulier le pH et la concentraCa++ et d’AMP cyclique.En culture de cellules, l’addition au milieu de culture de fragment Fab d’anticorps dirigés cles domaines extra-cellulaires des connexines empêche le transfert intercellulaire de coloinhibe l’assemblage des gap-junctions.

4.2.2 Les jonctions cellule-MEC comprennent les contacts focaux et les hémidesmosomes.

La face basale des épithéliums de revêtement repose sur la matrice extra-cellulaire du tisjonctif sous-jacent par l’intermédiaire d’une membrane basale qui a un double rôle de soutiebarrière (filtration, diffusion, échanges,...). Les épithéliums étant dépourvus de capillaireguins, leur nutrition est assurée par les capillaires du tissu conjonctif sur lequel ils reposeéchanges se font à travers la membrane basale.

4.2.2.1 Les contacts focaux (ou adhérences focales ou plaques d’adhérence) sont des jonctions adhérentes ponctuelles entre la membrane plasmique de lacellule et la MEC sous-jacente.

Ils réalisent le chaînon intermédiaire entre les molécules de la MEC et les microfilaments ddu cytosquelette. Les récepteurs membranaires assurant les interactions cellule matrice elulaire au niveau des contacts focaux appartiennent à la famille des intégrines ; la principale inté-grine intéressée dans les contacts focaux est l’intégrine α5-β1. De nombreuses protéines intracytoplasmiques (taline, vinculine, paxilline, zyxine, tensine, radixine, ténuine, α-actinine, etc.)assurent le lien entre le domaine cytoplasmique des intégrines et les microfilaments d’actin

4.2.2.2 Les hémidesmosomes réalisent le chaînon intermédiaire entre les molécules de la MEC et les filaments intermédiaires du cytosquelette.

Les protéines hémidesmosomales sont loin d’être toutes bien identifiées ; les deux les mienues sont l’antigène de la pemphigoïde bulleuse (BP 180) et l’intégrine α6-β4 qui se lie à la la-minine-5 (kalinine/nicéine ou épiligrine) de la membrane basale. Les protéines de la plaquehémidesmosomale ne sont pas encore parfaitement identifiées.Les zonula adhaerens, les desmosomes, les contacts focaux et les hémidesmosomes entrecadre des jonctions d’ancrage (par opposition aux jonctions serrées et aux jonctions commcantes).



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4.3 De nombreux types cellulaires sécrètent des molécules de signalisation qui agissent àplus ou moins longue distance.

4.3.1 Ces molécules de signalisation sont de nature biochimique très variée.

Les molécules de signalisation peuvent être soit hydrophobes, comme les stéroïdes travemembranes pour activer leur récepteur intracytoplasmique, soit hydrophiles comme les neumetteurs et la plupart des hormones activant alors des récepteurs à la surface membranairepart des protéines constitutives des récepteurs membranaires, après liaison avec leugénèrent un signal transmembranaire : soit en activant une enzyme liée à la membrane (acyclase) modifiant alors un médiateur intracellulaire (AMP cyclique), soit en modifiant la perbilité de canaux ioniques tels que les canaux calciques.Les molécules de signalisation les plus répandues sont les les neurotransmetteurs et neuromo-dulateurs (voir chapitre 17 page 127), les immunoglobulines (voir chapitre 9 page 71), les hor-mones et neurohormones (voir chapitre 7 page 53), les eicosanoïdes et le réseau des cytokines.Les eicosanoïdes sont des molécules de signalisation de nature lipidique. Ils dérivent de l’acchidonique (acide gras essentiel à 20 atomes de carbone). Ils comprennent les prostaglandines, lesthromboxanes, les prostacyclines, les leukotriènes et les lipoxines.Les cytokines constituent une vaste famille de médiateurs protéiques extracellulaires sécrécipalement, mais pas seulement, par les lymphocytes (on parle alors de lymphokines) et/ounocytes/macrophages (on parle alors de monokines). Les principales cytokines sont :

Les cytokines pro-inflammatoires :interleukine-1 (IL-1), Tumor Necrosis Factor (TNF), interleukine 6 (IL-6).

Les chémokines(ou cytokines chémotactiques) - dont une quarantaine sont individualisées aujourd’huont la capacité d’attirer dans les tissus, lors du processus inflammatoire et de la répol’hôte à une infection, les leucocytes, pourvus de récepteurs aux chémokines.

Les cytokines anti-virales :interférons (IFN) α, β et γ.

La superfamille du TGF-β(Transforming Growth Factor-β) : TGF-β-1, TGF-β-2, TGF-β-3 ainsi que les Bone Mor-phogenetic Proteins (BMP).

Les facteurs de croissance(ou Growth Factors) sont extrêmement nombreux : CSFs (Colony-Stimulating-Factofacteurs de croissance hématopoïétiques, comme l’érythropoïétine, la thrombopol’interleukine-3, le G-CSF, le M-CSF, le GM-CSF), EGF (Epidermal Growth FactoFGFs (Fibroblast Growth Factors), IGFs (Insulin-like Growth Factors), PDGF (PlatDerived Growth Factor), VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor), HGF/SF (H



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Les cytokines jouent un rôle clef dans divers types de communication intercellulaire. Les nismes par lesquels elles influencent l’activité des cellules sont de plusieurs types : principaautocrine/paracrine, mais également juxtacrine et même endocrine (les effets endocrines scutés, mais on ne peut exclure la possibilité que les cytokines produites par quelques cellulsent sur d’autres cellules du tissu adjacent via la circulation capillaire locale).Les récepteurs membranaires aux cytokines sont classés en plusieurs groupes. Ils induisegnaux spécifiques à chaque cytokine et des signaux communs aux différents stimuli. Un nombre de produits d’oncogènes ou de protooncogènes agissent comme des cytokines ocepteurs aux cytokines.

4.3.2 Les modalités de diffusion des différentes molécules designalisation sont également très diverses.

La signalisation s’effectue par des molécules diffusibles qui gagnent une cible plus ou moingnée de la cellule qui les a produites.

Neurocrinie.La transmission de l’information est ici ponctuelle au niveau d’une synapse ; la diffude l’information est extrêmement réduite. Elle concerne les neurotransmetteurs.

Autocrinie/Paracrinie.Dans l’autocrinie, les molécules de signalisation modifient l’activité de la cellule qui produites ou des cellules voisines de même type, réalisant ainsi une régulation en fee(ou rétro-action). Dans la paracrinie, les molécules sont sécrétées localement et ml’activité de cellules adjacentes au sein du même tissu (par exemple, le TNF produit macrophages activés dans la moelle osseuse stimule la synthèse d’ADN par les ostévoisins). En fait, on parle de plus en plus d’autocrinie/paracrinie parce que les deux nismes sont le plus souvent associés et étroitement intriqués.

Endocrinie.Déversées dans le sang par les glandes endocrines anatomiquement individualiséephyse, épiphyse, thyroïde, parathyroïdes, cortico- et médullo-surrénales, îlots de Lrhans du pancréas, ovaires, testicules), les hormones vont agir à distance de leursécrétion sur leurs cellules-cibles pourvues des récepteurs appropriés.

A part, deux mécanismes très particuliers :1) l’ intracrinie : la molécule de signalisation ne sort pas de la cellule qui l’a synthétisse lie à son récepteur à l’intérieur de celle-ci ; 2) la juxtacrinie : il s’agit d’un mécanismede stimulation cellulaire non-diffusible, ainsi, par exemple, une cytokine accrochéemembrane cellulaire se lie directement sur place à un récepteur membranaire d’uneadjacente.

Au total, les glandes endocrines, le système nerveux, le système immunitaire, les eicosanréseau des cytokines, et certainement d’autres classes de molécules de signalisation non



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ment identifiées, assurent de multiples échanges de signaux entre les cellules de l’organismlisent un entrecroisement complexe et interdépendant de communications intercellulaires.

La Matrice Extra-Cellulaire et les Cellules qui l’Élaborent

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Chapitre 5

La Matrice Extra-Cellulaire et les Cellules qui l’ÉlaborentComme son nom l’indique, la matrice extra-cellulaire (MEC) est retrouvée, à tous les niveal’organisme, emplissant l’espace entre les cellules. L’abondance et la composition de la MEselon les tissus : très abondante dans les tissus conjonctifs lâches, particulière dans les tissuet cartilagineux, très pauvre entre les cellules épithéliales.Actuellement, il importe d’être capable d’identifier et de localiser précisèment les différentelécules présentes dans la MEC (essentiellement protéiques et glycoprotéiques) afin de coles interactions entre cellules et entre cellules et MEC à l’oeuvre dans de très nombreux prembryologiques, physiologiques et pathologiques.Les principales macromolécules de la MEC sont des polysaccharides (glycosaminoglycanes eprotéoglycanes) et des protéines fibreuses, qu’elles soient de structure (collagènes et élastined’adhésion (fibronectine et laminine), jouant un rôle important dans les mécanismes d’adcellule-cellule et cellule-MEC.

5.1 Les principaux polysaccharides de la MEC sont des glycosaminoglycanes et protéoglycanes.

Les glycosaminoglycanessont de longues chaînes polysaccharidiques faites de la répétition d’un même motifcharidique. Les disaccharides de ce motif comportent un monosaccharide A (acide ronique, acide iduronique ou galactose) et un monosaccharide B (N-acétylglycosamN-acétylgalactosamine). Les principaux glycosaminoglycanes présents dans la MEl’acide hyaluronique, le chondroïtine-sulfate, le dermatane-sulfate, l’héparane-sul’héparine, le kératane-sulfate. De nombreuse protéines extra-cellulaire de la MEC (gène, fibronectine, laminine) ou des récepteurs cellulaires de surface peuvent se lierde hyaluronique.

Les protéoglycanessont formés par un noyau protéique sur lequel se lient des glycosaminoglycanes. Lrépandus sont la décorine (chondroïtine-sulfate/dermatane-sulfate) dans tous les tiss



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jonctifs, le perlecan (héparane-sulfate) dans les membranes basales, l’aggrécane, lβ-gly-cane, le serglycin, le syndecane-1.

Les agrégats de protéoglycanescorrespondent à une molécule d’acide hyaluronique sur laquelle se lient de multipletéoglycanes. Leur charge négative élevée permet de retenir de grandes quantités dont la capacité de se lier aux facteurs de croissance et aux cytokines.

5.2 La superfamille des collagènes comprendplus de 29 types différents.

Les collagènes constituent une superfamille de molécules formée par 19 protéines classiquprotéines portant des domaines de type collagénique. Chaque molécule de tropocollagène posée d’une triple hélice α dont la composition en acides aminés diffère selon le type de collagDans un trimère, les chaines α peuvent être identiques ou non. Les fibres de collagène sonmées, dans l’espace extra-cellulaire, par l’assemblage bout à bout et côte à côte de molétropocollagène synthétisées et excrétées par les fibroblastes selon les mécanismes classiqsécrétion protéique. On subdivise cette superfamille en plusieurs groupes. Nous n’envisageque les types de collagène les mieux connus.Les collagènes I, II et III sont de type fibrillaire, alors que les collagènes IV, VIII et X formenréseaux.

Le collagène I est le plus communément distribué.Il se trouve dans le tissu conjonctif banal, dans le tissu conjonctif dense, dans le tisseux. En microscopie électronique, les fibrilles de collagène ont un diamètre variant de à 100 nm et présentent une striation transversale due à l’alternance de bandes somclaires selon une périodicité de 64 à 67 nm. Ces fibrilles élémentaires, jamais anasées, ont une longueur indéterminée et se groupent pour former des fibres qui elles-mêmes’assemblent en faisceaux plus ou moins onduleux visibles en microscopie optique, suraprès certaines colorations (le safran les colore en jaune, les trichromes en vert ou le rouge Sirius en rouge). Ces faisceaux, diversement orientés dans l’espace, sont tratum essentiel du rôle de soutien mécanique dévolu au tissu conjonctif.

Le collagène II est surtout présent dans le cartilageainsi que dans le corps vitré de l’oeil. Il se présente sous forme de fines fibrilles quigroupent pas en fibres de plus fort calibre.

Le collagène III est celui des fibres de réticuline.Le tissu réticulaire (ou tissu réticulé) correspond au tissu conjonctif qui constitue le sdes organes hématopoïétiques et lymphoïdes (ganglions lymphatiques, rate, moellese) et du foie.

Le collagène IV est particulier aux membranes basalesoù il constitue les plaques d’ancrage (anchoring plaques).

Le collagène VI forme des filaments perlés.Présent, en petites quantités, partout où se trouvent des collagènes I ou III, il est par



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rement abondant dans la cornée de l’oeil.Le collagène VII forme des fibrilles permettant l’accrochage aux lames basales.

Il est présent dans la membrane basale de beaucoup d’épithéliums et tout particulièau niveau de la jonction dermo-épidermique où il constitue les fibrilles d’ancrage (aring fibrils) qui semblent accrocher la membrane basale (dans laquelle elles s’insèleurs deux extrémités) aux fibrilles de collagène I et III (autour desquelles elles s’enrode la MEC sous-jacente.

Le collagène VIIIest produit par les cellules endothéliales et est parfois dénommé collagène endothélial.

Le collagène Xest un des collagènes les plus spécialisés. Il est produit par les chondrocytes hypert

5.3 L’élastine est la molécule principale des fibres élastiques.

En microscopie optique, les fibres élastiques (caractérisées, comme leur nom l’indique, pélasticité) ne sont visibles que par des colorations spéciales (orcéine, fuchsine-résorcine)font apparaître sous forme d’un réseau de très fines fibres allongées et anastomosées, à proximativement rectiligne.En microscopie électronique, les fibres élastiques se présentent comme des plages d’une substanceamorphe plus ou moins dense aux électrons contenant en périphérie des microfibrilles d’uzaine de namomètres de diamètre, dépourvues de striation, constituant un réseau microfibrillaire .La composition moléculaire des fibres élastiques est plus complexe qu’il n’a semblé en pranalyse. Le composant amorphe est principalement constitué d’élastine (précédée par la tropoélastine) ; le réseau microfibrillaire est fait de plusieurs glycoprotéines dont les plus abonsont les fibrillines 1 et 2.Les fibres élastiques sont dispersées en nombre variable dans le tissu conjonctif lâche et sodantes dans les ligaments élastiques, les lames élastiques des grosses artères, le cartilage

5.4 La fibronectine est une glycoprotéine extra-cellulaire ubiquitaire. Elle est un des maillons-clés de l’adhésion des cellules à la MEC.

Elle est présente sous forme soluble (sécrétée par les hépatocytes et les cellules endothéliales liquides de l’organisme et sous forme insoluble dans la MEC, où elle est sécrétée par les



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mésenchymateuses (en particulier les fibroblastes) et par certaines cellules épithéliales. Eun rôle fondamental dans de multiples processus physiologiques, tels que l’embryogénèse,trisation, l’hémostase et la coagulation. Elle se présente sous la forme d’un dimère dont lemonomères sont reliés par deux ponts disulfure à proximité du COOH terminal. Elle présenombreux sites de liaison (binding sites) pour des protéines de la MEC (comme le collagènthrombospondine), des récepteurs membranaires tels que les intégrines, des protéines duculant (comme la fibrine), des glycosaminoglycanes (comme l’héparine et le chondroïtine-su

5.5 Diverses cellules élaborent la MEC.

Les fibroblastes (ou fibrocytes) sont les cellules principales du tissu conjonctif.Les fibroblastes ( = fibrocytes) sont des cellules fusiformes ou étoilées possédant deprolongements cytoplasmiques. En microscopie optique, leur cytoplasme est peu visseul leur noyau, ovoïde, allongé, avec un ou deux nucléoles, est bien visible. En micpie électronique, on y décèle tous les organites cellulaires habituels et surtout, danbroblastes en pleine activité, l’abondance des organites impliqués dans la synthèprotéines (ribosomes, réticulum endoplasmique granulaire, appareil de Golgi). En efsont les fibroblastes qui synthétisent les macromolécules protéiques et polysaccharde la MEC du tissu conjonctif.

Les chondrocytes sécrètent la MEC du tissu cartilagineuxVoir chapitre 11 page 87.

Les ostéoblastes et les ostéocytes sécrètent la MEC du tissu osseuxVoir chapitre 11 page 87.

Les odontoblastes sécrètent la dentine (ou ivoire) des dents.

Les adamantoblastes sécrètent l’émail des dents.

5.6 Les membranes basales, entourant certains types cellulaires, correspondent à unezone particulière de la MEC.

Les relations entre les cellules et la MEC sont fondamentales. L’exemple des cellules épithest particulièrement démonstratif. Morphologiquement, on peut identifier, au niveau de cetteface, deux types de structures : la membrane basale et les jonctions. Beaucoup des interactre les cellules et la MEC sont médiées par des récepteurs de la surface cellulaire appartefamille des intégrines. On ne connaît pas encore en détail les mécanismes précis par lesqufectue la transduction des signaux venus des protéines de la MEC et transmis à la machi



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tracellulaire qui contrôle la croissance, le comportement et la différenciation cellulaires.

5.6.1 La membrane basale

Dans un but de simplification, nous considérerons comme synonymes les termes de membranebasale et de lame basale.La membrane basale (MB) correspond à une région de MEC spéciale formant une coucheque complexe autour de tout ou partie de la membrane plasmique de certaines cellules. Vimicroscopie optique sous la forme d’un trait rouge (après coloration par le PAS) ou noir (apprégnation argentique) surlignant le pôle basal des cellules épithéliales, la MB apparaît en copie électronique sous la forme d’un fin feutrage de filaments irréguliers s’orientant dans leplans de l’espace. Elle est constituée de 3 couches superposées : de la membrane plasmla MEC, successivement, la lamina rara (ou lucida) (transparente aux électrons), la laminaet la lamina reticulata (qui inclut des fibrilles de collagène, des plaques d’ancrage (collagèet des fibrilles d’ancrage (collagène VII).La distribution topographique des MB est ubiquitaire : une membrane basale se trouve biel’interface entre la face basale des cellules épithéliales (qu’il s’agisse d’épithéliums de revêou glandulaires) et la MEC sous-jacente, mais également autour des adipocytes, des celluculaires, des cellules de Schwann, de certaines régions des astrocytes, etc. La plupart d’enont moins de 0,2 µm d’épaisseur et sont qualifiées de «fines» par opposition à certaines MB culièrement «épaisses» (> 2 µm), telles que la capsule du cristallin.

5.6.2 Principales molécules constituant la MB.

La famille des collagènes IV.Caractéristiques des MB, les collagènes IV forment un réseau stable de polymères.

La famille des laminines.Chaque molécule de laminine est faite d’un hétérotrimère de 3 chaînes (α, β et γ). Les mo-lécules de la laminine 1 s’assemblent pour former un réseau qui, associé au réseau par le collagène IV, constitue la trame de fond de la plupart des MB. La laminine 2 (omé-rosine) joue certainement un grand rôle dans le maintien de la fonction normale du msquelettique. Les laminines 5, 6 et 7 sont des laminines d’adhésion aux cellules épithLa laminine 5 (ou kalinine/nicéine) se trouve au niveau des hémidesmosomes.

Le nidogène/entactinerelie, au sein du double réseau de laminine et de collagène IV, les molécules de lamde collagène IV, de perlecan, de fibuline.

D’autres molécules sont dispersées dans la MEC :le perlecan (heparan-sulfate protéoglycane) lié à la laminine et au collagène IV, la SPARC(secreted protein acidic and rich in cystein) lié au collagène IV, la fibuline liée à la laminineet au nidogène/entactine.

Les MB renferment également des constituants extrinsèquesen particulier de la fibronectine.

La surface des cellules faisant face à la MEC présente de nombreux récepteurs à des mo



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uee de

la mem-ycopro-

cules de la MECen particulier des récepteurs à la fibronectine (intégrines), des récepteurs à l’acide hnique (en particulier le CD44), des récepteurs à de nombreuses cytokines.

5.7 La matrice péri-cellulaire se situe entre la membrane plasmique des cellules et la MEC.

Dans cette zone de transition (de 50 nm à 20 µm d’épaisseur selon le type cellulaire et selon ql’on y inclut ou non le cell-coat - ou glycocalyx, ou revêtement cellulaire - visible à la surfaccertaines cellules), les ectodomaines des glycoprotéines, protéoglycanes et glycolipides de brane plasmique se trouvent entremêlés avec de l’acide hyaluronique et une variété de gltéines et protéoglycanes de la MEC.


La Cellule Épithéliale

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Chapitre 6

La Cellule ÉpithélialeLes cellules épithéliales sont caractérisées par : 1) leur morphologie : les cellules épithéliales prennent, du fait de leur étroite juxtaposition et de leur jointivité, une forme pavimenteuse, cubiqprismatique, au lieu de la forme grossièrement arrondie des cellules libres (lymphocytes, mtes, etc), de la forme allongée des cellules musculaires ou de la forme étoilée de certainescomme les neurones, les astrocytes, les fibroblastes ; 2) le développement considérable dein-teractions cellule-cellule par l’intermédiaire des molécules d’adhérence cellulaire et des systde jonction spécialisés qu’elles forment ; 3) leur polarité cellulaire très marquée ; 4) la présende filaments intermédiaires de cytokératine dans leur cytosquelette ; 5) les relations cellule-MEqui s’effectuent, à travers la membrane basale, par l’intermédiaire de molécules d’adhérence cel-lulaire et de systèmes de jonction spécialisés.

6.1 Les cellules épithéliales sont hautement polarisées.

La capacité des cellules animales à générer et maintenir une distribution polarisée des comde la surface cellulaire et des organites intracellulaires est capitale pour leur capacité à foncen réseaux pluricellulaires. C’est une caractéristique fondamentale pour les interactions cellule, la sécrétion, l’immunité cellulaire, le fonctionnement, le développement et la morpnèse des tissus. La plupart, sinon toutes les cellules, possèdent un certain degré d’asymétrilarité cellulaire est particulièrement démonstrative dans les cellules épithéliales qui bordecavités de l’organisme et l’exemple des entérocytes est parmi les plus parlants.

6.2 La membrane plasmique comprend 2 domaines distincts : apical et basolatéral.

La surface des cellules épithéliales est typiquement divisée en au moins deux domaines fonellement et biochimiquement distincts, mais en continuité physique. Le domaine apical de lamembrane plasmique, celui qui regarde la lumière de l’organe, est le domaine le plus spécar la surface apicale contient la plupart des protéines nécessaires aux fonctions spécifique



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gane (digestion, absorption de nutriments, résorption). Par contre, le domaine basolatéral de lamembrane plasmique contient la plupart des protéines requises pour les processus celluladamentaux communs aux cellules polarisées et aux cellules non-polarisées.La génération et la maintenance de ces 2 domaines membranaires distincts implique le tri lécules constituant la membrane plasmique. Les protéines apicales, comme les protéines brales, sont synthétisées dans le réticulum endoplasmique granulaire et transportées complexe de Golgi, mais sont finalement présentées dans des domaines opposés de la mplasmique. Le problème est encore compliqué par le fait qu’il s’effectue un échange permantre les deux domaines, du fait de l’internalisation de composants membranaires par endocypuis une surface cellulaire jusqu’à la surface opposée (processus de transcytoseLesmicrotubules et microfilaments jouent un rôle important dans le tri et l’adressage des protéi-nes aux 2 domaines de la membrane plasmique.

6.3 Les 2 domaines sont séparés par un anneau de jonctions serrées.

Les domaines apical et basolatéral de la membrane plasmique sont séparés par des jonctio(ou jonctions imperméables, jonctions étanches, tight-junctions - T.J. -, zonulae occludeZ.O. -, jonctions occludens). A leur niveau, les deux membranes cellulaires adjacentes ssionnées le long des crêtes (ou fibrilles) linéaires formées par une succession de protéinmembranaires engrenées les unes avec les autres à la façon d’une fermeture éclair. Ces fermeture (ou crêtes jonctionnelles ou chaines de scellage) sont plus ou moins nombreusestrecroisent de façon variable si bien qu’elles constituent un réseau plus ou moins dense rune barrière d’autant plus efficace qu’il est plus dense.La protéine transmembranaire spécifique des zonula occludens est l’occludine. Y sont associéesd’autres protéines comme la Z.O.1, la Z.O.2, la cinguline. Aucune cadhérine n’a été détectéeles zonula occludens. ZO1 interagit avec la spectrine qui elle-même interagit avec les microfilaments d’actine du cytosquelette.L’anneau (ou ceinture ou zonula, par opposition à des jonctions portant sur des surfaces mnaires limitées et dites alors de type macula) de jonctions étanches qui entoure complètemfaces latérales des cellules épithéliales assez près de leur pôle apical a un triple rôle : 1) iaux cellules adjacentes d’adhérer les unes aux autres ; 2) il constitue une barrière qui réguldes molécules à travers l’espace para-cellulaire; cette barrière sépare, dans l’espace para-(c’est à dire dans l’espace extra-cellulaire compris entre deux cellules épithéliales adjacencompartiment «luminal» (apical) et un compartiment «sérosal» (baso-latéral), ce dernier écontinuité avec le liquide interstitiel et, finalement, le sang ; entre les sous-unités protéiqueZ.O., d’étroits pores peuvent être ménagés pour permettre le passage des ions ; 3) il séparedomaines différents de la membrane plasmique (le domaine apical et le domaine baso-latempêchant la libre diffusion des lipides et des protéines de chaque domaine dans l’autre.



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6.4 Le pôle apical des cellules épithéliales présente des différenciations.

Directement au contact du milieu extérieur ou de la lumière des cavités de l’organisme, le pôcal des cellules épithéliales de revêtement peut être le siège de diverses différenciations (dférenciations apicales), déjà visibles en microscopie optique, mais surtout bien identifiabmicroscopie électronique.

6.4.1 Les microvillosités apicales sont banales.

Il s’agit de petites expansions cytoplasmiques plus ou moins nombreuses, de longueur et dsition irrégulières. On en trouve au pôle apical des cellules de nombreux épithéliums.

6.4.2 Le plateau strié et la bordure en brosse sont caractéristiques des entérocytes et des cellules du tube contourné proximal du rein.

Le plateau strié, situé au pôle apical des entérocytes de l’épithélium intestinal, est constituégrand nombre de microvillosités rectilignes de même calibre (0,1 µm), de même longueur (1 à µm), disposées parallèlement de façon très ordonnée. A la face externe de leur membraneque, le feutrage du glycocalyx est bien visible en microscopie électronique. Ce dispositif augconsidérablement la surface membranaire du pôle apical de la cellule et, de ce fait, joue considérable dans les phénomènes d’absorption. Les microvillosités du plateau strié conten leur centre un important faisceau de microfilaments parallèles d’actine maintenus ensemblepar les protéines de formation du faisceau d’actine, principalement la fimbrine et surtout la villine .Les termes de plateau strié et de bordure en brosse (brush border) sont utilisés indifféremmla littérature de langue anglaise, mais les auteurs français réservent le terme de bordure en brosseaux arrangements où les microvillosités sont habituellement plus longues et moins régulièdisposées que dans le plateau strié. La fonction d’absorption est analogue à celle du plateLes cellules à bordure en brosse les plus typiques sont celles du tube contourné proximal du rein.

6.4.3 Les stéréocils correspondent à des microvillosités longues et flexueuses.

Les stéréocils sont dépourvus de microfilaments centraux, et, bien qu’ils soient parallèles à se, ils deviennent très sinueux et entremêlés à leur extrémité distale. Les cellules à stéréplus typiques sont celles du canal épididymaire et du canal déférent.



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6.4.4 Les cils vibratiles permettent à certains épithéliums de mettre en mouvement les éléments du contenu de la cavité qu’ils bordent.

On les rencontre surtout au niveau de l’épithélium des voies respiratoires et de l’épithélium tains segments des voies génitales (trompes utérines chez la femme). L’appareil ciliaire cotrois éléments : 1) le cil proprement dit, expansion cytoplasmique en doigt de gant limitée pamembrane plasmique de la cellule et contenant 9 paires de tubules périphériques et 2 tubutraux, tous parallèles au grand axe du cil ; on décrit de plus, dans le cil, un manchon centrarant le doublet microtubulaire central, les bras externes de dynéine, les bras internes de dles filaments de nexine et les filaments radiaires ; 2) le corpuscule basal, de structure voisine decelle des centrioles dont il dérive, avec ses 9 triplets de tubules périphériques sans centraux ; 3) la racine ciliaire, inconstante et de signification fonctionnelle inconnue, partanla base du corpuscule basal et s’enfonçant dans le cytoplasme sous-jacent.On peut rapprocher des cellules ciliées les cellules sensorielles (cellules olfactives, cellules vestibulaires, cellules auditives, photorécepteurs rétiniens) dont le pôle apical est le siège de déliaires plus ou moins sophistiqués qui témoignent de la double valeur originelle du cil (motsensitif).

6.4.5 Les sécrétions polarisées des cellules des épithéliumsrevêtement sont soit exocrines soit plus rarement endocrines

Un certain nombre de cellules des épithéliums de revêtement ont une fonction glandulaire eractérisent morphologiquement par la présence de vésicules de sécrétion accumulées à apical pour les cellules exocrines et à leur pôle apical ou basal selon les cas pour les cellulcrines. Il s’agit habituellement de cellules glandulaires exocrines (muqueuses ou séreuses(glande unicellulaire) ou groupées (glande intra-épithéliale, épithélium sécrétoire). On doit ment signaler la présence possible, dans certains épithéliums (du tube digestif, par exemcellules glandulaires endocrines (cellules dites neuroendocrines).

6.4.6 La membrane plasmique du pôle apical des cellules del’urothélium est asymétrique.

L’urothélium (épithélium qui revêt la lumière des voies urinaires excrétrices : bassinets, urevessie et partie initiale de l’urèthre des mammifères) élabore un produit de différenciation trticulier, représenté par la membrane plasmique asymétrique qui constitue le pôle apical de secellules les plus superficielles. Cette membrane est qualifiée d’asymétrique parce que l’épde son feuillet externe est proche du double de celle de son feuillet interne. Son feuillet extecomposé de particules protéiques de 12 nm de diamètre. Les principales protéines de ce feterne sont les uroplakines. La topologie probable de ces uroplakines montre qu’elles ont de



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domaines transmembranaires et que leur domaine extra-cellulaire est beaucoup plus imporleur domaine cytoplasmique qui est très réduit.Des études morphologiques et physiologiques suggèrent que cette membrane asymétriquepliquée dans l’étirement et la stabilisation de la surface cellulaire, probablement grâce à dractions avec le cytosquelette sous-jacent. Ce dispositif permet ainsi d’éviter la rupturemembrane pendant la phase de remplissage de la vessie.

6.5 La région latéro-basale des cellules épithéliales est le siège de systèmes de jonction.

La région latéro-basale de la membrane plasmique de la cellule épithéliale est en contact cellules adjacentes par l’intermédiaire du compartiment basolatéral de l’espace para-celElle entre également en contact avec la matrice-extra-cellulaire (MEC) du tissu conjonctifjacent. L’adhésion (ou adhérence) cellule-cellule et cellule-MEC résulte de la redistribution tive des molécules d’adhérence (voir chapitre 4 page 33) dans la surface cellulaire de telle squ’elles se concentrent dans les sites de contact intercellulaire où elles peuvent former desystè-mes de jonction spécialisés (voir chapitre 4 page 33).

6.6 Les filaments intermédiaires du cytosquelette des cellules épithéliales appartiennent à la famille des kératines.

Dans les cellules épithéliales humaines, les filaments intermédiaires sont constitués par demères de kératine (appelée aussi cytokératine ou α-kératine). Les filaments de kératine sont atchés aux desmosomes et aux hémidesmosomes. Ainsi, les filaments intermédiaires de adjacentes sont en contact par l’intermédiaire des desmosomes. Cette disposition indiquede cohésion intercellulaire pour ces structures.Les filaments intermédiaires de kératine peuvent être visualisés dans le cytoplasme cellulimmunocytochimie avec des anticorps dirigés contre les diverses cytokératines. A noter qles épithéliums, qu’ils soient ou non kératinisés, contiennent des filaments intermédiaires dkératine. Par contre, les cellules épithéliales sont habituellement dépourvues des filamenmédiaires caractéristiques d’autres types cellulaires : vimentine (cellules conjonctives), de(cellules musculaires), GFA (astrocytes), neurofilaments (cellules nerveuses). A l’intérienoyau, se trouve, comme dans toutes les cellules, des filaments intermédiaires de lamine.


Les Cellules Sécrétrices. Les Glandes Endocrines. La Signalisation Endocrine.

nes,

ex-

s cons-ue (par, neuro-

ées

Chapitre 7


7.1 Cellules sécrétrices

Toutes les cellules «synthétisent» les molécules de leurs propres constituants (leurs membraleurs organites...).Le concept de «sécrétion» renvoie à l’idée qu’une cellule synthétise des molécules qu’elle porte hors de son cytoplasme.Presque toutes les cellules de l’organisme ont une activité sécrétrice libérant des moléculetitutives (par exemple : gycosaminoglycanes, albumine), des molécules à activité métaboliqexemple : enzymes) ou des molécules de signalisation (par exemple : cytokines, hormonestransmetteurs).Certaines cellules épithéliales sont spécialisées dans l’activité sécrétoire et sont alors appelcellules glandulaires.

7.2 Les molécules exportées ont deux grandstypes de destination.

7.2.1 Soit les molécules sécrétées sont destinées à sortir del’organisme à plus ou moins court terme :

ce sont les sécrétions externes, produites par les glandes exocrines.



aracrinee alors

age 141)

Tableau 1 : Glandes Exocrines

7.2.2 Soit les molécules sécrétées restent à l’intérieur de l’organisme pour y agir en tant que signal sur une cellule-cible située plus ou moins loin ;

et l’on aura à faire selon les cas à une signalisation plus ou moins ciblée: endocrine, auto/pou neurocrine. Ainsi, les glandes endocrines sécrétent des hormones qui inondent l’organismque la sécrétion neurocrine (voir chapitres 16 page 121, 17 page 127, 18 page 133, et 19 pest focalisée sur une synapse.

Tableau 2 : Glandes Endocrines

Sécrétions externes Glandes exocrines

- Sueur - Glandes sudoripares

- Sébum - Glandes sébacées

- Larmes - Glandes lacrymales

- Lait - Glandes mammaires

- Salive - Glandes salivaires

- Bile - Foie

- Suc gastrique - Estomac

- Suc pancréatique - Pancréas exocrine

- Etc. - Etc.

Glandes endocrines Hormones (sécrétions internes)

- Glande thyroïde - Hormones thyroïdiennes (T3, T4)

- Calcitonine

- Glandes parathyroïdes - Parathormone (PTH)

- Glandes surrénales

médullosurrénale - Adrénaline, noradrénaline

corticosurrénale - Minéralocorticoïdes

- Glucocorticoïdes (cortisol)

- Pancréas - Insuline

- Glucagon

- Ovaires - Oestrogènes

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7.3 Le plus souvent, les cellules glandulaires se groupent en épithéliums glandulaires.

La plupart des épithéliums glandulaires se sont détachés, pendant l’histogénèse, des épithliums de revêtement. Ainsi, les glandes sudoripares, sébacées et mammaires se forment àde l’ectoderme de surface; les glandes oesophagiennes, les glandes gastriques, les glandnales, le foie, le pancréas, se différencient à partir de l’épithélium d’origine endodermique dtestin primitif; les corticosurrénales naissent de l’épithélium coelomique d’origine mésodermEtroitement associés à du tissu conjonctif richement vascularisé, ces épithéliums glandconstituent des amas de taille variable, bien individualisés, que l’on nomme des glandes. Celles-ci peuvent constituer des organes identifiables à l’échelle macroscopique (glande pinéale ou épi-physe, hypophyse, glande thyroïde, surrénales, glandes parotides, glandes mammaires, pfoie, prostate, etc) ou identifiables seulement à l’échelle microscopique dans la paroi d’organescreux (glandes oesophagiennes, glandes gastriques, glandes intestinales, glandes trachéou sous forme de cellules isolées dans un épithélium de revêtement (cellules à mucus, celluroendocrines, etc).Les glandes amphicrines sont à la fois exocrines et endocrines, soit que la glande ne comportqu’un seul type cellulaire exerçant les deux fonctions (comme la cellule hépatique dans lesoit que la glande comporte des portions faites de cellules exocrines et d’autres de cellulecrines (comme le pancréas, avec les acini séreux exocrines et les îlots de Langerhans end

7.4 La sécrétion constitutive est continue, la sécrétion régulée est déclenchée par un signa

Lors d’une sécrétion continue dite constitutive (par exemple : les protéoglycanes et glycoprtéines de la matrice extracellulaire), il existe un flux continu de vésicules d’origine golgienne ve-nant fusionner avec la membrane plasmique. Les vésicules de transport destinées à la mplasmique quittent la face trans de l’appareil de Golgi vers deux destinations. Les protéineciées à la membrane et les lipides sont destinés à la membrane plasmique alors que les solubles sont sécrétées dans l’espace extracellulaire. La fusion des vésicules avec la m

- Testicules - Testostérone

- Hypothalamus - (Voir tableau 3 page 60)

- Hypophyse - (Voir tableau 3 page 60)

- Etc. - Etc.

Glandes endocrines Hormones (sécrétions internes)



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plasmique se fait par exocytose.Dans les cellules spécialisées dans la sécrétion (par exemple : les cellules glandulaires endocrinet exocrines), les produits de sécrétion sont stockés dans des vésicules (ou grains) de sécrétiavant d’être libérés à la demande (sécrétion régulée). Dans ces vésicules de sécrétion, les pnes sécrétées subissent différents types de modifications. Elles sont tout d’abord concentréviron 200 fois par rapport à leur concentration dans le Golgi. D’autres modifications intervietel que le clivage par protéolyse d’une protéine inactive en protéine active, ou le clivage d’ulyprotéine servant de précurseur à des peptides différents. La dernière étape dans la sécrétlée est celle de la libération le plus souvent par exocytose déclenchée par un signal. Le ssécrétion est en général une hormone ou un neurotransmetteur s’associant à son récepteuface de la cellule sécrétrice, déclenchant une cascade d’événements intracellulaires dont umentation du Ca++ cytosolique. Ce signal induit la mobilisation de la vésicule sur led’exocytose, sa fusion à la membrane plasmique, la libération du contenu puis le recyclagmembrane de la vésicule par endocytose.

7.5 Les glandes exocrines déversent leur produit de sécrétion dans le milieu extérieur (extrusion).

7.5.1 Sauf exceptions, les glandes exocrines comportent uneportion sécrétrice et un canal excréteur.

Le plus souvent, le produit de sécrétion est déversé dans le milieu extérieur soit directemdans une cavité de l’organisme en continuité avec le milieu extérieur, par un canal excréteur.Portions sécrétrices et canaux excréteurs sont enveloppés par un stroma de tissu conjoncnant de nombreux capillaires sanguins ; dans les glandes composées, le stroma délimite dles. Pour la description morphologique des glandes de ce groupe, il est nécessaire de tenides caractéristiques des portions sécrétrices et des canaux excréteurs : glande simple (canteur unique), glande composée (canal excréteur ramifié), glande tubuleuse (portion sécréforme de tube allongé), glande acineuse (portion sécrétrice en forme de petite sphère à lumduite), glande alvéolaire (portion sécrétrice en forme de sac arrondi à lumière importante). Ule classification est évidemment trop rigide et tous les intermédiaires sont possibles, dqualificatifs de tubulo-acineux ou tubulo-alvéolaire.Il existe quelques exceptions où le canal excréteur fait défaut. Le produit de sécrétion de laest alors directement déversé dans le milieu extérieur ou dans une cavité en continuité avs’agit de cellules glandulaires situées dans un épithélium de revêtement (comme les celluqueuses caliciformes réparties par exemple dans l’épithélium intestinal), de glandes intra-liales (comme dans l’épithélium urétral) ou d’un véritable épithélium sécrétoire (col’épithélium gastrique).



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7.5.2 Les cellules exocrines sécrétent des protéines enzymatiques, des mucines ou des protéines associées à delipides.

7.5.2.1 Les cellules exocrines sécrétant des protéines pures correspondent aucellules dites «séreuses».

Les exemples les plus représentatifs sont les cellules acineuses du pancréas, les cellules pnes, les cellules principales de l’estomac, etc. Leurs produits de sécrétion sont des protéinmatiques (trypsine, amylase, pepsine, etc). Ces cellules se caractérisent par le développeorganites impliqués dans la synthèse et l’exportation des protéines : nucléole volumineux,lum endoplasmique granulaire très développé, appareil de Golgi important, présence de véde sécrétion.La succession des évènements est actuellement bien connue : 1) la cellule puise, dans le matériaux nécessaires à l’édification de la protéine, et en particulier les acides aminés que lan’est pas capable de synthétiser ; 2) au fur et à mesure de leur synthèse au niveau des ribles protéines pénètrent directement dans les citernes du réticulum endoplasmique granulairlà, elles gagnent l’appareil de Golgi, où elles sont concentrées et empaquetées sous la formsicules de sécrétion (où le produit est entouré par une membrane d’origine golgienne) ; 4)sicules de sécrétion s’approchent alors de la membrane plasmique de la cellule. La membla vésicule s’y accole. Les deux membranes fusionnent sur une courte distance et le contevésicule de sécrétion peut ainsi être déversé à l’extérieur sans qu’il se produise de ruptumembrane plasmique (phénomène d’exocytose). Dans beaucoup de cellules glandulairescessus de sécrétion n’est pas continu mais cyclique ; c’est, en particulier, le cas des celluleses. On décrit trois phases à ce cycle sécrétoire : 1) phase de mise en charge, où les véssécrétion s’accumulent au pôle apical de la cellule ; 2) phase d’excrétion, pendant laquelleduit de sécrétion est expulsé hors de la cellule, là encore déclénché par un signal ; 3) phase pendant laquelle les organites de synthèse se reconstituent au sein de la cellule.

7.5.2.2 Les cellules exocrines sécrétant des mucus (ou mucines) correspondeaux cellules dites «muqueuses».

Les exemples les plus courants sont les cellules caliciformes, les cellules à pôle muqueux fl’épithélium gastrique, les très nombreuses glandes du tube digestif, de l’arbre trachéo-bronet du tractus uro-génital, etc. Les mucus étant des produits visqueux riches en glycosaminnes (muco-polysaccharides) ou protéoglycanes (mucoprotéines), les processus cytophysiosont analogues à ceux des cellules exocrines sécrétant des protéines. Dans le cas où l’horune molécule glycoprotéique, c’est au niveau de l’appareil de Golgi que s’effectue l’adjonctgroupements glucidiques. Habituellement, l’abondance des vésicules de sécrétion de muqu’en microscopie optique la cellule muqueuse a un aspect «clair» qui s’oppose à l’aspecbre» des cellules séreuses.



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7.5.2.3 Autres cas

A côté des glandes séreuses et des glandes muqueuses, très largement distribuées dans l’oil existe un certain nombre de glandes dont le produit de sécrétion n’est ni une protéine ni unemucine et qui apparaissent comme très particulières tant morphologiquement fonctionnellement ; citons les glandes sudoripares (situées dans la peau et sécrétant la suglandes sébacées (situées dans la peau et sécrétant le sébum), les glandes mammaires (sla peau et sécrétant le lait), les glandes fundiques (situées dans le fundus de l’estomac et l’acide chlorhydrique), les hépatocytes (cellules du foie, sécrétant la bile).

7.5.3 Selon la façon dont le produit de sécrétion est déversél’extérieur de la cellule glandulaire on distingue classiquement plusieurs types de glandes exocrines.

• En fait, l’extrusion du produit de sécrétion s’effectue le plus souvent par le mécanisme géné-ral d’exocytose (glandes dites mérocrines).

• Certaines glandes cutanées font toutefois exception :

— les glandes sébacées (dont les cellules sont éliminées avec leur produit de sécrétdique, le sébum, qui remplit entièrement leur cytoplasme) sont dites holocrines ;

— les glandes mammaires et les glandes sudoripares apocrines (dont le produit de sest éliminé avec la couronne de cytoplasme qui les entoure et qui se détache du la cellule) sont dites apocrines ; c’est le cas du composant lipidique de la sécrétiondes glandes mammaires et du produit de sécrétion des glandes sudoripares apocsiègent dans les creux axillaires et dans la région des organes génitaux externes

7.6 Les glandes endocrines déversent dans lecourant sanguin leur produit de sécrétion



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(appelé hormone) qui agit à distance sur les récepteurs des organes-cibles.

7.6.1 La structure générale des glandes endocrines est centrpar la présence de cellules glandulaires et de capillaires sanguins.

Le plus souvent, les cellules glandulaires se disposent en travées, en cordons ou îlots au sstroma conjonctif contenant de nombreux capillaires sanguins de type fenêtré. La dispositcellules glandulaires en follicules est propre à la thyroïde. Selon la nature chimique de l’hosécrétée, on en distingue 2 groupes principaux : les hormones hydrophobes/lipophiles (donroïdes et les hormones thyroïdiennes) et les hormones hydrosolubles (hormones peptidamines biogènes).

7.6.2 Les hormones hydrophobes/lipophiles ont des récepteurs intranucléaires.

• Ces hormones diffusent librement au travers de la membrane plasmique et se lient àcepteurs nucléaires appartenant à la superfamille des récepteurs hormonaux intranucléai-res. Cette superfamille comprend deux familles : celle des récepteurs aux hormonesstéroïdes (comme les oestrogènes, la progestérone, la testostérone, l’aldostérone, lescorticoïdes) et celle des récepteurs aux hormones non-stéroïdes, comme l’hormone thyroï-dienne (T3), la vitamine D et l’acide rétinoïque (métabolite de la vitamine A). Une foisactivés, ces récepteurs se lient à l’ADN et modulent spécifiquement la transcription dtains gènes.

• Les cellules endocrines sécrétrices d’hormones stéroïdes se caractérisent essentiellemepar trois points : 1) le réticulum endoplasmique lisse est extrêmement abondant ; 2) lechondries sont très nombreuses et beaucoup d’entre elles possèdent des crêtes tubnon lamellaires comme dans la plupart des autres types de cellules ; 3) des vacuoles lip(liposomes) sont très fréquentes et parfois même très abondantes. En microscopie ol’utilisation de solvants des graisses dans la préparation des coupes vide ces vacuolescontenu lipidique et donne à ces cellules un aspect spongieux («spongiocytes»).De plus, il est fréquent de rencontrer, dans le cytoplasme de ces cellules, des amas delipoprotéique (lipofuscine) dont la signification n’est pas bien connue. Les enzymes petant la synthèse des hormones stéroïdes à partir du cholestérol (puisé dans les capillaguins ou plus rarement synthétisé sur place) sont principalement localisées damitochondries pour les unes et dans le réticulum endoplasmique lisse ou à son voisinales autres.Le produit de sécrétion n’apparaît pas sous forme figurée (les liposomes ne sont pas



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sicules de sécrétion mais représentent des réserves d’esters de cholestérol), leur extfait par diffusion à travers la membrane plasmique et ne donnent pas lieu à des phénmorphologiquement observables.

7.6.3 Les hormones hydrosolubles se lient à des récepteurs localisé dans la membrane plasmique des cellules.

• Ces hormones sont soit des peptides (de quelques acides aminés jusqu’à des protéinesde taille) soit des petites molécules chargées ou amines biogènes (adrénaline, noradrmélatonine, etc.).Les récepteurs à ces hormones sont couplés à des systèmes de transduction tel que: lge à des protéines G ou l’activation d’enzymes telle que les tyrosines-kinases activantour un complexe multiprotéique.

• Les cellules endocrines à sécrétion polypeptidique, protéique ou glycoprotéique ont lesmêmes caractéristiques morphologiques que les cellules exocrines sécrétant des protézymatiques ou des glycoprotéines. Les mécanismes cytophysiologiques de synthèse,mulation intracellulaire et de rejet sont analogues. Les produits de sécrétion sont dévl’extérieur par phénomène d’exocytose. Reste alors aux molécules à franchir la lamedes cellules glandulaires, le tissu conjonctif adjacent puis la lame basale et l’endothélcapillaire sanguin.

• Le concept de neurosécrétion renvoie à la sécrétion d’hormones par des cellules nerveses (on parle alors de neurones neurosécrétoires et de neuro-hormones). Il en existypes :

— Les neuro-hormones hypothalamiques contrôlant la sécrétion hormonale de l’adépophyse sont synthétisées par des neurones de l’hypothalamus latéral. Ces neurones agissent sur les cellules glandulaires de l’adéno-hypophyse pour les st(libérines) ou les freiner (statines).

Tableau 3 : Neuro-Hormones Hypothalamiques

— Les neuro-hormones dites post-hypophysaires (ocytocine et vasopressine - ou hoantidiurétique ou ADH) sont sécrétées par les neurones hypothalamiques des noy

Hormones adéno-hypophysaires

Neuro-hormones hypothalamiques hypophysiotropes

Libérines Statines

- ACTH - Corticolibérine (CRH)

- TSH - Thyrolibérine (TRH)

- FSH et LH - Gonadolibérine (GnRH)

- STH (ou GH) - Somatolibérine (GRH) - Somatostatine (SRIF)

- Prolactine - Prolactolibérine (PRH) - Prolactostatine (PIF)



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7.6.4 La sécrétion des hormones fait l’objet d’un contrôle rigoureux.

L’action coordonnée de l’ensemble des hormones, certaines agissant sur un temps court ad’autres agissent lentement, nécessite une régulation particulièrement fine de leur sécrétioLes hormones polypeptidiques de même que les catécholamines sont stockées dans les de sécrétion intracytoplasmiques sous forme active. Le signal de sécrétion déclenche l’exoLes hormones polypeptidiques, cependant, nécessitent différentes étapes de maintracellulaire ; elles sont synthétisées sous forme de prohormone (exemple de la proopiocet sont à l’origine de plusieurs hormones obtenues par clivage grâce à des protéases spécifassurent donc la spécificité de la sécrétion hormonale de la cellule endocrine.Les hormones stéroïdes, au contraire, ne sont jamais stockées sous forme d’hormones astimulation cellulaire entraînant la modification enzymatique de leur précurseurs.La cellule endocrine régule par des mécanismes de rétro-contrôle sa sécrétion hormonale tion de l’effet métabolique obtenu. Par exemple, la cellule β des îlots de Langerhans du pancrésécrète de l’insuline lorsque le glucose extracellulaire dépasse une certaine concentration, crétion s’interrompant lorsque le glucose extracellulaire atteint une concentration inférieurseuil. Le glucose est donc le principal facteur déclenchant. De plus, l’augmentation du gluctracellulaire entraîne l’activation du gène de l’insuline.

7.7 Les cellules neuroendocrines (cellules NEà sécrétion autocrine/paracrine, ont avec les neurones des rapports étroits de similitude etde proximité.

7.7.1 Dispersées dans les épithéliums, les cellules NE formeune sorte de sytème endocrinien diffus ou plutôt disséminé, l’inverse des glandes endocrines proprement dites qui forment des organes anatomiquement individualisés.

• On trouve des cellules NE dans l’épithélium de revêtement de tout le tube digestif sous-diaphragmatique ainsi que dans l’épithélium des glandes gastriques, mais elles prédo



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au niveau de l’intestin grêle et de l’appendice. Leur pôle basal, renflé, repose sur la lasale de l’épithélium dans lequel elles siègent ; leur pôle apical effilé peut atteindre ou lumière du tube digestif. Les cellules NE du pancréas forment, avec celles du tube digesystème gastro-entéro-pancréatique.

• Des cellules NE se trouvent également dans l’arbre bronchique.• Entrent aussi dans le cadre des cellules NE les cellules de Merkel (des épithéliums malpi-

ghiens cutanéo-muqueux : épiderme, cavité buccale, oesophage, canal anal, col utéri• Enfin, les cellules des paraganglions (médullo-surrénales, corpuscules carotidiens, glom

jugulaires, etc) sont également des cellules NE.

7.7.2 Les vésicules de sécrétion des cellules NE sont caractérisées en microscopie optique, en microscopie électronique et surtout en immunocytochimie.

• En microscopie optique, les vésicules de sécrétion ne sont visibles qu’avec des techniqspéciales (réactions argentiques, réactions chromaffines, fluorescence, etc.).

• En microscopie électronique, les vésicules de sécrétion apparaissent comme des gradenses entourés par un halo clair cerné par une membrane.

• En fait, seuls les immunomarquages permettent de caractériser précisément les cellulNE.Les cellules NE possèdent certaines caractéristiques immunocytochimiques généraleme, par exemple, la positivité des immunomarquages de l’énolase neurone-spécifiqueron Spécific Enolase ou NSE), de la protein gene product 9,5 (ou PGP 9.5)chromogranines A, B, de la sécrétogranine II, de la synaptophysine, de la cytokératineDes marqueurs particuliers, anticorps spécifiques des différents peptides et/ou aminetés par chacune des variétés de cellules NE peuvent également être utilisés.

7.7.3 Les cellules NE sont auto/paracrines et éventuellemenendocrines.

En effet, les cellules NE sécrétent différents peptides et/ou amines qui passent dans le mtracellulaire (où il exerce une action locale ou locorégionale par voie autocrine et/ou paracrou dans le sang (pour aller exercer par voie endocrine une action hormonale sur des cellulesituées à distance).

• Les cellules NE du système gastro-entéro-pancréatique et celles de l’arbre bronchiquainsi que les cellules C de la thyroïde sécrètent de la sérotonine (5-Hydroxytryptamineassociée à divers peptides.La liste de ces différents neuropeptides s’allonge encore chaque jour (par exemple, ltance P, les enképhalines, la somatostatine, l’insuline, la TRH, le glucagon, le CRF, lepeptide pancréatique, la gastrine, la cholécystokinine, la pancréozymine, l’entéroga



rin-re-).o-

l’entéroglucagon, la motiline, la sécrétine, la neurotensine, la bombésine - ou gastleasing-peptide GRP -, la calcitonine, le calcitonin gene-related peptide ou CGRP, etc

• Les cellules des paraganglions sécrètent de la noradrénaline, de l’adrénaline, de la dpamine et/ou de la sérotonine associées à des enképhalines.


Les Cellules du Sang et l’Hématopoïèse

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Chapitre 8

Les Cellules du Sang et l’HématopoïèseDes échanges cellulaires permanents se font entre tissus et sang qui permettent de consdernier comme le véhicule principal des courants de migration cellulaire.

8.1 La numération-formule sanguine est un examen de routine.

8.1.1 La numération globulaire.

Elle consiste à compter le nombre de globules rouges (GR), de globules blancs (GB) ou leuet de plaquettes par unité de volume de sang. Les résultats normaux sont les suivants :

• GR : 5 000 000 plus ou moins 500 000 par microlitre, chez l’homme, 4 500 000 plus ou moins 500 000 par microlitre, chez la femme.

• GB : 7 000 plus ou moins 3 000 par microlitre, chez l’adulte.• Plaquettes : 150 000 à 400 000 par microlitre.

8.1.2 La formule sanguine (ou formule leucocytaire).

Elle consiste classiquement en l’établissement, sur un frottis sanguin, du pourcentage des dtes variétés de leucocytes.

• Granulocytes neutrophiles : 50 à 70 %• Granulocytes éosinophiles : 1 à 3 %• Granulocytes basophiles : 0 à 1 %• Lymphocytes : 25 à 40 %• Monocytes : 2 à 10 %



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Actuellement, les résultats de la formule sanguine s’expriment en nombre absolu ; les valeumales sont les suivantes :

• Granulocytes neutrophiles (les plus nombreux) : 2 000 à 7 500 par microlitre.• Granulocytes éosinophiles : 40 à 700 par microlitre.• Granulocytes basophiles (les plus rares) : 3 à 100 par microlitre.• Lymphocytes : 1 500 à 4 000 par microlitre.• Monocytes : 200 à 1 000 par microlitre.

8.1.3 La numération des sous-populations lymphocytaires.

Elle donne, à l’état normal, les résultats suivants, à titre d’exemple pour un nombre total dphocytes de 2000 par microlitre :

• Lymphocytes B, environ 200 à 300 par microlitre.• Lymphocytes T, environ 1500 par microlitre, dont :

— Lymphocytes T4, environ 1000 par microlitre.— Lymphocytes T8, environ 500 par microlitre.

(donc, un rapport T4/T8 de l’ordre de 2).

• Lymphocytes NK, environ 200 à 300 par microlitre.

8.2 Les globules rouges effectuent le transporde l’oxygène fixé par l’hémoglobine.

Les globules rouges (ou hématies, érythrocytes, normocytes) sont des cellules anucléées, de disque biconcave, d’environ 7,5 micromètres de diamètre. Le volume globulaire moyen80 à 100 µm3.Le rôle principal des globules rouges est de maintenir à l’état fonctionnel le pigment respiqu’est l’hémoglobine ; l’hémoglobine représente en effet le constituant majeur (environ 1/3 poids) du globule rouge. Elle a 3 fonctions principales : 1) transporter l’oxygène des poumotissus, 2) permettre le transfert d’une partie du CO2 des tissus aux poumons, 3) tamponnertons H+ libérés par les tissus. Le glucose représente la principale source d’énergie pour lerouge (glycolyse anaérobie intra-érythrocytaire). La membrane plasmique de l’hématie est ldes antigènes qui déterminent les groupes sanguins (A, B, O et Rhésus). La durée de viebules rouges est de 120 jours.



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8.3 Les plaquettes maintiennent l’intégrité du système circulatoire et assurent l’hémostase quand les vaisseaux sanguins sont endommagés.

Les plaquettes sanguines (ou thrombocytes) sont des fragments cellulaires anucléés, donc ments de cytoplasme, de 2 à 5 micromètres de diamètre, contenant des mitochondries, deles à coeur dense et un cytosquelette riche en protéines contractiles. Leur durée de vie est jours. Elles jouent un rôle fondamental dans les processus de l’hémostase et de la coagula

8.4 L’hématopoïèse s’effectue dans la moelleosseuse.

8.4.1 Il existe, dans la moelle osseuse, une cellule-souche pluripotente commune à toutes les lignées hématopoïétiques

Plusieurs moyens expérimentaux permettent l’étude de la lignée hématopoïétique, en particculture cellulaire in vitro et la greffe syngénique (où receveur et donneur sont de la même ede cellules progénitrices chez une souris préalablement irradiée à une dose suffisante pourtoutes ses cellules hématopoïétiques. C’est ainsi qu’il a été possible de reconnaître l’exd’une cellule-souche pluripotente commune à toutes les lignées hématopoïétiques.La moelle osseuse contribue à la formation des cellules sanguines et contient les précurseucellules. On distingue plusieurs lignées cellulaires : les lymphocytes B et T, les érythrocytpolynucléaires neutrophiles, basophiles et éosinophiles, les monocytes et les plaquettes. une cellule-souche commune à toutes ces lignées. Une telle cellule, très indifférenciée, nreconnaissable morphologiquement.Afin de déterminer le lignage hématopoïétique, il a été nécessaire de reconnaître les étapmédiaires de la différenciation hématopoïétique. Ceci a été possible grâce à la mise en évidmarqueurs membranaires reconnus par des anticorps monoclonaux. Ces marqueurs ont étCD pour «cluster de différenciation». En règle générale, aucun CD n’est spécifique d’un typlulaire. Par contre, une combinaison de CD permet de spécifier l’étape du lignage. Cette sa conduit à une complexification extrême du lignage hématopoïétique qui est un des mieux chez les vertébrés.



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8.4.2 L’hématopoïèse se déroule dans 3 compartiments cellulaires successifs.

Le compartiment des cellules-souches.Les cellules-souches, pluripotentes, pour la plupart d’entre elles hors cycle mais entcycle en cas de besoin, garantissent la permanence de la production hématopoïécours de la vie de l’individu.

Le compartiment des cellules précurseurs(ou cellules déterminées) est hautement prolifératif, mais les cellules qui le constitusont plus capables que d’un nombre limité de divisions.

Le compartiment des cellules en voie de maturationconstitue une étape de transition entre les compartiments précédents et le compartimentcellulaire sanguin; les cellules qui le constituent sont les seules morphologiquement tifiables.

8.4.3 La cellule-souche pluripotente donne naissance à 9 lignées cellulaires différenciées.

• La cellule souche lymphoïde (CFU-L) donne naissance aux lymphocytes T, aux lymphcytes B (qui se différencieront en plasmocytes) après le stade de cellules déterminées, tivement lymphocytes pré-T et pré-B, et aux lymphocytes NK.

• La cellule souche myéloïde (CFU-GEMM) est à la source de 5 types de cellules détermnées : 1) la BFU-E donne les hématies, 2) la CFU-MEG donne les plaquettes (le cytoplasmede chaque mégacaryocyte thrombocytogène se fragmente et donne naissance à plusiliers de plaquettes), 3) la CFU-GM donne la CFU-G, à l’origine des granulocytes neutrophi-les et la CFU-M, à l’origine des monocytes, 4) la CFU-Eo donne les granulocyteséosinophiles, 5) la CFU-B donne les granulocytes basophiles et les mastocytes.

Qu’il s’agisse de la lignée neutrophile, éosinophile ou basophile, toutes les cellules qui donnaissance aux granulocytes, passent successivement par les stades de CFU, myéloblastelocyte, myélocyte, métamyélocyte, granulocyte.

8.5 De nombreuses molécules interviennent dans la régulation de l’hématopoïèse.

Un grand nombre de molécules interviennent dans la régulation de l’hématopoïèse, en pades cytokines, désignés par le terme de facteurs stimulateurs de colonies (Colony-Stimulatitors ou CSF) qui agissent sur des récepteurs membranaires appartenant à la superfamille dteurs aux cytokines. Les facteurs les mieux connus sont l’érythropoïétine (sécrétée par les reins



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elle intervient dans la différenciation des cellules de la lignée érythrocytaire) ; la thrombopoïétine,qui intervient dans la différenciation de la lignée mégacaryocytaire ; plusieurs interleukinesparticulier l’interleukine-3 (Il-3), sécrétée par les lymphocytes T et les cellules de l’épidermea pour cible la majorité des cellules précurseurs et les mégacaryocytes ; le G-CSF, le M-CSF et leGM-CSF, sécrétés par les lymphocytes T, les cellules endothéliales, les fibroblastes et les phages, qui agissent respectivement sur les cellules précurseurs des granulocytes, des met de ces deux variétés de cellules.Les facteurs de croissance sont produits par l’environnement et agissent sur les cellules ede différenciation. Pour le bon fonctionnement du système, il est crucial que les cellules-spuissent conserver leur caractère pluripotent et indifférencié.


Les Cellules Impliquées dans l’Immunité et dans l’Inflammation

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Chapitre 9

Les Cellules Impliquées dans l’Immunité et dans l’InflammationLe corps humain, dans son environnement, est en permanence soumis à un risque d’agredivers agents infectieux. Les mécanismes de défense vis-à-vis de ces agents infectieux sonnon-spécifiques, correspondant à une première ligne de défense faite des barrières tissulairphagocytes «professionnels», les autres spécifiques (ou immunité spécifique acquise) nécun contact préalable avec l’agent infectieux puis sa reconnaissance. L’organisme distingue pres molécules (le «soi», dont le principal marqueur est le système HLA) des molécules (antqui lui sont étrangères (non «soi»).

9.1 Les barrières tissulaires empêchent la pénétration des agents infectieux dans l’organisme.

Les barrières tissulaires empêchent la pénétration des agents infectieux d’une part grâce nisation des épithéliums, d’autre part du fait de sécrétions recouvrant ces épithéliummeilleurs exemples en sont la muqueuse intestinale, la muqueuse des voies respiratoires ela peau, dont l’épiderme est un épithélium pavimenteux stratifié kératinisé, et dont la surfarecouverte par la sueur (bactériostatique) et le sébum.



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9.2 Les monocytes-macrophages et les granulocytes sont les phagocytes professionnels.

9.2.1 L’ensemble des macrophages et des cellules dont ils soissus constitue le système macrophagique ou système des phagocytes mononucléés.

• Une fois formés dans la moelle osseuse, les monocytes passent dans le sang. Ce sont lesplus grands des leucocytes normaux (12 à 20 micromètres). Leur noyau est volumineutral ou périphérique, réniforme ou indenté. Leur cytoplasme est caractérisé par des votoplasmiques ondulants, visibles en microscopie optique et des expansions cytoplasvisibles en microscopie électronique, ainsi que par la présence de grains azurophiles (correspondant à des lysosomes primaires (en ME).

• Après être sortis du sang, les monocytes entrent dans les tissus et s’y différencient macrophages. Ainsi, se trouvent-ils disséminés dans l’ensemble de l’organisme. Les mphages se distinguent des monocytes par une plus grande taille (20 à 50 micromètredéveloppement considérable de l’appareil vacuolaire (vésicules d’endocytose, endosomsosomes primaires, phagosomes, phagolysosomes) ainsi que des expansions cytoplaqui forment de véritables pseudopodes. Les propriétés fondamentales des macrophaleur mobilité, leur pouvoir de phagocytose et leur capacité sécrétrice. Cette capacité séest particulièrement multiple : fractions du complément, cytokines telles que l’interleukile TNF-α, l’interleukine 6, facteurs hématopoïétiques tel que le GM-CSF, des protéasestiprotéases (α-1 antitrypsine), des prostaglandines, des radicaux libres (oxyde nitriqueoxygénée, radical OH), etc... Du fait de ces propriétés, les macrophages jouent un rôpondérant dans la défense de l’organisme. Ce rôle est double : rôle de nettoyage nonque («cellules poubelles») et rôle dans les réactions immunes. Les fonctions des moet macrophages peuvent être augmentées par différentes cytokines tel que l’interféronduit par les lymphocytes T.

• Les macrophages font partie des cellules présentatrices d’antigènes (voir plus loin).

9.2.2 Les granulocytes interviennent dans les réactions de défense non spécifiques de l’organisme.

Les granulocytes possèdent un noyau unique qui présente plusieurs lobes affectant divermes, ayant pu faire croire, à tort, qu’ils étaient multinucléés, d’où le nom de «polynucléaireslon les affinités tinctoriales en microscopie optique de leurs granulations cytoplasmiquegranulocytes sont répartis en trois catégories : neutrophiles, éosinophiles et basophiles.



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9.2.2.1 Les granulocytes neutrophiles sont les plus nombreux.

Leur cytoplasme contient de nombreuses petites granulations, ressortissant de deux granprincipaux : 1) les granulations primaires, azurophiles, (environ 1500 par cellule), de teinte rouge-vineux, les plus volumineuses et les plus denses aux électrons, contiennent entre autmyélopéroxydase, des hydrolases acides, de l’élastase, des cathepsines, des protéines ca(«protéines tueuses»), du lysozyme et des défensines ; 2) les granulations secondaires, neutro-philes, (environ 3000 par cellule), de teinte marron-beige clair (dites aussi granulations spques), les plus nombreuses, les moins volumineuses, dépourvues d’enzymes lysosomialpéroxydases, contiennent principalement du lysozyme, de la lactoferrine, du cytochrome bcollagénase, de la gélatinase, de la phosphatase alcaline.La durée de vie des granulocytes neutrophiles est de l’ordre de 24 heures. Le rôle principal dtrophiles est de détruire et d’éliminer les agents pathogènes qui auraient pénétré dans l’orgainsi que les cellules ou molécules devenues anormales. Cette fonction s’accomplit en diffétapes plus ou moins intriquées : 1) déplacement des granulocytes neutrophiles qui se renles lieux, 2) phagocytose (reconnaissance puis englobement de la proie), 3) dégradation depar les «protéines tueuses» des granulations azurophiles et par les systèmes tueurs dépel’oxygène (dès que la phagocytose est engagée, les réactions oxydatives sont mises en jeutissent à la production de substances puissamment bactéricides telles que H202, radicaHOCl) ; les substances antibactériennes oxygène-indépendantes contenues dans les lysosmaires (défensines, protéinases neutres comme la cathepsine G, lysozyme) conduisent à truction bactérienne, mais, en fait, ce sont les monocytes/macrophages qui mènerondégradation à son terme.

9.2.2.2 Les granulocytes éosinophiles interviennent dans les réactions d’hypersensibilité retardée.

Les granulations éosinophiles, arrondies, sont colorées en rouge-orangé avec les colhabituelles ; en microscopie électronique, elles contiennent une matrice finement granulasein de laquelle siège une formation cristalline («cristalloïde») présentant un arrangement périodique de bandes claires et de bandes sombres. La matrice des granulations des éoscontient des eicosanoïdes et de nombreuses protéines qui possèdent une action destructrisur un certain nombre de parasites et qui, pour certaines d’entre elles, entraînent la dégrades mastocytes et la libération d’histamine. La peroxydase des éosinophiles, différente de loperoxydase des neutrophiles et des monocytes, permet également la production d’H2Oproduits halogénés qui ont la capacité de détruire de nombreux microorganismes, en particuparasites, mais également des cellules tumorales.Après une demi-vie de 4 à 5 heures dans la circulation sanguine, les éosinophiles passenttissus (principalement dans la peau, les poumons, le tube digestif) où ils restent de 8 à 12 Au total, les granulocytes éosinophiles, en tant que cellules effectrices intervieprincipalement : 1) dans l’immunité anti-parasitaire : le granulocyte éosinophile peut être coré comme une cellule tueuse de parasites, d’ailleurs les helminthiases s’accompagnent hament d’une hyperéosinophilie sanguine ; 2) dans les réactions d’hypersensibilité retardée ; la résistance aux tumeurs.



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9.2.2.3 Les granulocytes basophiles et les mastocytes interviennent dans les réactions d’hypersensibilité immédiate (réactions allergiques).

Les granulations cytoplasmiques des granulocytes basophiles, volumineuses, métachromapparaissent de couleur bleu-noir après coloration au May-Grunwald-Giemsa. La durée debasophiles est de l’ordre de 3 ou 4 jours. Souvent groupés autour de petits vaisseaux sangmastocytes sont des cellules arrondies, à noyau central. Leur cytoplame contient des granmétachromatiques en microscopie optique et de structure feuilletée et lamellaire en microélectronique.La membrane plasmique des basophiles et des mastocytes contient des récepteurs au fragmentFc des immunoglobulines E. Leurs granulations renferment de l’héparine (dont le pouvoir anti-coagulant et l’action sur le métabolisme des lipides sont connus), de l’acide hyaluronique et del’ histamine. Les basophiles et les mastocytes sont également une importante source de cytokines(en particulier plusieurs interleukines et du GM-CSF) et de leukotriènes. Chez le rat, les mastocytes sécrètent de la sérotonine.Certains types d’antigènes (allergènes) ont la propriété de stimuler la production d’anticorchez des sujets génétiquement prédisposés. Les anticorps IgE se lient de façon non spécifleur fragment Fc, aux récepteurs membranaires des basophiles et des mastocytes. La liaiséquente des antigènes aux fragments Fab des anticorps IgE liés aux cellules entraînent tion dans le milieu extracellulaire des produits contenus dans les granulations (en parl’histamine) et la production de leukotriènes. Ces réactions sont responsables de phénomlergiques, comme l’urticaire, le rhume des foins, l’asthme, voire des chocs anaphylactiques

9.3 Issus de la moelle osseuse, les lymphocytpassent dans le sang et se répartissent dans l’ensemble de l’organisme.

lls se distribuent en particulier dans les organes lymphoïdes, dans le tissu conjonctif lâche,plupart des épithéliums de revêtement. Ce sont les cellules principales de la lymphe.

• L’aspect morphologique des lymphocytes est monomorphe. Ils se caractérisent par : 1leur forme, régulière, arrondie ; 2) leur taille, le plus souvent petite (7 à 8 micromètrdiamètre) ; toutefois, à côté de ces petits lymphocytes, on distingue des moyens et deslymphocytes, de taille modérément plus grande ; 3) leur noyau, sphérique, foncé, sans le visible, occupant la presque totalité du volume de la cellule ; 4) leur cytoplasme, réune mince couronne contenant les organites cellulaires habituels en quantité très rest

• Les lymphocytes comprennent trois grandes familles fonctionnelles pouvant être reconnues par des antigènes membranaires différents : les lymphocytes T (de «Thymus»), lelymphocytes B (de «Bone marrow») et les lymphocytes ni T ni B ou NK (Natural Killer)La maturation des lymphocytes T s’effectue dans le thymus. Ils sont identifiés par lecorps anti-CD2 ou CD3 (marqueurs «pan-T»). Ils sont caractérisés par la présence da



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membrane plasmique d’un molécule protéique servant de récepteur spécifique pour legènes, appelé récepteur T (ou TCR, pour T-Cell Receptor). Les lymphocytes T interagavec les autres cellules du corps qu’ils tuent ou contrôlent.Identifiés par les marqueurs «pan-B», les lymphocytes B effectuent leur différenciationla moelle osseuse. Les lymphocytes B sécrètent des anticorps qui peuvent agir à distaplasmocytes, étape finale de la maturation de la lignée B, sont responsables de l’imhumorale : ils synthétisent les immunoglobulines (principalement Ig G, Ig A, Ig M, Ig E).mi ces différentes populations lymphocytaires, sont reconnues des sous-populations autions différentes ou à une durée de vie plus ou moins longue (lymphocytes mémoires)Les lymphocytes NK ont l’aspect de lymphocytes granuleux contenant des granulationrophiles (LGL : Large Granular Lymphocytes).Les recombinaisons géniques expliquent la grande diversité des parties variables soit munoglobulines, soit des TCR expliquant la richesse des répertoires T ou B. De fait, il avant tout contact antigénique un lymphocyte T ou B capable de reconnaître un antigènné, lymphocyte générant un clone après reconnaissance de l’antigène (sélection clona

9.4 Les lymphocytes T sont impliqués dans l’immunité cellulaire.

9.4.1 Il existe 2 classes de lymphocytes T, cytotoxiques et auxiliaires, qui ont des fonctions différentes.

Les lymphocytes T sont spécialisés dans la reconnaissance des antigènes étrangers seuceux-ci sont à la surface d’une cellule cible. Les antigènes sont partiellement dégradés danslules cibles et certains de leurs fragments sont ensuite exposés en surface. Les lymphocyttotoxiques (ou suppresseurs) tuent directement les cellules inféctées par un virus ou tomicroorganisme intracellulaire. Les lymphocytes T auxiliaires (ou helpers ou inducteurs) aistimuler la réponse des autres cellules (par exemple macrophages et cellules B activées)souvent en sécrétant des médiateurs locaux (lymphokines, interleukines ou cytokines).

9.4.2 Le récepteur des lymphocytes T (TCR) ressemblent auanticorps.

Le TCR est une protéine membranaire hétérodimérique composée de deux chaînes assodes ponts disulfures. La majorité des lymphocytes T (99,5 à 85% des lymphocytes T sangubrique des récepteurs TCR2 composés de chaînes α et β, une faible proportion (0,5 à 15% des lymphocytes T sanguins) fabrique des récepteurs TCR1 composé des chaînes γ et δ. La diversité durépertoire du TCR provient des réarrangements des portions de gènes codant pour les chaα-β



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ou γ-δ.Le TCR est associé au CD3 composé de 5 chaînes polypeptidiques différentes. Le compleassure la transduction intracellulaire du signal après reconnaissance de l’antigène par le TCes différents TCR ne reconnaissent les fragments de protéines étrangères exprimés à lacellulaire, que liés aux molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Sur lestructural et fonctionnel, il existe 2 classes distinctes de molécules du CMH : les moléculede classe I, portées par presque toutes les cellules nuclées, qui présentent les peptides étralymphocytes cytotoxiques et les molécules HLA de classe II, portées par les cellules présend’antigènes (CPA), qui présentent les peptides étrangers aux cellules auxiliaires.

9.4.3 Les protéines CD4 et CD8 agissent comme des corécepteurs liant le CMH.

Des récepteurs accessoires (ou corécepteurs ou costimulateurs) sont nécessaires pour l’interaction TCR/complexes peptide-CMH en augmentant l’adhérence entre le lymphocyte cellule cible. Les récepteurs accessoires ne sont pas polymorphes et ne lient pas l’antigèneux, les plus importants sont les protéines CD4 et CD8, protéines transmembranaires qui sla partie non variable du CMH. Le domaine cytoplasmique de CD4 et CD8 est associé à utéine spécifique de type tyrosine kinase qui participe à l’activation des cellules T.L’expression de la molécule CD4 sur la membrane plasmique caractérise la sous-populatlymphocytes auxiliaires (T4 ou Th). Ils reconnaissent un antigène capturé par la cellule cibendocytose et transformé avant d’être présenté en surface, en association avec les molécude classe II. La présentation des antigènes est effectuée par les cellules capables d’exprimelécules du CMH de classe II (CMH-II). Ces cellules présentatrices d’antigènes (CPA) sont palement les cellules dendritiques folliculaires des centres germinatifs (interréagissant alymphocytes B), les macrophages activés, les lymphocytes B, les cellules dendritiques intées présentant les antigènes aux lymphocytes T (à ce groupe appartiennent les cellules drhans de la peau et les cellules à «voile» de la lymphe), les cellules endothéliales. L’anexogène est internalisé par endocytose dans la CPA puis subit une fragmentation en petits pLe plus immunogène de ces peptides est couplé à une molécule CMH-II avant d’être présesurface cellulaire. CD4 est aussi le récepteur du virus du SIDA, ce qui permet au virus d’ules lymphocytes T auxiliaires).L’expression de la molécule CD8 sur la membrane plasmique caractérise la sous-populatlymphocytes cytotoxiques (ou T8). Ces lymphocytes reconnaissent les antigène endogènesaux molécules HLA de classe I (CMH-I). Les antigènes endogènes sont des protéines syntpar la cellule elle-même, à partir de son propre propre génome (antigène cancéreux) ou à pagénome viral (antigène viral). L’ensemble des cellules nucléées de l’organisme (en dehors rone et de la cellule musculaire non stimulés) expriment le CMH-I à leur surface. L’antigèntéique synthétisé par la cellule subit une fragmentation. Un des peptides issu de la fragmeest transporté vers le réticulum endoplasmique où il est couplé à une molécule CMH-I avanprésenté à la surface de la cellule.L’activation des lymphocytes T nécessite également l’intervention de molécules d’adhaccessoires : plusieurs couples «costimulateurs» ont été décrits, chaque couple étant cd’une molécule présente sur la cellule qui présente l’antigène et d’une molécule complém



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présente sur le lymphocyte T.

9.4.4 Antigènes exogènes et activation des lymphocytes auxiliaires T4.

Les lymphocytes auxiliaires n’agissent pas directement pour tuer les cellules cibles portanttigènes exogènes (antigènes microbiens, par exemple). La reconnaissance du complexeexogène-CMH II par les lymphocytes T4, déclenche une prolifération clonale de lymphocyspécifiques de l’antigène. Ces lymphocytes T4 vont stimuler les cellules effectrices de la réimmunologique toxique dirigée contre l’antigène. Il existe, selon les types de cytokines qu’ilduisent, deux sous-types de lymphocytes T4 : les cellules Th1 qui stimulent les lymphocytetotoxiques spécifiques, et les cellules Th2 qui stimulent les lymphocytes B, les éosinophilemastocytes. Tous ces événements sont régulés par une activation en cascade du réseau dnes.

9.4.5 Antigènes endogènes et activation des lymphocytes cytotoxiques T8.

La reconnaissance du complexe peptide endogène-CMH I par les lymphocytes T8 spécifiql’antigène, entraîne l’autodestruction de la cellule cible. Les mécanismes de la cytotoxicité soau relargage dans le milieu extracellulaire de différents produits de sécrétion : perforine (crépores dans la membrane plasmique de la cellule cible, induisant l’induction de l’apoptose date cellule), TNF-β, sérine protéases ou granzymes parmi lesquels les fragmentines indl’apoptose.La cytotoxicité est le fait soit des lymphocytes cytotoxiques T8, soit des lymphocytes NK. Lconnaissance des cellules cibles se fait différemment pour les T8 et les NK : les T8 reconnspécifiquement l’antigène porté par le CMH-I de la cellule-cible alors que les NK reconnaissdouble signal. Pour les cellules normales, le deuxième signal permet la reconnaissance d’ude caractéristique du «soi-normal» qui inhibe la cytotoxicité. Si ce peptide est modifié et nconnu, la lyse intervient.

9.5 Les lymphocytes B et les plasmocytes sonresponsables de l’immunité humorale.

Dans les lymphocytes B matures (ceux du sang et des organes lymphoïdes), les moléculmunoglobulines sont insérées dans la membrane plasmique et ce sont ces molécules d’immbulines de surface (ou immunoglobulines membranaires) qui sont le récepteur pour l’antigqui constituent le marqueur phénotypique essentiel de ces cellules. La grande majorité des



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cytes B du sang humain portent des Ig M, très peu des Ig G ou des Ig A.Dans les plasmocytes, l’expression des immunoglobulines de surface a disparu et a été repar la présence d’immunoglobulines intracytoplasmiques (dans les citernes du réticulum enmique granulaire). Après la commutation, le phénotype majoritaire est maintenant Ig G et ILes plasmocytes sont répartis dans les organes lymphoïdes et hématopoïétiques et danconjonctif lâche. A l’état normal, on n’en trouve pas dans le sang ni dans la lymphe. Morphquement, les caractéristiques des plasmocytes les rendent très faciles à reconnaître : 1) leest ovalaire ; 2) leur noyau arrondi, situé en position excentrique, possède une chromatine den grosses mottes à la périphérie du noyau (donnant un aspect en rayons de roue) ; 3) leur me comporte deux zones : une petite zone claire, périnucléaire, contenant les centrioles epar un volumineux appareil de Golgi et le reste du cytoplasme, occupé par un réticulum enmique granulaire très développé, avec de nombreux ribosomes libres (responsables de l’intsophilie du cytoplasme) ; les citernes du réticulum granulaire sont parfois distendues sécrétion d’immunoglobulines.

9.6 Le tissu lymphoïde renferme des macrophages, des cellules dendritiques et delymphocytes.

Le tissu lymphoïde permet l’intégration des interactions cellulaires complexes intervenant dréponses immunes. Ce tissu lymphoïde se rencontre d’une part, dans les organes lymphotraux ou primaires (moelle osseuse, thymus), d’autre part dans les organes lymphoïdes péques ou secondaires, lieux de développement de la réponse immune. Les organes lympériphériques sont soit encapsulés (ganglions lymphatiques, rate) réagissant aux antigènesne tissulaire ou sanguine soit non encapsulés présents d’une manière diffuse dans les mude l’organisme en particulier la muqueuse digestive, la muqueuse bronchique, la muqueusere (MALT : Mucosal Associated Lymphoid Tissue) réagissant aux antigènes atteignant la sdes muqueuses. La communication entre ces compartiments du tissu lymphoïde est le fpool de lymphocytes recirculants.Dans tous les cas et à l’exception du thymus qui constitue un organe lymphoïde très parl’organisation du tissu lymphoïde comporte toujours une trame de tissu réticulaire dans les de laquelle se situent macrophages, cellules dendritiques et cellules lymphoïdes. Ainsi lestés immunologiques dépendant des éléments lymphoïdes sont toujours étroitement liées ame macrophagique qui les entoure.Les follicules lymphoïdes secondaires possédant un centre germinatif sont observés aprèstion antigénique. Ils contiennent de nombreux lymphocytes B en cours de prolifération (centtes), associés à des cellules dendritiques folliculaires présentatrices d’antigène et qmacrophages associés à des lymphocytes T. Les centres germinatifs sont entourés d’une de petits lymphocytes de type B. Ces structures ont un rôle important dans le développemréponses immunes impliquant les lymphocytes B, en particulier dans la mémoire de la répondiée par les lymphocytes B qui paraît être la fonction première des centres germinatifs. La p



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de centres germinatifs est étroitement liée à l’activité immunologique du tissu lymphoïde.ainsi que chez un animal nouveau-né à l’abri de tout contact antigénique, il n’existe que decules primaires ; les follicules secondaires n’apparaissant qu’après stimulation antigéniqutée.


Les Adipocytes et le Tissu Adipeux

ipocytesraisse») :

100 mi-idiqueareil deochon-r les pré-cessaireuge (oile plas-

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Chapitre 10

Les Adipocytes et le Tissu AdipeuxIl existe deux variétés d’adipocytes (ou cellules adipeuses) - les adipocytes blancs et les adbruns - et, par voie de conséquence, deux types de tissu adipeux (couramment appelé «gle tissu adipeux blanc ou graisse blanche et le tissu adipeux brun ou graisse brune.

10.1 La graisse blanche est la plus importanteréserve énergétique de l’organisme.

10.1.1 Les adipocytes blancs renferment une volumineuse vacuole de triglycérides.

Les adipocytes de la graisse blanche sont des cellules sphériques, d’un diamètre d’environcromètres ou plus (150, voire 200). Leur cytoplasme renferme une volumineuse vacuole lipunique (triglycérides), entourée par une mince couronne cytoplasmique (contenant un appGolgi, du réticulum endoplasmique granulaire, du réticulum endoplasmique lisse et des mitdries). Du fait du passage dans les solvants des graisses, la vacuole lipidique disparaît suparations microscopiques standards, après inclusion en paraffine ; pour l’observer, il est néde faire des coupes à congélation et d’utiliser des colorants des graisses comme l’huile rored O) ou les Soudans (noir, par exemple). Le noyau, aplati, est refoulé contre la membranmique. Une fine membrane basale entoure la membrane plasmique.Les adipocytes blancs peuvent être isolés au sein du tissu conjonctif lâche et dans la moelleou être groupés pour constituer le tissu adipeux blanc.

10.1.2 Le tissu adipeux blanc représente 15 à 20% du poidsde l’adulte

Dans le tissu adipeux blanc, les adipocytes, tassés les uns contre les autres, prennent une



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lyédrique. Ils sont séparés par des fibres de réticuline et de très nombreux capillaires sanguque par des fibres nerveuses amyéliniques représentant des fibres sympathiques noradrénLes adipocytes sont groupés en petits lobules, visibles à l’oeil nu, séparés par de fines cloisojonctives contenant des fibroblastes, des macrophages, des mastocytes et des fibrilles de cSa répartition se fait dans 3 types de localisation : 1) le pannicule adipeux sous-cutané, drégulier chez le foetus et le nouveau-né, prédominant sur la nuque et les épaules chez l’homla poitrine, les hanches, les cuisses et les fesses chez la femme ; 2) les régions profondesle mésentère, les épiploons, les régions rétropéritonéales ; 3) les orbites, les paumes et facre des doigts, les plantes et face plantaire des orteils. Les deux premières localisations codent à des réserves énergétiques qui fondent lors du jeûne, alors que la troisième joue unsoutien et de protection mécanique et est peu sensible au jeûne.

10.1.3 L’activité métabolique de l’adipocyte blanc comporte 3étapes : la synthèse, le stockage et la libération des lipides.

10.1.3.1 La synthèse des lipides (ou lipogénèse) est stimulée par l’insuline.

Cette synthèse s’effectue à partir de différents substrats (triglycérides d’origine alimentaire cose). Le glucose pénètre dans l’adipocyte par diffusion facilitée grâce à deux protéines tranbranaires qui servent de transporteurs, GLUT1 et GLUT4. GLUT1 est situé de façon prédomdans la membrane plasmique, alors que GLUT4 est en majorité situé dans la membrane deles intracytoplasmiques. L’insuline exerce son action en stimulant, par l’intermédiaire de scepteur membranaire, la transcription du gène codant pour GLUT4, en stimulant la traducses ARN-messagers et en activant la translocation vers la membrane plasmique des vésicla membrane contient GLUT4. Les vésicules s’amarrent à la membrane plasmique et fusavec elle. C’est par ce même mécanisme que l’insuline stimule l’entrée du glucose dans lamusculaire striée squelettique et dans le cardiomyocyte.

10.1.3.2 Le stockage des lipides se fait sous forme de triglycérides.

Le tissu adipeux blanc renferme environ 95% des triglycérides stockés dans l’organisme ; ilsente, de ce fait, une des plus importantes réserves énergétiques de l’organisme. C’est àserve que l’organisme fait appel lorsque les réserves de glucides sont épuisées (jeûnephysiques, lutte contre le froid, etc.), ou inutilisables (diabète grave).

10.1.3.3 L’hydrolyse des triglycérides (ou lipolyse), stimulée par les catécholamines, libère dans le sang des acides gras non estérifiés.

Cette hydrolyse est due à l’action de deux lipases présentes dans le cytoplasme des adipocenzymes lipolytiques sont activés par les catécholamines (adrénaline et noradrénalines’agisse des hormones médullo-surrénaliennes ou des transmetteurs venus des terminais



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pathiques. Le récepteur β-3-adrénergique représente le principal régulateur de la lipolyse adiptaire. Ce récepteur de l’adrénaline et de la noradrénaline, principalement exprimé daadipocytes (et dans le tube digestif), est semblable au récepteur β-1 surtout exprimé dans le coeuet au β-2 essentiellement exprimé dans l’arbre bronchique. Il est le principal régulateur de lalyse, aussi bien dans les adipocytes du tissu adipeux blanc que dans ceux du tissu adipeSon rôle est souligné par le fait qu’une mutation ponctuelle de ce gène, constatée chez 8 àla population générale, est présente chez plus de 50% des Indiens Pima obèses héréditaacides gras non estérifiés que les adipocytes libèrent ainsi dans le sang sont utilisables par lcellules de l’organisme à des fins énergétiques.

10.1.4 L’adipocyte blanc est également une cellule sécrétriceendocrine et auto-paracrine

• L’adipocyte sécrète une hormone, la leptine, produit du gène ob, qui agit comme un lipostat au niveau de l’hypothalamus.Chez la souris, la mutation du gène ob est responsable, à l’état homozygote, d’une obésiténétique. Ce gène, exprimé dans le tissu adipeux, code pour une protéine synthétiséeadipocytes et exportée dans le sang pour agir au niveau de récepteurs (codés par le db)situés dans certains neurones de l’hypothalamus. Dans l’espèce humaine, le gène homdu gène ob de la souris a été identifié et cloné, et, dans la majorité des cas, les adipocysujets obèses synthétisent en abondance de la leptine (protéine hautement conservéevertébrés). La leptine se comporte comme une hormone de la satiété, agissant en régulpêtit en fonction de la masse de tissu adipeux, par un rétro-contrôle hypothalamique.veau de cette boucle régulatrice de la prise alimentaire, la leptine active la voie anore(qui coupe la faim) passant par la pro-opio-mélanocortine, l’α-MSH et son récepteur hypothalamique MC4-R, et exerce un effet inhibiteur sur les circuits orexigènes (qui ouvrent pêtit), principalement représentés par le neuropeptide Y. La leptine inhibe également lasécrétion d’insuline en exerçant son action sur les récepteurs de la leptine situés dans brane plasmique des cellules β des îlots de Langerhans du pancréas endocrine.Par ailleurs, la leptine jouerait un rôle dans la biologie de la reproduction (maturation sexfécondité, stérilité).

• Des protéines du complément (C3, facteur B et surtout facteur D ou adipsine) sont scrétées dans le sang par les adipocytes. Rappelons toutefois que 90% des protéines du coplément sont synthétisées dans le foie par les hépatocytes.

• Des cytokines, en particulier du TNF-α (qui peuvent intervenir dans la régulation du poicorporel et de la masse adipeuse), ainsi que de nombreuses prostaglandines sont égalementsynthétisées et sécrétées par les adipocytes.



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10.2 La graisse brune est une source de chaleur.

10.2.1 Surtout abondante chez les mammifères hibernants, lgraisse brune est néanmoins présente dans l’espèce humain

Contrairement aux adipocytes blancs, les adipocytes bruns ont un noyau central et un cytorempli de nombreuses petites vacuoles lipidiques (la cellule est dite multiloculaire) et de mitodries. Surtout abondante chez les mammifères hibernants (comme la marmotte), la graissest néanmoins présente dans l’espèce humaine, principalement au début de la vie. Chez et le nouveau-né, elle se répartit dans la région interscapulaire, autour des gros vaisseaux (cou), autour des reins et du coeur et représente 4% du poids corporel. Chez l’adulte, sa peest sujette à caution.

10.2.2 Les mitochondries des adipocytes bruns contiennent une protéine découplante, la thermogénine, qui permet de dissiper l’énergie des oxydations sous forme de chaleur.

La graisse brune est impliquée dans la thermogénèse sans frisson et celle induite par l’alimeSa localisation habituelle au contact immédiat des principaux vaisseaux sanguins facilite lasion dans tout l’organisme de la chaleur qu’elle produit (calorifère naturel, source de chalevascularisation et l’innervation sympathique sont richement développées. Chaque adipocyteur de récepteurs β3-adrénergiques, est au contact d’une terminaison sympathique noradréque.Au lieu d’être couplée à la phosphorylation oxydative, l’énergie libérée par l’oxydation mitocdriale des acides gras a la capacité de se convertir en chaleur. La protéine mitochondrialesable de ce découplage est la thermogénine ou UCP1 (pour UnCoupling Protein 1). Il exiétroite corrélation entre le contenu en thermogénine, dont l’expression est contrôlée au transcriptionnel par les catécholamines, et le potentiel thermogénique du tissu. L’adipocytcontient de la T4-5’ déiodase, enzyme capable de convertir la T4 circulante en triiodothyronindispensable pour que la transcription du gène de l’UCP 1, et donc la réponse au froid decytes bruns, soit maximale. L’invalidation du gène Ucp 1 conduit à constater que les animaux Ucp-/- sont très sensibles au froid, ne peuvent maintenir leur température à un niveau élevé et qadipocytes bruns accumulent une quantité anormalement élevée de triglycérides, ce qui cle rôle essentiel de l’UCP dans la thermogénèse normalement induite par le froid.Par immunocytochimie ou hybridation in situ, il est possible de détecter dans les mitochondprotéine découplante UCP 1 ou son ARN-m, caractéristiques de l’adipocyte brun ; par conenzymes de la phosphorylation sont absents (il n’y a pas de particules élémentaires sur la mne interne des mitochondries), en effet, il n’y a pas de phosphorylation oxydative : le couplag



ras estxydases

(futures, futuresroblas-

l existei se dif-es préa-mêmetion enlancs et

la phosphorylation de l’ADP en ATP ne se fait pas. Par contre, l’oxydation des acides gabondante dans ces mitochondries, la consommation d’O2 est élevée et les cytochromes oy sont abondantes (ce qui donne la couleur brune à ces adipocytes).

10.3 Les adipocytes proviennent d’une cellulesouche d’origine mésodermique.

Les cellules souches mésenchymateuses multipotentes sont à l’origine des chondroblastescellues cartilagineuses), des myoblastes (futures cellules musculaires) et des adipoblastescellules adipeuses. Les adipoblastes (impossibles à distinguer morphologiquement des fibtes), se différencient en préadipocytes. À un stade proche de la différenciation terminale, iun préadipocyte blanc, qui se différenciera en adipocyte blanc et un préadipocyte brun, quférenciera en adipocyte brun. L’innervation sympathique est responsable du recrutement ddipocytes bruns et facilite leur différenciation en adipocytes bruns, alors qu’à l’inverse cette innervation sympathique freine le recrutement des préadipocytes blancs et leur différenciaadipocyte blanc. Le doute existe quant à la possibilité de conversions entre préadipocytes bbruns, et, plus encore, entre adipocytes blancs et bruns.


Le tissu Cartilagineux et le Tissu Osseux

formés,. La ca-e osseu-s os par

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Chapitre 11

Le tissu Cartilagineux et le Tissu OsseuxLe cartilage (tissu cartilagineux) et l’os (tissu osseux) constituent les «tissus squelettiques» comme tous les tissus conjonctifs, de cellules dispersées dans une matrice extra-cellulaireractéristique singulière de ces tissus réside dans la nature solide de cette matrice. La matricse est de plus, largement calcifiée, ce qui la rend opaque aux rayons X et permet l’étude deradiographie.

11.1 Le cartilage comprend des chondrocyteset une matrice extra-cellulaire très complexe.

Comme le tissu osseux, le tissu cartilagineux a la particularité d’être de consistance solidecontrairement au tissu osseux, il n’est pas calcifié. Le cartilage est formé de cellules, les chcytes, environnées par une matrice extra-cellulaire riche en collagène de type II. Les chondsont responsables de la synthèse de la matrice. Des mutations des gènes codant pour leconstituant le collagène de type II ont été associées à certaines maladies du cartilage. Le est bordé en surface d’un tissu conjonctif dense, le périchondre, formé d’une couche externese et d’une couche interne cellulaire, qui participe au renouvellement des cellules cartilagin

11.1.1 On distingue 3 variétés de tissu cartilagineux.

Le cartilage hyalincontient peu de fibres et uniquement des fibres collagènes de petit calibre, disposéeréseau à mailles larges invisible en microscopie optique. Ses principaux sièges sont tilages articulaires, nasaux, trachéaux, bronchiques, costaux, ainsi que certains calaryngés, les os longs et os courts du squelette fœtal avant l’ossification.

Le cartilage fibreux(ou fibrocartilage) contient de très nombreuses fibres de collagène (de type I) groupfaisceaux. Ses principaux sièges sont les disques intervertébraux, l’insertion du d’Achille et les ménisques des genoux.



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Le cartilage élastiquecontient de très nombreuses fibres élastiques et quelques fibres de collagène. Sespaux sièges sont le pavillon de l’oreille, la paroi de la trompe d’Eustache, l’épiglotte etains cartilages du larynx.

11.1.2 Dans le cartilage, les échanges métaboliques se font par diffusion à travers sa matrice extra-cellulaire.

En effet, le tissu cartilagineux ne contenant pas de vaisseaux sanguins, la plupart des cartilanourris à partir des capillaires de la couche interne du périchondre. Le cartilage articulaire lui, se nourrit essentiellement à partir du liquide synovial, et, pour une part, grâce à des écavec l’os sous-chondral.

11.1.3 Le chondrocyte est le seul type cellulaire du tissu cartilagineux.

Les cellules cartilagineuses (ou chondrocytes) sont volumineuses, arrondies et situées dantites logettes (ou chondroplastes) qu’elles emplissent complètement à l’état vivant. Leur central, volumineux et sphérique, renferme un ou deux nucléoles. Leur cytoplasme contienganites habituels de la cellule (centrosome, appareil de Golgi, réticulum endoplasmique graet ribosomes libres, mitochondries, etc), des vacuoles lipidiques, des grains de glycogène edu pigment. Les chondrocytes réalisent la synthèse et la dégradation de tous les composaMEC du cartilage. De nombreux facteurs de croissance et des cytokines interviennent dangulation de cet équilibre entre synthèse et dégradation qui assure l’homéostasie de la MECLes chondrocytes possèdent de nombreux récepteurs en particulier pour l’hormone de cro(GH), les vitamines A et D, la parathormone, les glucocorticoïdes et les oestrogènes.

11.1.4 Quatre molécules différentes constituent les collagènespécifiques du cartilage : II, IX, X et XI.

De plus, les collagènes VI, XII et XIV de localisation plus ubiquitaire sont aussi présents dMEC.

• Les collagènes II et XI sont les seuls collagènes fibrillaires du cartilage. Le collagène IIloin le plus abondant des collagènes cartilagineux (il représente environ 80 à 90% du ccollagénique de la matrice). Le collagène IX se lie au collagène II et permet la stabilides fibrilles.

• Le collagène XI représente 5% du contenu collagénique de la matrice cartilagineuse.• Le collagène X est exprimé spécifiquement par les chondrocytes hypertrophiés au nive

zones d’ossification endochondrale. Son rôle dans la minéralisation de la zone du cartila



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pertrophique a été démontré par transgénèse chez la souris.• Dans les cartilages fibreux, du collagène I est présent dans une proportion variable. De

les cartilages élastiques sont riches en fibres élastiques.• Les protéoglycanes les plus abondants dans la MEC cartilagineuse sont les protéog

sulfatés (60% de chondroïtine-sulfate et 40% de kératane - sulfate) et les hyaluronate

11.1.5 De très nombreuses protéines non collagéniques fontde la MEC du cartilage un milieu extrêmement complexe.

La matrice extra-cellulaire cartilagineuse est un milieu moléculairement très complexe. Oucollagènes, plus d’une douzaine de molécules différentes y ont été individualisées. On yégalement de nombreux facteurs de croissance (cytokines) produits par les chondrocytes evenant de cellules situées à distance telles les monocytes/macrophages et les synoviocyte

11.1.6 Le tissu cartilagineux peut s’accroître selon 2 modes.

La croissance appositionnelle(ou périchondrale) s’effectue par transformation progressive des cellules les plus indu périchondre en chondrocytes fonctionnels avec apposition de couches successisurface de la masse cartilagineuse.

La croissance interstitielle(rare chez l’adulte) se fait par mitoses des chondrocytes. Les deux cellules issues dvision d’un chondrocyte siègent pendant quelques temps dans le même chondroplles mitoses se font suivant une seule direction, on aboutit à un groupe de chondrocyposés en ligne (groupe isogénique axial) ; si les mitoses se succèdent dans des didiverses, on aboutit à un groupe de chondrocytes disposés circulairement (groupe ique coronaire).

11.2 Le tissu osseux est caractérisé par une matrice extra-cellulaire calcifiée.

11.2.1 Le tissu osseux contient 4 types de cellules.

Les ostéoblastes, les ostéoclastes et les cellules «bordantes» de l’os se trouvent à la surfacges de tissu osseux, alors que les ostéocytes sont situés à l’intérieur de celui-ci. Les ostéles ostéocytes et les cellules «bordantes» dérivent de cellules mésenchymateuses localeque les ostéoclastes proviennent de la fusion de précurseurs mononucléés d’origine sangu



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ostéoblastes élaborent la matrice de l’os (tissu ostéoïde) qui ensuite se minéralise. Les ostéqui deviennent entièrement entourés par la matrice prennent alors le nom d’ostéocytes.

Les ostéoblastessont des cellules renflées situées à la surface du tissu osseux en croissance. Ils soen organites impliqués dans la synthèse protéique (réticulum endoplasmique graabondant, appareil de Golgi volumineux). Leur principal produit, le collagène I, est asblé en fibrilles dans le milieu extra-cellulaire. Ce sont les ostéoblastes qui sécrètentment la plupart des autres composants de la MEC osseuse (ostéonectine, ostéoprotéoglycanes, sialoprotéines, autres glycoprotéines, et quelques facteurs de croissinitient sa minéralisation.

Les ostéocytessont des ostéoblastes entièrement entourés par la matrice osseuse minéralisée. Ilsvenus incapables de se diviser. De leur corps cellulaire, fusiforme et contenant le naissent de nombreux et fins prolongements cytoplasmiques, plus ou moins longs eentre eux par des jonctions communicantes. Les ostéocytes siègent dans des logetéoplastes) d’où partent des canalicules anastomosés qui contiennent leurs prolongcytoplasmiques. Les organites, du même type que ceux des ostéoblastes, sont moiloppés. Les ostéocytes assurent le maintien de la matrice osseuse, avec des capsynthèse et de résorption, contribuant ainsi à l’homéostasie de la calcémie.

Les ostéoclastessont caractérisés par leur très grande taille (50 à 100 micromètres) et par la multiplileurs noyaux (30 à 50) ; ils sont situés à la surface du tissu osseux en voie de résorptichapitre 12 page 93).

Les cellules «bordantes» de l’ossont des cellules aplaties, très peu épaisses, allongées, qui tapissent la plupart desosseuses de l’adulte. Elles ont peu d’organites et sont inactives, revêtant les surfaceses soumises ni à formation ni à résorption osseuse. Elles sont reliées entre elles etostéocytes voisins par des gap-junctions. Leur fonction précise est mal connue : ellrespondraient à des cellules ostéoprogénitrices potentielles, servent de barrière sentre l’os et les autres compartiments liquidiens extra-cellulaires, et participent à lation des ostéocytes.

11.2.2 Dans la matrice extra-cellulaire de l’os, on distingue deux composantes : la matrice organique et la matrice minérale.

La matrice organiqueest composée de collagène de type I (collagène fibrillaire formant 90% de la matrice orgnique osseuse), de collagène de type V (collagène fibrillaire), de protéoglycanes, d’ostéo-pontine (qui relie l’hydroxy-apatite aux cellules osseuses), d’ostéonectine (qui pourraitjouer un rôle dans la minéralisation par son affinité pour le collagène I et le calcium),os-téocalcine (qui jouerait un rôle dans la minéralisation), de sialoprotéine osseuse et de



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thrombospondine (molécules permettant l’attache des cellules osseuses à la matrice récepteur membranaire de la famille des intégrines). Il est probable que la compoexacte de la matrice organique osseuse est encore plus complexe. En particulier, idans cette matrice des facteurs de croissance qui jouent un rôle fondamental dans lation du remodelage osseux.

La matrice minéraleest constitutée de cristaux d’hydroxy-apatite (Ca10(PO4)6(OH)2) et de carbonate decalcium. L’os représente ainsi un réservoir de calcium puisqu’il contient 98% du calde l’organisme et joue donc un rôle primordial dans la régulation calcique. La minértion de sa MEC rend compte de la dureté du tissu osseux. Des cristaux d’apatite hou hydroxy-apatite (phosphate de calcium cristallisé) sont visibles en microscopie élnique entre les fibres de collagène et/ou à l’intérieur de celles-ci, sous la forme de aiguilles ou hexagones denses aux électrons. Les ions Ca++ et PO4- situés en surcristaux participent à des échanges rapides avec le liquide interstitiel et donc avec le csanguin.

11.2.3 Qu’il soit compact ou spongieux, le tissu osseux de l’adulte est de type lamellaire.

Qu’ils soient longs, courts ou plats, les os sont entourés par une couche de tissu conjonctculaire, le périoste, sauf au niveau des surfaces articulaires où se trouvent les cartilages artiLes os sont vascularisés et innervés.Chez l’adulte, la matrice osseuse est disposée en lamelles superposées où les fibres collagarrangées parallèlement selon une direction qui se modifie dans chaque lamelle successivces lamelles se situent les ostéoplastes contenant le corps cellulaire des ostéocytes. Chezle jeune enfant, ou en cas de fracture, la trame de fibres de collagène produite par les ostéest irrégulière et le tissu osseux est transitoirement non-lamellaire.

Le tissu osseux compact(ou cortical ou haversien) est principalement constitué d’ostéones ou systèmes de fait de 4 à 20 lamelles osseuses cylindriques disposées concentriquement autour dde Havers. Celui-ci contient des capillaires sanguins et des filets nerveux amyéliniqurobés d’un peu de tissu conjonctif lâche. Les ostéocytes sont situés dans les ostéinterposés entre les lamelles. Les canaux de Havers sont reliés entre eux, avec la cadullaire et avec la surface de l’os par des canaux transversaux ou obliques : les canVolkmann. Cette disposition confère à l’os compact un maximum de résistance. Enostéones se trouvent des lamelles osseuses, vestiges d’ostéones anciens partiellembés et constituants les «systèmes interstitiels». La diaphyse des os longs est bordrieurement et intérieurement par des lamelles osseuses circonférentielles, réali«système circonférentiel externe» et le «système circonférentiel interne».

Le tissu osseux spongieux(ou trabéculaire) est formé par un lacis tridimensionnel de spicules ou trabécules dosseux, ramifiés et anastomosés, délimitant un labyrinthe d’espaces intercommunicacupés par de la moelle osseuse et des vaisseaux.



de tissu
La plupart des os sont constitués d’une zone externe d’os compact et d’une zone interneosseux spongieux.

Remodelage Osseux et Ossification

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Chapitre 12


12.1 Le squelette est en permanence remodelé.

Le remodelage osseux est un processus complexe qui fait intervenir deux activités opposécomplémentaires, conduisant au maintien de la masse osseuse : la formation de tissu ossecipalement par les ostéoblastes, et, très accessoirement, par les ostéocytes) et la destrucrésorption - de tissu osseux (principalement par les ostéoclastes, et, très accessoirement, ptéocytes). C’est ainsi que le tissu osseux peut remplir son rôle métabolique (libération des snéraux lors de sa destruction) et son rôle de soutien (adaptation architecturale aux changemconditions mécaniques).

12.2 La formation de tissu osseux est liée à laprolifération des ostéoblastes.

L’augmentation du nombre des ostéoblastes est la conséquence de la stimulation de la divislulaire de leurs précurseurs (cellules ostéoprogénitrices), puis de leur activation. Ainsi, lesblastes sécrètent les éléments de la matrice organique du tissu osseux (substance pré-otissu ostéoïde, non encore minéralisé).

Les ostéoblastes dérivent des cellules ostéoprogénitrices.Les cellules ostéoprogénitrices, présentes à la surface des tissus osseux (au nivecouche la plus interne du périoste, des cavités médullaires ou des canaux de HaveVolkmann) interviennent au cours du développement et dans les phénomènes de rép(comme les fractures). Elles dérivent de cellules mésenchymateuses, pluripotentesbles de proliférer et de se différencier en réponse à des stimulus spécifiques, en adip



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Le Fibroblast Growth Factor de type 2 (FGF2) est synthétisé par les ostéoblastes et réguleurs fonctions.Le FGF2 favorise la multiplication des ostéoblastes et inhibe la synthèse de collagl’activité des phosphatases alcalines. Le FGF agit sur différents récepteurs membrde type tyrosine kinase dont l’expression tissulaire est variable, modulant ainsi son sur les tissus osseux.

La prolifération, la différenciation et l’activité des ostéoblastes est régulée par de nombreusehormones.Elle est en particulier régulée par l’hormone parathyroïdienne (ou parathormone, PToestrogènes, la progestérone, les androgènes, le 1, 25 dihydro-cholécalciférol (méde la vitamine D), et l’hormone de croissance (GH). L’hormone de croissance hypopre n’agit pas directement sur l’os mais par le biais des Insulin Growth Factor (IGF) dont elle stimule la synthèse hépatique. Par ailleurs, les ostéoblastes peuvent aussitiser ces IGF, présents en grande quantité dans la MEC du tissu osseux.

La minéralisation du tissu ostéoïde assure la rigidité de l’os.La minéralisation du tissu ostéoïde dépend de nombreux facteurs favorisant une contion optimum d’ions calcium et phosphate. L’ostéocalcine augmente la concentrationle de calcium extra-cellulaire et le fixe sur le tissu ostéoïde. Les ostéoblastes (comodontoblastes ou les chondrocytes) produisent des vésicules matricielles, réservoir dphatases alcalines et d’ions, qui interviendraient dans l’initiation de la minéralisation dsu ostéoïde. Les phosphatases alcalines augmentent les concentrations localescalcium et phosphates.

12.3 La résorption de tissu osseux est le fait des ostéoclastes.

12.3.1 L’ostéoclaste est une cellule géante multinucléée donla filiation exacte n’est pas encore connue.

Les greffes de moelle osseuse ont permis de démontrer que les ostéoclastes proviennent dseurs médullaires, mais on ne connaît pas exactement leur lignage (CFU-GM: cellule souchmune aux ostéoclastes, macrophages et granulocytes; CFU-M: cellule souche commumacrophages et ostéoclastes).



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12.3.2 Les ostéoblastes régulent l’accès des ostéoclastes à matrice extra-cellulaire.

A l’état quiescent, la surface de la matrice extra-cellulaire de l’os est recouverte par une bd’ostéoblastes qui empêchent l’accès des ostéoclastes. Sous l’action des facteurs ostéoré(PTH, 1,25 dihydro-cholécalciférol et prostaglandine E2), les ostéoblastes se rétractent et la place aux ostéoclastes qui peuvent adhérer à la matrice. La PTH et la prostaglandine E2 sla synthèse et l’activation de collagénase qui dégrade la couche superficielle non minéralcouvrant l’os et permet l’accès à la matrice extra-cellulaire osseuse.

12.3.3 L’ostéoclaste est la seule cellule assurant la résorptioosseuse in vivo.

L’ostéoclaste est une cellule capable de se mobiliser à la surface du tissu osseux qu’il déexiste dans leur cytoplasme de nombreuses vésicules, vacuoles de phagocytose et lysosompés sous la bordure en brosse, présente au pôle situé en contact de la matrice osseuse. Lclastes expriment de façon constitutive certains récepteurs membranaires de la famiintégrines : α2-β1 (liée au collagène de type I) et αV-β3 (liée aux protéines de la matrice osseucomme la thrombospondine, l’ostéopontine et la sialoprotéine osseuse). La rétraction desblastes permet le début de la résorption de la matrice en libérant l’accès à ces sites de liaiostéoclastes se fixent au niveau du lieu de résorption par des systèmes de jonction, les podconstitués des intégrines, de taline et de vinculine associés à des faisceaux d’actine. Ces sd’adhérence cellulaire favorisent la création d’un microenvironnement compris entre la matrseuse et l’ostéoclaste où la résorption a lieu. La morphologie des ostéoclastes reflète leud’activation : la vitamine D et la PTH qui stimulent les ostéoclastes fait augmenter à leur sla bordure en brosse, alors que la calcitonine qui inhibe leur activité la fait diminuer et dispaLes ions H+, produit dans l’ostéoclaste par une anhydrase carbonique permettent l’acidificamicroenvironnement (pH 5) grâce aux pompes à protons situées dans la membrane plasmla bordure en brosse de ces cellules. Au cours de la résorption, cette acidification assure lution de la phase minérale de l’os. La résorption est complétée par la dégradation de la organique de l’os réalisée par les enzymes lysosomiales produites par les ostéoclastes edans le microenvironnement.

12.3.4 La régulation de la résorption osseuse se fait essentiellement lors de la phase de différenciation ostéoclastique.

Plusieurs cytokines sécrétés localement, jouent un rôle régulateur dans la prolifération (ILTGFβ, M-CSF) et la différenciation (interféron g) des précurseurs ostéoclastiques et dans larenciation (TGFβ) et l’activation (PGE2) des ostéoclastes. En fait, l’action de ces facteurs est



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plexe et pas toujours directe. Seuls deux facteurs agissent directement pour réguler l’ostéoclastique, la calcitonine et la prostaglandine E2.

12.3.5 Les ostéoblastes produisent de nombreux facteurs capables d’agir sur la lignée ostéoclastique.

La résorption osseuse est étroitement régulée par des facteurs synthétisés par les ostéoblsentiellement PGE2, mais aussi IL1, IL6, TNF, GM-CSF, M-CSF). Formation et résorption ose sont donc étroitement associés et il est licite de regrouper ces fonctions sous le terme gde «remodelage» osseux.

12.4 Le TGF-β permet le couplage formation-résorption du tissu osseux.

Lors de la résorption, les ostéoclastes synthétisent le TGF-β sous une forme inactive puis le relague dans la matrice osseuse où il est stocké. La parathormone, le 1,25 dihydro-cholécalcl’IL1 permettent la libération du TGF-β alors que la calcitonine l’inhibe. A la fin de la résorptiole TGF-β est activé (par clivage du propeptide en milieu acide ou par action de la plasmineduit la prolifération des ostéoblastes (effet mitogène). Le TGF-β stimule aussi la synthèse des intégrines, du collagène et des protéines non collagéniques. Par ces effets, le TGF-β libéré puis activépendant la phase de résorption osseuse, peut alors agir et promouvoir la formation osseussite même où vient de se produire la résorption, les ostéoblastes de voisinage se mettent àune nouvelle matrice osseuse qui sera ensuite minéralisée, complétant le cycle de remanieseux, fruit du couplage entre la formation et la résorption du tissu osseux.

12.5 Le cartilage de conjugaison assure la croissance osseuse par ossification endochondrale.

Jusqu’à l’âge adulte, la croissance en longueur des os s’effectue grâce à la prolifération desges de conjugaison suivie d’une ossification endochondrale. L’ossification endochondraleprocessus complexe imparfaitement connu, intervenant chez le foetus et tout au long de lsance.



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Le cartilage de croissance est organisé en colonnes dans lesquelles survient une laminatioLes cartilages de conjugaison sont fertiles sur leur versant diaphysaire, siège de noses mitoses des chondrocytes. La prolifération des chondrocytes permet la formationlonnes verticales (groupes isogéniques axiaux du «cartilage sérié»). Les chondrocforme arrondie deviennent progressivement de plus en plus aplatis. Puis, le volumchondrocytes est multiplié par 5 à 10. Cette couche prend le nom de «couche hyperque» dans laquelle les chondrocytes synthétisent du collagène de type X. Le taux dphatase alcaline augmente considérablement. C’est dans la zone de maturation ethypertrophique, que l’on note la présence de vésicules matricielles dans les chondrLa phosphatase alcaline permet la libération de phosphate inorganique qui se lie au cpour former des cristaux d’hydroxy-apatite, au niveau de la zone de «cartilage calcifiérallèlement, les chondrocytes hypertrophiques dégénèrent et meurent.

La transition entre le tissu cartilagineux et osseux est abrupte au niveau du front de minéralisation.Au fur et à mesure que les cartilages de conjugaison s’accroissent par prolifératiochondrocytes, ils sont remplacés par du tissu osseux grâce à l’avance de l’ossificatdochondrale de la diaphyse vers l’épiphyse. Des capillaires sanguins pénètrent dchondroplastes laissés vide par la mort des chondrocytes, et amènent des cellulesrenciées. La majorité des ostéoblastes proviennent de précurseurs présents dans losseuse. Contrairement aux données classiques, il semble que les chondrocytes poaussi participer à la formation d’ostéoblastes grâce une division cellulaire asymétriqunant naissance à un ostéoblaste et un chondrocyte qui meurt par apoptose. Les ostéélaborent du tissu osseux qui progressivement remplace le tissu cartilagineux.

La régulation de la croissance cartilagineuse est mal connue.La zone du cartilage la plus lointaine du front d’ossification constitue une zone de réde chondrocytes. Quand tout les cartilages de conjugaison ont été remplacés par osseux et qu’il ne reste plus de chondrocytes susceptibles de se diviser, la croissancegueur de l’os est définitivement terminée.De nombreux facteurs dont le couple PTHrP (PTH-related Protein, synthétisée dansphyse osseuse) et son récepteur interviennent dans la croissance et la différenciationtilage de conjugaison.

12.6 L’os peut se réparer spontanément aprèsune fracture.

Lors d’une fracture, la réparation osseuse se réalise selon une cascade d’événements : conde cellules souches mésenchymateuses attirées par chémo-attraction, prolifération de cesen réponse à des signaux mitogènes, différenciation cartilagineuse, angiogénèse et différeosseuse. Cette réparation tissulaire peut être favorisée par l’adjonction de matrice extra-ceosseuse déminéralisée. Ce fait indique l’existence de facteurs ostéogéniques dans cette maanalysant les composants de la matrice osseuse, on a isolé une famille de 8 protéines osques, les Bone Morphogenetic Proteins (BMP 1 à 8). Ces molécules (sauf la BMP1) appartie



et la
nent à la superfamille du TGF-β. Les BMP ont une action synergique assurant le recrutementdifférenciation ostéoblastique. Par ailleurs, certaines BMP agissent sur la chondrogénèse.

Le Tissu Musculaire Strié Squelettique

tes (ouoplasmen dis-es et lis-

tiques aurelation,périeure

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Chapitre 13

Le Tissu Musculaire Strié SquelettiqueSpécialisés dans la production d’un travail mécanique, la contraction musculaire, les myocyfibres musculaires ou cellules musculaires) se caractérisent par la présence dans leur cytd’un matériel protéique filamentaire contractile, les myofilaments d’actine et de myosine. Otingue trois types différents de cellules musculaires : striées squelettiques, striées cardiaquses.Les muscles striés squelettiques relèvent de deux groupes : 1) les muscles striés squeletsens propre, c’est-à-dire ceux qui s’insèrent sur les os et assurent la motricité de la vie de et 2) les muscles striés viscéraux, c’est-à-dire ceux de la langue, du pharynx, de la région sude l’oesophage, du diaphragme.Cernée par sa membrane plasmique entourée d’une membrane basale, la cellule musculasquelettique (ou fibre musculaire striée squelettique ou rhabdomyocyte) a la forme d’un cyallongé, dont le diamètre est d’environ 10 à 100 micromètres et dont la longueur excède ra10 cm. Elle possède plusieurs centaines de noyaux situés en périphérie de la cellule, contrebrane plasmique. Son cytoplasme (ou sarcoplasme) contient les organites cellulaires hamais se caractérise surtout par la présence d’un matériel protéique fibrillaire contractile orde façon spécifique en myofibrilles.

13.1 Le sarcomère représente l’unité élémentaire d’organisation des protéines contractiles.

13.1.1 Les myofibrilles sont des cylindres parallèles allongésdans le sens de la cellule.

Elles sont faites de la succession régulière, bout à bout, de petits cylindres identiques appcomères (ou cases musculaires). Chaque sarcomère est fait d’un faisceau de myofilamentsles à son grand axe. La répartition des deux contingents de myofilaments (filaments fins d



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et filaments épais de myosine) détermine au sein du sarcomère des régions de structure drendant compte de la striation transversale des myofibrilles bien visible en microscopie optLes filaments épais sont disposés au milieu du sarcomère à l’emplacement du disque A ousombre. Le disque M correspond à leur apparent renflement médian. Dans le disque H, seuls présents. Par contre dans les parties latérales du disque A, les filaments fins et épaivauchent, les filaments fins se disposant entre les filaments épais selon un mode hexagonlier, avec des ponts d’union. Au niveau du disque I ou disque clair, les filaments fins sonprésents. Le disque Z est marqué par l’interpénétration sur une faible distance des extrémfilaments fins de deux sarcomères contigus, avec, à ce niveau, un double système quadraponts entre les filaments fins de chacun des deux sarcomères.

13.1.2 Les filaments épais sont essentiellement formés de l’assemblage régulier de molécules de myosine.

Chaque molécule de myosine est formée de 2 chaînes lourdes identiques et de 2 paires de chlégères. Il existe de nombreuses isoformes des chaînes légères et lourdes de la myosine : exprimées à différents temps de la myogénèse et rendent compte du caractère plus ou moide la contraction des différents types de fibres musculaires. Les deux chaînes lourdes de la sont identiques et accolées l’une à l’autre : leur longue queue forme un axe torsadé, et leglobulaire émerge du filament épais sous la forme d’une tête double. L’émergence des tmyosine se fait selon une disposition générale ayant l’apparence d’une vis sans fin. La partiedes têtes de myosine, appelé domaine moteur, possède une poche de fixation de l’ATP (àinterne) et un site d’interaction avec l’actine caractérisé par la présence d’une profonde crevsa face externe). La tête de myosine possède une activité ATPasique qui s’accroit au col’actine (activité ATPasique actine-dépendante). Les deux paires de chaînes légères sont sla base des têtes de myosine, dans une région appelée domaine de transmission, dont ellela rigidité.Les disques M renferment des filaments de myomésine qui relient entre eux les filaments de mysine et les maintiennent groupés en faisceaux.La titine (ou connectine) est une protéine qui, dans chaque demi-sarcomère, relie chaque fépais à la strie Z. Composant élastique, elle maintient l’alignement des filaments épais et une résistance à l’étirement excessif du sarcomère.

13.1.3 Les filaments fins sont essentiellement composés de polymères d’actine.

L’actine est une molécule polypeptidique de forme globulaire. La polymérisation des monod’actine se fait sous une forme filamentaire. Les polymères d’actine s’accolent par deux pomer une longue double hélice. Les myofilaments fins sont formés de l’association de cettehélice d’actine et de deux protéines régulatrices : la tropomyosine, dimère filamenteux rigide derenforcement, et la troponine, complexe de trois sous-unités polypeptidiques (I, C et T) dispoà intervales réguliers le long des filaments d’actine, en regard de chaque tête de myosine,



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quées dans la régulation de la contraction musculaire par le calcium.De plus, chaque extrémité libre des filaments d’actine est coiffée par une molécule de tropomo-duline (dont on peut penser qu’elle joue un rôle dans le maintien et la stabilisation de la lonfinale des filaments fins après qu’il se sont assemblés au cours de l’histogénèse du myocyLa nébuline, qui est associée à chaque filament fin du muscle strié squelettique (elle est adu muscle cardiaque), est supposée déterminer la longueur du filament fin en réalisant upour la polymérisation de l’actine.

13.1.4 Les disques Z sont formés par l’organisation quadratique de filaments d’α-actinine.

Ils servent à relier l’extrémité des filaments fins de chaque sarcomère entre elles et avec lemités des filaments fins du sarcomère adjacent.

13.2 Le sarcoplasme exo-sarcomérique contient des mitochondries, du cytosquelette,le réticulum sarcoplasmique longitudinal et du glycogène.

• L’abondance des mitochondries.Disposées en file entre les myofibrilles, les mitochondries fournissent l’énergie chim(ATP) nécessaire à la production d’énergie mécanique par le rhabdomyocyte.

• Le cytosquelette exosarcomérique, situé à l’extérieur des sarcomères, comprend des mcrotubules et des filaments intermédiaires de desmine.Au cours de l’histogénèse du myocyte strié, la vimentine, la desmine et la nestine sontmées à des stades différents ; dans le myocyte mature, seule persiste la desmine.

• Le réticulum sarcoplasmique longitudinal.Il est constitué par un réseau de canalicules et de saccules anastomosés, longitudinaurant chaque myofibrille et se résolvant en une citerne terminale au niveau de chaque joentre les disques A et I.

• Le sarcoplasme renferme également, en quantité variable, des grains de glycogène, bvisibles en microscopie électronique.



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13.3 Le sarcolemme et la région sous-sarcolemmique présentent des différenciations fondamentales.

On appelle sarcolemme l’ensemble de la membrane plasmique du rhabdomyocyte et de lbrane basale qui la tapisse.

13.3.1 Le système T est un système transversal de canalicul

Ces canalicules représentent des invaginations tubulaires de la membrane plasmique et eles myofibrilles au niveau de chaque jonction entre les disques A et I. La membrane basale dcyte passe en pont au dessus de l’origine des tubules T. Les canalicules du système T formles citernes terminales du réticulum sarcoplasmique des «triades». A ce niveau, la membrcanalicules T renferme des canaux calcium - récepteurs de la dihydropyrydine et celle des terminales des canaux calcium - récepteurs de la ryanodine (voir plus loin, le couplage exccontraction).

13.3.2 La jonction neuro-musculaire est la synapse entre la terminaison du motoneurone α et la cellule musculaire striée squelettique.

Dans un muscle squelettique normal, chaque cellule musculaire possède une innervationLa plaque motrice est l’endroit du sarcolemme où s’effectue la jonction neuromusculaire. Aveau, les ramifications terminales de l’axone ne sont plus entourées que par des cellSchwann. Chaque arborisation axonale repose dans une gouttière creusée à la surface demusculaire. Dans cette gouttière synaptique, l’axone repose directement sur la membraneque de la cellule musculaire dont il n’est séparé que par la fente synaptique primaire. Il redes mitochondries et des vésicules synaptiques et est recouvert à sa face supérieure par ude Schwann. La membrane plasmique de la cellule musculaire, revêtue de sa membrane bdéprimée, à ce niveau, en de multiples invaginations parallèles déterminant les fentes synasecondaires dont l’ensemble constitue l’appareil sous-neural de Couteaux, très riche en ctérase.La jonction neuro-musculaire est la synapse dont le fonctionnement est le mieux connu surmoléculaire. Au niveau de la terminaison nerveuse, plusieurs types de canaux ioniques ssents. On trouve des canaux sodiques et potassiques voltage-dépendants comme sur tougueur de la fibre nerveuse. De plus, il existe des canaux calciques voltage-dépendants. Ces’ouvrent en cas de dépolarisation axonale et permettent un influx intra-cellulaire de caL’augmentation de la concentration de calcium dans la terminaison axonale déclenche la fus



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vésicules d’acétylcholine, neurotransmetteur de la jonction neuro-musculaire, à la membranmique du neurone. Ainsi, de grandes quantités d’acétylcholine sont libérées dans la fente que. En fait, les études électrophysiologiques ont montré qu’il existait en permanenclibération faible d’acétylcholine dans la fente synaptique. Cette libération est assurée par ltion du contenu d’une seule vésicule (c’est-à-dire environ 10000 molécules d’acétylcholinprocessus a été appelé libération quantale de l’acétylcholine (le contenu d’une vésicule retant la quantité minimale, ou quantum, de neurotransmetteurs pouvant être libérée). La libd’un quantum d’acétylcholine entraîne l’apparition d’un potentiel synaptique miniature, incade produire une dépolarisation de la fibre musculaire et par suite une contraction. Lors de lmission du signal axonal, la libération de neurotransmetteur est brutale et massive entraîndépolarisation membranaire de la fibre musculaire et une contraction.Une fois libérée dans la fente synaptique, l’acétylcholine se lie à un récepteur à l’acétylcholicepteur spécifique situé dans la membrane plasmique de la cellule musculaire uniquemenveau de la fente synaptique. La localisation précise du récepteur à la zone synaptique est harégulée et fait appel à différents mécanismes moléculaires. Le récepteur à l’acétylcholine molécule transmembranaire formée de cinq sous-unités qui forment un canal ionique ligapendant. Quand l’acétylcholine se lie à son récepteur, elle entraîne l’ouverture de ce derniertrée de sodium dans la cellule musculaire. Entrent également en jeu des transferts d’ions àles canaux-potassium et les canaux-chlore de la membrane de la cellule musculaire. Ainsi,une dépolarisation et donc un potentiel d’action musculaire.L’inactivation de l’acétylcholine de la fente synaptique se produit selon deux processus élémres différents. Une partie du neurotransmetteur est éliminée par diffusion passive hors de lLe reste est hydrolysé en acétate et choline par l’acétylcholinestérase, enzyme synthétisémyocyte et excrétée dans la fente synaptique où elle s’enchâsse dans la membrane basal

13.3.3 Le complexe dystrophine-protéines associées à la dystrophine établit un lien entre les filaments d’actine du myocyte et la laminine de la membrane basale.

La dystrophine est une protéine sarcoplasmique située sous la membrane plasmique de topes de myocytes (squelettiques, cardiaques et lisses). La dystrophine mermet l’accrochaglaments d’actine de la cellule musculaire à la laminine de la membrane basale. En effet, eld’une part aux syntrophines (protéines intracytoplasmiques sous-sarcolemmiques) et aux fild’actine et d’autre part à un complexe de protéines associées à la dystrophine composé deprotéines transmembranaires (dont le b-dystroglycane et l’adhaline) et d’une protéine extrlaire, l’α-dystroglycane, qui se lie à la laminine de la membrane basale. Les ARN messagedystrophine et des protéines associées sont préférentiellement localisés dans les régions colemmiques.Au niveau de la jonction neuro-musculaire, le même type d’arrangement est présent, maistrophine est remplacée par l’utrophine, la laminine par l’agrine et le complexe de protéinesciées est relié aux récepteurs à l’acétylcholine par des molécules de rapsyn (receptor-asprotein at the synapse).Trois maladies musculaires génétiques sont reconnues comme étant liées à des mutations



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13.3.4 Les costamères servent à attacher les filaments d’actine intracellulaires aux protéines de la MEC (en particulier la fibronectine).

Les costamères, analogues aux plaques d’adhérence (ou contacts focaux), sont des épaisset densifications sous-sarcolemmiques situées entre les disques Z et la membrane plasmiqtrouve en regard. On trouve donc à leur niveau une forte concentration de vinculine et deprotéines cytoplasmiques qui, d’un côté, se lient à l’α-actinine des disques Z (reliée aux filamend’actine des myofibrilles), et, de l’autre, aux intégrines de la membrane plasmique qui consdes récepteurs de la fibronectine de la MEC.

13.3.5 Les rhabdomyocytes s’insèrent sur les os par l’intermédiaire de tendons.

C’est au niveau des jonctions myotendineuses que les forces générées par la contraction des mfibrilles sont transmises à travers la membrane plasmique du myocyte pour agir sur le tendofonction de transmission de forces se traduit au niveau de la jonction myotendineuse par férenciation morphologique et moléculaire particulière. A cet endroit, la membrane plasmiqmyocyte est le siège de nombreux replis qui multiplient la surface de l’interface entre la cella MEC par un facteur de 10 à 50. Les microfibrilles de collagène du tendon s’enfoncent enévaginations cellulaires et arrivent en étroit contact avec la membrane plasmique du myocylame basale. Les filaments fins d’actine du dernier sarcomère sont présents jusqu’à l’extrémdigitations cytoplasmiques et s’attachent à la membrane plasmique de celles-ci au niveau ddenses sous-sarcolemmiques riches en taline et en vinculine, dépourvues d’α-actinine et donc dif-férentes des stries Z.

13.3.6 La membrane plasmique des rhabdomyocytes comporte de nombreux récepteurs et des transporteurs de glucose.

Outre les récepteurs de l’acétylcholine situés au niveau de la plaque motrice, il existe de norécepteurs à différentes molécules de signalisation (hormones - en particulier l’insuline -, cnes, etc).Après un repas ou au cours de l’exercice, le muscle squelettique est le consommateur mglucose de l’organisme. Le glucose pénètre dans le myocyte par diffusion facilitée grâce protéines transmembranaires qui servent de transporteurs, GLUT1 et GLUT4. GLUT1 est s



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façon prédominante dans la membrane plasmique du myocyte, alors que GLUT4 est en msitué dans la membrane de vésicules intracytoplasmiques. L’insuline, ainsi que l’exercice mlaire et l’hypoxie, exerce son action intracellulaire en stimulant, par l’intermédiaire de son rteur, la transcription du gène codant pour GLUT4, en stimulant la traduction de ses ARNmeset en activant la translocation vers la membrane plasmique (y compris au niveau du systèmvésicules dont la membrane contient GLUT4. Les vésicules s’amarrent à la membrane plaet fusionnent avec elle, grâce à de nombreuses protéines assez semblables à celles qui seau niveau des vésicules synaptiques (cf. cours sur les synapses). C’est par ce mécanismesuline stimule l’entrée du glucose dans la cellule musculaire striée squelettique, mais égadans le cardiomyocyte et dans l’adipocyte, cellules qui expriment dans leur membrane desteurs de l’insuline et le même transporteur de glucose GLUT4.

13.4 Les phénomènes moléculaires de la contraction musculaire et du couplage excitation-contraction sont maintenant bien connus

13.4.1 La contraction de la myofibrille répond à la modification des liaisons (ponts d’union) unissant les filaments d’actine et de myosine.

Il en résulte une progression des filaments d’actine entre les filaments de myosine, entraîraccourcissement du sarcomère, donc de la myofibrille, donc du muscle. La modification srale des liens unissant myosine et actine est associée à une déphosphorylation de l’ATP muCette réaction est étroitement dépendante de la présence d’ions Ca++. Celui-ci est contenconcentration élevée dans les citernes du réticulum sarcoplasmique. La dépolarisation de brane plasmique déclenchée par l’acétylcholine libérée par l’influx nerveux se propage le lomembranes du système T (qui comportent des canaux calcium voltage-dépendants connunom de récepteurs des dihydropyridines), puis est transférée au réticulum sarcoplasmique termédiaire des triades ; la dépolarisation de la membrane du réticulum sarcoplasmique lCa++ nécessaire (qui sort du réticulum sarcoplasmique par des canaux de libération du cprotéines transmembranaires connues sous le nom de récepteurs à la ryanodine) et entraîntraction musculaire.



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13.4.2 Le couplage excitation-contraction

Le déroulement des phénomènes du couplage excitation-contraction se fait de la façon su

• libération du Ca++ dans le cytosol,• fixation du Ca++ sur la troponine C,• rupture de la liaison troponine I-actine,• léger déplacement de la molécule de tropomyosine,• dégagement de sites de liaison myosine-actine qui étaient bloqués par la tropomyosin• contact actine-myosine,• activation de l’ATP-ase de la myosine,• hydrolyse de l’ATP (ATP donne ADP + énergie),• fixation de l’actine sur la myosine,• changement de conformation de la tête de myosine,• déplacement du filament d’actine (= contraction).

En définitive, la dépolarisation de la membrane au niveau des triades entraîne une série dments conduisant d’un état relâché à un état de contraction. Les quatre temps principaux la fixation d’une molécule d’ATP sur la tête de myosine, ce qui dissocie la myosine de l’actinrelâché) ; 2) le Ca++ accumulé dans le cytosol lors de la dépolarisation de la membrane audes triades se fixe sur la troponine C ce qui induit le déplacement de la tropomyosine, le actine-myosine, l’activation de l’ATPase actine-dépendante de la myosine et l’hydrolyse de lLa disposition de la tête de myosine sur le filament d’actine fait un angle d’environ 90° ; 3) le dé-tachement du phosphate de la tête de myosine s’associe à la libération d’énergie entraînantion plus forte de la myosine sur l’actine et une rotation de 45° de la tête de myosine qui entraînun déplacement d’environ 10 nanomètres ; 4) la libération de l’ADP laisse la tête de myoscrée à l’actine.Plusieurs maladies musculaires sont dues à différentes mutations de gènes codant pour lenes-canaux ioniques de la membrane plasmique des rhabdomyocytes.

13.5 A l’intérieur d’un muscle strié squelettique, tous les myocytes ne sont pas identiques.

13.5.1 On distingue des myocytes de type I et de type II.

Les myocytes de type I (ou «fibres rouges», car riches en myoglobine) sont de petit calibcontraction lente (essentiellement pour maintenir la station debout et les postures). Ils sonen mitochondries et sont donc identifiables en histo-enzymologie par leur richesse en en



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oxydatives. Ils fonctionnent principalement par la voie de la glycolyse aérobie.Les myocytes de type II (ou «fibres blanches», car pauvres en myoglobine) sont de grandet à contraction rapide (essentiellement pour les mouvements des membres). Ils sont richecogène. Ils fonctionnent principalement par la voie de la glycolyse anaérobie.Il existe des myocytes de type intermédiaire, possédant certaines caractéristiques de ceuxI et d’autres de ceux de type II.

13.5.2 Un muscle squelettique est constitué par des cellulesmusculaires striées groupées en faisceaux et assemblées padu tissu conjonctivo-vasculaire.

Le tissu conjonctivo-vasculaire se répartit à plusieurs niveaux : l’endomysium entoure cmyocyte, le périmysium entoure chaque faisceau et l’épimysium revêt le muscle dans sonPour une espèce donnée, la composition d’un muscle en myocytes de type I et de type IImarquablement fixe et il existe une certaine corrélation entre le type des cellules muscstriées et les propriétés contractiles du muscle. Une unité motrice, c’est à dire l’ensemble d’toneurone a et des rhadomyocytes qu’il innerve, est formée de cellules musculaires du mêmEn effet, le type des cellules musculaires est régulé par la cellule nerveuse qui exerce une inpermanente sur elles. Au sein de l’unité motrice, la dépendance de la cellule musculaire vdu motoneurone a et de son axone est démontrée par la section nerveuse qui entraîne son(atrophie de dénervation).

13.6 Les fuseaux neuro-musculaires sont desrécepteurs sensoriels encapsulés, répondantau degré de tension et à la vitesse d’étiremendu muscle.

Ils sont disposés en parallèle avec les cellules musculaires striées extrafusales. Ils sont faitlules musculaires striées spécialisées dites intrafusales et de fibres nerveuses. Les fibres (fibres γ) maintiennent les cellules intrafusales à un certain degré de contraction. Les fibrestives, sensibles à l’étirement, sont ainsi en permanence juste au dessous de leur seuil d’exQuand survient un étirement, les influx qui partent de ces terminaisons permettent un mécde rétro-contrôle de la force de la contraction musculaire (boucle γ).



ocytaire,bles, ens ou à la

13.7 Les cellules satellites.

Ce sont des cellules possédant un seul noyau et qui sont situées sous la lame basale myentre elle et la membrane plasmique du rhabdomyocyte. Ces cellules satellites sont capacas de lésion musculaire, d’être activées et de contribuer à la réparation des myocytes léséformation de nouveaux myocytes (régénération musculaire).


Le Tissu Myocardique

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s myo-dont leses cellu-es cen-sède un

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Chapitre 14


14.1 Le tissu myocardique se caractérise par son aptitude à se contracter rythmiquement et harmonieusement, de façon spontanée.

En effet, les battements cardiaques et leur rythme (environ 70 par minute) ne sont pas dustème nerveux végétatif du coeur mais sont déterminés par l’activité intrinsèque des cardiomdu noeud sino-auriculaire. Plusieurs constatations en témoignent : 1) les battements cars’observent dès le début de la 4ème semaine du développement embryonnaire et quelquplus tard le sang se met à circuler dans les vaisseaux de l’embryon, alors qu’il n’existe pasd’innervation du coeur, 2) des contractions spontanées et rythmiques s’observent au nivcardiomyocytes en culture de cellules, 3) un coeur transplanté continue à battre alors que toconnexions nerveuses ont été coupées. Ainsi, les cardiomyocytes sont spontanément excleur dépolarisation et repolarisation rythmique est indépendante du sytème nerveux. Le snerveux végétatif exerce toutefois une influence sur le rythme des contractions : schématiqule parasympathique (acétylcholine) ralentit le coeur alors que le sympathique (noradrénalincélère.Dans l’ensemble, les cellules myocardiques présentent beaucoup d’analogies avec les musculaires striées squelettiques ; elles en diffèrent toutefois par de nombreux points.Tout d’abord, leur aspect général est fondamentalement différent à deux titres : 1) les cellulecardiques, beaucoup moins allongées que les rhabdomyocytes, ont une forme de cylindre extrémités présentent des bifurcations, grâce auxquelles elles entrent en connexion avec lles myocardiques adjacentes pour former un réseau tridimensionnel complexe ; 2) au lieu dtaines de noyaux sous-sarcolemmiques des rhabdomyocytes, chaque cardiomyocyte posnoyau, central, unique, allongé dans le sens du grand axe de la cellule.Ensuite, comme nous allons le voir maintenant, même s’il existe de nombreuses analogies,férences notables s’observent au niveau des sarcomères et du cytoplasme exo-sarcomériqsurtout au niveau du sarcolemme.



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14.2 Les sarcomères des cardiomyocytes sonquasi-identiques à ceux des rhabdomyocytes

La structure, l’ultrastructure et l’architecture moléculaire du sarcomère des cardiomyocytidentique à celle du sarcomère des cellules musculaires striées squelettiques.Toutefois, à la différence de celles des cellules musculaires striées squelettiques, les myosont moins bien individualisées et le matériel protéique contractile se présente plutôt comvolumineuse masse cylindrique de myofilaments parallèles, incomplètement subdivisée encules irréguliers. Ce fait apparaît nettement lorsque l’on compare une coupe transversale demusculaire striée squelettique et de cellule myocardique en microscopie électronique. Par ales cardiomyocytes contiennent de la titine mais pas de nébuline.

14.3 Le cytoplasme exosarcomérique présentde nombreuses analogies, mais aussi quelquedifférences.

Les myofibrilles divergent autour du noyau et laissent, comme dans la cellule musculaire lisrégion axiale fusiforme dépourvue de matériel contractile et contenant divers organites cymiques. Par ailleurs, les mitochondries sont plus nombreuses et les grains de glycogène pldants que dans les rhabdomyocytes. Enfin, comme nous le verrons plus loin, le rétsarcoplasmique longitudinal ne se résoud pas en citernes terminales transversales.

14.4 Le sarcolemme présente des analogies,mais également des différences majeures.

14.4.1 Dans la cellule myocardique comme dans le myocytestrié squelettique :

La membrane plasmique est revêtue par une membrane basale, l’ensemble formant le sarcolemme.Les disques Z sont reliés à la MEC adjacente par des costamères.Il existe un système T analogue ; toutefois, les tubules du système T sont de plus gros diamèse situent au niveau des disques Z et non à celui des jonctions A-I ; de plus, comme le ré



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Les con-quence,tractilesinje et propre

sarcoplasmique longitudinal ne se résoud pas en citernes terminales transversales étagéesuit l’absence de «triades».Le complexe dystrophine-protéines associées à la dystrophine établit un lien entre les filamd’actine du myocyte et la laminine de la membrane basale.La membrane plasmique comporte de nombreux récepteurs (récepteurs muscariniques de l’actylcholine, récepteurs α-1, β-2 et surtout β-1 de l’adrénaline/noradrénaline, récepteurs de l’angtensine II, canaux calciques voltage dépendants, canaux calciques ligand dépendants, ettransporteurs de glucose (GLUT4). Rappelons, à cette occasion, que la fixation de l’adrénanoradrénaline sur les α-récepteurs entraîne des effets opposés à ceux de sa fixation sur les β-récep-teurs et que, d’autre part, les β-1-récepteurs se trouvent prioritairement sur les myocytes caques, les β-2-récepteurs sur les cellules musculaires lisses (en particulier bronchiquvasculaires) et les β-3-récepteurs sur les adipocytes.

14.4.2 La cellule myocardique se distingue du myocyte strié squelettique par 3 points essentiels :

L’absence de jonction myo-tendineuse.L’absence de jonction neuro-musculaire et donc de plaque motrice.L’existence de dispositifs de jonction. Des dispositifs de jonction très particuliers assurent enfet la cohésion des cellules myocardiques de l’ensemble du coeur et permettent d’une part mission d’une cellule à l’autre de la tension développée par la contraction des myofibrid’autre part la diffusion rapide de l’excitation d’une cellule à l’autre à travers le coeur. Ces dsitifs de jonction (ou «traits scalariformes» ou «disques intercalaires» ou «stries intercalairesibles en microscopie optique aux extrémités de chaque cardiomyocyte sous la forme d’continu globalement transversal mais fait de la succession alternée de segments transverssegments longitudinaux, apparaissent en microscopie électronique comme constitués de dmes, de zonula adhaerens et de gap-jonctions.Les desmosomes sont situés indifféremment au niveau des portions transversales ou longitules des traits scalariformes ; les filaments intermédiaires de desmine s’y attachent. Les demes permettent une forte adhésion des cellules entre elles et évitent ainsi que les contrégulièrement répétées ne les détachent les unes des autres.Les zonula adhaerens, situées dans la portion transversale des disques intercalaires, servjonctions d’ancrage et constituent la zone de liaison entre l’extrémité des filaments d’actiderniers sarcomères ; elles sont riches en α-actinine.Les gap-jonctions, situées dans la portion longitudinale des disques intercalaires, formenvoies de faible résistance permettant la transmission intercellulaire directe des signaux contChaque cardiomyocyte présente environ 8 à 10 disques intercalaires avec ses voisins et1000 gap-jonctions au total, chaque gap-jonction regroupant de nombreux canaux intercellAu niveau des myocytes contractiles, les gap-jonctions sont majoritairement constituées dnexine 43, alors que celles des cellules du réseau de Purkinje sont faites de connexine 40. nexines 43 et 40 ne peuvent pas former de connexons hétérotypiques ; par voie de consédes compartiments de communication séparés sont créés avec d’une part les myocytes conet de l’autre les myocytes du système de conduction. Au niveau terminal, la cellule de Purkla cellule myocardique contractile avec laquelle elle entre en contact, exprimant chacune sa



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connexine (43 ou 40), constituent des gap-jonctions mixtes dans lesquelles se disposent pment des canaux intercellulaires faits de connexine 43 ou de connexine 40.Une mutation ponctuelle sur le gène de la connexine 43 est capable d’entraîner de très graformations cardiaques.

14.5 Il existe trois variétés principales de cardiomyocytes.

14.5.1 Les cardiomyocytes contractiles.

Qu’ils siègent dans les ventricules ou dans les oreillettes, les cardiomyocytes contractiles pondent - à des nuances près - au type de description.

14.5.2 Les cellules myoendocrines.

Pauvres en myofibrilles, ces cardiomyocytes ont également une fonction endocrine. Ils contde nombreuses vésicules de sécrétion, denses aux électrons, contenant le précurseur d’unde polypeptides collectivement connus sous le nom de cardiodilatine ou Atrial Natriureticpeptide (ANP) ou Facteur Auriculaire Natriurétique (FAN), hormones impliquées dans la rétion du volume sanguin et la composition électrolytique du liquide extra-cellulaire. Elles entraune vasodilatation, une baisse de la pression artérielle et une diminution du volume sanguune considérable augmentation de la diurèse et de l’élimination urinaire de sodium.

14.5.3 Les cellules cardionectrices.

Ce sont des cardiomyocytes modifiés qui constituent le système de conduction du myocatème cardionecteur). Ces cellules sont spécialisées dans l’initiation de l’excitation (qui est mnique) et dans la conduction de l’excitation. On les distingue, en fonction de leur localianatomique, en deux variétés principales.Les cellules nodales sont situées dans le noeud sino-auriculaire, le noeud auriculo-ventriculale tronc du faisceau de His. Nettement plus petites que les cardiomyocytes banals, elles svres en myofibrilles et riches en glycogène. Leur aspect fusiforme et leur disposition encheau sein d’un tissu conjonctif abondant et dense peuvent les rendre difficiles à différencierbroblastes qui les entourent, mais à un examen attentif on découvre leur striation transversalà que naît l’initation de chaque battement : le noeud sino-auriculaire est le pace-maker detation cardiaque.Les cellules de Purkinje sont situées dans les branches du faisceau de His et dans le réseau



lles sontcytoplas-uctionyocytes

kinje. Ce sont des cellules beaucoup plus volumineuses que les cardiomyocytes banals. Efaciles à reconnaître : elles possèdent un ou deux noyaux situés au centre d’une masse de me abondant, clair, riche en glycogène et en mitochondries, pauvre en myofibrilles. La condde l’onde de dépolarisation se fait à la vitesse de 2 à 3 m/seconde alors que dans les cardiombanals elle est de l’ordre de 0,6 m/s.


Les Cellules Musculaires Lisses

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Chapitre 15

Les Cellules Musculaires LissesLes cellules musculaires lisses (CML), ou léiomyocytes, jouent un rôle majeur dans la vie vtive. Elles se caractérisent par le fait qu’elles sont le siège de contractions spontanées, susd’être régulées par de nombreux stimuli (nerveux, hormonaux, cytokiniques) et qu’elles séde nombreuses molécules.

15.1 Les protéines contractiles ne sont pas organisées aussi rigoureusement que dans lemuscle strié.

Fusiforme et allongée, la CML comporte un noyau unique central et un cytoplasme qui prdeux zones : l’une contient les organites vitaux de la cellule et coiffe les deux pôles du l’autre occupe la plus grande partie de la cellule et est remplie de myofilaments. Son cytorenferme des protéines contractiles, actine et myosine, qui ne sont pas organisées selon lment précis et rigoureusement parallèle visible dans les myofibrilles du muscle strié. Seuls crofilaments fins d’actine sont visibles en microscopie électronique de routine ; ils se groupfaisceaux irréguliers orientés selon le grand axe de la cellule, plus ou moins obliquement pport à celui-ci. Comme dans le muscle strié, les filaments d’actine sont associées à des mde tropomyosine ; en revanche, ils sont dépourvues de troponine. Les microfilaments émyosine ne peuvent être mis en évidence que par des techiques particulières. Les myofilamentsd’actine et de myosine s’attachent à des zones denses constituées d’α-actinine (et donc analogueà du matériel de strie Z) et soit dispersées dans le cytoplasme soit accolées à la face intemembrane plasmique. A ces zones denses, s’attachent également des filaments interméddesmine et de vimentine.Les phénomènes moléculaires de la contraction de la CML sont différents de ceux de la cellulmusculaire striée ou cardiaque. Le rôle du calcium y est également essentiel, mais l’absencponine modifie les modalités de la liaison de l’actine à la myosine. Le premier événement eaf-flux de calcium dans le cytoplasme ; Ca++ provient soit du réticulum endoplasmique lisse sl’espace extra-cellulaire. Dans ce dernier cas, il pénètre à travers les canaux-calciques voltage et/ou ligand-dépendants du domaine cavéolaire de la membrane plasmique. Une fois dans le



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plasme, Ca++ se lie à la calmoduline (calcium-binding protein) pour former un complexe Ca+calmoduline qui active une enzyme, la kinase des chaines légères de myosine, qui permet la pho-phorylation d’une des deux chaînes de myosine légères de chaque tête de myosine, l’énerfournie par un ATP qui devient ADP. Cette phosphorylation entraîne le démasquage du site deliaison de l’actine sur la tête de myosine lourde, d’où s’en suit la liaison actine-myosine et la con-traction de la CML.

15.2 La présence de gap-jonctions permet la diffusion de l’excitation entre les CML.

Selon les variétés de CML, et éventuellement selon les conditions fonctionnelles, le nombgap-jonctions est extrêmement variable. Ainsi, les CML de la vessie ne comporteraient que de trèrares gap-jonctions. Les CML utérines (myomètre) ont également des caractéristiques particures. Chez la femelle non-gestante, ou au cours de la gestation jusqu’au moment du travail, parallélisme entre d’une part la faible activité contractile des CML de l’utérus, la restrictiontiale de cette activité contractile et son caractère asynchrone dans les différentes parties mètre et d’autre part le fait que les gap-jonctions et l’expression de la connexine 4indétectables. En revanche, dès que le travail commence, les contractions des CML s’intense propagent sur de grandes distances et se synchronisent dans les différentes régions deparallèlement, on observe une expression croissante de la connexine 43 et l’apparition de gtions de plus en plus nombreuses. Ces événements sont sous la dépendance d’une régulmonale et sont déclenchés par l’accroissement en fin de grossesse des concentrations d’esde progestérone et de prostaglandines.

15.3 Entre les gap-jonctions, le sarcolemme des CML est divisé en 2 domaines distincts.

La membrane plasmique des CML est revêtue d’une membrane basale qui repose sur la MEC adjacente.

Un domaine correspond à des plaques d’adhérence.Ces plaques d’adhérence sont impliquées dans l’accrochage des filaments d’actincellule aux molécules de la MEC. A leur niveau, se trouvent des intégrines et de nomses protéines cytoplasmiques dont la vinculine et la taline.

L’autre domaine est appelé cavéolaire.Ce domaine correspond aux zones situées entre les précédentes et riches en invagvésiculaires ou caveolae, dont une des principales protéines constitutives est la cavéoline;c’est au niveau de ce domaine que l’immunofluorescence et l’immunoélectronique pe



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tent de localiser le complexe dystrophine-protéines associées (cf. le cours sur la cellulemusculaire striée squelettique). Ce complexe présente des récepteurs à la laminine mettent l’adhérence de la cellule à la MEC. On note également la présence de trèbreux récepteurs membranaires, en particulier à l’acétylcholine, à l’adrénaline-noradrénaline (récepteurs adrénergiques α, β-1 et surtout β-2), à l’ocytocine, à la vaso-pressine, à l’histamine, à l’angiotensine II, aux prostaglandines, etc., ainsi que des ca-naux calcium (les uns voltage-dépendants et les autres récepteurs-dépendants) canaux potassium (de plusieurs types, dont l’ouverture entraîne une hyperpolarisatiola relaxation de la CML, alors que leur fermeture déclenche une dépolarisation et dcontraction de la CML).

15.4 Les CML sécrètent les molécules de leumembrane basale et de la MEC environnante

Les molécules constitutives de la membrane basale des CML et de la MEC adjacente (coélastine, laminine, fibronectine, protéoglycanes et glycosaminoglycanes, à l’exception - semil - de l’acide hyaluronique, absent du tissu musculaire lisse, contrairement au tissu mussquelettique ou cardiaque) sont synthétisées et sécrétées par les CML. Ainsi, les CML artpeuvent présenter, selon les conditions physiologiques et/ou pathologiques, un aspect diphénotype sécrétoire (dévolu à la synthèse des macromolécules de la MEC de la paroi arou phénotype contractile (prédominance du matériel myofilamentaire contractile).

15.5 Les CML sont isolées ou groupés en tuniques ou en muscles individualisés.

Les CML peuvent être isolés, dans la capsule ou le stroma de certains organes pleins (comprostate ou les corps caverneux), dans le tissu conjonctif sous-cutané (au niveau du scrotumamelon du sein) ou encore au centre des villosités intestinales. Le plus souvent, elles sont grou-pées en couches superposées pour former des tuniques qui constituent la musculature lisse deorganes creux (vaisseaux sanguins et lymphatiques, tube digestif et canaux excréteurs desdigestives, arbre trachéo-bronchique, voies uro-génitales, utérus). Enfin, rarement, les CML segroupent pour former des petits muscles individualisés, comme les muscles arrecteurs des po(dont la contraction entraîne la «chair de poule»), les muscles constricteur et dilatateur de l’irèglent le diamètre de la pupille), les muscles ciliaires (qui permettent l’accomodation danssion de près).



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15.6 Parler de la CML est trop réducteur, il faut parler des CML.

Il existe en effet de multiples variétés différentes de cellules musculaire lisses.

Les CML viscérales.Les CML viscérales correspondent dans l’ensemble au type de description pris ci-dIl existe toutefois des différences considérables selon les localisations (uretère et voies de conduction aérienne, tube digestif, utérus, etc).

Les CML vasculaires.Les CML entrant dans la constitution des parois vasculaires (artères, artérioles, veveinules) sont sensiblement différentes de celles des viscères. Les techniques immutochimiques et histo-enzymologiques permettent de mettre en évidence des diffédans la nature des protéines cytosquelettiques et enzymatiques des CML viscéraleCML vasculaires. Les péricytes, qui, dans certains capillaires, entourent les cellulesthéliales en étant logés dans un dédoublement de la membrane basale, ont des caqui les rapprochent beaucoup des CML ; en particulier, ils sont immunoréactifs avec ticorps anti-actine musculaire lisse et sont susceptibles de se contracter.

Les cellules myoépithéliales.Ce sont des CML de forme étoilée qui se moulent sur les acini de certaines glandes nes comme les glandes sudoripares, lacrymales, salivaires, mammaires, bronchiquecontraction entraîne l’expulsion du produit de sécrétion hors des acinus glandulaires

Les cellules myoépithélioïdes.Les cellules myoépithélioïdes sont des CML ayant subi une différenciation particulièrapprochant de cellules épithéliales glandulaires : elles contiennent à la fois du mcontractile myofilamentaire et des vésicules de sécrétion. Dans l’appareil juxta-glomére du rein, les cellules myoépithélioïdes de la paroi artérielle sécrétent la rénine.

Les myofibroblastes.Présents dans de nombreux organes (comme par exemple dans le testicule, autour dséminifères), les myofibroblastes ont - comme leur nom l’indique - une morphologie médiaire à celle des CML et des fibroblastes. Ils contiennent des filaments d’actinemyosine, des filaments intermédiaires de vimentine et de desmine. Ils jouent un rôle tant dans les processus de cicatrisation et de réparation tissulaires.

15.7 Les CML sont innervées par le système nerveux végétatif, et sont l’objet de régulations auto/paracrines.

La contraction de la CML ne s’exerce pas sous le contrôle de la volonté. Elle peut être spo



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ou dépendre du système nerveux végétatif, d’une stimulation hormonale (à titre d’exemple, lmones dites post-hypophysaires, la vasopressine et surtout l’ocytocine entraînent une condes CML) et/ou de modifications locales survenant à l’intérieur du muscle lisse lui-même et eticulier de l’étirement. Les molécules agissant par voie paracrine (en particulier celles synthpar les cellules endothéliales des vaisseaux) sont nombreuses, les unes à action vasoco(angiotensine II en particulier), les autres à action vasodilatatrice (NO, système kallikréine-khistamine, prostaglandines). Les terminaisons nerveuses qui innervent les CML sont des tesons nerveuses libres ; il n’existe pas de synapse identifiable.Le degré de contraction des CML de la paroi des vaisseaux est responsable du tonus mulisse des petites artères et artérioles. La vasoconstriction due à leur contraction entraîne untion du calibre des vaisseaux et donc une augmentation des résistances périphériques ausanguin ce qui conduit à une élévation de la pression artérielle.La bronchoconstriction due à la contraction des CML de la paroi des voies aériennes entraréduction du calibre des petites bronches et joue un rôle de premier plan dans l’asthme. Lsympathique, par la voie du nerf pneumogastrique, libère de l’acétylcholine qui, en se lianrécepteurs muscariniques situés dans la membrane des CML, entraîne un effet bronchocteur, dont l’antagoniste est l’atropine. A l’inverse, les fibres sympathiques post-ganglionnabèrent à leurs terminaisons de la noradrénaline qui en agissant sur les récepteurs β-2 des CMLentraîne une bronchodilatation.Outre les fibres nerveuses cholinergiques et noradrénergiques, il existe également pour innerver les CML des fibres peptidergiques multiples et variées. Ces fibres peptidergiques sont paculièrement importantes dans le système nerveux entérique qui innerve les CML du tube d


Les Neurones

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Chapitre 16

Les NeuronesLe système nerveux humain est fait de deux grands ensembles anatomiques : le systèmecentral (SNC) et le système nerveux périphérique (SNP). Le SNC (ou névraxe), est concl’intérieur du crâne et de la colonne vertébrale qui le protégent ; il est formé par l’encéphaleveau, tronc cérébral et cervelet - et la moelle épinière. Le SNP, essentiellement formé par lqui irradient du névraxe vers tous les points de l’organisme, assure l’acheminement des intions vers le SNC et celui des ordres du SNC vers les effecteurs périphériques.Les neurones (ou cellules nerveuses) sont des cellules hautement différenciées, spécialisla communication intercellulaire. Ils reçoivent, traitent et transmettent des informations (dgnaux). Chaque neurone est unique, n’étant ni équivalent à son voisin, ni interchangeable ; ginalité tient à sa position particulière dans le système nerveux et aux connexions (synapseentretient avec d’autres neurones ou avec des cellules réceptrices (sensorielles) ou ef(musculaires ou glandulaires). Les neurones matures, cellules post-mitotiques, ne se diviseLes neurones qui meurent - que ce soit spontanément (par apoptose) ou accidentellementcrose) - ne sont donc pas remplacés ; tout neurone qui meurt est un neurone de moins.

16.1 La fonction des neurones est indissociable de leur forme.

16.1.1 Le neurone comprend un corps cellulaire, des dendrites et un axone.

Délimitée par sa membrane plasmique, la cellule nerveuse est constituée par un corps cellulaire(ou soma ou périkaryon) d’où partent des prolongements (ou neurites) de deux types, les dendri-tes et l’axone, qui diffèrent par de nombreux caractères. Les dendrites sont habituellement ples, alors que l’axone est toujours unique. Les dendrites sont habituellement très courts, al’axone peut être très long (pouvant atteindre 1 mètre). La polarité des microtubules, différeorganisée dans les dendrites et dans l’axone, rend compte de la répartition différente de organites : les dendrites contiennent des ribosomes et des corps de Nissl alors que l’axontotalement dépourvu. Enfin, l’architecture moléculaire de la membrane plasmique des dendrdifférente de celle de l’axone, en particulier au regard des récepteurs et des canaux ioniqu


Les Neurones

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16.1.2 Il existe plusieurs classifications morphologiques des neurones.

A partir de ce schéma de base, de très nombreux aspects morphologiques peuvent être réacertain nombre de critères ont permis d’établir des classifications morphologiques des neuSelon la disposition générale des prolongements par rapport au corps cellulaire, on distinneurones unipolaires (qui n’ont qu’un seul prolongement), bipolaires (qui ont un prolongementafférent et un prolongement efférent), pseudo-unipolaires (ayant un prolongement unique qui sbifurque à distance du corps cellulaire en un prolongement afférent et un prolongement eou multipolaires (qui ont des prolongements multiples : un seul axone, mais de nombreux dtes).La forme du corps cellulaire peut être très différente d’un neurone à l’autre. Ainsi peut-on naître des neurones étoilés, fusiformes, côniques, polyédriques, sphériques, pyramidaux (svolume, on distingue les cellules pyramidales en petites, moyennes, grandes ou géantes).Selon l’organisation dans l’espace des ramifications dendritiques, on distingue des neurones iso-dendritiques (divergence des dendrites dans toutes les directions), allodendritiques (asymétrie li-mitée de l’arbre dendritique) ou idiodendritiques (organisation spécifique de l’arbre dendritiqueLa longueur de l’axone diffère dans les neurones de Golgi type I (neurones de projection) qui onun axone long - pouvant atteindre plus d’un mètre - et dans les neurones de Golgi type II (neuro-nes d’association) dont l’axone, court, ne sort pas des environs immédiats du corps cellula

16.2 La structure des neurones est caractéristique.

16.2.1 Le noyau, volumineux et sphérique, contient un gros nucléole.

La plupart des neurones possèdent, au milieu de leur corps cellulaire, un noyau unique, neux, sphérique, clair, à chromatine dispersée, avec un gros nucléole, arrondi, dense, bieen microscopie optique.

16.2.2 Le cytoplasme est riche en organites.

Les corps de Nissl sont des amas de réticulum endoplasmique granulaire.L’examen en microscopie optique de préparations colorées par des bleus basiquesque le cytoplasme du corps cellulaire neuronal et des dendrites contient un matériesément basophile réparti de façon variable et se présentant sous forme de blocs ass


Les Neurones

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mineux ou au contraire d’un fin semis de granulations. Ces corps de Nissl correspoen microscopie électronique, à des amas de citernes de réticulum endoplasmique gre. L’abondance de cet ergastoplasme est le témoin de l’importance des synthèsesques de la cellule nerveuse.

L’appareil de Golgi, juxta-nucléaire, est habituellement volumineux.

Les mitochondries sont nombreuses.Elles sont réparties dans le corps cellulaire, les dendrites et l’axone.

Le cytosquelette est particulièrement riche.Présent dans le corps cellulaire, les dendrites et l’axone, le cytosquelette est compmicrofilaments (actine), de filaments intermédiaires (ou neurofilaments ; leur diamètreest de 10 nm) et de microtubules (voir plus loin le flux axonal).

Au niveau de la membrane plasmique, de nombreuses synapses sont visibles en microscoélectronique.Les synapses sont des zones spécialisées de contact permettant la transmission denerveux d’un neurone à un autre neurone (voir chapitre 17 page 127).

16.3 La membrane plasmique neuronale est lesiège de la réception des signaux, de la naissance et de la conduction de l’influx nerveux ainsi que de sa transmission synaptique.

Le nombre, la nature et la répartition des protéines membranaires sont responsables de ctions et confèrent aux neurones leurs spécificité fonctionnelle. Les principaux types de prde la membrane plasmique des neurones sont les connexines des gap-jonctions, les canaux ionques (cf. plus loin, les synapses), les pompes membranaires et autres protéines transporteuse(en particulier la Na+K+ ATPase qui transporte simultanément le sodium vers l’espace extra-lulaire et le potassium vers le milieu intra-cellulaire et la Ca++ ATPase qui transporte le Ca++ versl’espace extra-cellulaire), et les protéines membranaires de transport des macromoléculedans le neurone (endocytose) ou hors de lui (exocytose).


Les Neurones

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16.4 Le flux axonal permet les transports bidirectionnels entre le corps cellulaire et les extrémités axonales.

Les synthèses protéiques ont lieu dans le corps cellulaire du neurone et ne peuvent se prodl’axone. Ainsi, les produits nouvellement synthétisés doivent cheminer le long de l’axone pomettre le maintien de l’intégrité de la terminaison nerveuse qui est parfois très éloignée ducorps cellulaire comme dans le cas des motoneurones lombo-sacrés. Ce cheminement epar des mouvements intra-axonaux appelés transport axonal ou flux axonal. On distingue deuxtypes de transports axonaux selon la direction du mouvement : le transport antérograde va cellulaire vers la périphérie, le transport rétrograde chemine en sens inverse. Une subdivisiplémentaire est apportée par la vitesse du flux axonal antérograde permettant de distintransport rapide et un transport lent.

16.4.1 Le transport axonal rapide antérograde.

Le transport axonal rapide antérograde permet des déplacements à une vitesse de l’ordre 400 mm par jour, du corps cellulaire vers les extrémités axonales. Il concerne les organites ed’une membrane, en particulier les mitochondries et les vésicules synaptiques, ainsi que que lescanaux ioniques et des neurotransmetteurs et neuropeptides. Il est assuré par les kinésines qui selient aux organites à transporter et aux microtubules axonaux. Le mouvement est générél’activité ATPasique de ces molécules. La régulation de ces mouvements est encore mal c

16.4.2 Le transport axonal rapide rétrograde.

Le transport axonal rapide rétrograde permet des déplacements à une vitesse de l’ordre 200 mm par jour, des extrémités axonales vers le corps cellulaire. Il concerne des lysosomes con-tenant les matériels transportés par le transport antérograde rapide qui retournent au corpsre pour y être recyclés ; s’y ajoutent des molécules (facteurs neurotrophiques) synthétiséescellules-cibles de l’axone et allant informer le corps cellulaire ; il concerne également la peroxy-dase du raifort (utilisée comme traceur) ainsi que des virus (rage, herpès) et des neurotoxines. Ilest assuré par les dynéines qui réalisent comme précédemment un pont protéique entre l’orget les microtubules. De même, le mouvement est généré par l’activité ATPasique de ces mo

16.4.3 Le transport axonal lent, uniquement antérograde.

Il assure des déplacements à une vitesse de 0,2 à 8 mm par jour et concerne les protéinesquelette sous forme d’oligomères ainsi que les protéines solubles (enzymatiques par ex


Les Neurones

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Contrairement à ceux du transport axonal rapide, les mécanismes du transport axonal lentsez mal connus.

Les Neurones


Les Synapses

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Chapitre 17

Les SynapsesSi le neurone est l’unité constitutive fondamentale du tissu nerveux, c’est l’articulation de plud’entre eux qui le définit. On évalue le nombre total des neurones du système nerveux huune centaine de milliards ; en multipliant ce nombre par environ mille, on obtient approximment celui des synapses. Les synapses sont des zones spécialisées de contact permettamission de l’influx nerveux d’un neurone à un autre neurone (ou d’une cellule réceptriceneurone ou d’un neurone à une cellule effectrice). Chaque synapse comporte un élément ptique et un élément post-synaptique séparés par une fente synaptique d’environ 20 nm d’épLes synapses du système nerveux périphérique (SNP) sont situées dans les ganglions ouorganes périphériques (récepteurs ou effecteurs). Toutes les synapses du système nerveu(SNC) sont localisées dans la substance grise, la substance blanche en étant totalement dé

17.1 On distingue les synapses électriques etles synapses chimiques.

Les synapses électriques sont des gap-jonctions (jonctions communicantes) situées entre les nrones. Leur architecture moléculaire est strictement la même que celle des gap-jonctions qservent dans la plupart des types cellulaires : elles sont composées de multiples transmembranaires fait de l’aboutement de deux hémi-canaux (ou connexons) constituéspar six connexines. Les connexines les plus représentées dans le système nerveux centranes, oligodendrocytes, épendymocytes, astrocytes, cellules leptoméningées) sont les con43, 32 et 26.Contrairement à ce qui se passe dans les synapses chimiques, où la transmission de l’influxfait appel à un mécanisme de médiation chimique (avec libération d’un neurotransmetteur fente synaptique), la diffusion électrotonique de l’influx nerveux dans les synapses électriqpassive, bidirectionnelle, très rapide, sans fatigabilité (on parle de couplage électrotonique desdeux neurones concernés). Il est possible d’observer entre deux neurones des synapsesélectriques et les autres chimiques. Il existe également des synapses mixtes dans lesquelles ontrouve côte à côte une synapse chimique et une synapse électrique et où transmission chicouplage électrotonique interagissent pour moduler l’efficacité de la synapse.En pratique, lorsqu’il s’agit du système nerveux d’un mammifère et plus encore du systèmveux humain, parler de synapse sans autre précision, revient à parler de synapse chimiquereste de ce chapitre sera relatif aux synapses chimiques.


Les Synapses

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17.2 L’élément pré-synaptique renferme les vésicules synaptiques contenant les neurotransmetteurs.

En dehors des mitochondries et du cytosquelette, les deux constituants les plus importants l’élément présynaptique sont les vésicules synaptiques (dites aussi vésicules présynaptil’épaississement de la membrane présynaptique. Le feuillet interne de la membrane présynapparaît en effet plus épais et plus dense aux électrons que le reste de la membrane plasneurone. Cette densification membranaire correspond à une structure complexe appelée grille pré-synaptique, faite de l’arrangement régulier, trigonal, de projections denses reliées par de ficrofilaments et circonscrivant ainsi des emplacements où les vésicules synaptiques peuloger individuellement. De petites dépressions (synaptopores) visibles à la face externe de lbrane présynaptique s’enfoncent en regard des emplacements vésiculaires situés sur l’autrla membrane.Les vésicules synaptiques peuvent être classées selon leur taille, leur forme et la densité decontenu. Elles renferment les neurotransmetteurs qu’elles déversent dans la fente synaptiq

17.2.1 Les neurotransmetteurs au sens propre, ou neurotransmetteurs classiques, sont nombreux.

• Acétylcholine• Amines biogènes: catécholamines (noradrénaline, adrénaline, dopamine), sérotonine (

droxy-tryptamine), histamine.• Acides aminés excitateurs excitateurs : glutamate (50% des synapses du SNC sont glut

tergiques), aspartate.• Acides aminés inhibiteurs: GABA (1/4 à 1/3 des synapses du SNC sont GABAergiqu

glycine.• Purines : ATP, adénosine.

17.2.2 Les neuropeptides sont plus des neuromodulateurs qudes neurotransmetteurs au sens propre.

En effet, ils exercent une action de régulation au niveau de nombreux récepteurs extra-synaplutôt qu’au niveau de sites purement synaptiques. On distingue les neuropeptides opioïdes (ouendorphines), agonistes endogènes naturels des récepteurs aux opiacés, et les neuropeptides non-opioïdes (ocytocine, vasopressine, substance P, vasointestinal peptide, somatostatine, neude Y, etc).


Les Synapses

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17.2.3 Le monoxyde d’azote (NO) peut être considéré commun neurotransmetteur très particulier.

Le monoxyde d’azote ou oxyde nitrique NO (à bien distinguer du dioxyde d’azote NO2 et dtoxyde d’azote ou oxyde nitreux ou gaz hilarant N2O) est une molécule toxique car sa grantabilité la conduit à s’oxyder très rapidement sous l’action de l’oxygène ou de l’eau en nitraen nitrites. Dans le cerveau, la stimulation des récepteurs NMDA (appelés ainsi parce qu’ilségalement un acide aminé artificiel, le N-Méthyl-D-Aspartate) par le neurotransmetteur excqu’est le glutamate entraîne la production de NO par le neurone post-synaptique : la fixaglutamate sur les récepteurs NMDA entraîne l’ouverture des canaux calcium de la membransynaptique et donc l’entrée de calcium dans le neurone post-synaptique ; le calcium s’y lie àmoduline qui active la NO-synthétase.Par immunocytochimie avec des anticorps anti-NO-synthétase on a pu montrer que la NO-tase était présente dans les neurones.Le rôle exact du NO est inconnu ; il semble agir comme neurotransmetteur, mais sans êtredans des vésicules synaptiques, puisqu’il est libéré à travers la membrane du neurone padiffusion. De la même façon, il pénètre par simple diffusion dans le neurone receveur.

17.2.4 La co-existence de différents neurotransmetteurs et/oneuromodulateurs dans une même synapse est fréquente.

Les études en immunocytochimie et en hybridation in situ ont bien montré que toutes les naisons de co-localisation étaient possibles. Il peut s’agir de :

• 2 ou plus neurotransmetteurs au sens propre,• 1 neurotransmetteur au sens propre + un ou plusieurs neuropeptides,• 2 ou plus (jusqu’à 7, identifiés à ce jour) neuropeptides.

17.2.5 On distingue les petites vésicules synaptiques et les grandes vésicules synaptiques.

17.2.5.1 Les petites vésicules synaptiques renferment des neurotransmetteurclassiques.

D’environ 50 nm de diamètre, elles sont groupées près des «zones actives» de la membrannaptique. Après leur exocytose, elles sont recyclées et remplies localement. Leur membranche en synaptophysine, protéine transmembranaire majeure des petites vésicules synaptiquSNC et du SNP ainsi que des cellules neuroendocrines. Ces vésicules ne contiennent patéines solubles du type de la chromogranine.On distingue 3 variétés de petites vésicules synaptiques : 1) les petites vésicules synaptiques


Les Synapses

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sphériques à centre clair ont un contenu transparent aux électrons, fait d’acétylcholine, d’acaminés excitateurs et/ou de purines ; 2) les petites vésicules synaptiques sphériques à centdense (ou à coeur dense) renferment des amines biogènes et/ou des purines ; 3) les petites vésicu-les synaptiques ovalaires à centre clair contiennent souvent des neurotransmetteurs inhibitecomme le GABA ou la glycine.Le potentiel d’action (influx nerveux) qui atteint l’extrémité présynatique entraîne une dé-polarisation de la membrane plasmique qui provoque l’ouverture des canaux Ca++ voltagedépendants situés dans cette membrane. Il s’en suit l’entrée de Ca++ dans la terminaison naptique.L’entrée de calcium dans la terminaison présynaptique entraîne la libération du neurotrans-metteur dans la fente synaptique. Le cycle des petites vésicules synaptiques dans la terminanerveuse requiert successivement : 1) le remplissage des vésicules avec le neurotransmetttranslocation des vésicules vers les zones actives de la membrane présynaptique, 3) l’arrimvésicules à la membrane plasmique présynaptique, 4) la fusion des membranes avec ouve«pores» de fusion, 5) la libération du neurotransmetteur par exocytose dans la fente synaple recyclage membranaire des vésicules.Le rôle du complexe NSF/SNAPs/SNAREs est majeur dans les processus d’arrimage et de sion des vésicules synaptiques avec la membrane présynaptique. Associé à des SNAPs (Soluble NSF Attachment Proteins), le NSF forme un complexe protéique capable de se lierprotéines situées les unes (comme la synaptobrévine - ou VAMP) dans la membrane des vet les autres (comme la syntaxine et le SNAP-25) dans la membrane présynaptique. Par cnisme, le NSF permet donc la fusion des vésicules synaptiques et de la membrane présynEn l’absence de NSF, les vésicules s’accumulent contre la membrane acceptrice sans s’y fuLe NSF (NEM-Sensitive Factor) doit son nom au fait que le NEM (N-ethylmaleimide) empêcfusion des vésicules avec la membrane présynaptique en inhibant le NSF.La synaptobrésyntaxine et le SNAP-25, du fait de leur capacité à se lier aux SNAPs, sont souvent qualifrécepteurs aux SNAPs ou SNAREs (SNAPs receptors).La synaptotagmine est une calmodulin-binding protéine transmembranaire présente dans tovésicules synaptiques (petites vésicules et grandes vésicules à centre dense) ainsi quegrains chromaffines. Elle joue un rôle majeur dans le déclenchement par le Ca++ entré danlule de la fusion de la vésicule synaptique avec la membrane pré-synaptique.

17.2.5.2 Les grandes vésicules synaptiques à centre dense renferment des neuropeptides, éventuellement associés à des neurotransmetteurs classiques

Les grandes vésicules synaptiques à centre dense (ou à coeur dense) sont sphériques, d’enm de diamètre et contiennent en leur centre un grain dense aux électrons séparé de la mpar un halo clair. Elles sont produites dans le corps cellulaire par le réseau trans du Golgcontiennent des neurohormones ou des neuropeptides, éventuellement associés à des nemetteurs classiques. Elles contiennent également des protéines solubles du type de la chromogra-nine. Les vésicules (ou grains) chromaffines, tels qu’on les observe dans les cellules demédullo-surrénale ou les cellules neuroendocrines par exemple, sont assez analogues auxvésicules à coeur dense, mais leur diamètre est habituellement plus grand.La libération des neuropeptides à partir des terminaisons nerveuses du SNC a plus de poimuns avec la libération des hormones à partir des cellules endocrines qu’avec l’exocytose


Les Synapses

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tites vésicules synaptiques. L’exocytose des grandes vésicules à centre dense se distinguede celle des petites vésicules synaptiques par au moins 4 points : 1) Les grandes vésiculesdense sont situées à distance des zones actives et les neuropeptides sont libérés de façon c’est à dire pas directement dans la fente synaptique ; 2) Il n’y a pas de recyclage local des vésicules à centre dense dans les extrémités présynaptiques, car les neuropeptides sont sde novo par clivage de précurseurs peptidiques synthétisés dans le corps cellulaire ; 3) Lesvésicules à centre dense sont dépourvues de la plupart des protéines spécifiques associéetites vésicules synaptiques, ou en contiennent des quantités bien moindres (c’est le casynaptophysine) ; 4) Le contenu des grandes vésicules à centre dense est libéré par une ation globale de la concentration en Ca++ et non par un couplage localisé entre les canaux et l’exocytose.

17.3 L’élément post-synaptique présente de nombreuses structures spécialisées.

Les épaississements de la membrane post-synaptique.La face interne de la membrane post-synaptique (ou sous-synaptique) est souvent d’un épaississement dense aux électrons, plus marqué que les épaississements préques.

Les appareils sous-synaptiques.A une certaine distance de la membrane post-synaptique, de nombreuses structuresphologie variée ont été décrites et peuvent être regroupées sous le terme d’apparesynaptiques. Les mieux caractérisés sont les appareils épineux situés à la base des épinedendritiques et se présentant comme un empilement parallèle de citernes aplaties.

Les canaux ioniques et les récepteurs membranaires.Le neurotransmetteur libéré dans la fente synaptique se fixe sur les récepteurs ionques ou métabotropiques de la membrane postsynaptique.Les récepteurs ionotropiques (ou récepteurs-canaux) ont leur ouverture contrôlée paun neurotransmetteur. L’ouverture des canaux sodium, récepteurs de l’acétylcholine ou dglutamate (NMDA), entraîne l’entrée de Na+ dans l’élément post-synaptique et par vconséquence une dépolarisation de la membrane de la cellule-cible et donc une exneuronale. L’ouverture des canaux chlore, récepteurs du GABA ou de la glycine, entraîune hyperpolarisation de la membrane de la cellule-cible et donc une inhibition neurLes récepteurs métabotropiques, à la différence des récepteurs ionotropiques, sont srés des canaux ioniques dont ils règlent le fonctionnement, le couplage étant assuréprotéine membranaire de la famille des protéines G.


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17.4 Il existe plusieurs variétés de synapses.

Les synapses sont soit excitatrices, soit inhibitrices.Lorsque la stimulation électrique de l’élément présynaptique entraîne au niveau dement post-synaptique une dépolarisation traduite par un potentiel post-synaptique dtation, on parle de synapse excitatrice. Si, au contraire, on observe une hyperpolarisatitraduite par un potentiel post-synaptique d’inhibition, on parle de synapse inhibitrice.Lorsque se trouvent côte à côte sur les mêmes éléments pré et post-synaptiques dnapses de sens opposé, on parle de synapses réciproques.

Les synapses dites conventionnelles sont de loin les plus fréquentes.Ce sont les synapses axo-dendritiques (c’est à dire celles qui se font entre une terminaisaxonale présynaptique et un dendrite post-synaptique) et les synapses axo-somatiques(c’est à dire celles qui se font entre une terminaison axonale présynaptique et un colulaire neuronal post-synaptique).

Les synapses dites non-conventionnelles sont beaucoup plus rares.Les plus fréquentes d’entre elles sont les synapses axo-axoniques (impliquées dans lesphénomènes d’inhibition présynaptique) et les synapses dendro-dendritiques. Plus rare-ment, il s’agit de synapses dendro-somatiques, dendro-axoniques, somato-dendritiqmato-somatiques ou somato-axoniques.

Enfin, se classent à part les synapses entre cellules sensorielles réceptrices et neurones det entre neurones et cellules effectrices (musculaires ou sécrétrices) de l’autre.

17.5 Fonctions trophiques du neurone et plasticité synaptique.

Après avoir intégré les informations qu’il a reçues, le neurone y répond d’une façon univoqla libération à ses terminaisons axonales d’un produit qui, soit agit directement sur une cellusynaptique - c’est la neurotransmission - soit est déversé dans la circulation sanguine pour adistance sur des cellules-cibles de nature diverse - c’est la neurosécrétion -. En plus de ces fonc-tions de traitement de l’information, le neurone possède des fonctions trophiques dont la déest plus malaisée.Ces fonctions trophiques recouvrent toutes les influences réciproques des neurones entre avec leurs cellules-cibles, susceptibles d’entraîner des modifications structurales et/ou foncles (anatomiques, biologiques, physiologiques) de l’un et/ou de l’autre membre du couple. Lrones synthétisent et échangent en permanence des molécules protéiques spécifiques ssigne de reconnaissance, leur permettant par le déterminisme précis de leurs connexions, dune place et donc un rôle spécifique au sein des circuits neuronaux constitutifs du système nCes «marqueurs protéiques» pourraient aussi intervenir dans le blocage sélectif de certaineses au bénéfice d’autres plus utilisées.


Les Cellules Gliales du Système Nerveux Central

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Chapitre 18

Les Cellules Gliales du Système Nerveux CentralLe SNC est constitué de neurones (voir chapitres 16 page 121, et 17 page 127), de celluleet de capillaires sanguins. Le groupement préférentiel de certaines parties de ces élémecompte de l’organisation du SNC en substance grise et substance blanche. Il existe 4 varcellules gliales : les astrocytes, les oligodendrocytes, les cellules épendymaires et les cellucrogliales. Les termes de cellules névrogliques, de névroglie ou de glie sont synonymes de cellules gliales.

18.1 Les astrocytes jouent un rôle considérable.

De forme étoilée, les astrocytes sont faits d’un corps cellulaire contenant le noyau et de proments cytoplasmiques diversement ramifiés. En microscopie électronique, ils se caractérisl’abondance, dans le cytoplasme du corps cellulaire et des prolongements, de filaments idiaires (gliofilaments) riches en GFAP (protéine glio-fibrillaire acide) et de grains de glycogène.Ce stock glycogénique constitue la principale réserve énergétique cérébrale.Sur la base de critères morphologiques, immunocytochimiques et topographiques, on distinditionnellement les astrocytes protoplasmiques, riches en organites cytoplasmiques, pauvresgliofilaments, peu immunoréactifs avec les anticorps anti-GFAP, situés dans la substance gles astrocytes fibreux (ou fibrillaires), pauvres en organites cytoplasmiques, riches en glioments, très immunoréactifs avec la GFAP, situés dans la substance blanche. Par des technmunocytochimiques faisant appel à des marqueurs de maturation, on a pu individualiser cultures de nerf optique de rat en développement deux types d’astrocytes : des astrocytes de type1 et des astrocytes de type 2, mais l’extension à l’homme de cette distinction reste discutable

18.1.1 La membrane plasmique astrocytaire.

• Canaux ioniques voltage-dépendants. La membrane astrocytaire contient de nombreux naux ioniques voltage-dépendants (canaux Na+, canaux K+, canaux Ca++, canaux C



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que des canaux ioniques mécano-sensibles activés par l’étirement (et probablement imdans la régulation du volume cellulaire).

• Transporteurs ioniques actifs. On y trouve également un certain nombre de transportioniques actifs (pompes et échangeurs).

• Récepteurs membranairesmembranaires. Il s’agit de récepteurs membranaires pounombreux ligands différents : neurotransmetteurs, neuropeptides, cytokines et facteursde croissance.

18.1.2 Astrocytes et hormones.

• Les astrocytes synthétisent et sécrètent des neurostéroïdes.• Les astrocytes contiennent des récepteurs nucléaires pour les hormones thyroïdienn

(qui stimulent la prolifération et la maturation astrocytaires), pour les stéroïdes sexuels (oes-trogènes, androgènes et progestérone) et pour les corticostéroïdes.

18.1.3 Par leurs prolongements cytoplasmiques, les astrocyteforment un véritable réseau.

Les prolongements astrocytaires contractent d’importantes relations entre eux, avec les net en particulier les synapses, avec les capillaires sanguins et avec les leptoméninges. Ils coun véritable réseau astrocytaire qui se superpose au réseau neuronal.

18.1.3.1 Relations entre astrocytes.

Par le réseau tri-dimensionnel que forment leurs prolongements cytoplasmiques, les asjouent un rôle de support structural au sein du parenchyme du SNC. Les astrocytes sont couns avec les autres de façon extensive par des gap-jonctions à travers lesquelles ils sont capablde propager des «vagues calciques». Ces vagues peuvent être initiées en réponse à une grandriété de stimuli physiologiques et pathologiques, et peuvent en retour réguler beaucoup dtions astrocytaires, comme le métabolisme énergétique, les interactions vasculaires, le cale métabolisme des neurotransmetteurs, les transports membranaires, la sécrétion d’un mde molécules (facteurs trophiques, peptides, NO, etc.). Le réseau astrocytaire réalise ainstème de transmission organisé qui se superpose au système neuronal et qui joue un rôle mmodulation des activités neuronales.

18.1.3.2 Relations avec les neurones.

• Au niveau des synapses. De petites languettes cytoplasmiques partant des prolongementoplasmiques entourent les synapses. De ce fait, les astrocytes jouent un rôle dans la séde la transmission nerveuse en empêchant la diffusion des neurotransmetteurs.

• Au niveau des noeuds de Ranvier. La membrane plasmique des prolongements astrocyta



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De plus, par l’intermédiaire d’acides aminés excitateurs (comme le glutamate) sécrétés par rones et par les astrocytes eux-mêmes, ces deux types cellulaires établissent entre eux d’imtes relations bilatérales. Il existe des gap-jonctions entre les astrocytes et les neuronastrocytes contiennent de la glutamine-synthétase, enzyme important pour le métabolisme rotransmetteurs glutamate et GABA.

18.1.3.3 Relations avec les capillaires sanguins.

Les astrocytes envoient des prolongements cytoplasmiques (ou pieds vasculaires des asqui entourent complètement les capillaires sanguins et les séparent des cellules nerveuseces prolongements astrocytaires et l’endothélium capillaire se trouve une lame basale, dconstituants sont synthétisés en partie par les cellules endothéliales en partie par les astroL’endothélium des capillaires sanguins est le lieu principal de la barrière sang/cerveau. Lesges entre le sang et le tissu nerveux dépendent en effet, au moins pour les grosses moléculela peroxydase, des particularités de l’endothélium des capillaires et non des rapports particuceux-ci avec les pieds vasculaires des astrocytes. Les capillaires du SNC sont des capillaitinus, faits de cellules endothéliales jointives entourées par une lame basale continue se dépar endroits pour envelopper des péricytes. Ils se distinguent morphologiquement des cacontinus banals (dépourvus de fenestrations) par trois points essentiels : 1) la présence de intercellulaires de type zonula occludens, 2) la rareté des vésicules de pinocytose, et 3) l’abodes mitochondries.Les cellules endothéliales des capillaires cérébraux sont hautement polarisées et la membrmique luminale présente une architecture moléculaire (en particulier enzymatique) différecelle de la membrane abluminale. L’absence de pores et la présence de jonctions occludenues font que les nutriments hydrosolubles doivent, pour pénétrer dans le cerveau, utiliserde transporteurs membranaires. Ces transporteurs membranaires assurent la sélectivité drière sang/cerveau. C’est ainsi que sont captées préférentiellement dans le sang et transpole tissu nerveux des macromolécules telles que le D-glucose (grâce à un transporteur de le GLUT1), des peptides et des acides aminés.

18.1.3.4 Relations avec les espaces leptoméningés.

La surface du névraxe est formée par la juxtaposition de prolongements cytoplasmiques ataires réalisant un revêtement astrocytaire marginal dont la face externe est en contact, pamédiaire d’une lame basale continue, avec le liquide céphalo-rachidien (LCR). Les astrocydonc un rôle dans les échanges entre le LCR et le SNC.



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18.2 Les oligodendrocytes élaborent la myéline du SNC.

Les oligodendrocytes (ou oligodendroglie ou oligoglie) possèdent un corps cellulaire de pelume d’où partent quelques prolongements cytoplasmiques, plus fins et moins nombreux qudes astrocytes.

18.2.1 Les oligodendrocytes de la substance grise.

Ils sont souvent situés tout contre les corps cellulaires des neurones (oligodendrocytes saDe ce fait, on suppose l’existence de relations métaboliques étroites entre oligodendrocytesrones.

18.2.2 Les oligodendrocytes de la substance blanche.

18.2.2.1 Ils se disposent entre les fibres nerveuses myélinisées.

Ce sont eux qui assurent la formation de la myéline du SNC par l’enroulement de leurs proments cytoplasmiques autour des axones. La structure membranaire régulièrement spiralériodique de la myéline s’explique par cet enroulement et par l’accolement consécutmembranes plasmiques des prolongements cytoplasmiques oligodendrogliaux. L’oligodendenvoie un certain nombre de prolongements qui s’enroulent autour des axones adjacents. oligodendrocyte myélinise en moyenne 40 internodes situés sur des fibres nerveuses difdans le système nerveux central. Les oligodendrocytes enroulent leur propre membrane plaen couches superposées qui forment une spirale serrée autour de l’axone sur un segmennerveuse appelée internode (ou segment interannulaire), séparé des internodes adjacennoeuds de Ranvier, dépourvus de myéline, au niveau desquels l’axone est entouré par degements astrocytaires. La disposition des lamelles myéliniques au niveau des noeuds des’explique par le mode de formation de la myéline et par le fait que la longueur de chaque spire va en croissant de l’axone vers la périphérie.

18.2.2.2 En microscopie électronique, en coupe transversale, la myéline normale apparaît comme une structure lamellaire spiralée régulièrement arrangée.

La myéline apparaît constituée par l’alternance de lignes denses majeures (ou périodiquebandes claires (intrapériodiques). Chaque bande claire est elle même divisée en deux partiepar une ligne dense mineure (ou intrapériodique) plus fine, parfois absente. La disposition pque de la myéline résulte de la conjonction de trois phénomènes : (1) l’aplatissement d’une



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de la cellule myélinisante en un mince feuillet dépourvu de cytoplasme (fusion des faces indes membranes cytoplasmiques réalisant la ligne dense majeure) ; (2) l’enroulement de ceautour de l’axone ; (3) et le raprochement des tours de spire avec accolement des faces extmembranes cytoplasmiques (réalisant la ligne dense mineure) : ce compartiment extracellutramyélinique est séparé de l’espace extracellulaire général par des complexes de jonctionLa différence de rapprochement des membranes selon qu’il s’agit de l’accolement de leurinternes ou de leurs faces externes, est liée à une différence dans la composition protéiquefaces de la membrane. La composition protéique différente de la myéline centrale et de la mpériphérique (cf infra) se traduit par une périodicité légèrement différente des deux types dline.Les fibres myélinisées dont les axones sont les plus larges ont les gaines de myéline les pluses (c’est à dire ayant le plus grand nombre de tours de spire), les internodes les plus lonvitesse de conduction la plus élevée.

18.2.2.3 La composition chimique de la myéline est très particulière.

En effet la myéline centrale contient 70% de lipides et 30% de protéines ; ce rapport est dans la membrane des autres types cellulaires. La proportion de lipides est encore supériela myéline périphérique (80%). Cette richesse en lipides exclut l’eau et les ions qui y sont diet fait de la myéline un bon isolant électrique. Les principaux lipides de la myéline centraleriphérique sont le cholestérol, les phospholipides et les glycolipides. Le cholestérol et les phospholipides ne sont pas spécifiques de la myéline. Les glycolipides principaux sogalactocérébroside et le sulfatide, son analogue sulfaté. Le galactocérébroside est très rarmembrane des autres cellules ; on pense qu’il joue un rôle important dans l’interaction spéentre la cellule myélinisée et l’axone. Les principales protéines spécifiques de la myéline duSNC sont la PLP (ProteoLipid Protein), la MBP (Myelin Basic Protein) et la MAG (Myelin As-sociated Glycoprotein).

18.2.2.4 La myélinisation des axones accélère la conduction de l’influx nerveuxau moindre coût énergétique et dans le minimum d’espace possible.

L’accélération de la conduction nerveuse.La myéline est un bon isolant électrique. Les noeuds de Ranvier constituent une zfaible résistance électrique au niveau de laquelle à peu près tous les canaux Na+ desont concentrés. Les noeuds de Ranvier constituent donc la zone privilégiée pour le chement des potentiels d’action. Les propriétés d’isolant électrique de la myéline facla propagation passive au noeud suivant des courants associés au potentiel d’actiola conduction nerveuse le long de l’axone myélinisé s’effectuant de façon saltatoirenoeud de Ranvier à l’autre.

L’économie d’énergie.L’énergie métabolique axonale est conservée en cas de myélinisation puisque l’excactive nécessaire à la propagation de l’influx est restreinte aux petites régions noda

L’économie d’espace.La vitesse de conduction est proportionnelle au diamètre de la fibre pour une fibre m



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nisée et à la racine carrée du diamètre pour une fibre non myélinisée, ce qui expliquedigieuse économie d’espace qui résulte de la myélinisation. On a calculé qu’une fibmyélinisée devrait avoir un calibre de plusieurs centimètres pour conduire l’influxmême vitesse (100m/s) qu’une fibre myélinisée de 20 micromètres de diamètre. Ainsque les vitesses de conduction y soient conservées, la moelle épinière de l’homme si les fibres n’étaient pas myélinisées, posséder un diamètre de plusieurs mètres.

18.3 Les épendymocytes constituent le revêtement du système ventriculaire.

Les épendymocytes (ou cellules épendymaires) forment un épithélium cubique ou prismsimple cilié assurant le revêtement des cavités ventriculaires du SNC (ventricules latéraux,me ventricule, aqueduc de Sylvius, quatrième ventricule, canal de l’épendyme) et jouent arôle dans les échanges entre le LCR et le SNC. Les faces latérales des cellules épendymareliées par des zonula adhaerens (riches en cadhérines) et d’abondantes gap-jonctions (connexines 26, 32 et 43), mais il n’existe pas de zonula occludens. Leur pôle apical est ciliésente, entre les cils, de nombreuses microvillosités dont le glycocalyx est riche en acide sen poly-N-lactosamine et en D-galactose, qui jouent certainement un rôle important dans lesges avec le LCR. Leur pôle basal émet un prolongement cytoplasmique qui s’enchevêtre aprolongements cytoplasmiques des astrocytes sous-épendymaires. Les cellules épendympriment la GFA et la vimentine. L’épendyme règle les mouvements d’eau entre le LCR et lepartiment extracellulaire du système nerveux central ; il exerce également une ad’endocytose, de phagocytose et de dégradation lysosomiale vis à vis des protéines sériqparticules de ferritine, des colorants, des traceurs fluorescents, des billes de latex, qui peutrouver dans le LCR.

18.4 Les cellules microgliales font partie du système des monocytes/macrophages.

Les cellules microgliales (ou microglie) représentent 5 à 20% de la population gliale totalerencontrent plus fréquemment dans la substance grise que dans la substance blanche. Ecopie optique, les cellules microgliales apparaissent comme des cellules de petite taille, anoyau arrondi ou ovalaire, dense et un cytoplasme visualisé soit par des colorations argesoit surtout actuellement par des lectines ou des anticorps monoclonaux (la microglie exprfaçon spécifique l’enzyme nucléoside-diphosphatase) ; ainsi peut-on mettre en évidenccourts prolongements cytoplasmiques branchés. Les cellules microgliales proviennent descytes sanguins ayant pénétré dans le parenchyme du SNC. Elles peuvent, lors de lésionsnerveux, s’activer et se transformer en macrophages. Les cellules présentatrices de l’antigè



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le SNC sont les cellules microgliales. Lorsqu’elles sont activées, les cellules microgliales ment à leur surface de nombreuses molécules, en particulier les antigènes du CMH de clade classe II ; elles sécrètent également de nombreuses molécules dont plusieurs cytokines,téases, des anions superoxyde et de l’oxyde nitrique NO.

18.5 Le SNC est organisé en substance grise substance blanche.

18.5.1 La substance grise contient les synapses.

La substance grise (SG) correspond aux régions où s’établissent les connexions interneu(synapses). C’est à son niveau que sont intégrées les informations et construit le signal. donc constituée par le groupement des corps cellulaires neuronaux et de leurs prolongemse fait suivant une organisation spatiale particulière à chaque région (architectonie), par deles gliales et par des capillaires. On appelle neuropile les plages de substance grise situées eles corps cellulaires neuronaux, les corps cellulaires gliaux et les capillaires sanguins ; le netel qu’il apparaît en microscopie électronique, est donc constitué par l’enchevêtrement d’ibrables prolongements cytoplasmiques neuronaux (axones et dendrites) et gliaux de calibrble et souvent impossibles à identifier précisément. Tous ces éléments sont jointifs et ne entre leurs membranes plasmiques qu’un espace de 20 à 25 nm qui définit le compartiment extra-cellulaire de la substance grise. Le volume du compartiment extra-cellulaire est important envisage l’étendue des surfaces de contact entre ces innombrables prolongements. Représ20 à 30 % du volume tissulaire total, son rôle est fondamental. Les neurones n’ont en effecontact direct avec les capillaires et leurs échanges avec le sang peuvent s’effectuer par l’idiaire des astrocytes ou par diffusion dans l’espace extra-cellulaire.

18.5.2 La substance blanche est faite de faisceaux d’axonesmyélinisés.

Là aussi, les éléments sont jointifs et ne laissent que peu d’espace extra-cellulaire. Le fait stdominant est le groupement en faisceaux des axones myélinisés. Les cellules gliales sont gentre ces faisceaux ou allongées suivant leur axe longitudinal. Les capillaires sanguins snombreux. La substance blanche est avant tout un organe de conduction et son organisadifférente de celle de la substance grise va de pair avec une activité métabolique moindre.


Les Fibres Nerveuses Périphériques

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Chapitre 19


19.1 Les fibres nerveuses périphériques associent toujours un ou des axones à une succession de cellules de Schwann.

En effet, qu’ils soient ou non myélinisés, les axones des nerfs périphériques sont toujours epar des cellules de Schwann. L’ensemble «axone(s) + succession de cellules de Schwannsigné par le terme de «fibre nerveuse périphérique».Chaque cellule de Schwann est limitée par une membrane plasmique revêtue d’une lameelle possède un noyau ovalaire allongé et un cytoplame contenant les organites habituels dlule ainsi que diverses inclusions ; et surtout, elle est caractérisée et définie par le fait qu’etoure un ou plusieurs axones invaginés dans des dépressions de sa membrane plasmrapports précis qu’affectent les axones avec les cellules de Schwann qui leur sont associmettent de reconnaître deux types fondamentaux de fibres nerveuses périphériques : les fibveuses amyéliniques et les fibres nerveuses myélinisées.

19.2 Une fibre nerveuse périphérique amyélinique est constituée par un faisceau d’axones associés à une même séquence decellules de Schwann.

Chaque axone est logé dans une invagination de la cellule de Schwann et apparaît ainsi sà la surface de la cellule par un «mésaxone». Ce mode d’engainement des axones par la c



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Schwann varie grandement en complexité selon les fibres. Parfois, il n’y a que quelques associés à chaque cellule de Schwann ; dans d’autres cas, les axones sont très nombreupeut alors trouver un mésaxone principal se divisant en mésaxones secondaires pour aller chaque axone.

19.3 Une fibre nerveuse périphérique myélinisée est constituée par un seul axone myélinisé, associé à une même séquence decellules de Schwann.

Dans le SNP, au cours des premiers stades du développement, l’axone qui deviendra myécomporte comme les axones non myélinisés, c’est à dire qu’il s’invagine dans une dépresla cellule de Schwann qui finit par l’entourer presque complètement en laissant un mésaxosuite, les feuillets externes de la membrane plasmique fusionnent au niveau du mésaxonevient alors virtuel. Ainsi transformé, le mésaxone s’allonge et s’enroule en spirale autol’axone. Au début, les différents tours de spire du mésaxone sont séparés les uns des autrcytoplasme de la cellule de Schwann, mais ensuite, un accolement se réalise qui fait dispacytoplasme intermédiaire.

19.3.1 La myéline compacte (ou serrée).

Une fois la myélinogénèse achevée, la myéline prend l’aspect ultrastructural d’une structure la-mellaire spiralée périodique. La ligne dense majeure ou périodique, formée par l’accolementdes faces cytoplasmiques de la membrane plasmique de la cellules de Schwann, se situe àcement où se trouvait le cytoplasme. La double ligne dense mineure ou intrapériodique, situéeentre les lignes denses majeures, correspond à l’apposition des faces extracellulaires de brane plasmique de la cellule de Schwann, et se situe donc dans la continuité de l’espace elulaire. De part et d’autre de la spirale compacte ainsi constituée, persiste un court mésaxondans la continuité de la ligne dense mineure, et reliant la membrane plasmique de la ceSchwann respectivement à la lamelle de myéline la plus externe (mésaxone externe) et la plus in-terne (mésaxone interne).Une cellule de Schwann myélinise un seul internode d’une seule fibre nerveuse périphériqu.Les noeuds de Ranvier sont le siège d’un enchevêtrement cytoplasmique des deux celSchwann adjacentes.



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19.3.2 La myéline non-compacte.

Les incisures de Schmidt-Lanterman sont des incisures transversales qui apparaissent en micopie électronique comme une dissociation focale des lignes denses majeures s’expliquanmanques partiels d’accolement qui entraînent la persistance entre les tours de spire d’un petoplasme schwannien.Les languettes paranodales correspondent à des languettes superposées de cytoplasme situbordure du noeud de Ranvier, probablement reliées entre elles par des jonctions commu«réfléchies». Ces réseaux cytoplasmiques permettent le renouvellement moléculaire et la tion entre le corps cellulaire et les différentes régions de la myéline.

19.3.3 L’architecture moléculaire de la myéline du SNP est différente de celle de la myéline du SNC.

Dans le SNP, les principales protéines de la myéline sont les protéines Po, MBP (Myelin BasicProtein ou P1) et PMP22 dans la myéline compacte, MAG et Connexine 32 dans la myéline noncompacte.

19.4 Dans les troncs nerveux, les fibres nerveuses se groupent en fascicules.

Les nerfs périphériques sont constitués de fibres nerveuses périphériques, myélinisées etniques, groupées en fascicules (ou faisceaux). Chaque fascicule est limité par son périnèvretérieur de chaque fascicule, entre les fibres nerveuses, se trouve l’endonèvre. L’ensemfascicules est maintenu par l’épinèvre.

L’endonèvre est le tissu conjonctif lâche situé à l’intérieur des fascicules.Il comporte des fibroblastes dispersés, quelques mastocytes et de nombreuses brilles de collagène orientées longitudinalement. Il contient de nombreux capillairesguins de type continu.

L’épinèvre est le tissu conjonctif dense qui enveloppe le tronc nerveux et réunit les uns auautres ses différents fascicules.Il est fait de fibroblastes et de faisceaux longitudinaux ou obliques de microfibrillecollagène ; il contient un nombre variable d’adipocytes et de nombreux vaisseaux sa(vasa nervorum).

Le périnèvre entoure chaque fascicule.Chaque fascicule nerveux est entouré par une dizaine de couches de cellules périnaplaties, revêtues par une lame basale, disposées concentriquement et séparées lesautres par quelques microfibrilles de collagène le plus souvent longitudinales. Les c



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19.5 Les axones des fibres nerveuses périphériques sont issus d’un corps cellulaire neuronal.

Les corps cellulaires neuronaux d’où partent les axones des fibres nerveuses périphériquesgroupés soit dans les noyaux des nerfs moteurs situés dans la substance grise du névraxe (moépinière et tronc cérébral), soit dans des ganglions nerveux.Un ganglion nerveux est constitué par un amas de corps cellulaires neuronaux entourés parlules capsulaires, avec les neurites (dendrites et axones) qui en naissent, qui s’y terminenle traversent. Il comprend un stroma conjonctif en continuité avec l’enveloppe fibreuse dglion. Il existe deux grands types de ganglions :

Les ganglions sensitifs spinaux et crâniens.Les ganglions nerveux sensitifs spinaux (ou rachidiens) et leus équivalents situés sujet des nerfs crâniens sensitifs contiennent le corps cellulaire des neurones sensitifs punipolaires (neurones en T). Aucune synapse ne s’y fait.

Les ganglions sympathiques et parasympathiques.Ces ganglions, qui appartiennent au système nerveux végétatif, contiennent le corplaire des neurones végétatifs (sympathiques ou parasympathiques) dits post-gangres. De nombreuses synapses s’y effectuent.

19.6 Les terminaisons des fibres nerveuses périphériques (ou terminaisons nerveuses) sont soit afférentes, soit efférentes.

Les terminaisons afférentes.Ce sont des récepteurs capables de transformer une stimulation mécanique, chimthermique en un message afférent. L’élément fondamental de leur structure est la teson du prolongement périphérique d’une cellule nerveuse en T du ganglion rachidcrânien.

Les terminaisons efférentes.La variété la mieux connue est la jonction neuromusculaire (voir cours sur le musclsquelettique chapitre 13 page 99). Les terminaisons efférentes au niveau des cellul



res.
culaires lisses et des glandes se présentent comme des terminaisons nerveuses lib

Andre et al 1999

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