Anciens et nouveaux marqueurs des cancers du sein
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Anciens et nouveaux marqueurs des cancers du sein
Henri RochéOncologie médicale
Institut universitaire du cancer Institut Claudius Regaud, Toulouse
26 février 2016, Tunis
AZF: 21th September 2001
DHOS - 8 Février 2007
The cancerpark area 2006
DHOS - 8 Février 2007
a unique 220 hectare site
in the south of Toulouse
operational starting in 2007
265.000 m2 building
program
4.000 jobs :
• 1.800 private research jobs
• 400 public research jobs
• 1.000 healthcare jobs
• over 800 services jobs
a 850 M€ public & private
investiment
Sanofi-Aventis
Business
Centre
Service
Centre
Healthcare
Centre
Laboratoires
Pierre Fabre
Urban
Park
BioProduction site
(Isochem, Vinca…)
Public
research
Innovation
Centre
Toulouse Canceropole, a joint public and privatecomplex dedicated to the battle against cancer
L’INSTITUT UNIVERSITAIRE du CANCERde TOULOUSE (IUCT)
Phase pré-clinique phase clinique
Seuil de détection1er symptôme Décès
t
Préventionprimaire
Histoire de la maladie cancéreuse
Nombre de cellules cancéreuses
Prévention secondairedépistage
Et si l ’on ne parlait pas des marqueurs sériques traditionnels?
SENSIBILITE DES MARQUEURS CIRCULANT
Stade du cancer du sein Path. bénigne Autres K
I II III IV sein foie poum. GI ovaire
ACE 10 20 40 60 20 60 60 85 55
CA 15-3 9 15 60 85 15 50 30 40 50
Causes d’élévation relative
• Elimination incomplète de la protéine
• Co-morbidités : tabagisme
• Maladies bénignes:
hépatique
séreuses
cardiaques (surcharge)
L’utilisation des marqueurs sériquesen Cancérologie
• Diagnostique : exceptionnel
ACE pour les K Médullaires Thyroïdiens, AFP pour les tumeurs hépatiques
• Bilan de départ:
indispensables : tumeurs germinales
très accessoires: tumeurs épithéliales
• Surveillance per-thérapeutique: parfois utile (ovaire)
• Surveillance post – thérapeutique: rarement utile
INCa, Janvier 2010
Utilisation des échantillons biologiques
• Conservation de tumeurs, de tissus sains
• Screening sur des banques biologiques
• Réitération de biopsies en phase métastatique
• Définition des maladies sur des critères bio moléculaires
• Suivi de la maladie dans le sang périphérique
Challenges des cliniciens
● Mise en évidence de nouveaux biomarqueurs pour
- détecter ou suivre l’évolution du cancer
- mieux prédire la sensibilité ou non à une thérapie
- monitorer rapidement la réponse à une thérapie afin de ne
pas délivrer trop longtemps une thérapie inefficace et d’orienter
au plus vite vers d’autres thérapies.
● Biomarqueur « idéal » : simple à rechercher, technique non
invasive, fiable et reproductible :
recherche au niveau du sang circulant facilement
accessible / à une biopsie tumorale est une piste séduisante.
POUR QUOI ?
Traitements anticancéreux -prédiction d’utilisation : 2000 - 2025
0
10
20
30
40
50
60
70
2000 2005 2010 2015 2020 2025
molec
cyto
imm
horm
Pharmacia: internal data
Nouveaux concepts thérapeutiques
• Blocage de la prolifération
• Isolement de la population tumorale hors de son environnement
• Passage à la chronicité
?
?
?
?
Prat et al., Nature Med, 2009
Marqueurs génétiques & tumeurs
Constitutionnel(germinal)
Somatique(tumoral)
• Prédisposition au cancer
• Pharmacogénétique
• Marqueurs diagnostiques
• Marqueurs pronostiques
• Marqueurs prédictifs
• Cibles thérapeutiques
• Marqueurs de la maladie résiduelle
R-TK
MAP kinase
srcShc Grb2
Sos
Ras-GTP
Ras-GDP
GAP
raf
MEK
p62TCF c-myc
MEKK
SEK
SAPK
c-jun
Phosphatyl
inositol
4,5 biphosphonates
PLCg
IP3
1,2
diacyl-
glycero
l
Protein
kinase C
Expression génique & Croissance
Métabolisme
intracellulaire
du Calcium
Phosphorylation
des protéines
PI 3-kinase
Akt
GSK3
Bad
phosphate
phosphate
mTOR
Voie STATS (PAK-JNKK-JNK)
Revolutionizing RH+
• CDK et m-Tor inhibiteurs
avec l’everolimus: mutation PI3K non prédictive, voire délétère
inhibition Tor C1 donne un feed-back positif à TorC3 et MAP kinase
avec PI3K inhibiteurs: surtout la mutation PI3Kalpha (exon9) dt 30% sont activatrices
avec CD4/6i: bloquent la phosphorylation de Rb, activation feed-back de PI3K
• ESR1
mutations rares sur la T1 (0,5%; ampli: 2,6%), 15 à 55% sur M+ sur domaine LBD
Résistance partielle sensible à l’augmentation de dose ; pronostic sur la survie
ABC meeting, Lisbonne, novembre 2015
Identification des cibles
PIK3CA mutation
0%
5%
10%
15%
20%
25%
30%
CCND1 amplification
FGFR1 amplification
AKT1 mutation
FRS2, EGFR, MDM2 amplificationsPIK3CA, FGFR2 amplifications
IGF1R, ALK, MET amplifications
Altérations génomiques peu fréquentes
André T et al. J ASCO,2013 Abtract 511.
Stephens et al, Nature, 2012, TCGA, Nature, 2012, Gewinner, Cancer Cell, 2009, Andre, Clin Cancer Res, 2009, Turner, Oncogene, 2010
% d
e t
um
eu
rs p
rim
itiv
es
0
5
10
15
20
25
30
35
Défis en médecine stratifiée pour le cancer du sein métastatique
Mutations AKT1 : 4% de cancer du seinNombre minimal de patients nécessaires à une étude randomisée: 200Nombre de patients à être présélectionnés pour la mutation: 5 000 !!!!!
Exemple: ciblage de PI3K chez les patientes porteuses d’une mutation PIK3CA
Best
% c
han
ge f
rom
baselin
e
n=72*
Breast Colorectal Head and neck Other Ovarian
UNK
SD
PD
PDSD
UNK
SD
SDSD
SD
PD
SD
SD
PR
PR
SD
SD SD
SD
SDSD
SD
PDPD
PDSD
SDSD
SD
SD SDSD
SD
SD
UNK
SDSDSDSD
SD
PR
SD
SD
SD
SD
PDSD
SDSD
SD
PD
SD
PD PDPD PD
UNKSDPDPD
PDPDPDSD PD
SDSD
PD SDSD
SDPR
–100
–80
–60
–40
–20
0
20
40
60
80
100
Lynn Henry Edito J Clin Oncol 2014
Conclusion PI3K
• Effet pronostique général adverse dans les Her2+
• Prédit une proba moindre de pCR: résistance à la chimiothérapie et tous anti-Her2?
• Indépendant de RE
• Mais ne prédit clairement pas le bénéfice individuel des anti-Her2
Quel gène est un bon candidat pour travailler sur ce concept dans le cancer du sein ?
Toy, Nature Genetics
Mutation dans les métastases Pas en primaire (faible couverture) Intervient dans la résistance au traitement
ABC3, Lisbonne, novembre 2015
ABC3, Lisbonne, novembre 2015
Biopsies liquides
• Intérêt statique:
présence ou absence
quantification
caractérisation d’anomalies mutationnelles
• Intérêt dynamique
modifications quantitatives et qualitatives sous la pression thérapeutique
Biopsies liquides
• Cellules Tumorales circulantes (CTC)
• DNA tumoral circulant (DNAtc)
• Micro Rna (miRNA)
• Repérage et enrichissement par immuno-cyto-chimie (marqueur épithélial EpCAM) ou par RT-PCR
• Grande hétérogénéité tumorale, quid des cellules en de-différenciation (EMT) ?
• Possibilité de travailler sur des cellules « seules »: recherche de mutations, de modifications génétiques, mises en culture
Cristofanilli, N. Eng. J. Med., 2004
ER-/PR-/HER2- HER2+ ER+/HER2-
CTCs and breast cancer molecular subtypes
Ignatiadis et al. J Clin Oncol 2007
Beverly 2, Lancet Oncology, 2012
Mars 2013
DNAtc
• 0,01% du DNA libre circulant
• Recherche des mutations en séquençage haut débit NGS
• Précède de 10 mois le diagnostic clinique de métastases
• Les cibles: mutations ESR1 et PI3KCA
DNAtc
• L’exemple du cancer bronchique
• Recherche de la mutation EGF-R T790M en périphérie (PCR digitale)
• Suffisant pour la prescription d’anti EGF-R ou de passage à des produits de 3ème génération
ARN endogènes non codant de petite
taille (22nt) modulant l’expression
protéique (via le clivage de l’ARNm
ou l’inhibition de la traduction)
Plus de 800 microRNA humains
physiquement identifiés à ce jour,
plus de 1300 ARNm cibles identifiés
Régulation de nombreux processus
cellulaires, dont l’oncogénèse
Les micro ARNs = miRNAs
Les miRNAs circulants: nouveaux biomarqueurs ?
• Décrits dans le plasma et le sérum depuis 2008
- Chim SSC et al, Detection and characterization of placental microRNAs in maternal plasma. Clinical Chemistry, 2008, 54 pp 482-490- Lawrie CH et al, Detection of elevated levels of tumour-associated microRNAs in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma.
British Journal of Haematology, 2008, 141, pp 672-675- Chen X et al, Characterization of microRNAs in serum: a novel class of biomarkers for diagnosis of cancer and other diseases. Cell
Research, 2008, 18, pp 997-1006- Gilad S et al, Serum microRNAs are promising novel biomarkers. PloS ONE, 2008, 3, e3148- Mitchell PS et al, Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection. PNAS, 2008, 105, pp 10513-10518
depuis croissance exponentielle de la bibliographie
• Constants chez des sujets sains
• Stabilité remarquable des miRNAs sériques
miRNAs et cancers du sein
76 tissus tumoraux
34 normaux
miRNA µarray
Iorio et al, Cancer Res 2005
Profil d’expression différent de miRNAs tissulaires entre tissu sain et tumoral mammaire
miRNAs et cancers du sein
Blenkiron 2007
93 tumeurs
Yan 2008
Profil d’expression et pronostic
Circulating miRNAs as surrogatemarkers for hormonosensibility in patients with hormone receptor-
positive breast cancer
Florence Dalenc1, Léonor Chaltiel2, Thomas Filleron2, LaurenceGladieff1, Jean Louis Lacaze1, Henri Roché1, William Jacot3, AnnaDurigova3, Anne Casanova4, Pauline Bringer4, Magali Farella4,Gilles Favre4 et Anne Pradines4
1 Department of Medical Oncology, Institut Claudius Regaud, Toulouse, France2 Department of Biostatistics, Institut Claudius Regaud, Toulouse, France3 Department of Medical Oncology, Centre Val d’Aurelle , Montpellier,France4 Department of Biology, Institut Claudius Regaud, Toulouse, France
RESULTS
N = 39June 2012 → january 2014
N = 2Prematurely exit
N= 37n= 5 TAM n= 30 LET n= 1 EXE n= 1 ANAn = 28 with non measurable diseasen= 11 with mesurable disease
Flowchart
After 6 months (n=37) : n = 6 OR, n=29 SD and n=2 PD
Correlation between expression level of miRNAs at D=0 and OR (n=6/37) under HT
miR-181a RO vs J0
Non Oui0
1
2
3
4
5 p=0,0911
∆C
q (J
0)
miR-222-3p RO vs J0
Non Oui-4
-2
0
2
4 p=0,0698
∆C
q (J
0)
« High » expression levels at D=0 of miRNAs -181a and 222 are significatively associated with OR to HT (Tam or AA)
Le dépistage en 2025
• Tests sanguins détectant des changements moléculaires
• Cancers et autres maladies
• Si test +, détection du lieu et de la nature de la maladie par des moyens radiologiques spécifiques (médecine nucléaire)