1) Anatomi dan Histologi PayudaraAnatomi PayudaraPayudara terletak di fascia superficialis yang meliputi dinding anterior thorak. Pada wanita dewasa muda payudara terletak diatas costa II sampai VI dan terbentang dari pinggir lateral sternum sampai linea axillaris media. Pinggir lateral atas payudara meluas sampai sekitar pinggir bawah musculus pectoralis major dan masuk ke axilla.

Gambar 1. Anatomi payudara

Manusia mempunyai sepasang kelenjar payudara, yang beratnya kurang lebih 200 gram, saat hamil 600 gram dan saat menyusui 800 gram. Bentuk dan ukuran payudara akan bervariasi menurut aktifitas fungsionalnya, payudara akan menjadi besar saat hamil dan menyusui dan biasanya mengecil setelah menopause. Pembesaran ini terutama disebabkan oleh pertumbuhan stroma jaringan penyangga dan penimbunan jaringan lemak.

Histologi PayudaraSetiap payudara terdiri atas 15-25 lobes tipe tubulo alveolar yang berfungsi untuk menghasilkan ASI. Setiap lobus terpisah oleh dense connective tissue (jaringan pengikat interlobular) dan adipose tissue. Dan setiap lobus terdiri dari lobulus-lobulus. Setiap lobulus dipisahkan oleh jaringan pengikat intralobular. Lactiferous duct berdiameter 2-4.5cm. bermuara secara terpisah pada nipple yang memiliki 15-25 openings berdiameter 0.5mm. Struktur histologis mammary glands dipengaruhi oleh jenis kelamin, usia, status, fisiologis. Lactiferous sinuses tersusun atas stratified squamous epithelium pada external openings. Epitel ini segera berganti menjadi stratified columnar atau cuboidal epithelium. Lining dari lactiferous ducts dan terminal ducts disusun oleh simple cuboidal epithelium yang dilapisi myopithelial cells. Connective tissue yang mengelilingi alveoli mengandung banyak limfosit dan sel plasma. Sel Plasma meningkat pesat pada akhir kehamilan, berperan dalam sekresi Immunoglobulin A. Struktur histologis mengalami perubahan pada siklus menstruasi, yaitu terjadi proliferasi sel-sel duktus di sekitar waktu ovulasi saat esterogen mencapai peak akumulasi air pada connective tissue saat fase pramenstrausi menimbulkan pembesaran pada payudara. Nipple berbentuk kerucut, berwarna pink / coklat muda / coklat tua. Bagian luarnya dilapisi keratinized stratified squamus epithelium dan langsung berhubungan dengan kulit di sekitarnya. Banyak terdapat sensory nerve endings. Areola merupakan area kulit berpigmen di sekitar nipple. Warnanya semakin gelap saat kehamilan karena akumulasi melanin, warnanya lebih cerah setelah melahirkan tapi jarang dapat kembali ke warna semula.(Junquiera, 2003;Eroschenko, 2005)

Histologi Mammae NonLactansDitandai dengan banyak jaringan ikat dan sedikit unsure kelenjar. Pada umumnya alveoli belum terbentuk sehingga yang tampak hanya duktus-duktus (Junquiera, 2003;Eroschenko, 2005)

Gambar 2. Kelenjar Mammae, Nonlaktans

Histologi Mammae selama paruh pertama kehamilanTerjadi perubahan structural luas sebagai persiapan laktasi. Duktus intralobular mengalami proliferasi cepat dan membentuk kuncup-kuncup terminal yang berdiferensiasi menjadi alveoli. Kebanyakan alveoli masih kosong/ada yang mengandung produksi sekresi. Pada tahap perkembangan kelenjar mammae sukar membedakan duktus ekskretorius intralobular kecil dengan alveoli. Lobulus kelenjar banyak mengandung alveoli. (Junquiera, 2003;Eroschenko, 2005)

Gambar 3. Kelenjar Mammae selama paruh pertama kehamilan

Histologi mammae selama akhir kehamilanTampak sebagian kecil kelenjar mammae dengan lobuli, jaringan ikat, dan duktus ekskretorius. Pada tahap ini, epitel kelenjar dipersiapkan untuk laktasi, alveoli dan duktus membesar dan sel-sel alveolar mulai bersekresi sebuah alveoli mengandung produk sekresi kaya protein. Terdapat pengurangan jaringan ikat intralobular, jika dibandingkan dengan jaringan ikat interlobular, hal ini disebabkan oleh pecahan jaringan epitel kelenjar. Disekitar sel-sel alveoli terdapat sel-sel mioepitel gepeng, kontraksi sel mioepitel membantu mengeluarkan susu dari alveoli ke dalam duktus ekskretorius. (Junquiera, 2003;Eroschenko, 2005)

Gambar 4. Kelenjar Mammae selama akhir kehamilan

Histologi mammae selama laktasiSelama laktasi terjadi perubahan duktus sekretorius dengan percabangan bagian terminal (alveolus). Perbedaan utama: banyaknya alveoli melebar/teregang karena penimbunan sekresi ASI dalam lumennya, alveoli terdiri dari susu dan pola percabangan tidak teratur, juga terdapat pengurangan septa jaringan ikat interlobular (menjadi tipis, banyak fibroblast, limfosit, plasma sel dan eosinofil) (Junquiera, 2003;Eroschenko, 2005)

Gambar 5. Kelenjar Mammae selama laktasi2) Fisiologi Payudara Payudara wanita mengalami tiga jenis perubahan yang dipengaruhi oleh hormon. Perubahan pertama dimulai dari masa hidup anak melalui masa pubertas sampai menopause. Sejak pubertas, estrogen dan progesteron menyebabkan berkembangnya duktus dan timbulnya sinus. Perubahan kedua, sesuai dengan daur haid. Beberapa hari sebelum haid, payudara akan mengalami pembesaran maksimal, tegang, dan nyeri. Oleh karena itu pemeriksaan payudara tidak mungkin dilakukan pada saat ini. Perubahan ketiga terjadi pada masa hamil dan menyusui. Saat hamil payudara akan membesar akibat proliferasi dari epitel duktus lobul dan duktus alveolus, sehingga tumbuh duktus baru. Adanya sekresi hormon prolaktin memicu terjadinya laktasi, dimana alveolus menghasilkan ASI dan disalurkan ke sinus kemudian dikeluarkan melalui duktus ke puting susu (Sjamsuhidajat, R., dan De Jong, W., 2005).

Perubahan Fisiologi Ibu Hamil pada Payudara Selama kehamilan ini wanita akan mengalami banyak perubahan, baik perubahan bentuk tubuh ataupun psikologi. Salah satu perubahan bentuk tubuh ini terjadi pada payudara. Payudara ini mengalami pertumbuhan dan perkembangan sebagai upaya persiapan pemberian ASI pada saat laktasi nanti. Perkembangan payudara tidak bisa dilepaskan dari pengaruh hormone saat kehamilan, yaitu hormon estrogen, progesteron, dan somatomammotropin. (Diane, 2009; Prawirohardjo, 2008; Simkin, 2008)

Trimester IPada tahap awal kehamilan ini areola akan berwarna lebih gelap dan puting juga jadi lebih kuat sehingga nantinya memudahkan bayi untuk menemukan sumber makanannya. Selain itu, meningkatnya kadar hormon akan merangsang pertumbuhan dan perluasan dari lobulus payudara yang merupakan penghasil susu. Hormon somatommamotropin akan mempengaruhi pertumbuhan sel-sel asinus pula dan menimbulkan perubahan dalam sel-sel sehingga terjadi pembuatan kasein, laktabumin dan laktoglobulin. Dengan demikian payudara dipersiapkan untuk laktasi. Disamping itu dibawah pengaruh hormon progesterone dan somatommamotropin akan terbentuk lemak sekitar alveolus sehingga payudara jadi lebih besar. Papilla mammae akan membesar lebih tegang dan tambah lebih hitam, seperti seluruh areola mammae karena hiperpigmentasi. Hipertropi kelenjar sebasea (lemak) yang muncul diareola primer dan disebut tuberkel mongomery. Grandula mongomery tampak lebih jelas menonjol di permukaan areola mammae (Diane, 2009;Prawirohardjo, 2008; Simkin, 2008).

Trimester IIPada tahap ini, payudara mulai memproduksi dan menyimpan air susu yang disebut dengan kolostrum, yaitu cairan kental berwarna kekuningan yang akan memberikan makanan bayi selama beberapa hari pertama kelahiran. Kolostrum ini juga mengandung zat yang bisa meningkatkan kekebalan tubuh serta melindungi bayi dari infeksi. Kolostrum ini berasal dari kelenjar-kelenjar asinus yang mulai bersekresi. Meskipun dapat di keluarkan, air susu belum dapat diproduksi karena hormon prolaktin di tekan oleh prolactin inhibiting hormone. (Diane, 2009;Prawirohardjo, 2008;Simkin, 2008)

Trimester IIIDi dalam alveoli payudara sel kecil yang berfungsi memproduksi susu mulai berkembang biak dan akan bekerja terus sampai akhirnya penuh dengan kolostrum. Kemudian di akhir kehamilan nanti kolostrum dapat keluar dari payudara. (Diane, 2009;Prawirohardjo, 2008;Simkin, 2008)

3) TumorDefinisi tumorTumor adalah jaringan baru yang timbul dalam tubuh akibat pengaruh berbagai factor penyebab tumor yang menyebabkan jaringan setempat pada tingkat gen kehilangan kendali normal atas pertumbuhannya. Tumor adalah penyakit gen, basis biologisnya adalah kelainan genetik, manifestasi gen menjadi kacau, timbul kelainan morfologi, metabolism dan fungsi sel tumor yang berbeda dari sel normal.(Densen, 2011)

Tumor Jinak dan Tumor GanasTumor dapat dibagi menjadi tumor jinak dan tumor ganas. Daya tumbuh tumor jinak terbatas, biasanya tumbuh eksfansif, lokal, laju pertumbuhannya relative lambat. Tumor jinak dapat mendesak jaringan organ sekitarnya, namun biasanya tidak berinfiltrasi merusak jaringan sekitarnya, juga tidak bermetastasis, sehingga bahayanya relative kecil. Tumor ganas sering kali tumbuh dengan pesat, bersifat invasive (menginfiltrasi jaringan sekitarnya) dan bermetastasis, bila tidak mendapatkan terapi yang efektif biasanya membawa kematian. (Densen, 2011)

Faktor Resiko Timbulnya Kankera) Faktor lingkunganDi alam bebas maupun lingkungan hidup sekitar manusia terdapat sejumlah karsinogen alamiah maupun karsinogen yang dihasilkan akibat pencemaran udara, tanah, dan air. Zat karsinogen ini secara langsung atau tidak langsung mempengaruhi kehidupan manusia.b) Faktor pekerjaanKontak dengan karsinogen dalam jangka lama dilingkungan pekerjaan, lalu timbul tumor disebut tumor terkait pekerjaan. Karsinogen yang menimbulkan tumor terkait pekerjaan disebut karsinogen pekerjaan..c) Pola hidup yang burukPola hidup mencakup berbagai faktor seperti latar belakang masyarakat, prilaku sosio ekonomi masyarakat, lingkungan, kebiasaan, kesukaan, hubungan social, norma dan lain-lain. Pola hidup buruk yang berpengaruh pada timbulnya tumor. Beberapa pola hidup yang buruk misalnya merokok, minuman keras, dan pola diet dan masukan nutrisi..d) Faktor biologis dan genetikSekitar 1/6 dari tumor ganas manusia berhubungan dengan virus. Karier virus hepatitis B (HBV) memiliki resiko hepatoma 12 kali lebih tinggi dari bukan carier. Virus EB berkaitan erat dengan kanker nasofaring. Virus papilloma humanus (HPV) khususnya serotype 16, 18 merupakan factor penting bagi timbulnya kanker leher rahim. Individu tertentu lebih mudah terkena kanker tertentu, ini menunjukkan individu tersebut memiliki suspensibilitas genetic terhadap factor karsinogenik tertentu. (Densen, 2011)

Klasifikasi dan penamaan tumorMenurut sifat (jinak, ganas, perbatasan) dan arah diferensiasi (jaringan epitel, mesenkimal, neural, limfohemopoitik dan lainnya seperti plasenta, sel germinal dan tiga lapisan embrional), dapat dilakukan penamaan atas tumor. Nama tumor sebagian besar dapat mencerminkan sifaat dan arah diferensiasinya (atau disebut jaringan asal tumor). Contoh: Papiloma sel skuamosa, karsinoma sel skuamosa, adenoma, adenkarsinoma, leiomioma.Arah DiferensiasiJinakPerbatasan Ganas

Epitel

Mesenkimal

Neural

Limfohemo-poietik

Tiga lapisan embrionalTumor xx(-oma)

Tumor xx(-oma)

Tumor xx(-oma)

Teratoma maturTumor xx perbatasan

Tumor xx perbatasan

Kanker xx (karsinoma)

Kanker xx (sarkoma)

Tumor xx ganas (-oma maligna)Limfoma maligna, leukemiaTeratoma immatur

Dewasa ini sistem penamaan tumor dan klasifikasinya umumnya memakai metode klasifikasi dan standar diagnosis tumor dari WHO. Setiap tumor mempunyai satu kode angka yang menunjukan klasifikasinya dan sifatnya (ICD-O) misalnya kode adenofibroma maual adalah 9010/0 (0 menunjukan tumor jinak), kanker in situ duktal adalah 8500/2(/2menandakan karsinoma insitu)(Densen, 2011).4) Karsinogenesis : Dasar Molekular kankerKarsinogenesis merupakan suatu proses bertahap, baik dalam tingkat fenotip maupun genotip yang menunjukkan adanya pertumbuhan berlebihan, sifat invasif lokal, kemampuan metastasis jauh yang disebabkan adanya perubahan genetik. Regulasi gen normal diatur oleh protoonkogene (yang mendorong pertumbuhan), tumor supressor gene (gen penekan tumor), dan gen pengatur apoptosis. Alel mutan protoonkogen bersifat dominan karena transformasi sel terjadi walaupun padanan normalnya ada, sedangkan alel mutan Tumor supressor gene dan apoptosis bersifat resesif (kedua alel harus mengalami kerusakan sebelum transformasi dapat berlangsung). Tiap kanker memiliki regulasi spesifik pada tiap jenisnya. Namun, perubahan mendasar dalam fisiologis sel kanker meliputi:1. Self-sufficiency (menghasilkan sendiri) signal pertumbuhan2. Insensitivitas terhadap sinyal penghambat pertumbuhan3. Menghindari apoptosis4. Potensi replikasi tanpa batas (mengalahkan penuaan sel)5. Angiogenesis berkelanjutan6. Kemampuan menginvasi sel dan beranaksebar(Kumar et al, 2010)

Menghasilkan sendiri sinyal pertumbuhanGen yang meningkatkan pertumbuhan otonom disebut onkogen. Gen ini berasal dari mutasi protoonkogen dan ditandai dengan kemampuan mendorong pertumbuhan sel walaupun tidak terdapat sinyal pendorong pertumbuhan normal. (produk : onkoprotein), yang bersifat mirip seperti produk protoonkogen, namun onkoprotein tidak memiliki elemen regulatorik yang penting, dan produksi gen tersebut dalam sel yang mengalami transformasi tudak bergantung pada faktor pertumbuhan atau sinyal eksternal lainnya (Kumar et al, 2010).

Insensivitas Terhadap Sinyal yang Menghambat PertumbuhanSel dalam perkembangannya, walaupun onkogen mereproduksi berbagai protein yang mendorong pertumbuhan sel terdapat produk tumor receptor gene yang menjadi rem bagi poliferasi sel. Gangguan terhadap gen ini menyebabkan sel refrakter terhadap inhibisi pertumbuhan dan mirip dengan efek mendorong pertumbuhan onkogen (Kumar et al, 2010).Gen TP53 : pengawal genomGen ini memiliki banyak fungsi dan tidak dapat diklasifikasikan dengan mudah ke dalam kelompok fungsional untuk mencegah tumor. TP53 dapat menimbulkan efek antipoliferasi, tetapi yang tidak kalah penting, gen ini juga mengendalikan apoptosis. Gen TP53 ini merupakan gen yang paling peka terhadap stress dan perubahan lingkungan (Kumar et al, 2010).

Gambar 6. Peran TP53 dalam mempertahankan integritas genom (Kumar, et al, 2010)

Aktivasi tp53 oleh zat yang merusak DNA atau oleh hipoksia menyebabkan siklus sel terhenti di G1 dan terjadi perbaikan DNA, melalui peningkatan transkripsi gen inhibitor kinase dependant siklin. p21 dan GADD45. Berhasilnya perbaikan DNA menyebabkan sel melanjutkan siklus membelahnya; apabila perbaikan DNA gagal, terjadi aktivasi gen BAX yang akan menyebabkan apoptisis. Di sel yang kehilangan atau mengalami mutasi di sel TP53, kerusakan DNA tidak memicu sel untuk menghentikan siklus atau memperbaiki DNA, dan sel yang secara genetis cacat terus berpoliferasi hingga akhirnya menimbulkan neoplasma ganas (Kumar et al, 2010).

Menghindar dari ApoptosisDalam rangkaian normal dan sederhana, rangkaian kejadian yang menyebabkan apoptosis oleh sinyal melalui reseptor kematian CD95 (Fas) dan oleh rusaknya DNA. Saat berikatan dengan lugannya, CD95L, dan CD95 mengalami trimerisasi, dan domain kematian sitoplasmanya menarik protein adaptor intrasel FADD. Protein ini merekrut prokaspase untuk membentuk komplek sinyal penginduksi kematian (Kumar et al, 2010).Kejadian kunci dalam apoptosis ialah pembebasan sitokrom c, yang dikendalikan oleh gen pada famili BCL2 (menghambat apoptosis dengan mencegah pembebasan sitokrom c maupun merangsang apoptosis dengan mendorong pelepasan sitokrom c). Dari semua gen, sudah dipastikan adalah peran BCL 2 dalam melindungi sel tumor dari apoptosis. Ekspresi berlebihan BCL2 melindungi sel dari apoptosis dan menyebabkan sel tersebut bertahan lama; terjadi akumulasi berkelanjutan limfosit B yang menyebabkan limfasenopati dan infiltrasi sumsum tulang (Kumar et.al, 2010).TP53 adalah suatu gen proapoptotik penting yang memicu apoptisis pada sel yang tidak mampu memperbaiki DNA, kerja TP53 sebagian besar diperantarai oleh pengaktivan transkripsi ona BAX. Kerusakan pada gen TP53 ini tentunya akan menghambat jalur apoptotik oleh gen TP53 (Kumar et.al, 2010).

Gambar 1 (A) dan (B). Prinsip dasar Apoptosis9

Gambar 2. Regulasi apoptosis pada sel kanker (Smith et.al, 2001)Kemampuan replikasi tanpa batasNormalnya, sel manusia memiliki kapasitas untuk mengandakan diri 60-70 kali, kemudian kehilangan kemampuan membelah karena adanya pemendekan progresif telomer di ujung-ujung kromosom yang terjadi pada tiap pembelahan. Sel tumor menghindar dari proses penuaan, kanker mengaktifkan enzim telomerase untuk mempertahankan panjang telomer. Sekitar 85% sampai 95% kanker disebabkan oleh peningkatan enzim telomerase (Kumar et.al, 2010).

Terjadinya angiogenesis berkelanjutanNeovaskularisasi memiliki efek ganda pada pertumbuhan tumor. Perfusi menyalurkan nutrien dan oksiden, dan sel endotel yang baru terbentuk merangsang pertumbuhan tumor disekitarnya dengan mengeluarkan berbagai polipeptida, seperti indulin-like growth factor. Akhirnya angiogenesis ini tidak hanya membantu dalam mencukupi nutrisi dan oksigen yang dibuthkan kanker, juga berpoeran dalam permudahan proses metastasis(Kumar et.al, 2010).Faktor angiogenik terkait-tumor (tumor associated angiogenic factor) dihasilkan oleh sel tummor atau mungkin berasal dari sel radang (misal: makrofag) yang menyerang tumor. Pembebasan HIF-1 (hipoxia-inducible factor-1) yang dihasilkan ketika terjadi hipoxia jaringan tumor. juga dapat menginduksi angiogenesis. TAAF ini terdiri dari sekitar selusin faktor, namun, yang paling penting adalah VEGF (vascular endothelial growth factor) dan basic fibroblast growth factor. Tumor tidak hanya menghasilkan faktor angiogenik, tetapi juga menginduksi molekul antiangiogenesis; yang muncul adalah faktor pertumbuhan yang dikendalikan oleh kesetimbangan kedua faktor ini (Kumar et.al, 2010).

Kemampuan melakukan invasi dan metastasisPenyebaran tumor merupakan sebuah proses yang rumit adan melibatkan serangkaian tahap.Sel di dalam tumor bersifat heterogen dalam kaitannya dengan kemampuan bermetastasis. Vase ini dibagi menjadi dua, yaitu invasi matriks ekstrasel serta penyebaran dan pergerakan sel tumor menuju sasaran melalui pembuluh darah (Kumar et.al, 2010).Invasi matriks EkstraselJaringan manusia tersusun atas beberapa kompartemen yang dipisahkan satu sama lain dengan dua jenis matriks ekstraseluler (ECM:Extra Cellular Matrix): membran basal dan jaringan ikat intersium. Walaupun tertata dan terbagi secara berlainan, tiap-tiap komponen ECM terdiri atas kolagen, protein, dan peptidoglikan. Suatu karsinoma akan melewati membran basal dibawahnya, kemudian berjalan melintasi jaringan ikat interstisium, dan akhirnya memperoleh akses ke sirkulasi dengan menembus membran basal pembuluh darah, Siklus ini berulang saat embolus sel tumor mengalami ekstravasasi di tempat yang jauh (Kumar et.al, 2010).

Penyebaran Vaskular dan sasaran sel tumorDi dalam aliran darah, sebagian besar sel tumor membentuk embolus dengan membentuk gumpalan dan melekat ke leukosit, terutama trombosit. Ekstravasi sel tumor bebas atau embolus sel memerlukan perlekatan ke endotel vaskular yang diikuti oleh pergerakan melalui membran basal dnegan mekanisme yang serupa dengan yang berperan dalam invasi.Tempat ekstravasasi dan distribusi organ pada metastasis umumnya dapat diperkirakan berdasarkan lokasi tumor preimer dan drainase vaskular atau limpenya. Mekanisme baru lainnya dalam penyebaran spesifik-tempat ini melibatkan berbagai kemokin dan reseptornya. Berdasarkan fakta ini, diperkirakan blokase reseptor kemokin dapat menghambat metastasis. Walaupun demikian, untuk sebagian bedar kanker, lokalisasi pasti metastasis tidak dapat diperkirakan (Kumar et.al, 2010).

5) Immunosurveillance kankerImmunosurveillance adalah suatu mekanisme yang digunakan oleh tubuh muntuk bereaksi melawan setiap antigen yang diekspresikan oleh neoplasma. Fungsi primer dari sistem imun adalah untuk mengenal dan mendegradasi antigen asing (nonself) yang timbul dalam tubuh. Dalam immunosurveillance, sel mutan dianggap akan mengekspresikan satu atau lebih antigen yang dapat dikenal sebagai nonself. Sel mutan dianggap sering timbul dalam tubuh manusia dan secara cepat dihancurkan oleh mekanisme imunologis. Pada tikus yang kehilangan imunitas seluler dan terpapar agen onkogenik akan lebih cepat timbul tumor. Ini dianggap merupakan bukti mekanisme immunosurveillance. Sel NK , limfosit T sitotoksik dan makrofag ternyata paling berperan dalam immunosurveillance tumor, setelah mengenal sel kanker sebagai sel asing, ketiga sel imun tersebut akan menghancurkan sel kanker. Sel CTL dan sel NK melakukan cara sitotoksisitas yang sama yaitu dengan mengeluarkan perforin, sedangkan makrofag menggunakan cara fagositosis (Bast CR, 1997; Disaia, 1997; Herberman,1984; Sinkovics, 1987)

Respon Imunologik Terhadap Sel KankerSel kanker dikenal oleh tubuh sebagai bahan asing, sehingga mekanisme imunologi tubuh akan bereaksi secara humoral maupun seluler. Tubuh mempunyai kemampuan immunosurveillance terhadap semua sel kanker maupun sel yang bermutasi untuk mencegah perkembangan sel kanker tersebut, namun terkadang terjadi immunological escape yaitu sel kanker luput dari pengawasan sistem imun, sehingga terjadilah kanker. Penderita kanker sendiri juga mengalami supresi imun dan modalitas terapi kanker juga mempengaruhi sistem imun itu sendiri. Respon sistem imun terhadap sel kanker dapat dibagi dua yaitu humoral dan seluler (Stites et.al, 1997; Robbin et.al, 1994;Montenarh, 2000)

Peranan sistem imun seluler terhadap sel kanker 2,4,5Pada pemeriksaan patologi-anatomi tumor, sering ditemukan infiltrat sel- sel yang terdiri atas sel fagosit mononuklear, limfosit, sedikit sel plasma dan sel mastosit. Meskipun pada beberapa neoplasma, infiltrasi sel mononuclear merupakan indikator untuk prognosis yang baik, pada umumnya tidak ada hubungan antara infiltrasi sel dengan prognosis. Sistem imun yang nonspesifik dapat langsung menghancurkan sel tumor tanpa sensitisasi polimorfonuklear, sel NK. Aktivasi sel T melibatkan sel Th dan CTL. Sel Th penting pada pengerahan dan aktivasi makrofag dan sel NK (Disaia, 1997, Sinkovics, 1987;Stites et.al,1987)a) Sitotoksitas melalui sel T Subpopulasi limfosit T, limfosit T-helper dan T-sitotoksik sama-sama berperan dalam mengeliminasi antigen tumor. Sel yang mengandung antigen tumor akan mengekspresikan antigennya bersama molekul MHC kelas I yang kemudian membentuk komplek melalui T-cell Receptor (TCR) dari sel T-sitotoksik (CD8), mengaktifasi sel T sitotoksik untuk menghancurkan sel tumor tersebut. Sebagian kecil sel tumor juga mengekspresikan antigen tumor bersama molekul MHC kelas II, sehingga dapat dikenali dan membentuk komplek dengan limfosit T-helper (CD4) dan mengaktivasi sel T-helper terutama subset TH1 untuk mensekresi limfokin IFN- dan TNF- dimana keduanya akan merangsang sel tumor untuk lebih banyak lagi mengekspresikan molekul MHC kelas I, sehingga akan lebih mengoptimalkan sitotoksisitas dari sel T-sitotoksik (CD8). Konsep ini diaplikasikan dalam pengobatan tumor menggunakan Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL), yaitu sel-sel mononuklear yang berinfiltrasi menuju ke sekitar jaringan tumor padat karena adannya reaksi inflamasi, sel tersebut diperbanyak secara kultur in vitro dengan penambahan IL-2 (Disaia, 1997, Sinkovics, 1987;Stites et.al,1987)b) Sel Natural KillerSel NK berukuran sedikit lebih besar dari pada sel limfosit kecil, berjumlah 10-15% limfosit darah perifer. Secara morfologi sel NK termasuk dalam populasi Large Granular Lympocyte (LGL). Granular Ini terdiri atas granula sitotoksik dari sitoplasma yang dikeluarkan saat aktivitas sitotoksik. SelNK dapat berperan dalam respon imun spesifik maupun non spesifik. Sel NK merupakan sel efektor terhadap sitotoksisitas spontan berbagai jenis sasaran, tidak memiliki sifat klasik dari makrofag, granulosit maupun CTL dan sitotoksisitasnya tidak tergantung pada MHC. Mekanisme lisis yang digunakan sama dengan yang dilakukan oleh CTL yaitu dengan mengeluarkan perforin dan granzym yang menyebabkan sel kanker lisis, mengeluarkan IFN sehingga meningkatkan kerja fagositosis makrofag, melakukan recognition dengan sel kanker dengan perantara FAS Ligan terhadap sel kanker yang telah diopsonisasi sehingga sel kankerdiprogram apoptosis. Sel NK tidak mengeluarkan TCR dan merupakan CD3 negatif. Sebagai gantinya sel NK mengeluarkan 2 tipe reseptor yang memperkuat kemampuannya membunuh sel kanker dan sel yang terinfeksi virus, yaitu reseptor pengaktivasi yang masih mengenali molekul yang dilingkupi oleh penyakit pada sel target dan Killer Inhibitor Receptor (KIR) yang menghambat sitolisis NK melaluipengenalan terhadap molekul MHC I-nya sendiri. Sel NK tidak melisiskan sel berinti yang sehat karena semuanya mengeluarkan MHC I. Jika infeksi virus dan atau perubahan neoplastik mengurangi pengeluaran MHC I normal, sinyal KIR akan terganggu dan terjadilah lisis. Disisi lain sel NK juga mengekspresikan CD56 yaitu suatu molekul yang mampu mempromosikan adesi intraseluler.

Sel NK mempunyai reseptor untuk bagian tetap ( Fc RIII atau CD 16) dari Ig G yang menjadikannya sitotoksisitas tergantung Antibody dependent Sellular Cytotoxicity (ADCC). Antigen yang diopsonisasi oleh Ig G akan dikenali oleh se NK untuk dilisiskan. Aktivitas ADCC ini penting untuk efek terapeutik optimal dari antibodi monoklonal tumor spesifik. Pada penelitian-penelitianterakhir mengungkapkan bahwa pengikatan sel NK terhadap sel sasaran dapat terjadi melalui sel reseptor khusus yang berbeda dengan Fc yaitu reseptor NKR-PI, yang mengikat molekul semacam lektin.

Kemampuan sel ditingkatkan oleh IFN, Tumor Nekrosis Faktor (TNF), IL-2, IL-12, sehingga peran anti tumor sel NK bergantung pada rangsangan yang terjadi secara bersamaan pada sel T dan makrofag yang memproduksi sitokin tersebut . IFN mengubah sel pre-NK menjadi sel NK. Aktivitas sel NK sering dihubungkan dengan prognosis karena sel NK mempunyai peran penting dalammencegah metastasis dengan mengeliminasi sel tumor dalam sirkulasi. Hal ini dibuktikan dengan adanya penelitian yang mengungkapkan bahwa 90%-99% sel tumor yang dimasukkkan intravena akan hilang dalam 24 jam (Montenarh, 2000).c) Sitotoksisitas melalui makrofagMakrofag dapat berperan dalam melawan sel tumor dengan berperan sebagai Antigen Presenting Cell (APC) menghasilkan sitokin yang mengaktifkan sel imunitas lain dan bertindak langsung sebagai efektor dengan melisiskan sel tumor apabila sudah diaktivasi oleh Macrofage Activating Factor (MAF) (Whiteside and Haberman, 1990)Kemampuannya berikatan dengan sel tumor karena makrofag juga mempunyai reseptor Fc yang mampu bekerjasama dengan IgG. Penyebab sel tumor lisis akibat reaksi enzim lisosom, metabolit reaktif terhadap oksigen dan NO. Makrofag juga aktif mensekresi TNF, IL-12 yang berperan memacu proliferasi dan aktivasi sel T CD4+, sel T CD8+ serta sel NK. TNF sesuai dengan namanya mampu melisis sel tumor dengan berikatan pada reseptor permukaan sel tumor dan menyebabkan nekrosis dari sel tumor dengan cara memobilisasi berbagai respon imun tubuh.Diakhir peristiwa imunitas dihasilkan debris-debris sisa penghancuran sel, peran makrofag sebagai petugas kebersihan yang membersihkan debris tersebut. Opsonisasi complemen dan antibodi terhadap debris-debris tersebut membantu proses fungsi pembersihan makrofag. Akumulasi makrofag dalam tumor mungkin menggambarkan interaksi makrofag kompleks dari beberapa faktor dan juga kinetik produksi monosit oleh sumsum tulang. Jadi status fungsional makrofag dalam tumor juga berperan selain jumlahnya.

Gambar 8. Peran makrofag, sel NK, CTL terhadap sel target.

Peranan sistem imun humoral terhadap sel kanker Imunitas humoral lebih sedikit berperan daripada imunitas seluler dalam proses penghancuran sel kanker, tetapi tubuh tetap membentuk antibodi terhadap antigen tumor. Dua mekanisme antibodi diketahui dapat menghancurkan target kanker yaitu :a) Antibody dependent cell mediated cytotoxicity (ADCC) Pada ADCC antibodi IgG spesifik berikatan terhadap Tumor Associated Antigen (TAA) dan sel efektor yang membawa reseptor untuk bagian Fc dari molekul Ig. Antibodi bertindak sebagai jembatan antara efektor dan target.Antibodi yang terikat dapat merangsang pelepasan superoksida atau peroksida dari sel efektor. Sel yang dapat bertindak sebagai efektor di sini adalah limfosit null (sel K), monosit, makrofag, lekosit polimorfonuklear dan fragmen trombosit. Ini akan mengalami lisis optimal dalam 4 sampai 6 jam (Bast CR, 1997;Disaia, 1997)b) Complement Dependent Cytotoxicity Di sini pengikatan antibodi ke permukaan sel tumor menyebabkan rangkaian peristiwa komplemen klasik dari C1,4,2,3,5,6,7,8,9. Komponen C akhir menciptakan saluran atau kebocoran pada permukaan sel tumor. IgM lebih efisien dibanding IgG dalam merangsang proses complement dependent citotoxicity (Disaia, 1997)

Immuno editing escapeVarian sel tumor yang telah selamat dari fase eliminasi memasuki fase ekuilibrium. Pada tahap ini, limfosit dan IFN-gamma mengerahkan tekanan seleksi pada sel tumor yang secara genetik tidak stabil dan cepat bermutasi. Varian sel tumor yang telah memperoleh resistensi terhadap fase eliminasi kemudian memasuki fase escape. Pada tahap ini, sel-sel tumor terus tumbuh dan berkembang secara tidak terkendali dan akhirnya dapat menyebabkan kanker. Infiltrasi daerah tumor oleh limfosit dipandang sebagai refleksi dari respon imun terhadap tumor.Pada fase escape varian sel tumor dipilih dalam kesetimbangan fase sekarang bisa tumbuh dalam lingkungan imunologis utuh. Ini pelanggaran pertahanan kekebalan host kemungkinan besar terjadi ketika perubahan genetik dan epigenetik dalam sel tumor resisten terhadap deteksi kekebalan dan / atau penghapusan, yang memungkinkan tumor untuk memperluas dan menjadi klinis terdeteksi. Karena baik kompartemen adaptif dan bawaan dari fungsi sistem kekebalan tubuh dalam kanker jaringan imunosurveilans, tumor kemungkinan besar akan harus menghindari baik satu atau kedua lengan kekebalan dalam rangka mencapai pertumbuhan progresif. Individu sel tumor dapat menggunakan beberapa strategi untuk menghindari immunoevasive kuat bawaan dan adaptif antitumor respon imun terpadu untuk imunogenik mereka nenek moyang. Dengan demikian, ada kemungkinan bahwa beberapa tumor imunologis didorong berbeda peristiwa mematung harus terjadi sebelum fenotip imunogenik akhir dari ganas sel akhirnya didirikan. Banyak pekerjaan baru-baru ini difokuskan pada mendefinisikan basis molekul melarikan diri tumor. Sekarang diakui bahwa tumor dapat baik secara langsung maupun tidak langsung menghambat pengembangan respon imun antitumor baik melalui elaborasi sitokin imunosupresif (seperti TGF B dan IL-10) atau melalui mekanisme melibatkan sel T dengan kegiatan imunosupresif (misalnya, sel T regulator). Karena mekanisme yang menargetkan sistem kekebalan tubuh untuk mencapai melarikan diri tumor memiliki menjadi subyek artikel review terbaru, mereka tidak dibahas lebih lanjut. Tumor melarikan diri juga bisa terjadi akibat perubahan yang terjadi secara langsung pada tingkat tumor. Ini dapat termasuk perubahan yang mempengaruhi pengakuan tumor dengan kekebalan sel efektor [seperti kehilangan ekspresi antigen, hilangnya komponen MHC , penumpahan ligan NKG2D , dan pengembangan IFNy ketidakpekaan ] atau menyediakan tumor dengan mekanisme untuk menghindari kerusakan kekebalan [seperti cacat di jalur sinyal kematian-reseptor atau ekspresi sinyal antiapoptotic seperti yang disebabkan oleh STAT3 konstitutif aktif ]. Dua mekanisme ini, disregulasi dari MHCclass I pengolahan dan penyajian dan pengembangan ketidakpekaan IFNy pada sel tumor, akan membuat tumors untuk melarikan diri dari fase eliminasi proses immunoediting kanker, pada kenyataannya, telah diidentifikasi pada sel tumor. Analisis bank besar tumor manusia spesimen telah menunjukkan bahwa antara 40% -90% dari tumor manusia menampilkan keseluruhan atau kerugian alel selektif HLA I protein kelas . Selain itu, komponen lain dari jalur ini, termasuk tap1 dan subunit immunoproteasome LMP2 dan 7, juga mengalami defisiensi . Hubungan antara defisiensi LMP2 dibuktikan oleh pengamatan bahwa LMP2 / tikus lebih rentan terhadap perkembangan neoplasma rahim daripada tikus liar. IFNy reseptor sinyal disfungsi mewakili mekanisme lain potensi pelarian kekebalan tumor. Dalam satu studi, (25%) adenokarsinoma baris sel paru-paru manusia yang ditemukan benar-benar tidak responsif untuk IFNy, respon ini disebabkan baik oleh ketiadaan atau fungsi abnormal dari komponen yang berbeda dari sinyal jalur IFN y reseptor. Selain itu, bahwa 15% -30% dari primer MCA-induced fibrosarcomas berasal dari 129/SvEv tikus menampilkan ketidakpekaan IFNy . Jelas, mengidentifikasi mekanisme escape tambahan akan menghasilkan kritis wawasan mengenai bagaimana immunogenicities sel tumor yang diedit oleh sistem kekebalan tubuh. (Gavin P. Dunn, 2004)

6) Ca MammaeDefinisiCa mammae adalah suatu penyakit pertumbuhan sel akibat adanya onkogen yang menyebabkan sel normal menjadi sel kanker pada jaringan payudara (Karsono, 2006). Ca mammae merupakan tumor ganas yang tumbuh di dalam jaringan payudara. Kanker bisa tumbuh di dalam kelenjar susu, saluran susu, jaringan lemak, maupun jaringan ikat pada payudara (Wijaya, 2005).

InsidenCa mammaemerupakan jenis kanker kedua terbanyak yang diderita kaum wanita setelahcaserviks. Amerika utara dan Eropa memiliki angka insidenca mammaeyang lebih tinggi daripada Asia. Di Amerika Serikatca mammaemerupakan 32 % dari seluruh jumlah kanker pada wanita. Diperkirakan 1 diantara 8 wanita di Amerika Serikat ( 12,8%) mengidap karsinoma payudara selama hidupnya. (Ibrahim, 2010). Belum ada data yang akurat untuk insidenca mammaedi masyarakat Indonesia pada saat ini, karena luasnya wilayah dan terbatasnya sarana maka semua data kanker berdasarkan data dari rumah sakit. Dari beberapa laporan, Angkaca mammae diperkirakan 20 % dari seluruh kanker yang menyerang wanita (Azamris, 2006).

EtiologiMenurut Brunner dan Suddarth (2002), tidak ada satupun penyebab spesifik dari ca mammae; sebaliknya serangkaian faktor genetik, hormonal, dan kemungkinan kejadian lingkungan dapat menunjang kanker ini. Sedangkan menurut Moningkey dan Kodim, penyebab spesifik dari ca mammae masih belum diketahui, tetapi terdapat banyak faktor yang diperkirakan mempunyai pengaruh terhadap terjadinya ca mammae.

Faktor Risikoa) Usia Risiko utama kanker payudara adalah bertambahnya usia. Berdasarkan penelitian American Cancer Society tahun 2006 diketahui usia lebih dari 40 tahun mempunyai risiko yang lebih besar untuk mendapatkan kanker payudara yakni 1 per 68 penduduk dan risiko ini akan bertambah seiring dengan pertambahan usia yakni menjadi 1 per 37 penduduk usia 50 tahun, 1 per 26 penduduk usia 60 tahun dan 1 per 24 penduduk usia 70 tahun. Kanker payudara juga ditemukan pada usia 2 cm tetapi tidak > 5 cm dalam dimensi terbesarnyaT3:tumor > 5 cm dalam dimensi terbesarnyaT4:tumor sembarang ukuran dengan arah perluasan ke dinding dada atau kulitNodus Limfe Regional (N) :N0:tidak ada metastasis nodus limfe regionalN1:metastasis ke nodus limfe aksilaris ipsilateral yang dapat digerakkanN2:metastasis ke nodus limfe aksilaris ipsilateral terfiksasi pada satu sama lain atau pada struktur lainnyaN3:metastasis ke nodus limfe mamaria interna ipsilateralMetastasis Jauh (M):M0:tidak ada metastasis yang jauhM1:metastasi jauh (termasuk metastasis ke nodus limfe supraklavikular ipsilateral)(Brunner dan Suddarth, 2002)

Pentahapan patologi didasarkan pada histologi, memberikan prognosis lebih akurat. Adapun stadium ca mammae adalah :Stadium 0 : kanker in situ dimana sel0sel kanker berada pada tempatnya di dalam jaringan payudara yang normalStadium I : Tumor dengan garis tengah kurang dari 2 cm dan belum menyebar keluar payudaraStadium IIA : tumor dengan garis tengah 2-5 cm dan belum menyebar ke kelenjar getah bening ketiak atau tumor dengan garis tengah kurang dari 2 cm tetapi sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak.Stadium IIB : tumor dengan garis tengah lebih besar dari 5 cm dan belum menyebar ke kelenjar getah bening ketiak atau tumor dengan garis tengah 2-5 cm tetapi sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak.Stadium IIIA : tumor dengan garis tengah kurang dari 5 cm dan sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak disetai perlengketan satu sama lain atau perlengketan ke struktur lainnya; atau tumor dengan garis tengah lebih dari 5 cm dan sudah menyebar ke kelenjar getah bening ketiak.Stadium IIIB : tumor telah menyusup keluar payudara, yaitu ke dalam kulit payudara atau ke dinding dada atau telah menyebar ke kelenjar getah bening di dalam dinding dada dan tulang dadaStadium IV : Tumor telah menyebar keluar daerah payudara dan dinding dada, misalnya ke hati, tulang atau paru-paru.(Medicastore, 2011)

Tipe Ca Mammaea. Non invasive carcinoma1) Ductal carcinoma in situDuctal carcinoma in situ, juga disebut intraductal cancer, merujuk pada sel kanker yang telah terbentuk dalam saluran dan belum menyebar. Saluran menjadi tersumbat dan membesar seiring bertambahnya sel kanker di dalamnya. Kalsium cenderung terkumpul dalam saluran yang tersumbat dan terlihat dalam mamografi sebagai kalsifikasi terkluster atau tak beraturan (clustered or irregular calcifications) atau disebut kalsifikasi mikro (microcalcifications) pada hasil mammogram seorang wanita tanpa gejala kanker.DCIS dapat menyebabkan keluarnya cairan puting atau munculnya massa yang secara jelas terlihat atau dirasakan, dan terlihat pada mammografi. DCIS kadang ditemukan dengan tidak sengaja saat dokter melakukan biopsy tumor jinak. Sekitar 20%-30% kejadian kanker payudara ditemukan saat dilakukan mamografi. Jika diabaikan dan tidak ditangani, DCIS dapat menjadi kanker invasif dengan potensi penyebaran ke seluruh tubuh.DCIS muncul dengan dua tipe sel yang berbeda, dimana salah satu sel cenderung lebih invasif dari tipe satunya. Tipe pertama, dengan perkembangan lebih lambat, terlihat lebih kecil dibandingkan sel normal. Sel ini disebut solid, papillary atau cribiform. Tipe kedua, disebut comedeonecrosis, sering bersifat progresif di awal perkembangannya, terlihat sebagai sel yang lebih besar dengan bentuk tak beraturan. 2) Lobular carcinoma in situMeskipun sebenarnya ini bukan kanker, tetapi LCIS kadang digolongkan sebagai tipe kanker payudara non-invasif. Bermula dari kelenjar yang memproduksi air susu, tetapi tidak berkembang melewati dinding lobulus. Mengacu pada National Cancer Institute, Amerika Serikat, seorang wanita dengan LCIS memiliki peluang 25% munculnya kanker invasive (lobular atau lebih umum sebagai infiltrating ductal carcinoma) sepanjang hidupnya. b. Invasive carcinoma1) Pagets disease dari papilla mammaePagets disease dari papilla mammae pertama kali dikemukakan pada tahun 1974. Seringnya muncul sebagai erupsi eksim kronik dari papilla mammae, dapat berupa lesi bertangkai, ulserasi, atau halus. Paget's disease biasanya berhubungan dengan DCIS (Ductal Carcinoma in situ) yang luas dan mungkin berhubungan dengan kanker invasif. Biopsi papilla mammae akan menunjukkan suatu populasi sel yang identik (gambaran atau perubahan pagetoid). Patognomonis dari kanker ini adalah terdapatnya sel besar pucat dan bervakuola (Paget's cells) dalam deretan epitel. Terapi pembedahan untuk Paget's disease meliputi lumpectomy, mastectomy, atau modified radical mastectomy, tergantung penyebaran tumor dan adanya kanker invasif. 2) Invasive ductal carcinomaa) Adenocarcinoma with productive fibrosis (scirrhous, simplex, NST)Kanker ini ditemukan sekitar 80% dari kanker payudara dan pada 60% kasus kanker ini mengadakan metastasis (baik mikro maupun makroskopik) ke KGB aksila. Kanker ini biasanya terdapat pada wanita perimenopause or postmenopause dekade kelima sampai keenam, sebagai massa soliter dan keras. Batasnya kurang tegas dan pada potongan meilntang, tampak permukaannya membentuk konfigurasi bintang di bagian tengah dengan garis berwarna putih kapur atau kuning menyebar ke sekeliling jaringan payudara. Sel-sel kanker sering berkumpul dalam kelompok kecil, dengan gambaran histologi yang bervariasi. b) Medullary carcinoma (4%)Medullary carcinoma adalah tipe khusus dari kanker payudara, berkisar 4% dari seluruh kanker payudara yang invasif dan merupakan kanker payudara herediter yang berhubungan dengan BRCA-1. Peningkatan ukuran yang cepat dapat terjadi sekunder terhadap nekrosis dan perdarahan. 20% kasus ditemukan bilateral. Karakterisitik mikroskopik dari medullary carcinoma berupa (1) infiltrat limforetikular yang padat terutama terdiri dari sel limfosit dan plasma; (2) inti pleomorfik besar yang berdiferensiasi buruk dan mitosis aktif; (3) pola pertumbuhan seperti rantai, dengan minimal atau tidak ada diferensiasi duktus atau alveolar. Sekitar 50% kanker ini berhubungan dengan DCIS dengan karakteristik terdapatnya kanker perifer, dan kurang dari 10% menunjukkan reseptor hormon. Wanita dengan kanker ini mempunyai 5-year survival rate yang lebih baik dibandingkan NST atau invasive lobular carcinoma.c) Mucinous (colloid) carcinoma (2%)Mucinous carcinoma (colloid carcinoma), merupakan tipe khusus lain dari kanker payudara, sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif, biasanya muncul sebagai massa tumor yang besar dan ditemukan pada wanita yang lebih tua. Karena komponen musinnya, sel-sel kanker ini dapat tidak terlihat pada pemeriksaan mikroskopik. d) Papillary carcinoma (2%)Papillary carcinoma merupakan tipe khusus dari kanker payudara sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif. Biasanya ditemukan pada wanita dekade ketujuh dan sering menyerang wanita non kulit putih. Ukurannya kecil dan jarang mencapai diameter 3 cm. McDivitt dan kawan-kawan menunjukkan frekuensi metastasis ke KGB aksila yang rendah dan 5- and 10-year survival rate mirip mucinous dan tubular carcinoma.e) Tubular carcinoma (2%) Tubular carcinoma merupakan tipe khusus lain dari kanker payudara sekitar 2% dari semua kanker payudara yang invasif. Biasanya ditemukan pada wanita perimenopause dan pada periode awal menopause. Long-term survival mendekati 100%.3) Invasive lobular carcinoma (10%)Invasive lobular carcinoma sekitar 10% dari kanker payudara. Gambaran histopatologi meliputi sel-sel kecil dengan inti yang bulat, nucleoli tidak jelas, dan sedikit sitoplasma. Pewarnaan khusus dapat mengkonfirmasi adanya musin dalam sitoplasma, yang dapat menggantikan inti (signet-ring cell carcinoma). Seringnya multifokal, multisentrik, dan bilateral. Karena pertumbuhannya yang tersembunyi sehingga sulit untuk dideteksi.Diagnosis CA Mammaea. Pemeriksaan payudara sendirib. Riwayat medis c. Pemeriksaan payudara klinik (pemeriksaan visual dan palpasi)d. Mamografie. Contoh jaringan (Aspirasi jarum halus, biopsi initi dengan jarum, biopsy terbuka (inisisional dan eksisional) (Price and Lorraine, 2005)

Pemeriksaan Penunjang CA Mammae Pemeriksaan sitologi Pemeriksan sitologi dapat diperoleh sediaan dari pungsi jarum halus serta dapat menentukan apakah akan segera disiapkan pembedahan dengan sediaan beku atau akan dilakukan pemeriksaan yang lain atau akan langsung dilakukan ekstirpasi. Hasil positif pada pemeriksaan sitologi bukan indikasi untuk bedah radikal sebab hasil negatif palsu sering terjadi. Dapat dipakai untuk menegakkan diagnosa kanker payudara melalui tiga cara: Pemeriksan sekret dari puting susu, pemeriksaan sediaan tekan (Sitologi Imprint), dan aspirasi jarum halus (Fine needle aspiration).

Biopsi Biopsi insisi ataupun eksisi merupakan metoda klasik yang sering dipergunakan untuk diagnosis berbagai tumor payudara. Biopsi dilakukan dengan anestesi lokal ataupun umum tergantung pada kondisi pasien. Apabila pemeriksaan histopatologi positif karsinoma, maka pada pasien kembali ke kamar bedah untuk tindakan bedah terapetik.

USG (Ultrasonografi)USG ini sangat menguntungkan karena memiliki keuntungan yaitu tidak mempergunakan sinar pengion sehingga tidak ada bahaya radiasi dan pemeriksaan bersifat non invasif, relatif mudah dikerjakan, serta dapat dipakai berulang-ulang. USG biasanya dapat untuk membedakan tumor padat dan kiste pada payudara serta untuk menentukan metastasis di hati. USG ini berperan terutama untuk payudara yang padat pada wanita muda, jenis payudara ini kadang-kadang sulit dinilai dengan mammografi.

Mammografi Mammografi adalah foto rontgen payudara yang menggunakan peralatan khusus yang tidak menyebabkan rasa sakit dan tidak memerlukan bahan kontras serta dapat menemukan benjolan yang kecil sekalipun. Tanda berupa makrokalsifikasi tidak khas untuk karsinoma, bila secara klinis curiga terdapat tumor dan pada mammografi tidak ditemukan apa-apa maka pemeriksaan dapat dicoba dengan cara biopsi jaringan, demikian juga bila mammografi positif tetapi secara klinis tidak dicuriga adanya tumor maka dapat dilanjutkan dengan biopsi di tempat yang ditunjukkan oleh foto tersebut. Mammogram pada masa pramenopause kurang bermanfaat karena gambaran kanker di antara jaringan kelenjar kurang tampak (Price and Lorraine, 2005)

Tatalaksana CA Mammaea. Terapi bedah/Mastektomi Pasien yang pada awal terpi termasuk stadium 0, I, II dan sebagian stadium III disebut kanker mammae operable. Pola operasi yang sering dipakai adalah 1) Mastektomi radikal Tahun 1890 Halsted pertama kali merancang dan memopulerkan operasi radikal kanker mammae, lingkup reseksinya mencakup kulit berjarak minimal 3 cm dari tumor, seluruh kelenjar mammae, m.pectoralis mayor, m.pectoralis minor, dan jaringan limfatik dan lemak subskapular, aksilar secara kontinyu enblok reseksi. 2) Mastektomi radikal modifikasi Lingkup resseksi sama dengan teknik radikal, tapi mempertahankan m.pektoralis mayor dan minor (model Auchincloss) atau mempertahankan m.pektoralis mayor, mereseksi m.pektoralis minor (model Patey). Pola operasi ini memiliki kelebihan antara lain memacu pemulihan fungsi pasca operasi, tapi sulit membersihkan kelenjar limfe aksilar superior. 3) Mastektomi total Hanya membuang seluruh kelenjar mammae tanpa membersihkan kelenjar limfe. Model operasi ini terutama untuk karsinoma in situ atau pasien lanjut usia. 4) Mastektomi segmental plus diseksi kelenjar limfe aksilar Secara umum ini disebut dengan operasi konservasi mammae. Biasanya dibuat dua insisi terpisah di mammae dan aksila. Mastektomi segmental bertujuan mereseksi sebagian jaringan kelenjar mammae normal di tepi tumor, di bawah mikroskop tak ada invasi tumor tempat irisan. Lingkup diseksi kelenjar limfe aksilar biasanya juga mencakup jaringan aksila dan kelenjar limfe aksilar kelompok tengah. 5) Mastektomi segmental plus biopsy kelenjar limfe sentinel Metode reseksi segmental sama dengan di atas. kelenjar limfe sentinel adalah terminal pertama metastasis limfogen dari karsinoma mammae, saat operasi dilakukan insisi kecil di aksila dan secara tepat mengangkat kelenjar limfe sentinel, dibiopsi, bila patologik negative maka operasi dihentikan, bila positif maka dilakukan diseksi kelenjar limfe aksilar. Untuk terapi kanker mammae terdapat banyak pilihan pola operasi, yang mana yang terbaik masih kontroversial. Secara umum dikatakan harus berdasarkan stadium penyakit dengan syarat dapat mereseksi tuntas tumor, kemudian baru memikirkan sedapat mungkin konservasi fungsi dan kontur mammae. b. Radiasi Penyinaran/radiasi adalah proses penyinaran pada daerah yang terkena kanker dengan menggunakan sinar X dan sinar gamma yang bertujuan membunuh sel kanker yang masih tersisa di payudara setelah operasi. Efek pengobatan ini tubuh menjadi lemah, nafsu makan berkurang, warna kulit di sekitar payudara menjadi hitam, serta Hb dan leukosit cenderung menurun sebagai akibat dari radiasi. c. Kemoterapi Kemoterapi adalah proses pemberian obat-obatan anti kanker dalam bentuk pil cair atau kapsul atau melalui infus yang bertujuan membunuh sel kanker. Tidak hanya sel kanker pada payudara, tapi juga di seluruh tubuh. Efek dari kemoterapi adalah pasien mengalami mual dan muntah serta rambut rontok karena pengaruh obat-obatan yang diberikan pada saat kemoterapi. Obat yang diberikan adalah kombinasi Cyclophosphamide, Metotrexate dan 5-Fluorouracyl selama 6 bulan. d. Terapi hormonal Terapi hormonal diberikan jika penyakit telah sistemik berupa metastasis jauh, biasanya diberikan secara paliatif sebelum khemoterapi karena efek terapinya lebih lama. Terapi hormonal paliatif dilakukan pada penderita pramenopause, dengan cara ovarektomy bilateral atau dengan pemberian anti estrogen seperti Tamoksifen atau Aminoglutetimid. Estrogen tidak dapat diberikan karena efek sampingnya terlalu berat (Price and Lorraine, 2005)

Prognosis CA MammaePrognosis kanker payudara tergantung dari : Besarnya tumor primer. Banyaknya/besarnya kelenjar axilla yang positf. Fiksasi ke dasar dari tumor primer. Tipe histologis tumor/invasi ke pembuluh darah. Tingkatan tumor anaplastik. Umur/keadaan menstruasi. Kehamilan.(Price and Lorraine, 2005)

7) Fibroadenoma mammaeDefinisiFibroadenoma adalah benjolan padat yang kecil dan jinak pada payudara yang teridiri dari jaringan kelenjar dan fibrosa. Benjolan ini biasanya ditemukan pada wanita muda, seringkali ditemukan pada remaja putri.EtiologiPenyebabnya tidak diketahui.

PatofisiologiFibroadenoma adalah tumor jinak yang menggambarkan suatuproses hiperplasia dan proliferasi pada satu duktus terminal,perkembangannya dihubungkan dengan suatu proses aberasiperkembangan normal. Penyebab proliferasi duktus tidak diketahui,diperkirakan sel stroma neoplastik mengeluarkan faktor pertumbuhan yangmemengaruhi sel epitel. Peningkatan mutlak aktivitas estrogen,diperkirakan berperan dalam pembentukannya. Kirakira 10% fibroadenoma akan menghilang secara spontan tiap tahunnya dankebanyakan perkembangan fibroadenoma berhenti setelah mencapaidiameter 23 cm. Fibroadenoma hampir tidak pernah menjadi ganas (Crum et.al, 2007; Roubidoux, 2009)Fibroadenoma jarang ditemukan pada wanita yang telah mengalami postmenopause dan dapat terbentuk gambaran kalsifikasi kasar.Sebaliknya, fibroadenoma dapat berkembang dengan cepat selama proseskehamilan, pada terapi pergantian hormon, dan pada orangorang yangmengalami penurunan kekebalan imunitas, bahkan pada beberapa kasus,dapat menyebabkan keganasan. Pada pasien-pasien yang mengalamipenurunan kekebalan tubuh, perkembangan fibroadenoma berkaitandengan infeksi virus Epstein-Barr. Fibroadenoma terbagi atas Juvelline Fibroadenoma yang terjadipada wanita remaja danMyxoid Fibroadenoma yang terjadi pada pasiendengan Carney complex. Carney complex merupakan suatu sindromneoplasma autosomal dominan yang terdiri atas lesi pada kulit danmukosa, myxomas dan kelainan endokrin.

Gambar 9. Perbedaan Fibroadenoma dan fibrokistik payudara

Diagnosa Diagnosis ditegakkan berdasarkan gejala dan terdeteksi setelah dilakukanpemeriksaan fisik. Pertumbuhan fibroadenoma relatiflambat dan hanya menunjukkan sedikit perubahan ukurandan tekstur dalam beberapa bulan. Benjolan cenderung berbentuk benjolan bundar dengan permukaan yang licin dan merah, dan memiliki pinggiran yang dapat dibedakan dengan jaringan payudara di sekitarnya, sehingga seringkali teraba seperti ada kelereng di dalam jaringan payudara. Untuk membantu menegakkan diagnosa biasanya dilakukan aspirasi jarum atau biopsi

Pemeriksaan FisikSecara klinik, fibroadenoma biasanyabermanifestasi sebagai massa soliter, diskret, dan mudahdigerakkan, selama tidak terbentuk jaringan fibroblast disekitar jaringan payudara, dengan diameter kira-kira 13cm, tetapi ukurannya dapat bertambah sehinggamembentuk nodul dan lobus. Fibroadenoma dapatditemukan di seluruh bagian payudara, tetapi lokasitersering adalah pada quadran lateral atas payudara. Tidakterlihat perubahan kontur payudara. Penarikan kulit danaxillary adenopathy yang signifikan pun tidakditemukan (Crum et.al, 2007)

Pengobatan Fibroadenoma seringkali berhenti tumbuh atau bahkan mengecil dengan sendirinya. Pada kasus seperti ini, tumor biasanya tidak diangkat. Jika fibroadenoma terus membesar, maka harus dibuang melalui pembedahan.

PenatalaksanaanOperasi eksisi merupakan satu-satunya pengobatan untukfibroadenoma. Operasi dilakukan sejak dini, hal ini bertujuan untukmemelihara fungsi payudara dan untuk menghindari bekas luka.Pemilihan tipe insisi dilakukan berdasarkan ukuran dan lokasi dari lesidi payudara. terdapat 3 tipe insisi yang biasa digunakan, yaitu: (1) Radial Incision, yaitu dengan menggunakan sinar; (2) Circumareolar Incision, (3) Curve/Semicircular Incision. Tipe insisi yang paling sering digunakan adalag tipe radial.Tipe circumareolar, hanya meninggalkan sedikit bekas luka dandeformitas, tetapi hanya memberikan pembukaan yang terbatas. Tipeini digunakan hanya untuk fibroadenoma yang tunggal dan kecil danlokasinya sekitar 2 cm di sekitar batas areola. Semicircular incisionbiasanya digunakan untuk mengangkat tumor yang besar dan beradadi daerah lateral payudara.

PrognosisPrognosis dari penyakit ini baik, walaupun penderita mempunyairesiko yang tinggi untuk menderita kanker payudara. bagian yang tidakdiangkat harus diperiksa secara teratur.

8) Perubahan Fibrokistik PayudaraPenyakit fibrokistik atau mastitis kistik kronis atau yang lebih dikenal dengan displasia mamaria, adalah suatu kondisi jinak tersering pada payudara. Sering terjadi pada wanita usia 30-50 tahun, jarang pada wanita postmenopause; berarti fibrokistik terkait aktivitas ovari. Terdapat gambaran mikroskopik yang membedakannya dengan gambaran variasi histologi payudara normal, yakni ditemukan adanya kista, papilomatosis, adenosis, fibrosis dan hiperplasia epitelial duktal.Manifestasi klinis fibrokistik yakni terdapat benjolan pada payudara yang terasa sangat nyeri; biasanya nyeri inilah yang membuat pasien mengetahui adanya massa abnormal tersebut. Rasa tidak enak atau nyeri terjadi atau meningkat selama fase premenstrual, fase di mana kista membesar. Bentuk kista dapat berubah-ubah. Benjolan biasanya merupakan massa yang bilateral, dapat digerakkan dan multipel. Puting susu dapat saja mengeluarkan sekret abnormal.Untuk membedakannya dengan tumor, dilakukan pemeriksaan aspirasi jarum halus (fine needle aspiration/FNA). FNA dapat menyatakan apakah massa tersebut berbentuk kista atau padat. Jika kista, terdapat tiga kemungkinan keadaan, yakni: ditemukan cairan jernih dan massa menghilang setelah diaspirasi perlu follow-up setiap bulan ditemukan massa kista yang menetap/menebal setelah diaspirasi perlu dibiopsi eksisi ditemukan cairah yang berdarah setelah diaspirasi perlu dibiopsi eksisiPencegahan dapat dilakukan dengan menghindari trauma pada payudara dan menggunakan bra yang fungsinya adekuat. Eksaserbasi dari nyeri, tenderness dan pembentukan kista dapat saja terjadi setiap waktu hingg menopause. Pasien diajurkan untuk memeriksakan payudaranya setiap bulan setelah menstruasi atau 5 hari setelah hari terahir perdarahan. Follow up harus dilakukan karena fibrokistik beresiko untuk terjadinya kanker payudara (DeCherney, et al, 2007)

9) Studi KasusBagaimana pengaruh diet vegan dan olahraga terhadap penurunan faktor resiko terjadinya kanker?Konsumsi buah dan sayuran secara teratur mempunyai korelasi yang signifikan terhadap penurunan resiko terjadinya beberapa kanker. Buah dan sayuran mengandung beraneka ragam fitokimia yang kompleks, yang mempunyai aktivitas sebagai antioksidan yang poten, antiproliferatif, serta aktivitas protektif terhadap kanker. Fitokimia-fitokimia inilah yang berpengaruh terhadap proses beberapa sel yang mengalami keganasan sehingga dapat ditekan progresivitasnya. Mekanismenya meliputi inhibisi terhadap proliferasi sel, inhibisi terhadap pembentukan DNA-adduct, inhibisi terhadap signal transduction pathways dan ekspresi onkogen, induksi terhadap penghentian siklus sel dan apoptosis, menghambat aktivasi Nuclear Factor Kappa Beta (NFk) serta menghambat proses angiogenesis.Wanita yang berolah raga secara teratur mempunyai resiko kanker payudara lebih rendah. Hal tersebut didukung beberapa data yang menunjukkan kadar estrogen dalam sirkulasi darah yang lebih rendah pada wanita yang berolah raga secaranteratur. Lemak tubuh biasanya berkurang pada wanita yang berolah raga dan disertai penurunan kadar estrogen dalam tubuh.Waktu menstruasi yang lebih panjang akan menyebabkan jumlah siklus menstruasi yang lebih sedikit sepanjang hidup, akibatnya paparan estrogen pada tubuh juga lebih sedikit sepanjang hidupnya.

Apa saja pemeriksaan penunjang yang bisa dilakukan pada Ibu hamil?Adapun beberapa pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan seperti:1. USG : Sebuah prosedur yang menggunakan gelombang suara tinggi (ultrasound) yang memantulkan jaringan atau organ-organ dan membuat gema. Gema membentuk gambar dari jaringan tubuh disebut sonogram .2. Mammogram : mirip dengan x-ray pada payudara. Mammogram memiliki risiko kecil bagi janin . Mammogram pada wanita hamil dapat menghasilkan hasil yang negatif meskipun kanker terjadi. Untuk mengurangi radiasi pada ibu dapat diberikan pelindung pada bagian abdomen ibu.3. Biopsi : Pengangkatan sel atau jaringan oleh ahli patologi sehingga mereka dapat dilihat di bawah mikroskop untuk memeriksa tanda-tanda kanker.Namun, mammogram seharusnya hanya digunakan untuk mengevaluasi massa dominan dan untuk menemukan karsinoma yang tersembunyi di hadapan temuan fisik lainnya yang mencurigakan. 25% hasil pemeriksaan dari mammogram pada kehamilan mungkin menunjukkan hasil negatif untuk kanker, maka pemeriksaan biopsi sangat penting untuk diagnosis dari setiap massa yang teraba. Diagnosis aman dilakukan dengan aspirasi jarum halus atau biopsy. Excisional dengan anestesi lokal. Untuk menghindari adanya diagnosis positif palsu pada hasil pemeriksaan dari perubahan fisiologis yang berhubungan dengan kehamilan, ahli patologi harus diberitahu bahwa pasien sedang hamil.Pilihan lain deteksi dini kanker payudara adalah dengan breast thermography. Berdasarkan penelitian klinis, bila dilakukan bersama dengan mamografi, sensitivitasnya akan meningkat hingga 98%. Termografi ini relatif aman karena tidak menimbulkan radiasi, tanpa injeksi ataupun penekanan apa pun. Dengan memanfaatkan digital infra-red thermal imaging, akan didapat pola panas normal dan tak normal yang dihasilkan oleh adanya sel kanker. Caranya, pasien cukup berdiri di depan alat termografi. Kemudian petugas akan merekam pola panas payudara. Bila terdapat warna merah (tanda suhu tinggi), maka terdapat aktivitas sel tumor.

Bagaimana tatalaksana Ca Mammae pada pasien Ibu hamil?1. OperasiKebanyakan wanita hamil dengan kanker payudara harus operasi untuk mengangkat payudara. Beberapa kelenjar getah bening dibawah lengan biasanya dilihat di bawah mikroskop untuk melihat apakah mereka mengandung kanker sel-sel . Jenis pembedahan untuk mengangkat payudara meliputi: Mastektomi sederhana, modifikasi mastektomi radikal, Breast Conversing Surgery (lumpectomy dan mastektomi parsial).2. Terapi radiasiTerapi radiasi adalah pengobatan kanker yang menggunakan energi tinggi sinar-x atau jenisradiasi untuk membunuh sel kanker. Terapi radiasi tidak boleh diberikan kepada wanita hamil dengan kanker payudara tahap awal (stadium I atau II) karena dapat membahayakan janin . Untuk wanita dengan tahap akhir (tahap III atau IV) kanker payudara, tidak harus diberikan selama 3 bulan pertama kehamilan.3. KemoterapiKemoterapi adalah pengobatan kanker yang menggunakan obat untuk menghentikan pertumbuhan sel kanker, baik dengan membunuh sel-sel atau dengan menghentikan sel-sel bermetastase. Cara kemoterapi diberikan tergantung pada jenis dan stadium dari kanker yang sedang dirawat. Kemoterapi tidak boleh diberikan selama 3 bulan pertama kehamilan. Kemoterapi diberikan setelah waktu ini biasanya tidak membahayakan janin tetapi dapat menyebabkan persalinan awal dan berat badan lahir rendah.4. Pengobatan Kanker Payudara berdasarkan stadium penyakit:Tahap awal kanker (tahap I & II)Pembedahan (mastektomi) direkomendasikan sebagai pengobatan utama kanker payudara pada wanita hamil. Karena terapi radiasi dalam dosis terapeutik dapat menyebarkan radiasi yang berbahaya bagi janin. Sedangkan terapi pada ibu post partum biasanya dilakukan mastektomi (pengangkatan payudara) dan dilanjutkan dengan terapi radiasi. Jika kemoterapi diperlukan, seharusnya tidak diberikan selama trimester pertama untuk menghindari risiko teratogenisitas. Kemoterapi diberikan setelah trimester pertama umumnya tidak terkait dengan risiko tinggi kelainan janin, tetapi mungkin berhubungan dengan persalinan prematur. Penelitian mengenai efek jangka panjang langsung dari kemoterapi pada janin masih terbatas.Tahap Akhir Penyakit (tahap III & IV)Terapi radiasi pada kehamilan trimester pertama harus dihindari. Kemoterapi dapat diberikan setelah trimester pertama sebagaimana dibahas di tahap atas. Karena ibu mungkin memiliki hidup yang terbatas (kebanyakan studi menunjukkan angka harapan hidup-5 tahun pada 10% pada pasien hamil dengan penyakit stadium III dan IV), dan ada resiko kerusakan janin dengan terapi kanker selama trimester pertama, isu tentang kelanjutan dari kehamilan harus didiskusikan dengan pasien dan keluarganya. Terapi aborsi tidak memperbaiki prognosis.

Bagaimana prognosis dan komplikasi ca Mamaae pada ibu hamil?Prognosis Tergantung keterlibatan nodus. Selain itu, beberapa penelitian menyatakan prognosisnya buruk jika kanker didiagnosis pada trisemester IIKomplikasiMetastasi ke plasenta dan/atau ke fetus sangat jarang. Metastasis ke fetus sering ditemukan pada kasus kehamilan dengan melanoma metastatik, kanker paru metastatik dan keganasan hematologik. Studi belakangan ini menyatakan bahwa plasenta menghalangi pertumbuhan sel kanker payudara pada area yang berdekatan dengan plasenta tersebut, kemungkinan melalui modifikasi jalur hormonal dan perubahan lingkungan mikro (Gabbe, et al, 2007;Koren, et al, 2007)

1. KesimpulanBerdasarkan hasil anamnesis dan pemeriksaan fisik, wanita 30 tahun, suspect Carcinoma mammae dan diperlukan hasil pemeriksaan penunjang biopsy (histopatologi) untuk memastikan diagnosis.

2. Daftar PustakaAzamris. 2006. Analisis Faktor Risiko pada Pasien Kanker Payudara di Rumah Sakit Dr. M.Djamil Padang. JurnalCermin Dunia KedokteranNo. 152.Bast CR. 1997. Principles of Cancer Biology : Tumor Immunology. Dalam: Devita VT, Rosenberg SA, Hellman W. eds. Cancer Principles and Practice of Oncology, Ed V, Philadelphia: Lippincott-Reven, p.267-83. Brunner & Suddarth. 2002. Buku Ajar Keperawatan Medikal Bedah Edisi 8. Jakarta: EGCCancer Research U.K. 2010. Breast Cancer- Risk Factor. Available from: http://info.cancerresearchuk.org/cancerstats/types/breast/riskfactors/.Crum Christoper P., Lester Susan C., Cotran Ramzi S. 2007. Sistem Genitalia Perempuan dan Payudara. Dalam : Robbins, Stanley L., Kumar Vinay.,Cotran Ramzi S. Robbins Buku Ajar Patologi. Volume 2. Edisi 7. Jakarta.: Penerbit Buku Kedokteran EGC. h.793794.DeCherney, et al. 2007. Current Diagnosis and Treatment in Obstetrics and Gynecology. USA: McGraw Hill CompaniesDesen, Wan. 2011. Buku Ajar Onkologi Klinis. Edisi 2. Jakarta : Balai Penerbit FKUI Diane M. Frasser. 2009. Buku Ajar Bidan Myeles. Jakarta: EGC.Disaia PJ, Creasman WT. 1997. Tumor Immunology, Host Defense Mechanism and Biologic Therapy. In: Disaia JP. Creasman WT. Eds. Clinical Gynecology Oncology. Ed IV. Philadelphia L: Mosby. p.534-75. Eroschenko V.P. 2005. diFiores Atlas of Histology, 10th ed. Lippincott Williams & Wilkins, Baltomore.Gabbe, et al. 2007. Obstetrics: Normal and Problem Pregnancies. Edisi Kelima. Philadephia: Churchil Livingstone Elsevier.Gavin P. Dunn, Lloyd J. Old. 2004. The Three Es of Cancer ImmunoeditingHeffner, Linda J dan Danny J Schust. 2005.At Glance Sistem Reproduksi Edisi Kedua.Jakarta : Erlangga.Herberman RB, Santoni A. 1984. Regulation of Natural Killer Cell Activity In : Mihich E, eds. Biological Respond in Cancer Progress Toward Potential Application Vol 2, New York : Plenum Press. p.121-37. http://www.cancer.gov/cancertopics/pdq/treatment/breast-cancer-and-pregnancy/Ibrahim, Syarif dan Syarifuddin Wahid. 2010. Immunotherapy on Breast Cancer.The Indonesia Journal of Medical ScienceVolume 2 No 1 Juli 2010 p.54-60.Junquiera L.C., Carneiro J. 2003. Basic Histology, 10th ed. Lange, New York.Karsono, B. 2006. Teknik-Teknik Biologi Molekular dan Selular pada Kanker. Dalam Sudoyo, A.W., Setiyohadi, B., Alwi, I., Simadibrata, M.K., & Setiati, S. 2006. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam. (3rd Ed). Jakarta : Pusat Penerbit Departemen Penyakit Dalam FKUIKoren, et al. 2011. Cancer in Pregnancy and Lactation: The Motherisk Guide. New York: Cambridge University Press.Kumar V, Abbas AK, Fausto N, et al. 2010. Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Philadelphia : Elsevier Inc;. p. 259-330.Medicastore. 2011. Definisi Kanker Payudara. http://medicastore.com/penyakit/103/Kanker_Payudara.html. Moningkey dan Shirley I. 2000. Epidemiologi Kanker Payudara. Jakarta : Medika.Montenarh M. 2000. Humoral Imun Response Against The Growth Suppresor p53 In Shoenfeld Y. Editors. Human Malignancies In Cancer and Autoimmunity 1 st ed . Amsterdam : Elsevier Science B.V , p.193-94. Prawirohardjo, Sarwono. 2008. Ilmu Kandungan. Jakarta: PT Bina Pustaka.Price, Sylvia A dan Lorraine M.Wilson. 2005. Patofisiologi Volume 2 Edisi 6. Jakarta:EGCRobbin SL, Cotran RS, Kumar V. 1994. Dasar Patologik Penyakit. Jilid 1. Alih Bahasa Yunti MR, Jakarta : Bina Rupa Aksara , p.135-66. Roubidoux Marilyn A. Breast. Fibroadenoma. Available from : http://emedicine.medscape.com/ Update on July 26, 2009.Simkin, Penny., dkk. 2008. Panduan Lengkap Kehamilan, Melahirkan, dan Bayi. Jakarta: Arcan.Sinkovics JG. 1987. A Reappraisal of Cytotoxic Lymphocytes in Human Tumor Immunology. In : Cory JG, Andor S, eds. Cancer Biology and Therapeutics, New York : Plenum Press, p.225-45 Sjamsuhidajat, R., dan De Jong, W., 2004. Buku Ajar Ilmu Bedah. Jakarta : EGCSmith CM, Marks AD, Lieberman. 2001. Basic Medical Biochemistry. 2nd ed. Williams & Wilkins. p.317 366.Stites DP, Terr AI, Parslow TG. 1997. Medical Immunology 9th ed . International Edition London : Apleton and Lange A Simon Co. P.65-9,147,631-37.Thornthwaite JT . My Discovery of The Natural Killer Cell. Availaable from URL www.cancerfoundation.com/NKcell.html Whiteside TL, Haberman RB. 1990. Caracteristics of Natural Killer Cell and Lymphokine- activated killer cell. In : Oettgen HF editor . Human Cancer Immunology. Philadelphia : W B Saunders Company, p.718-44.Wijaya. 2005. Mengenal Kanker Payudara. Available from http://www.fortunestar.co.id/content/view/ Diakses tanggal 3 Juni 2013

1