ONCOLOGIE

ANALIZA SUPRAVIEŢUIRII ÎN CANCERUL PANCREATIC OPERABIL ŞI NEOPERABIL

Lilia Codrean, Nicolae Ghidirim, Vasile Spataru, Lilian Antoci Catedra Hematologie şi Oncologie a USMF ”Nicolae Testimiţanu”,

laboratorul gastropulmonologie al IMSP Institutul Oncologic

SummaryEvoluation of the survival in operable and non–operable pancreatic cancer

The research on 221 pacients with pancreatic cancer (CP) the index of survival after surgical interventions cases was evaluated – 140 and non-operable – 81 considering the stage and severity of the tumor evolution. Due tu late consult and evolution of disease most patients have non-operable tumors at the time of diagnosis that reduced the index of surviver.

Rezumat Pe un lot de 221 pacienţi cu cancer pancreatic (CP) a fost analizat indicele de supravieţuire a cazurilor ce au fost supuse intervenţiei chirurgicale - 140 (63.3%) şi a cazurilor neoperabile - 81 (36.6%) în dependenţă de stadiul şi severitatea procesului tumoral. Datorită adresării tardive şi evoluţiei rapide a maladiei, majoritatea pacienţilor au tumori nerezecabile la momentul diagnosticării ceea ce reduce esenţial indicele de supravieţuire. Supravieţuirea medie postoperatorie a constituit 4-5 luni, în timp ce supravieţuirea bolnavilor neoperaţi a constituit 2.5 luni. Din totalul operaţiilor doar în două cazuri de rezecţie pancreato-duodenală radicală rata de supravieţuire a bolnavilor a fost mai mult de 21 de luni.

Actualitatea temei Incidenţa CP este într-o ascensiune continuă, fiind unul dintre tipurile de cancer cu cea mai mică rată de supravieţuire (ceea ce se datorează, probabil, unei agresivităţi biologice deosebite şi inexplicabile)[1,14,16]. CP rămâne a fi una dintre cele mai severe neoplazii, persoanele care se îmbolnăvesc, trăind în jur de 5-6 luni după diagnostic (Emary University din Atlanta), prognosticul defectuos, fiind semnalat de rata globală a mortalităţii, peste 80% în primul an de diagnostic[2,9,17]. În 2000, la nivel mondial cifrele pentru cancer au fost de 216.400 dintre care 213.500 s-au sfârşit cu decese, iar în SUA în 2004 au fost diagnosticate 31.270 cazuri de deces[2,9,17,18]. În SUA, în fiecare an se depistează 38.000 de noi cazuri de CP[10]. Mai mult, tot pe teritoriul acestui stat, în fiecare an 34.000 de oameni decedează din cauza acestei maladii, care constituie a patra cauză de mortalitate prin cancer în această ţară[2,9]. Aria răspândirii arată că în SUA mortalitatea este mai răspândită în rândul populaţiei de culoare şi e mai redusă în Japonia şi Italia[2,3,14]. Conform şefului secţiei de oncologie de la Emary University din Atlanta, CP este pe locul 4 ca rată a mortalităţii dintre toate tipurile de cancer, persoanele care se îmbolnăvesc trăind în jur de 18 sau 19 luni după diagnosticare. Din punct de vedere geografic, incidenţa este mai crescută în Israel, Statele Unite, Suedia şi Canada[11]. Rata de incidenţă în rândul afro-americanilor este de la 40 la 50% mai crescută decât ale altor grupuri etnice[2,3,13]. Bărbaţii au cu 20% mai multe şanse de a dezvolta CP, îndeosebi la vârsta de peste 65 de ani. CP se întâlneşte mai frecvent în mediul urban decât în mediul rural. Mortalitatea în RM pe motiv de cancer este marcată printr-o creştere consecutivă şi alarmantă care a sporit de la 139.8 în anul 2004 până la 151.7 la 100.000 locuitori în anul 2007, inclusiv în jur de 1% din cauzele totale de cancer le revine persoanelor în grupul de vârstă 0-19 ani (Centrul Naţional Ştiiţifico-Practic de Medicină Preventivă).

143

În RM, potrivit specialiştilor Institutului Oncologic în structura maladiilor înregistrate în anul 2008, cancerul pancreatic se plasează pe locul 12. În ţară se îmbolnăvesc 187 bolnavi anual, ceea ce constituie o incidenţă de 4.4‰[1,3,5,8] în timp ce mortalitatea ocupă locul V (după cancerul pulmonar, colo-rectal, mamar şi gastric), fiind unicul cancer în care mortalitatea este egală cu incidenţa[3]. Rata de supravieţuire este de aproximativ 4%[3]. Supravieţuirea medie de la diagnostic până la deces este de 3 luni. În literatura mondială nu sunt mai mult de 300 supravieţuitori la 5 ani doar în cazurile tratamentului radical al CP[2,4,15].

Supravieţuirea medie postoperatorie este de 5-8 luni. Supravieţuirea de 5 ani este doar de 5-20%[3,7,11]. Speranţele vin din asocierea radio- şi chimioterapiei în cancerele extirpabile care într-un studiu recent dă o supravieţuire de 21 de luni în medie faţă de duodenopancreatectomia fără tratament adjuvant în cancerele extirpabile cu o durată medie de supravieţuire de 14 luni (Snadz H. et al Gastroenterology, 1997;112:A 42). Insuccesele tratamentului radical determină predominarea procedeelor paliative, iar alegerea lor este dominată de opinii controversate, ceea ce denotă actualitatea problemei.

Obiectivele lucrării Analiza supravieţuirii în CP între lotul de comparaţie al bolnavilor operaţi cu lotul celor neoperaţi în dependenţă de stadiul şi severitatea procesului tumoral.

Materiale şi metode Studiul se bazează pe analiza retrospectivă a documentaţiei primare (fişe de ambulator, foi de observaţie şi protocoale de operaţie) în dependenţă de stadiul bolii şi operabilitatea pe motiv de CP în rândul celor 221 pacienţi cu CP trataţi în cadrul Institutului Oncologic în perioada anilor 2003-2007. Supravieţuirea medie postoperatorie a constituit 4-5 luni, în timp ce supravieţuirea bolnavilor neoperaţi a constituit 2.5 luni. Din totalul operaţiilor doar în două cazuri de rezecţie pancreato-duodenală radicală rata de supravieţuire a bolnavilor a fost mai mult de 21 de luni. În interesele atingerii scopului actualei lucrări toţi pacienţii cu CP au fost împărţiţi în două grupe: 1) pacienţi ce au fost supuşi intervenţiei chirurgicale pe motiv de CP (lotul de studiu nr. 1) 2) pacienţi neoperabili fiind supuşi doar laparoscopiei de diagnostic (lotul de control nr. 2). (tab.1)

Tabelul 1 Repartizarea pacienţilor cu CP conform sexului, vârstei şi stadiului bolii

Sex, vârstă

(ani)

Stadiu

31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 peste 80 Total

B F B F B F B F B F B F B F

stadiu I - - - - - - - - - - - - - -stadiu II - - - - 1 - 2 1 2 1 1 3 6 5stadiu III - 1 4 2 12 7 21 8 15 10 16 7 68 35stadiu IV 1 - 3 3 4 9 23 16 19 11 9 9 59 48total 1 1 7 5 17 16 46 25 36 22 26 19 133 88

Rezultate şi discuţiiRepartizarea pacienţilor cu CP conform sexului, vârstei şi stadiului bolii demonstreză o

creştere direct proporţională a cazurilor de CP îndeosebi începând cu decada a cincea cu valori maxime în decadele a şasea şi a şaptea, stadiile III şi IV odată cu avansarea procesului tumoral şi cu o incidenţă mai crescută la sexul masculin (60.1%) faţă de cel femenin (39.8%)cu un raport

144

bărbaţi/femei de 1.5/1. O importanţă deosebită în apariţia CP începând cu decada a 5 o au multitudinea de factori etiologici dobândiţi pe parcursul vieţii, în timp ce, depistarea în stadiile avansate (III-IV) se datorează unei localizări anevoioase a pancreasului, adică retroperitonial cu dificultăţi de examinare şi apariţia manifestărilor clinice odată cu implicarea în proces a organelor învecinate.

Perioada de supravieţuire a pacienţilor conform stadiului bolii şi a operaţiilor efectuate este redată în tabelul 2.

Tabelul 2Supravieţuirea conform stadiului bolii şi a operaţiilor efectuate

Perioada(luni)

Stadiu

1-3 luni 4-6 luni 7-10 luni 11-14 luni 15-18 luni 19-20 luni

op. neop. op. neop. op. neop. op. neop. op. neop. op. neop.Stadiu II - 3 2 1 1 - - - 1 - 1 -Stadiu III 27 21 30 6 17 1 1 - - - - -Stadiu IV

39 47 19 2 - - - - - - - -

După cum se vede din tabelul 2 în 140 (63.3%) cazuri au fost efectuate operaţii cu menajarea anastomozelor biliodigestive (derivaţii interne) pe motive de icter mecanic şi în 81 (36.6%) cazuri bolnavii nu au suportat decât laparoscopie cu scop de stadializare a procesului tumoral. Mortalitatea postoperatorie precoce a fost nulă.

Terapia complexă medicamentoasă indicată la etapa precoce postoperatorie a inclus: corecţia volemică; detoxicarea tumorală a organismului; antibioterapia profilactică sau terapeutică; corecţia funcţiei pancreatice şi a altor organe şi sisteme; corectarea metabolismului energetic; terapia anticoagulantă şi reologică; profilaxia pancreatitei acute postoperatorie; terapia simptomatică şi a patologiilor concomitente.

Dintre cei 221 pacienţi diagnosticaţi cu CP, stadiul II au fost 11 bolnavi, stadiul III – 103 cazuri şi stadiul IV au fost diagnosticaţi 107 bolnavi.

Pacienţii operaţi au supravieţuit de la o lună pînă la 8-9 luni, media fiind de 4-5 luni, în timp ce pacienţii supuşi doar laparoscopiei de diagnostic au supravieţuit între o lună şi 5 luni, media fiind de 2.5 luni.

Din totalul operaţiilor doar în două cazuri (la bolnavi cu stadiul II) a fost efectuată rezecţia pancreato-duodenală radicală cu o rată de supravieţuire a bolnavilor mai mult de 21 de luni.

În cazul pacienţilor supuşi intervenţiei chirurgicale, supravieţuirea este relativ mai mare faţă de pacienţii investigaţi numai laparoscopic. Dintre pacienţii neoperabili majoritatea au decedat în primele 3-6 luni de la diagnostic. Cauzele decesului au fost implicarea în proces a organelor şi a structurilor adiacente (stomac, duoden, oment) cu stenozarea completă a căilor biliare şi a duodenului cu dereglarea pasajului biliodigestiv, metastazarea în organele de o importanţă vitală (ficat, plămâni, creier) cu apariţia în final a unei intoxicaţii tumorale severe însoţită de o insuficienţă poliorganică.

Cu toate că în unele cazuri supravieţuirea pacienţilor operabili a fost mai îndelungată faţă de cei neoperabili, prognosticul acestei afecţiuni este rezervat, mai puţin de 2.26% dintre pacienţi supravieţuind peste un an de la stabilirea diagnosticului, rata supravieţuirii lor la 2 ani fiind de numai 0.9%.

Cea mai joasă rată de supravieţuire se înregistrează în stadiile III şi IV a CP, îndeosebi la pacienţii neoperabili.

145

Concluzii CP reprezintă una din cele mai severe neoplazii, fiind unicul cancer în care incidenţa este

egală cu mortalitatea; Nivelul mortalităţii creşre direct proporţional cu avansarea procesului tumoral; Au supravieţuit mai mult de un an doar doi bolnavi trataţi radical din cei 140 de bolnavi

operaţi; Media supravieţuirii echivalente cu 4-5 luni a fost înregistrată în cazul bolnavilor trataţi

paliativ ceea ce este mai important, în cazul celor cu anastomoze biliodigestive a fost ameliorată calitatea vieţii, manifestându-se prin dispariţia icterului, apariţia poftei de mâncare, diminuarea deficitului ponderal, etc.

Datorită adresării tardive şi evoluţiei rapide a maladiei, majoritatea pacienţilor au tumori nerezecabile la momentul diagnosticării ceea ce reduce esenţial indicele de supravieţuire;

Este necesar obligatoriu tratamentul complementar (chimio-, radio-terapie) care creşte supravieţuirea pacienţilor cu pancreatectomie sau anstomoze biliodigestive.

Bibliografie1. Angelescu. Patologia pancreatică. Tratat de Patologie Chirurgicală, Vol.II, 2001; 2025-2043.2. Bray F, Sankila R, Ferlaz J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe

in 1995. Eur J Cancer. 2002; 39: 99-1663. Botnaru Victor. Compendiu de gastroenterologie. Cancerul pancreatic.Chişinău 2006: 366-3734. Buligescu L. Semiologia pancreatică. Ecoendoscopia pancreasului. Tratat de

hepatogastroenterologie, Vol II, 1999; 865-8995. Gerota D. Explorarea pancreasului. Explorarea chirurgicală a abdomenului, 1982; 143-165.6. Gherasim L. Medicina internă. Bolile digestive, hepatice şi pancreatice. Cancerul pancreatic.

Bucureşti 2002 Vol III:1037-10877. Ghidirim N. Cancerul zonei pancreatoduodenale. Oncologie clinică, 1998; 205-219. 8. Harrison. Robert J. Mayer. Cancerul pancreasului. Cancerul tractului gastrointestinal. Vol.I,

2001; 620-631.9. Hidalgo Pascual M, Ferrero Herrero E, Castillo Fe MJ, Guadarrama Gonzalez FJ, Pelaez

Torres P, Bottela Ballesteros F. Epidemiology and diagnosis of the pancreatic cancer. Rev Esp Enferm Dig. 2004; 96: 714-718

10. Horwhat JD, Paulson EK, MeGrath K, Branch MS, Baillie J, Tyler D, et al. Arandomized comparison of EUS-guided FNA versus CT or US-guided FNA for the evolution of pancreatic mass lesions. Gastrointest Endosc 2006; 63: 966-975

11. Michauld DS. Epidemiology of pancreatic cancer. Minerva Chir. 2004; 59: 99-11112. Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, Shi XH, Langer B, Moore M, et al. Germline BRCA2

6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patiens. Not Genet 1997; 16: 17-18

13. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Estimating the world cancer burden: Globocan 2000. Int J Cancer. 2001 Oct 15; 94: 153-156

14. Pisani p, Bray F, Parkin DM. Estimates of the world-wide prevalence of cancer for 25 sites in the adult population. Int J Cancer. 2002; 97: 72-81

15 Saftoiu A, Popescu C, Cazacu S, et al. Power Dopller endoscopic ultrasonography for the differential diagnosis between pancreatic cancer and pseudotumoral chronic pancreatitis. J. Ultrasound Med 2006; 25: 363-372

16. Shabam Bashir and Neel Shah. Pancreatic Cancer-Diagnosis and Stagning. Indian Journal for the Practising Doctor. Vol III, 2006

17. Tâbârnă Gh. Cancerul pancreatic. Ghid clinic de oncologie, 2003; 422-435.18. Qiu D, Kurosawa M, Lin Y, et al. Overwiev of the epidimiology of pancreatic cancer

focusing of the JACC Study. J Epidimiol. 2005; 15: 157-167

146

CANCERUL PULMONAR ŞI FUMATUL ÎN REPUBLICA MOLDOVAGrigore Bulbuc, Vasile Jovmir, Vitalie Machidon, Simona Chiaburu

Institutul Oncologic din Moldova

SummaryThe smoking and the lung cancer in the Republic of Moldova

It is analyzed the results of 103 interviewed patients with lung cancer (62,2%- male, 38,8%- female), 70,9% from the country and 29,1% from urban region. In 46,6% cases they not practice the smoking. In 89,1% cases the patients start smoking before 20 years. It is discussed the active and passive smoking problem directed to lung cancer development.

RezumatSe analizează rezultatele interviurilor a 103 pacienţi cu cancer bronhopulmonar (61,2%

bărbaţi, 38,8% femei). 70,9% din mediul rural, 29,1% din mediul urban. 89,1% din fumători au început a practica fumatul până la 20 ani. În 46,6% cazuri pacienţii nu practică fumatul. Se pune în discuţie problema practicării fumatului atât activ, cât şi a celui pasiv în vederea dezvoltării cancerului bronhopulmonar.

ActualitateaFumatul este o problemă a lumii moderne şi anual produce mai multe victime decât

SIDA, alcoolul, abuzul de droguri, accidentele de circulaţie, crimele, tentativele de suicid, incendiile, fiind astfel una dintre primele cauze de deces. Fumatul constituie un factor de risc in apariţia mai multor tipuri de cancer: laringian, oro-faringian, de limbă, pulmonar, esofagian, gastric, de vezică urinară, de piele, precum şi a altor maladii. Primele lucrări epidemiologice unde a fost tratată problema fumatului şi a cancerului pulmonar (CP) au fost publicate în 1930 în Germania, la care practic nu s-a atras atenţia. La întrebarea fumatului s-au reântors la mijlocul anilor 50, când o pleiadă de cercetători independenţi au dovedit o corelaţie între folosirea ţigărilor şi riscul CP. Au mai trecut 10 ani şi în Europa, şi SUA a început o companie de luptă împotriva fumatului (Proctor, 2001).

La nivel global 1,2 milioane de persoane practică fumatul. În pofida faptului, acest viciu sporeşte riscul dezvoltării CP de 20-40 ori. 70% din fumători încearcă să abandoneze fumatul, 46% o fac în fiecare an. Probabil această incapabilitate de a se elibera de fumat e legată de capacitatea nicotinei de a se acumula în organism. În patogeneza dependenţei la nicotină un rol primordial i se atribuie şi componentului biochimic-eriditar a individului. Factorul genetic răspunde pentru 50-60% risc de începere a fumatului, şi de 70-80% de neputinţă la refuzul acestui viciu (Lerman et al 2003).

Carcinomul bronhopulmonar reprezintă 12,8% din cazurile de cancer şi este responsabil de 17,8% din decesele prin cancer în lume. Mortalitatea prin cancer pulmonar depăşeşte pe cea prin cancerele de prostată, sân şi colorectale la un loc (Parkin).

Datorită ignoranţei, lipsei de educaţie sanitară etc., în ţara noastră diagnosticul bolii se realizează în stadii avansate, când tratamentul ramâne adesea numai paliativ si extrem de costisitor atât pentru societate, cât si pentru individ (V.Eftodii., S.Doruc).

Scopul acestui studiu este de a pune în discuţie problema practicării fumatului ca factor de risc în apariţia şi dezvoltarea cancerului pulmonar, cât şi familiarizarea, din punct de vedere oncologic, a medicilor de familie sau de alte specialităţi.

Material şi metodă

Acest studiu s-a efectuat în baza anchetării a 103 pacienţi de CP luaţi la evidenţă şi trataţi în Institutul Oncologic în 2007-2008. În studiu au fost incluşi 63 (61,2%) bărbaţi şi 40 (38,8%) femei. Limita de vârstă 23-71 ani pentru bărbaţi şi 22-80 ani pentru femei.

147

Rezultate şi discuţiiPrezenţa CP la bărbaţi preponderent a fost stabilită la vîrsta de 61-70 ani în 41,3%, 51-60

ani în 33,3%, 41-50 ani în 17,4%. La femei CP preponderent a fost stabilit la vârsta de 51-60 ani în 40% cazuri, 41-50 ani în 22,5%, 61-70 ani în 15%, 31-40 ani în 10% cazuri. Sexul şi vârsta: printe analizele multivariabile ce au ţinut cont de această variabilă, sexul feminin nu apare ca un factor prognostic favorabil decât într-un singur studiu. În ceea ce priveşte vârsta, rolul prognostic este dificil de apreciat în măsura în care uneori reprezintă o contraindicaţie chirurgicală. O analiză multivariată pe 273 pacienţi cu vârsta >60 ani apreciază această variabilă ca factor prognostic defavorabil independent (Goron). O parte din discordanţe se pot explica prin subdivizarea în categorii de vârstă diferite în funcţie de studiu. În plus, pacienţii în vârstă sunt adesea excluşi din trialurile terapeutice, ceea ce face imposibil studiul impactului prognostic al vârstei în sine. Sexul feminin este un factor prognostic favorabil, independent regăsit în multe studii (în Europa rolul prognostic al sexului feminin nu a putut fi demonstrat decât într-un singur studiu recent al European Lung Cancer Eorking Party, (Quoix). Conform locului de trai în CP la bărbaţi 73% sunt din mediul rural, 27% din mediul urban. La femeei 67,5% sunt locuitoare rurale, 32,5% locuitoare urbane. S-a menţionat faptul, că riscul de a face un cancer bronhopulmonar este de 30 de ori mai mare pentru fumători şi că riscul este corelat cu doza cumulativă. În studiul efectuat 87,3% bărbaţi sunt fumători, 12,7% nefumători. Să accentuăm că nici una din femei cu CP nu practică fumatul. Dintre fumători în 56,4% cazuri se fumează 20 tigări în zi, 23,6% întrebuinţează 10 tigări în zi, 10,9% - 40 ţigări/zi şi 9,1% fumători întrebuinţează 30 ţigări/zi. T.Ciuleanu accentuează că unul din 7 fumători care fumează peste 40 ţigări/zi, va face un cancer bronhopulmonar şi că speranţa de viaţă este cu 8 ani mai mică decât pentru un nefumător. Dupâ renunţarea la fumat, riscul diminuă progresiv, ajungând aproape identic cu cel nefumător după 15 ani de abstinenţă.

E îngrijorător faptul că vârsta la prima ţigară fumată întinereşte /e minoră/. În studiul nostru 18,2% dintre fumători au relatat că au început să fumeze la vârsta de 7-10 ani, 70,9% la 11-20 ani, 9,1% la 21-30 ani şi 1,8% la o vârsta mai înaintată de 30 ani. D.Zob remarcă, că asocierea fumatului reprezintă un factor de risc suplimentar în apariţia şi dezvoltarea CP, majoritatea pacienţilor fiind fumători. Propaganda împotriva fumatului, o legislaţie fermă de interzicere a acestuia în instituţii şi locuri publice ar putea să scadă incidenţa cancerelor bronhopulmonare cu 85% în următorii 20 de ani (Ciuleanu).

ConcluziiÎn ciuda publicaţiilor abundente, studiul factorilor prognostici în cancerul bronho

pulmonar primitiv rămâne de actualitate. Rămâne în discuţie problema practicării fumatului activ cât şi a celui pasiv în vederea dezvoltării cancerului bronhopulmonar (46,6% pacienţi ai studiului nu practică fumatul activ). Accesibilitatea în viitor la utilizarea în practică a elementelor de biologie celulară şi moleculară tumorală ar putea revoluţiona studiile prognostice.

Bibliografie1. Ciuleanu T., Dediu M., Petronela Rusu, Al. Grigorescu, L.Miron, Şt.Curescu /Carcinoamele

bronho-pulmonare: ghid de diagnostic şi tratament // Radioterapie şi Oncologie Medicală, V.XIII, Nr.1,2007, SRRO, Cluj Napoca. P.5

2.. Дорук C., К.Препелица, С.Соломатов /Стратегии лечения болевого синдрома у больных с запущенными стадиями рака легкого// Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe medicale. Revistă Nr.4(13) Chişinău 2007, P.235

3. Ефтодий B., С.Дорук, К.Препелица, В.Шуткин и др. /Лечение болевого синдрома у больных в запущенных стадиях рака легкого/ Buletinul Academiei de Ştiinţe a Moldovei. Ştiinţe medicale. Revistă Nr.4(13) Chişinău 2007, P.233.

4. Goron Momica, M.Pop, M.Man, R. Gherasim, C.D.Zamora, G.Isoc / Factori prognostici în cancerul pulmonar non small cell // Radioterapie şi Oncologie Medicală, V.IX, Nr.4,2003, SRRO, Cluj Napoca. P.219.

148

5. Lerman C, Berrettini W. Elucidating the role of genetic factors in smoking behavior and nicotine dependence. Am.J.Med.genet. B Neuropsychiatr. Genet., 2003,118,45-54.

6. Parkin DM, Pasani P., Ferlaz J: Global cancer statistics, CA Cancer J Clin 1999; 49:33-64.7. Proctor R.N. Tobacco and the globall lung cancer epidemic. Nat.Rev.Cancer,2001, 1,82-868. Quoix E., Moreau L., Les variable determinaantes du pronostic des cancers bronchiques.

Rev.Mal.Respir., 2000,17:399-4109. Zob Daniela, A.Niţă, M.Drăgănescu /Neoplazm pulmonar primitiv – a doua localizare la

pacienţii cu neoplasm mamar. Consideraţii clinice, etiopatogenice şi terapeutice// Radioterapie şi Oncologie Medicală, V.XI, Nr.3,2005, SRRO, Cluj Napoca. P.163

METASTAZELE CEREBRALE ÎN CANCERUL MAMAR Vitalie Machidon

Institutul Oncologic din Moldova

SummaryThe onest of cerebral metastases is a frequent event in the natural history of cancer and an

important cause of death. This history of 5 patients with breast cancer primary tumors and cerebral metastases developed from 2 months to 5 years are presented. These cases have been selected from a total of 253 surgical interventions. The significance of the primary tumor histology, angiogenesis and immune mechanisms in the pathogenesis of CNS metastases are discussed.

RezumatMetastazele cerebrale sunt un fenomen frecvent în istoria naturală a cancerului şi o

importantă cauză de mortalitate. Se prezintă 5 cazuri de cancer mamar care au prezentat metastaze cerebrale cu o evaluare de la 2 luni la 5 ani după confirmarea diagnosticului, dintr-un total de 253 de cancer mamar metastazant.

Metastazele cerebrale reprezintă o cauză importantă de mortalitate la pacienţii cu cancer. La adult metastazele cerebrale sunt de departe cele mai frecvente tumori intracraniene, iar incidenţa lor a fost, în ultimele decenii, în creştere datorită îmbunătăţirii permanente a terapiilor anticanceroase şi consecutiv acesteia, creşterea duratei de supravieţuire a pacienţilor.

Seriile mai vechi arată că metastazele cerebrale apar la 20-30% din toţi pacienţii cu cancer sistemic (21). Estimările de incidenţă realizate de primele studii epidemiologice largi, efectuate pe grupuri populaţionale în Islanda şi Finlanda erau situate între 2,8 până la 3,4 la 100000 indivizi (8,11). Estimări mult mai recente, efectuate prin studii populaţionale sau serii autopsice par să arăte o incidenţă mult mai mare a metastazelor cerebrale, cu o incidenţă cuprinsă între 8,3 până la 11,1 la 100 000 indivizi. Aceste estimări plasează metastazele cerebrale pe primul loc din toate tumorile intracraniene (20,26). Histologia tumorii primare reprezintă factorul determinant în frecvenţă şi „pattern-ul” însămânţării cerebrale. În ordinea descrescătoare a frecvenţei, cancerul pulmonar, al sânului, melanomul, cancerul renal şi cel colonic sunt responsabile de majoritatea metastazelor cerebrale. Tumorile cerebrale sunt cauza a 30-60% din totalul metastazelor cerebrale (4,15,16). Cancerul de sân ocupă locul doi ca frecvenţă, cu un procent cuprins între 10 şi 30% (4,15,16). Cancerul renal are o influenţă de 11% (1,24). În ceea ce priveşte afinitatea de metastazare cerebrală pe primul loc se află melanomul urmat de cancerul pulmonar şi cel al sânului.

În general, intervalul de timp mediu cuprins între diagnosticul tumorii primare şi cel al metastazei cerebrale este relativ scurt, cel mai lung fiind în jurul a aproximativ 3,5 ani.

Studiul prezent îşi propune o selecţie de cazuri cu interval de timp de la 2 luni la 5 ani, între diagnosticul tumorii primare şi cel al determinării metastazei. S-a realizat o analiză

149

retrospectivă a 253 cazuri de cancer mamar metastazant în perioada 1985 şi 2005, tratate în incinta Institutului Oncologic, Chişinău. Numărul total de pacienţi diagnosticaţi cu metastaze cerebrale a fost de 5, ceea ce reprezintă 1,97% din studiu. Metastazarea cerebrală s-a produs la un interval mediu de timp de 2,1 ani, practic identic faţă de intervalul mediu de timp din statisticele medicale. Cazurile prezentate au avut un interval de timp de 2 luni şi respectiv 5 ani. Doar într-un singur caz intervalul de timp între diagnosticul cancerului primar şi cel al metastazei cerebrale a fost mult mai mare decât intervalul mediu de timp din statisticele publicate – 5 ani. În cazul neoplasmelor renale acesta este cuprins în jurul a 1 an de zile (statistici franceze) (13), sau între 1 şi 2,3 ani după autori americani (2,12). Pentru cancerul de sân intervalul mediu de timp între diagnosticul cancerului primar şi cel al metastazei cerebrale a fost în cazul autorilor francezi cât şi a celor americani, cuprins între 2 şi 3 ani (13,17). Pentru neoplasmul pulmonar intervalul este deosebit de scurt, cel mai scurt din toate neoplaziile. Acesta este situat între 6 şi 9 luni în cazul autorilor francezi (13) şi între 2 şi 9 luni pentru autorii americani (17,27). Histologia tumorii primare reprezintă factorul major în determinarea frecvenţei şi „patern”-ului diseminării intracerebrale. În mod teoretic, orice tip de cancer poate metastaza la nivelul sistemului nervos central. În ordinea descrescătoare a frecvenţei, neoplasmele ce metastazează cerebral sunt: cancerul pulmonar, cancerul de sân, melanomul, cancerul renal şi cel al colului. În seriile autopsice, mai mult de jumătate din pacienţi cu metastaze cerebrale au avut drept cancer primar unul pulmonar sau de sân.

În studiul nostru, rezultatul histologic nu a fost posibil de apreciat într-un caz, iar în celelalte cazuri a fost: adenocarcinom - 1, solid - 1, celule canceroase distrofice - 1, patomorfoză gradul IV - 1, (rezultatele histologice nu au fost revăzute). Nu putem realiza o analiză ştiinţifică în baza rezultatelor histologice a tumorii primare în caz de metastaze cerebrale. Motiv – un număr mic de cazuri.

Procesul de metastazare al unei tumori este unul foarte selectiv şi este constituit dintr-un proces secvenţial şi interconectat de etape. Pentru a produce leziuni cu răsunet clinic, celulele canceroase trebuie să parcurgă toate aceste etape. După etapele iniţiale de transformare şi maturare celulară, etapa de vascularizare (angiogeneza) este obligatorie dacă volumul tumorii depăşeşte 1cm3. Apoi se realizează invazia locală a ţesutului gazdă prin creşterea expresiei genice şi a secreţiei unor enzime (ex: colagenaza). Odată ce celulele canceroase invadează canalele limfatice şi vasculare ale ţesutului gazdă, ele pot creşte în acest ţesut, sau o celulă sau un grup de celule se pot detaşa în circulaţie ajungând în sistemul circulator central. Aceste grupuri de celule metastatice devin emboli tumorali. În primul rând, aceşti emboli tumorali trebuie să supravieţuească apărării imune şi non-imune şi turbulenţelor din sistemul circulator. Apoi se „prind” în patul capilar al unui organ receptor (organul în care se va produce metastaza), extravazează în parenchimul organului, proliferează şi formează astfel o micrometastază. Dezvoltarea acestor leziuni microscopice necesită în principal două lucruri importante: asigurarea unui aport vascular corespunzător şi depăşirea sistemului imun al gazdei. Când metastaza ajunge la un nivel suficient de maturitate, ea poate trimite celule în circulaţie determinând formarea unor metastaze din celule metastatice (9,10). Cu mai mult de un secol în urmă, Stephen Paget a încercat să găsească un răspuns la întrebarea dacă distribuţia metastazelor determinate de un anumit cancer era pur şi simplu aleatoare. Pentru aceasta a analizat mai mult de 1000 de înregistrări autopsice la pacientele cu cancer al sânului. Nu a putut să găsească un „pattern” specific al distribuţiei metastazelor şi a emis ipoteza „seed and soil” care sugerează că acest proces nu se desfăşoară la întâmplare, ci se bazează pe faptul că anumite celule canceroase („seed” – seminţele”) au afinitate specială pentru anumite organe ţintă („soil” – „solul”). Metastaza se va forma doar atunci când „sămânţa” şi „solul” sunt compatibile (6,19). Patruzeci de ani mai târziu, J.Ewing a atacat teoria lui Paget şi a emis ipoteza că diseminarea metastatică se datorează unor factori pur mecanici ca rezultat a structurii anatomice particulare a sistemului vascular (7). Ambele teorii au fost folosite separat sau împreună pentru a explica o anumită afinitate a unor cancere de a metastaza în anumite organe în mod special. Este dovedit astăzi că numai anumite clone celulare selectate din neoplasmul primar pot parcurge toate etapele

150

metastazării. De asemenea, creşterea metastazării în anumite regiuni ale sistemului nervos central este caracteristică anumitor clone celulare funcţie de histologia tumorii primare.

În studiul nostru sunt luate în discuţie metastazele determinate de un cancer al sânului. Am încercat de a găsi o corelaţie între stadiul acestui neoplasm şi metastazarea cerebrală. Cancerul mamar a metastazat cerebral în 5 cazuri: 2 - în stadiul IIa, Iib - 1 caz, IIIc - 1caz, stadiul IV un caz. La părerea noastră e greu de efectuat o concluzie în baza acestor date. La fel dificil este de a efectua o concluzie în privinţa administrării atât a tratamentului preoperator, cât şi postopertator în metastazele cerebrale. Am constatat faptul că metastazele cerebrale au benefeciat în 2 cazuri de radioterapie preoperatorie (40-44Gy) a focarului primar şi într-un caz de radioterapie hiperdozată -18Gy. Postoperator în 2 cazuri s-a administrat radioterapie şi untr-un singur caz chimioterapie. Suntem rezervaţi de a face o concluzie obiectivă la moment, însă nu pierdem speranţa, că în urma unui studiu mai amplu, pe viitor, s-ar putea obţine date ce ar contribui la elucidarea problemei în cauză.

Intervalul mediu de timp între diagnosticul tumorii primare, cancerul pulmonar şi cel al determinării cerebrale este între cele mai scurte dintre toate neoplaziile, fiind cuprins între 2 şi 9 luni de zile (17,23).

Cancerul de sân ocupă locul doi ca frecvenţă între neoplasme, în ceea ce priveşte metastazarea cerebrală, după cel pulmonar. În populaţia feminină, cancerul de sân reprezintă cauza cea mai frecventă de metastazare cerebrală, cuprinzând între 5% şi 30% dintre toate metastazele cerebrale (25,28). În ceea ce priveşte afinitatea /asemănare/ acestuia pentru metastazarea cerebrală, ocupă locul al treilea dintre toate cancerele, după melanom şi cancerul pulmonar. Aproape 20-30% dintre pacientele cu cancer de sân vor dezvolta metastază cerebrală (20,28). În ceea ce priveşte intervalul mediu de timp între diagnosticul tumorii primare şi cel al determinării cerebrale în cazul cancerului de sân, acesta este dintre cele mai prelungite, fiind cuprins între 2 şi 3,3 ani de la diagnosticare ( 17,23). Apariţia metastazelor cerebrale reprezintă însă, un prognostic prost pentru supravieţuirea pacientului. Fără nici un fel de tratament, durata medie a supravieţuirii este de aproximativ o lună de zile (25). Singura terapie cu corticosteroizi poate creşte supravieţuirea la 2 luni (22). Asocierea corticoterapie şi radioterapie („whole-brain radiation”) face în medie supravieţuirea să fie cuprinsă între 3 şi 6 luni (5,16,18,23). În ceea ce priveşte durata medie de supravieţuire a unui pacient supus intervenţiei neurochirurgicale pentru o metastază cerebrală unică, aceasta este cuprinsă între 9 şi 14 luni, funcţie de diverşi factori: tipul de cancer primar, intervalul de timp între diagnosticul tumorii primare şi cel al metastazei cerebrale, statusul neurologic şi prezenţa sau absenţa diseminării sistemice a cancerului (4,5,18,19,22). Două studii prospective randomizate (Patchell-1990 şi Vecht-1993) efectuate pentru pacienţii cu metastaze cerebrale unice arată că tratamentul complementar, chirurgie urmată de radioterapie, este clar superior unei radioterapii singulare (18,29). Din nefericire, studiile autopsice indică că între 60%-85% dintre pacienţii cu metastaze cerebrale au leziuni multiple. Studiile tomografice demonstrează leziuni multiple la aproximativ 50% din pacienţi (14). Un progres important în tratamentul metastaszelor chirurgicale l-a reprezentat apariţia radiochirurgiei. Ea este o alternativă a tratamentului chirurgical, metastaza cerebrală reprezentând leziunea ideală pentru radiochirurgie deoarece este o leziune deseori sferică, de cele mai multe ori net separată de parenchimul cerebral. Există studii care, în privinţa metastazelor unice, indică o rată de control local şi o durată de supravieţuire similare tratamentului neurochirurgical clasic (3) Nu am găsit nici în literatură o explicaţie clară pentru cazurile cu interval diferit în producerea metastazării cerebrale. Foarte probabil sistemul imun joacă un rol major în controlul metastazării şi al apariţiei eventualelor recurenţe. Se pare chiar, în asemenea cazuri particulare, să existe mici nidusuri metastazante cerebrale, etc., care sunt însă menţinute în stare dormantă de către un echilibru greu de explicat între agresivitatea neoplasmului şi factorii de apărare ai organismului. Atâta timp cât echilibrul este menţinut, metastaza este împedicată să se dezvolte şi să atingă o dimensiune la care să fie observată imagistic sau să determine simptomatologie.

151

Bibliografie1. Anderson RS, el-Mahdi AM, Kuban DA, et al: Brain metastases from transitional cell

carcinoma of urinary bladder. Urology, 1992. 39:17-20.2. Badalament RA, Gluck R, Wong GY, Gnecco C., Kreutzer E, Herr HW, Fair WR, Galichi

JH,: Surgical treatment of brain metastases from renal cell carcinoma. Urology 1990;36: 112-117.

3. Bindal RK, Sawaya R, Leavens ME et al: Surgical treatment of multiple brain metastases. J Neurosurg 1993;79:210-216.

4. Baker AB:Metastatic tumorsof the nervous system. Arch Pathol Lab Med, 1942 34:495-537.5. Dănăilă L, Adam D: Sinteze neurochirurgicale. ED.Ceres, Bucuraşti, 2001, cap. Tratamentul

metastazelor cerebrale. pg.512-524.6. Dănăilă L, Adam D: Sinteze neurochirurgicale. Cap. Biologia metastazelor, ED.Ceres,

Bucuraşti, 2001, pg.501-502.7. Ewing J: Neoplastic Diseases.6th Ed., W.B.Saunders Co, Philadelphia PA, 1928.8. Fogelholm R, Uutela T, Murros K: Epidemiology of central nervous systemneoplasms: A

regional survey in central Finland. Acta Neurol Scand, 1984, 69:129-136.9. Fidler IJ: Molecular biology of cancer: invasion and metastasis.In:DeVita VT, hellman

S,Rosenberg SA (Eds): Cancer: Principles and Practice of Oncology. Lippincott-Raven, Philadelphia, PA, 1997,pp.135-152.

10. Fidler IJ: Critical factors în the biology of human cancer metastasis: twenty-eighth GHA Clowes memorial award lecture. Cancer Res 1990;50:6130-6138.

11. Guomundsson KR: A survey of tumors of the central nervous system in Iceland during the 10-year period 1954-1963. Acta Neurol Scand, 1970 46:538-552.

12. Harada Y, Nonormura N, Kondo M, et al: Clinical study of brain metastasis of renal cell carcinoma. Eur Urol 1999;36:230-235.

13. Kehrli P.: Epidemiologie des metastases cerabrales. Neurochirurgie, 1999, 45, nr.5, 357-363.14. Kelly PJ, Kall BA, Goerss SJ: Rezults of computed tomography-based computer-assisted

stereotaciic resection of metastatic intracranial tumors. Neurosurgery 1988;22:7-17.15. Lang EF, Slater J: Metastatic brain tumors: Results of surgical and nonsurgical treatment.

Surg Clin North Am, 1964, 44:865-872.16. Markesbery WR, Brooks WH, Gupta GD. Et al: Treatment for patients with cerebral

metastases. Arch Neuro, 1978, 135:754-756.17. Nussbaum ES, Djalilian HR, Cho KH, Hall WA: Brain metastasis. Histology, multiplicity,

surgery and survival. Cancer 1996;78:1781-1788.18. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al: A rondomized trial of surgery in the treatment of

single metastases to the brain. N Engl J Med 1990;322:494-500.19. Paget S: The distribution of secondary growths in cancer of the breast.Lancet 1889;1:571-

573. 20. Posner JB: Neurologic Complications of Cancer. Vol.45. F.A.Davis (Edt.), Philadelphia,

1995,pp.3-14, 77-110.21. Percy A.K., Elveback LR, Okazaki H. et al: Neoplasms of the central nervous system:

Epidemiologic considerations. Neurology, 1972, 22:40- 48. 22. Ransohoff J: Surgical management of metastatic tumors. Semin Oncol 1975;2:21-28.23. Sen M, Demiral AS, Cetingoz R et al.: Prognostic factors in lung cancer with brain

metastasis. Rasdiother Oncol 1998; 46:33-38.24. Steinfeld AD, Zelefsky M: Brain metastases from carcinoma of bladder. Urology, 1987,

29:375-376.25. Tsukada Y, Fouad A, Pickren JW, et al.: Central nervous system metastasis from breast

carcinoma. Autopsy study.Cancer 1983;52:2349-2354.26. Vingo PA, Tong T., Bolden S: Cancer statistics, 1995. CA Cancer J Olin 45:8-30.27. Van Eck JH, Ebels EJ, Go RG: Metastatic tumors of the brain. Psychiatr Neurol Neurochir

1965;68:443-462.

152

28. Vieth RG, Odom GL:Intracranial metastases and their neurosurgical treatment. J Neurosurg 1965; 23:375-383.

29. Vecht CJ, Haaxma-Reiche H, Noordijk EM et al: Treatment of single brain metastasis: radiotherapy alone or in combination with neurosurgery? Ann Neurol 1993;33:S83-S90

CARCINOMUL MAMAR NEINVAZIV – ACTUALITATE DE DIAGNOSTIC ŞI TRATAMENT ÎN REPUBLICA MOLDOVA

Dorina Jovmir, Natalia Rotaru, Simona Chiaburu*USMF „Nicolae Testemiţanu”, Institutul Oncologic din Republica Moldova*

SummaryThe perspective of diagnosis and treatment of the breast carcinoma in situ

Carcinoma in situ represents a breast lesion that is diagnosed with increasing frequency, mainly due to the wide use of sreening mammography. Management options include mastectomy, local excision combined with radiation therapy, and local excision alone. Given that carcinoma in situ is a heterogeneous group of lesions rather than a single entity, and because patients have a wide variety of personal needs that must be addressed during treatment selection, it is obvious that no single approach will be appropriate for all forms of carcinoma in situ or for all patients.

RezumatCarcinomul in situ mamar este o maladie, care se depistează tot mai frecvent datorită

efectuării pe larg al screeningului mamografic,examenului USG şi RMN. Cu părere de rău carcinomul in situ este depistst în RM doar în 2-2,2%, pe când cazurile avansate ( stadiile III şi IV ) alcătuesc 49%. În studiu este prezentată analiza a 52 cazuri de carcinom mamar neinvaziv în plan de diagnostic şi tratament. Cu toate că au fost aplicate diferite metode de tratament, supraveţuirea la 5 ani a fost de 100%, cea ce este în favoarea operaţiilor conservatoare de organ. Totuşi cele 2% de recidive locale demonstrează necesitatea selectării foarte prudente a modalităţii de tratament. În plan de depistare a formelor precoce a carcinomului mamar este o necesitate majoră implimentarea metodelor contemporane de examen imagistic care permit depistarea carcinomului mamar in situ în 20-40% cazuri.

IntroducereCancerul glandei mamare este una din cele mai frecvente patologii oncologice, la care

incidenţa este permanent în creştere, inclusiv şi în Republica Moldova (a.2000-35,4% ; a.2008-46%000). Mortalitatea prin cancer mamar în ultimii ani a rămas relativ constantă (a.2000-21,8%000 ; a.2008-23,8%000). Mortalitatea constantă pe fondul morbidităţii în creştere şi numărului mare de cazuri avansate ( st III – IV au alcătiut în 2008-48,9 % ) demonstrează contribuţia importantă a metodelor contemporane complexe de tratament a cancerului mamar. O cale importantă pentru micşorare mortalităţii este depistarea cancerului mamar în stadii precoce . La moment stadiul I alcătueşte în Republica Moldova 7,3 % ( 2008 ). În Moldova frecvenţa CIS constituie 2- 2,2% (cazuri analizate din aa.2000-2005). Implimentarea Programului Naţional de combatere al cancerului mamar prevede ameliorarea depistării pacienţilor în stadii precoce (Tis, T1 N0 M0). În ţările Uniunii Europene, în care Programele Naţionale anticancer sânt aplicate de mult timp, cancerul neinvaziv (carcinom in situ) alcătueşte 15-20% (5). De aceea, la moment capătă o importanţă primordială problema atât de diagnostic, cât şi tratament la pacientele cu cancer mamar precoce, în special carcinomului in situ (Tis).

Conform clasificării internaţionale după sistema TNM (2003), carcinomul in situ se atribuie la stadiul 0, iar tumoarea primară este considerată T is.

153

Implimentarea pe larg ale metodelor de profilaxie primară şi secundară vor contribui la creşterea numărului de paciente depistate cu cancer mamar neinvaziv, care poate fi tratat în 100% cazuri. Diagnosticul clinic şi morfologic al carcinomului in situ prezintă foarte mari dificultăţi, dar în ultimii ani, datorită efectuării screeningului mamografic, TC, IRM, USG au permis creşterea frecvenţei depistării carcinomului in situ ( până la 40 % în SUA),(3,4,5).

La moment nu sânt clare un şir de probleme legate cu carcinomul neinvaziv: diagnosticul clinic şi paraclinic, apar divergenţe şi în privinţa metodei de tratament, alegerea tipului de tratament chirurgical (operaţii conservatoare de organ sau radicale), este sau nu necesară radioterapia, chimioterapia sau hormonoterapia. Cancerul mamar este foarte agresiv, metastazând şi în stadii incipiente. Apariţia metastazelor chiar şi la microtumori, creşterea multicentrică ne vorbeşte în favoarea mastectomiei radicale, care este până în prezent operaţia de preferinţă (4). Totodată, mastectomia cauzează trauma gravă psihologică şi fizică, ireversibilă pentru pacientă, cu impact social şi economic. Tendinţa de creştere a depistării formelor minimale de cancer prin metodele moderne de diagnostic şi screening ne permit efectuarea operaţiilor conservatoare de organ la un număr mai mare de paciente. Cercetările în domeniul aprecierii indicaţiilor pentru aceste operaţii, rezultatului tratamentului şi prognosticului au o importanţă extraordinară.

Prin urmare, diagnosticarea precoce, elaborarea şi aplicarea metodelor corecte de tratament în cazul carcinomului in situ permite efectuarea operaţiilor conservatoare de organ, evitarea dereglărilor anatomo-funcţionale, ce apar la bolnavele care au suportat mastectomii, evitarea mutilării şi invalidizării pacientelor, evitarea stresului psihologic. Pacientele se pot incadra activ atât profesional cât şi social (1,3,4,5) .

Aprecierea factorilor prognostici, apreciaţi prin studii paraclinice şi morfologice, sunt una din cele mai actuale teme de discuţii în literatură la moment (3,4,5,6). Aceşti factori au o importanţă primordială în stabilirea tacticii de tratament, aprecierii volumului intervenţiei chirurgicale, indicaţiilor pentru radoiterapie, chimioterapie sau hormonoterapie.

În favoarea celor scrise mai sus vorbesc rezultatele preliminare ale studiului efectuat de noi pe un lot de 52 paciente.

Materiale şi metode Au fost analizate datele histopatologice şi variantele de tratament la 52 paciente сu

carcinom in situ al glandei mamare tratate în anii 2000-2005 în Institutul Oncologic din Moldova. Diagnosticul difinitiv a fost stabilit în baza examenului histopatologic postoperator. Vârstă pacientelor examinate a fost de la 30 la 68 ani.

Diagnoza de carcinom mamar neinvaziv (ca in situ) a fost suspect la examenul clic, USG, mamografie, la exenul morfologic urgent intraoperator, dar stabilit definitiv numai după includerea materialului în parafină şi examenul morfologic.În tabelul 1 este prezentată frecvenţa cazurilor când a fost suspectată prezenţa carcinomului in situ după diferite metode de examinare a pacientelor. Rezultatele analizei retrospective prezentate în tabelul 1 demonstrează că examenul clinic a stabilit în 38,4% diagnosticul de fibroadenamatoză localizată iar în 61,5% a fost suspectată prezența carcinomului. Examenul morfologic intraoperator a confirmat prezența carcinomului în 84,2% cazuri ( în 15,8% cazuri a fost fibroadenomatoză cu răspuns definitiv după parafină)) , iar diagnoza definitivă de carcinom neinvaziv a fost confirmată numai după examinarea în parafină a întregei piese chirurgicale.

Analiza retrospectivă a rezultatelor examinării prin mamografia a 38 (din total de 52) paciente cu diagnosticul stabilit morfologic de carcinom neinvaziv ne demonstrează potențialul de suspectare a prezenții carcinomului in situ. Prin mamografie s-a suspectat carcinom în 73,8% din cazurile confirmate ulterior morfologic.

Examenul ultrasonografic a glandei mamare a suspectat carcinom în 35,3% cazuri care au fost confirmate ulteior prin examen morfologic, demonstrând o posibilitate destul de mare de a depista forme precoce a cancerului mamar.

154

Tabelul 1Distribuirea pacientelor conform medodelor de diagnostic

Metodele de investigaţie

Numărul pacientelor

Fibroad. localizat

Suspecţie de carcinom

Ca in situ intraop.

Carcinom neinvaziv definitiv

c.a % c.a. % c.a % c.a. % c.a %

Examen clinic

52 100 20 38,4 32 61,5 27 51,9 52 100

Mamografie 38 100 10 26,3 28 (11-carcinom;17-microcalcin.)

73,8 32 84,2 38 100

USG 34 100 22 64,7 12 35,3 16 47,0 34 100Examen morfologic intraoper.

52 100 16 30,7 - - 36 69,2 - -

Examenul morfologic definitiv

52(confirmat Ca Tis)

100 0 0 0 0 0 0 52 100

În dependenţă de structura histologică a tumorii şi modul de tratament numărul total de 52 paciente au fost selectate în două grupe: primul grup – 36 bolnave de carcinom ductal in situ (69,2%), al doilea grup – 16 bolnave de carcinom lobular in situ (30,7%). Au fost aplicate 5 metode de tratament ( tab.2). Afectarea ganglionilor limfatici regionali nu s-a constatat la nici o pacientă. La toate pacientele prima etapă de tratament a fost aplicat tratamentul chirurgical.

Tabelul 2Metodele de tratament ale bolnavelor cu carcinom in situ glandei mamare

Metode de tratament

Numărul bolnavelor

TotalCarcinom in situ ductal

Carcinom in situ lobular

Abs. % Abs. % Abs. %

Mastectomie radicală 14 26,9 9 17,3 23 44,2Mastectomie radicală cu radioterapie postoperatorie (44 Gy) 4 7,7 5 9,6 9 17,3

Rezecţie sectorală cu limfadenectomia ganglionilor limfatici regionali 8 15,4 1 1,9 9 17,3

Rezecţie sectorală cu limfadenectomia ganglionilor limfatici regionali + radioterapie postoperatorie (44 Gy)

9 17,3 1 1,9 10 19,2

Rezecţie sectorală cu polichimioterapie adjuvantă (CMF) 1 1,9 0 0 1 1,9

TOTAL 36 69,2 16 30,7 52 100,0

Volumul tratamentului chirurgical a variat de la rezecţie sectorală până la mastectomie (Patey, Madden, Halsted). La 20 de paciente a fost aplicat tratament combinat: tratament chirurgical şi radioterapie adjuvantă - la 19 (36,5%) paciente; tratament chirurgical şi

155

chimioterapie adjuvantă – la 1 (1,9%) pacientă. Diversitatea metodelor de tratament se explică prin intervalul mare de studiu istoric (23 ani), tratamentul efectuat de diferiţi specialişti cu diverse viziuni asupra problemii şi lipsa unor factori prognostici la moment pentru aprecierea tacticii de tratament. În caz de carcinom in situ principala problemă a fost şi rămâne de efectuat operaţie conservatoare de organ, sau mastectomia.

Rezultate la distanţă Pacientele au fost supravegheate pe parcurs de 5 ani. La o singură pacientă cu carcinom

in situ lobular, care a suportat rezecţie sectorală cu evidarea ganglionilor limfatici regionali şi radioterapie postoperatorie (44 Gy) s-a depistat recidivă locală (1,9%) peste 57 luni după tratament. La toate celelalte paciente indiferent de metoda chirurgicală sau tipul de tratament adjuvant aplicat recidive nu s-au constatat. Supraveţuirea pe parcurs de 5 ani - 100%. Rezultatele supraveţuirii la 5 ani în caz de cancer in situ nu depind de metoda de tratament chirurgical şi adjuvant. Totuşi dezvoltarea recidivei locale în 1,9 % cazuri cere concretizarea indicaţiilor pentru tratamentul chirurgical şi adjuvant în dependenţă de structura histologică a tumorii.

DiscuţiiDatele literaturii şi studiul preliminar efectuat de noi demonstrează importaţa

implimentării Programului Naţional de combaterea cancerului în Republica Moldova, obiectivele cărora ar permite sporirea numărului pacientelor depistate cu cancer mamar neinvaziv şi microinvaziv, supraveţuirea cărora poate fi 100%, de la 2% la 15-20%. Experiența statelor UE ne demonstrează că aceste rezultate sunt posibile. Metodele tehnice contemporane, în special dezvoltarea imagisticei ( ultrasonografia, tomografia computerizată, rezonaţa magnetică ) permit suspectarea şi diagnosticarea precoce a cancerului mamar neinvaziv și până la 40% cazuri (4,5). Implimentarea acestor metode pe larg în cadrul Programului Naţional de combaterea cancerului, pregătirea specialiştilor în acest domeniu este una din principalele modalităţi de a ameliora situaţia în diagnosticarea şi tratamentul cancerului mamar în Republica Moldova. Rezultatele preliminare prezentate mai sus ale studiului efectuat pe un grup din 52 paciente cu cancer in situ confirmă importanţa acestor probleme. Examenul clinic efectuat de specialști pregătiți pentru diagnosticarea carcinomului mamar precoce permite suspectarea cancerului în 61,5% cazuri, mamografia în 73,8% cazuri iar USG în 35,3% cazuri din cele stabilite ulterior la examenul morfilogic definitiv. Sporirea numărului de paciente depistate cu carcinom in situ în RM ar permite efectuarea mai pe larg a operațiilor cu păstratrea sânului în caz de carcinom neinvaziv cu evitarea dereglărilor anatomo-funcţionale ce apar la bolnavele care au suportat mastectomii, evitarea mutilării şi invalidizării pacientelor, evitarea stresului psihologic. După un tratament chirurgical conservativ pacientele se pot încadra activ atât în activitatea profesională cât şi reabilitarea socială.

ConcluziiLa moment pacientele cu cancer mamar avansat ( stadiile III şi IV ) constitue în

Republica Moldova, cu părere de rău, 43,9% . Programului Naţional de combaterea cancerului are scopul de a spori considerabil numărul pacientelor depistate în stadiile precoce a cancerului mamar. Cea mai perspectivă cale de a ameliora rezultatele tratamentului cancerului mamar, de a mări supraveţuirea acestor paciente, este depunerea efortului maximal pentru depistarea precoce, în special a carcinomului in situ. La această etapă a dezvoltării cancerului pacienta poate fi salvată, nu este mutilată fizic şi psihic, cu un cost al tratamentului mult mai redus.

Bibliografie1. Mihalache Ş., Urzică D. - Actualităţi şi corelaţii în cancerul de sân.-1996, p 27-802. Anne de Roquancourt. - Carcinomes intracanalaires du sein - Reproduction humaine et

hormones ,-1999, vol 12, N 1, p 19-23.

156

3. Семиглазов В. - Карцинома in situ молочной железы –морфологические и клинические проблемы. - Практическая онкология Т 3, №1, – 2002, с 60-68

4. Sakofaras G.H, Farley D.R. - Optimal management of ductal carcinoma in situ of the breast - Surgical Onclogy, N 12 ,-2003, p221-240

5. Penault –Llorca F.,Dauplat M.-M. et Arnould L. - Le point de vue du pathologiste. - Cancer du sein - Paris-2003, p 162-174.

6. Robert E. Mansel. - Ductal carcinoma in situ: surgery and radiotherapy.- The breast,-2003, 12, p 447-450.

DIAGNOSTICUL IMAGISTIC A PATOLOGIEI GLANDELOR MAMARE CU IMPLANT

Carolina Popa1, Igor Gavrilaşenco2

(Conducător ştiinţific – Natalia Rotaru, prof. univ, dr. hab. în medicină)Catedra Radiologie şi imagistică USMF „Nicolae Testemiţanu”1, IMSP Institutul Oncologic2

SummaryThe imagistic diagnosis of the pathology of the breast implant

The abstract study evaluates the algorithm of diagnosis of breast implant complication by means of medical imaging methods. The idea of implantation exists for more centuries having been practis since in 1962. Knowledge concerning technical and medical modern possibilities, advantages, and risks, complications of breast implant and appearance of cancer in the future are initial conditions of objective judgment in monitoring patients with breast prosthesis.

In this section, we have analyzed two aspects, which show the correlation between breasts implant:

- assessing the integrity of implant (early detection and late complications),- the diagnosis of breast cancer or some other diseases of mammary gland in holders of

mammary implants; finally estimating, sensitivity, specificity and effectiveness of each separate imaging method and complexity.

RezumatIn studiul dat se integreaza evaluarea algoritmului de dignostic a complicatiilor

implantului mamar prin intermediul metodelor imagisticii medicale. Ideea implantarii exista de mai multe secole, insa pentru prima data aceasta practica a fost

utilizata in 1962. Cunoştinţele referitoare la posibilităţile tehnologice şi medicale moderne, avantajele, riscurile, complicaţiile implantului mamar şi apariţia unui eventual cancer sunt primordiale pentru a lua o decizie obiectivă in monitorizarea pacientelor cu proteze mamare.

Am analizat două aspecte, care evidenţiază corelaţia dintre imageria sînilor şi implantele mamare:

- evaluarea integrităţii implantelor (detecţia complicaţiilor precoce şi tardive),- diagnosticul cancerului de sîn sau a altor patologii a glandelor mamare la purtătoarele

de implante mamare; estimand, in final, sensibilitatea, specificitatea şi eficacitatea fiecarei metode imagistice separat şi în complexitate.

ActualitateActualmente mai mult de 4 000 000 de femei în lume sunt purtătoare de implant mamar,

dintre care: 80% - justificate de dificultăţile fizico-psihologice, şi 20% - după mastectomie.Mărirea sânilor este o decizie personală a pacientei, condiţionată de îmbunătăţirea

aspectului estetic, creşterea încrederei în sine şi soluţionarea unor probleme social-psihologice. Cunoaşterea cât mai exactă a posibilităţilor tehnologice şi medicale moderne a avantajelor, a

157

riscurilor şi a complicaţiilor implantului mamar este primordială în vederea luării unei decizii obiective atât a pacientei cât şi a medicului.

Mărirea sânilor în volum este o dilemă de mai multe secole, în literatura de specialitate sunt numeroase date despre metodologia aplicării implantului mamar şi complicaţii inacceptabile cauzate de acesta.

La debutul anilor’60 au apărut primele implante cu silicon, ce au fost implementate în practica medicală, în ciuda numeroaselor date contraverse în privinţa efectelor posibile ale acestor proteze .

Existau numeroase polemici ce implicau efectele potenţial cancerogene, patologia sistemică, care actualmente sunt considerate inexistente .

Confruntarea din ce în ce mai frecventă în practică de toate zilele a patologiei concomitente impune luarea la evidenţă a pacientelor cu implant mamar.

Obiectivele studiului

1. Evaluarea semiologiei imagistice a implantului mamar.2. Elaborarea criteriilor discriminante, care ar permite identificarea imagistică a

complicaţiilor implantului mamar.3. Studierea comparativă a metodelor imagistice de diagnostic în depistarea complicaţiilor

implantului mamar.4. Crearea algoritmului diagnostic imagistic în supravegherea pacientelor cu implant

mamar.

Material şi metode de investigaţiiPentru relizarea scopului şi a obiectivelor investigaţiei, am examinat şi selectat 30 de

paciente cu implant mamar, examinate în perioada 2006-2007 la Institutul Oncologic din Republica Moldova (12 paciente) şi 01.07-30.08.2008 în serviciul de Imagistică Medicală al Spitalului Universitar, Hotel Dieu, Franţa (18 paciente) în cadrul efectuării stagiului profesional Bursa AUF.

Lotul de 30 de paciente purtătoare de implant mamar a fost constituit din 4 paciente cu tumori benigne, 10 paciente cu cancer mamar, 13 cu complicaţii a implantului mamar şi la 3 paciente cu implant mamar nu s-a depistat patologie a glandei mamare.

În studiul nostru, protezele mamare în gel de silicon, s-au distribuit în modul următor: • Implantul uni-compartimentat umplut cu gel de silicon – 3 paciente,• Implant uni-compartimentat umplut cu gel de silicon, cu anvelopă texturată la nivelul

căreia este tapetat cu poliuretan – 1 pacientă,• Implant uni-compartimentat umplut cu gel de silicon, gel inalt coeziv – 12 paciente.• Implante uni-compartimentate umplute cu ser fiziologic – 2 paciente, • Implante bi-compartimentate, cel mai cunoscut fiind implantul tip Becker – 12

paciente. Implantele mamare posedă o varietate mare de forme şi volume (80-100 cm³) şi de dimensiuni (diametru 7,5-16,8 cm şi în profil 1,5-7,5 cm).

Structura metodelor imagistice în exploararea pacientelor purtătoare de implant mamar

Nr do

Metoda imagistică de

exporare

Franţa(18 paciente)

Republica Moldova(12 paciente)

Total(30 paciente)

Nr de paciente

Nr de investigaţii

Nr de paciente

Nr de investigaţii

Nr de paciente

Nr de investigaţii

1.2.3.

IRMMamografiaEcografia

184

18

214

26

-612

-612

181030

211038

158

Rezultate şi discuţiiAm examinat în complexitate datele ştiinţifice existente atribuite implantelor mamare,

implementându-le în cercetarile efectuate pentru determinarea modului şi căilor de diagnostic cert al complicaţiilor mecanice ale protezelor mamare şi maladiilor asociate cum ar fi formaţiunile tumorale, apărute pe parcursul purtării implantului.

Majoritatea implantelor mamare sunt uni-compartimentate în gel de silicon (79,6%) sau bi-compartimentate, cu cavitatea centrală umplută cu gel de silicon, iar cavitatea periferică - cu soluţie salină (11,1%); alte implante uni-compartimentate sunt umplute cu soluţie salină de dextran (soluţie glucozată) sau cu polivinilpirolidonă (6,2%). Explorarea protezelor mamare cu conţinut salin s-a facut într-o proporţie mai mică (6,2%) din cauza tendinţei de dezumflare precoce a acestora, dar implantele în gel de silicon au consistenţa şi textura mai naturală şi risc de dezumflare mult mai mic.

Protezele mamare umplute cu gel de silicon sau soluţie salină au fost evaluate în strânsă legătură cu problemele observate la uzarea acestora.

Incidenţa complicaţiilor locale şi generale în lotul examinat

Complicaţii Nr de

Paciente examinate

Nr de cazuri cu complicaţie %

Complicaţii locale şi generale 30 13 43,3

Ruptura implantului 13(30) 3 10(23,1)Contractura capsulară 13(30) 4 13,3(30,8)Dezumflarea protezei 13(30) 2 6,7(15,4)Depunerea calciului în ţesuturileadiacente implantului 13(30)

2 6,7(15,4)

Procese inflamatorii 13(30) 2 6,7(15,4)

Tumori benigne 30 4 13,3

Fibroadenom 4(30) 4 13,3(100) Tumori maligne 30 10 33,3

Carcinom ductal infiltrativ 10(30) 4 13,3(40)Carcinom ductal ,,in situ’’ 10(30) 2 6,7( 20)Carcinom medular 10(30) 2 6,7(20)Forme mixte 10(30) 2 6,7(20)Fară patologie depistată 30 3 10

Pierderea integrităţii implantului am vizualizat-o în urma rupturii complete (50% de cazuri din rupturile capsulare depistate), restul se traduceau prin prelingerea conţinutului dea lungul anvelopei intacte (50%). Din cele 10% cazuri de ruptura capsulara periprotetica, sindromul dolor a fost prezent în lotul nostru de studiu în 35 % de cazuri.

Peters şi coautorii au examinat numeroase implante ca obiect de studiu al unei excizii chirurgicale, neobservând nici o ruptura pe parcursul primei generaţii; au estimat o proporţie în jur de 95% de rupturi ale implantelor în decursul celei de a doua generaţii – 12 ani după implantare şi 3,5 de rupturi ale implantelor după a treia generaţie. 96,4 % de implante au fost intacte la excizia implantelor de prima generaţie. Vârsta implantelor varia între 14 şi 28 de ani (în medie 20,8 ani). Incidenţa rupturii a fost extrem de ridicată în decursul celei de a doua generaţii şi nu a fost stabilită în cazul generaţiei a treia.

159

În urma studiului efectuat, am ajuns la concluzia, că durata de viaţă globală a implantului este în medie de 10 ani. Durata medie de viaţă a implantelor în gel de silicon este puţin mai lunga (circa 12 ani) decât a implantelor umplute cu soluţie fiziologică (circa 10 ani).

La 2 (6,7%) paciente peretele implantului s-a fisurat, dar a ramas intact, valva fiind defectuoasă. Din 27 de implante umplute cu gel de silicon de diferite tipuri şi producători, 3(11,1%) s-au rupt. Majoritatea implantelor au ramas intacte dupa 10 ani de la implantare.

Examinând curba de supravieţuire a implantelor la acest lot de paciente am concluzionat faptul ca 51% ramân intacte dupa 12 ani de la implantare şi respectiv 4,6 % dupa 20 de ani de la implantare.

În urma studiului efectuat am observat faptul că în caz de ruptură a implantului 11,1% de paciente au fost supuse cel puţin unei intervenţii chirurgicale în timpul căreia implantul a fost eliminat sau reamplasat. 26,7% de cazuri intervenţia chirurgicală a fost realizată ca urmare a apariţiei simptomelor de durere acută în glandele mamare, în torace sau în partea superioară a corpului sau consecutiv semnelor de deformaţie. S-a stabilit ruptura veridică la 3 paciente din 8 operate, deoarece prin analiza fişelor medicale nu s-a confirmat clinic ruptura implantelor în toate cazurile suspecte.

Algoritmul diagnostic al pacientelor purtătoare de implant mamar

Suspecţia clinică a unei complicaţii a implantului mamar (schimbarea dimensiunilor sau texturii, asimetria, noduli, alte simptome)

Mamografie + Ecografie

Ambele rezultate sunt normale

Un rezultat sau altul este anormal

Rezultate incerte şi dubioase

Supraveghere clinică

În caz de complicaţie severă excizia

implantului

Suspecţia unei rupturi posterioare, contractură capsulară importantă,

necesitatea de a determina siliconul extracapsular etc.

IRM

Normal Anormal

Supraveghere clinică

Excizia implantului

160

Din toate 18 implante examinate prin IRM-27,7% erau unicompartimentate şi conţineau gel de silicon 80% de paciente şi 20% de paciente cu soluţie salină, 72,3% de paciente erau purtătoare de implant bicompartimentat, conţinând gel de silicon şi soluţie salină. Au fost examinate în mod separat imaginile pentru a determina integritatea implantului, suspecţia sau prezenţa rupturii, formaţiilor tumorale în glanda mamară purtătoare de proteză. Ruptura extracapsulară a fost detectată la 2 din 3 implante examinate.

Pentru evaluarea performanţei tehnice a metodelor de diagnostic imagistic şi conduita de diagnostic au fost cercetate urmatoarele momente:

1. Numărul implantelor examinate.2. Numărul implantelor, la care a caror complicaţii au fost confirmate la intervenţia

chirurgicală.3. Datele necesare calculului sensibilităţii, specificităţii şi exactitudinii studiului.

După rezultatul studiului comparativ al celor trei metode de diagnosticare mamografia este o tehnică mai specifică decît sensibilă în detectarea complicaţiilor implantului mamar.

Sensibilitatea este micşorată (5 şi 81 %), în schimb ce specificitatea este înalta (intre 82 si 100 %). Validitatea diagnostică a ecografiei în comparaţie cu cea a mamografiei relevă o specificitate mai micşorată ( sensibilitate 25-100 % ; specificitate 50-92 %). IRM constitue cea mai sensibilă metodă de detectare a complicaţilor (46-100 %) si permite o buna diagnosticare atît a rupturilor intracapsulare cît si extracapsulare. Specificitatea sa este comparabilă cu cea a mamografiei sau este puţin inferioară (55-100 %).

Astfel, în detectarea complicaţiilor implantului mamar toate cele trei tehnici de imagerie posedă o specificitate înalta, însă IRM este cea mai sensibilă tehnică de analiză a protezei mamare.

Performanţa metodelor imagistice

Tehnica Sensibilitate%

Specificitate%

VPP%

VPN%

Mamografie 25 (5-81)

97 (82-100)

88 63

Ecografie 56 (24-100)

77 (55-96)

60 73

IRM 77 (46-100) 94 (55-100) 90 85

Am examinat 13 studii, în care s-a utilizat examenul prin IRM. Această tehnică de depistare a rupturii implantelor mamare oferă în mediu o sensibilitate de 77 % (46-100) şi o specificitate de 94% (55-100) .

Sensibilitatea şi specificitatea IRM este crescută deoarece se utilizează antene de suprafaţă unilaterale şi bilaterale, special atribuite examenului glandei mamare. Dacă se consideră ansamblul cazurilor clinice conţinut în cele 13 studii analizate, valoarea predictivă pozitivă a IRM se ridică la 90 % şi valoarea sa predictivă negativă este estimată la 85%. Combinând rezultatele a 18 studii, savantul Cher şi coautorii au primit incidenţa sensibilităţii de 78% (IC-85% de la 81 la 93%) şi specificitate de 91% (IC 95%: 86-94%). S-a ajuns la concluzia, că IRM trebuie să fie rezervată pentru rupturile presupuse cu certitudine.

Problema managmentului diagnosticului imagistic al patologiei mamare, în special cel al formaţiunilor tumorale, constă în stabilirea protocolului de explorare imagistică, care ar corespunde unei metodologii riguroase, sistematizate după ultimele cerinţe – mai eficace, mai fiabilă, mai puţin traumatizantă şi, cât mai posibil rapidă. Examenele complementare trebuie să fie programate în funcţie de strategia supravegherii pacientelor.

161

În studiul nostru au fost incluse pacientele din toate grupurile de cercetare clinică (18 paciente), inclusiv 4 paciente cu tumori benigne, 14 paciente cu cancer mamar şi 3 paciente, la care patologia mamară nu a fost depistată. Pacientele au fost examinate conform conceptului de la simplu la compus, cu verificarea histologică ulterioară a rezultatelor obţinute.

Analizând rezultatele obţinute în examinarea imagistică putem conchide că ele sunt destul de bune si veridice. Utilizând tehnici performante cu o rezoluţie înaltă de depistare a formaţiunilor tumorale maligne am obţinut o sensibilitate de 97% şi o specificitate de 87%. Folosirea în diverse combinări a metodelor imagistice de diagnostic ne-a permis atât ridicarea nivelului sensibilităţii, cât şi a specificităţii, obţinînd o eficacitate net-superioară în comparaţie cu utilizarea fiecarei metode în parte. Combinaţia mamografia + IRM în stabilirea diagnosticului de cancer mamar a avut o eficacitate de 94,1%, în timp ce eficacitatea folosirii separate a fiecărei metode a fost respectiv de 77,1 % şi 79,5%. Aplicarea ecografiei + IRM a înregistrat o eficacitate de 95,7%, iar a mamografiei+ecografiei – de 93,2%. Cea mai eficientă combinare a constituit-o mamografia+ecografia+IRM, care a avut o eficacitate de 97% (sensibilitatea=9,4%, specificitatea= 95,3%, VPP fiind de 93,9% şi VPN – de 99,6%). Posibilităţile unei astfel de combinări permite utilizarea ei în programul de screening, aplicând principiul de la simplu la compus. Rezultatele înalte, obţinute de noi în cadrul mamografiei şi a ecografiei, în comparaţie cu alte studii, au fost posibile datorită alegerii optime a semnelor discriminante în favoarea malignităţii şi a celor în favoarea benignităţii. Cea mai eficace metodă în evaluarea multicentricităţii şi a multifocalităţii am constatat a fi cea de IRM, datele obţinute fiind similare cu cele obţinute şi de alţi cercetători ştiinţifici în această direcţie.

ConcluziiÎn baza studiului realizat pe un lot de 30 paciente am evidentiat un cumul de evenimente

întâlnite pe o perioadă îdelungată a postimplantării, ceea ce evidenţiaza şi un important numar al complicaţiilor. Implantul ideal practic nu există, dar evoluţia tehnicilor, a materialelor şi experienţei medicului poate diminua semnificativ aceste cifre.

1. Un examen foarte sensibil va da un procentaj mic de rezultate fals negative. Sensibilitatea testului este extrem de importantă ţinând cont de eventualele efecte toxice ale siliconului.

2. Un examen foarte specific va da un mic procentaj de rezultate fals pozitive- probabilitataea că rezultatul va antrena excizia unui implant mamar intact este mică.

3. Analiza complicaţiilor mamare fie în chirurgia estetică sau în cazul reconstrucţiei mamare trebuie să fie indicată în funcţie de tipul indicaţiei, tipul implantului în corelaţie cu tehnicile de imagistică medicală, efectuând un depistaj corect.

4. Mamografia: sensibilitate 25(5-81)%; specificitate 97(82-100)% - este o metodă mai puţin sensibilă pentru depistarea şi estimarea integrităţii implantului, dar este metoda de screening în cazul tumorilor benigne şi maligne.

5. Ecografia: sensibilitate 56(24-100)%; specificitate 77(55-96)% este o metodă extrem de performantă pentru rupturileintracapsulare şi cea mai sensibilă tehnică pentru detectarea siliconului extracapsular.

6. IRM: sensibilitate 77(46-100)%; specificitate 94(55-100)% este cea mai sensibilă metodă pentru stabilirea tipului implantului şi analiza lor în caz de Ca 2+ precum si extrem de sensibilă şi non-invazivă în evaluarea tumorii mamare. Utilitatea IRM ţine şi de ameliorarea în detecţia rupturii intracapsulare, dar este mai puţin specifică în comparaţie cu mamografia în detectarea rupturilor extracapsulare.

Bibliografie1. BERG WA, CASKEY CL, HAMPER UM, ANDERSON ND, CHANG BW, SHETH

S. ZERHOUNI EA, KUHLMAN JE. Diagnosing breast implant rupture with MR imaging, Us, and mammography. Radiographics 2003 13: 1323-1336.

162

2. Everson LI, Parantainen H, Detlie T, Stillman AE, Olson PN, Landis G, et al. Diagnosis of breast implant rupture: imaging findings and relative efficacies of imaging techniques. AJR 2004; 163:57-60.

3. Gorczyca DP, DeBruhl ND, Brenner RJ, Bassett LW. Comparison of imaging modalities for the failing implant. In: Gorcsyca DP, Brenner RJ (rédacteurs). The augmented breast -Radiological & clinical perspectives. New York: Thieme; 1997. P. 144-53.

4. Janowsky EC, Kupper LL, Hulka BS. Meta-analysis of the relation between silicone breast implants and the risk of connective-tissue diseases. New Engl J Med 2000; 342:781-90.

5. Peters W. Current status of breast implant survival properties and the management of the woman with silicone gel breast implants. Can J Plast Surg 2000; 8(2):54-67.

6. Watson J, Shaw W, Ahn C. Surgical approach to breast augmentation and implant removal: procedures, clinical Evaluations, and complications. Dans : Gorczyca DP, Brenner RJ (rédacteurs). The augmented breast - Radiological & Clinical Perspectives. New York: Thieme; 2001. P. 17-27.

MANAGMENTUL IMAGISTIC AL RECIDIVILOR CANCERULUI GLANDEI MAMARE

Igor Gavrilaşenco IMSP Institul Oncologic

SummaryThe imaging management recurrence of the breast cancer

Frequent resorting to a conservative treatment, as well as to a surgical one in case of mammary cancer with mammary gland after treatment for a long period of time by making use of medical imaging.

The use of imaging methods of observation permits the control of surgical, non surgical and combined effectiveness for the investigation of a possible relapse.

RezumatRecurgerea tot mai frecventă la un tratament conservativ, la fel şi aplicarea tratamentului

chirurgical în cazul cancerului mamar cu păstrarea glandei mamare, necesită o supraveghere în dinamică a glandei mamare după tratamentul aplicat pe o perioadă îndelungată de timp, prin aplicarea imagisticei medicale.

Utilizarea metodelor imagistice de supraveghere permite verificarea eficacităţii tratamentului chirurgical, non chirurgical şi tratamentului combinat în vederea cercetării unei eventuale recidive.

Introducere Este o problemă stringentă, în vederea depistării recidivelor locale potenţial curabile, la

pacientele suferinde de un cancer al glandei mamare şi supuse unei operaţii conservatorii (organomenajate). 7-10% din bolnave prezintă recidive locale la 5 ani după aplicarea tratamentului conservator. Rata pacientelor cu recidive locale după 5 ani de zile diminuă în fiecare an cu 1% şi este important de remarcat faptul că acest risc persistă şi la 20 de ani după tratament[1]. Recidiva apărută şi diagnosticată precoce şi fiind operabilă ( mastectomia), nu agravează pronosticul. În cazul prezenţei metastazelor la distanţă recidivele apărute sunt considerate incurabile[3].

După aplicarea tratamentului chirurgical (la un anumit interval de timp) sunt prezente: edemul, colecţiile, formarea fibrozei, şi ca excepţie microcalcinatele, care pot apărea timpuriu şi se menţin pe tot parcursul postterapeutic evolutiv. Cunoaşterea acestor modificări şi apariţia lor

163

cronologică diminuă erorile de interpretare a imaginilor cicatriciale şi permite de a efectua diagnosticul diferenţial cu o eventuală recidivă.

Scopul Apreciera sensibilitaţii şi specificitaţii fiecărei metode imagistice de bază în vederea

depistării precoce a recidivelor locale mamare. Material şi metode Drept material de studiu a servit un lot de 91 de paciente, suferinde de cancer mamar şi

supuse unui tratament chirurgical organomenajat. Pacientele au fost examinate clinic, mamografic, ecografic, confirmate histologic pre- şi postoperatoriu.

65 de paciente au beneficiat de un tratament conservator de prima intenţie asociat cu tumorectomie şi radioterapie, la 20 de paciente li s-a aplicat complementar chimioterapia şi la 6 paciente - hormonoterapia.

Localizarea recidivelor: în 79,1% (72) cazuri erau în cadranul tumorectomiei primare şi în 20,9% (19) cazuri a fost o altă localizare.

Perioada apariţiei recidivelor, depistate clinico-imagistic a fost de la 6 luni 240 luni, mediana fiind de 36 de luni.

Supravegherea pacientelor s-a efectuat la 4 luni după tratament cu scopul evaluării reacţiei după tratament, apoi o dată la 6 luni timp de 5 ani, şi după 5 ani cu o periodicitate de 12 luni.

Interpretarea rezultatelor clinice şi imagistice diagnostice au fost evaluate în corelaţie cu datele examenului histologic, prelucrate statistic utilizând noţiunile de sensibilitate, specificitate, valoarea predictiv pozitivă (VPP), valoarea predictiv negativă (VPN).

RezultateExamenul clinic. Au fost apreciate 12 tumori palpabile; 19 zone de induraţie izolată; 3

zone depresibile, asociate cu inflamaţie; 2 tumefacţii palpabile, asociate cu zone derpesibile; 2 zone inflamatorii izolate; o retracţie cutanată, asociată cu o zonă depresibilă; o retracţie mamelonară, asociată cu o zonă depresibilă.

Tabelul 1Corelaţia examenul clinic – recidive locale

HistologicClinic

+ - În total

Normal 23 26 49Suspect 14 28 42În total 37 54 91

Sensibilitatea = 38%. Specificitatea = 48%. VPP = 33%. VPN = 53%.Mamografia. Interpretării au fost supuse: cicatricele cutanat, modificările arhitecturale,

pierderea ţesutului glandular, aspectul cicatriciului fibros, citosteatonecroza, calcinatele. Frecvenţa semne mamografice a unei recidive consitue: în 25 de cazuri majorarea volumului

tumoral; în 6 cazuri opacitatea asociată cu o distorsiune arhitecturală; în 8 cazuri prezentă o opacitati pe traiectul cicatricial; în 20 de cazuri prezenţa microcalcinatelor, dintre care în 2 cazuri asociate cu o opacitate şi un caz asociat cu o distorsiune arhitecturală; în 5 cazuri prezenţa distorsiunii arhitecturale.

164

Tabelul 2Corelaţia examenul mamografic – recidive locale

HistologicMamografic

+ - În total

Normal 7 17 24Suspect 30 37 67În total 37 54 91

- Sensibilitatea = 81%. Specificitatea = 31%. VPP = 44%. VPN = 70%.Rezultatul fals negativ a fost confirmat în 2 cazuri de CLI, 1 caz - CDI (opacitatea s-a

vizualizat doar într-o singură incidenţă); 1 caz - sechele postactinice majore; 3 cazuri densitatea sporită a glandei nu-a permis vizualizarea recidivei.

Perioada apariţiei microcalcinatelor în cazul unei recidive (postactinice) este între 22 şi 193 de luni (în mediu 70,8); dar a celoi benigne este de 42,5 luni.

Ecografia. A fost realizată la 56 de paciente supuse unui tratament anticanceros. Sa apriciat: starea cicatricei fibroase; prezenţa nodulului; prezenţa atenuare posterioară; ecogenecitate; contururile modificărilor prezente.

Tabelul 3Caracteristica ecografică a nodulilor depistaţi

HistologicNodul

+ - În total

Contururi:RegulateIregulate

58

115

1613

Ecogenecitate:OmogenăNeomogenă

94

115

209

Prezenţa atenuării posterioare4 5 9

În total 30 37 67

- Sensibilitatea = 70%. Specificitatea ) 36%. VPP = 43%. VPN = 63%.

DiscuţiiSensibilitatea mamografiei în vederea depistării recidivei conform datelor noastre a

constituit 81%. Însă specificitatea metodei rămâne destul de joasă - 31%.Mamografia se recomandă de a fi efectuată între 6-12 luni după tratament, supravegherea

ulterioară se efectuază anual sau mai devreme la prezenţa modificărilor mamografice sau clinice. Îndată după tratament mamografia nu se indică deoarece sunt prizente colecţiile şi edemul postterapeutic, glanda mamară este densă si dureroasă.

Ecografic prezenţa colecţiilor sunt vizibile la fiecare a doua pacientă până la şase luni după aplicarea unui tratament chirurgical, ulterior se resorb după 18 luni: nu trebuie să persiste. În timp ce colecţia se resorbe, fibroza progresează, atenuarea posterioară se accentuază. Aspectul de cicatrice poate fi ca un nodul hipoecogen, confundat cu o tumoare, dar stabilitatea imaginii este în favoarea cicatricei.

Mamografic cicatricea cutanată se prezintă printr-o retracţie cutane, îngroşare localizată, densificarea subdermală, calcifierea nespecifică cutanată sau subcutanată. Cicatricea fibroasă are un aspect de imagine stelară sau pseudo-stelară cu un centru mai puţin dens, spiculii sunt asimetrici şi rămân la o distanţă de la cicatricele cutanat.

La mamografie au fost distinse două probleme semiologice:1. Apariţia sau creşterea unei opacităţi ori unui gradient de densitate;

165

2. Apariţia sau majorarea cantităţii microcalcinatelor.Microcalcifierele, care apar în primii doi ani după finalizarea tratamentului, clasic în

majoritatea cazurilor sunt benigne (de exemplu postactinice). Calcifierile maligne au apărut în mediu la 21 de luni după tratamentul iniţial. Calcifierile benigne au apărut în mediu într-un interval de timp mai mare de 3 ani de la tratamentul iniţial. Din studiu noastru nu există o diferenţă semnificativă în apariţia calcifierilor benigne şi maligne.

Conform datelor noastre, 50% de calcifieri suspecte au dat dovadă de o eventuală recidivă. Cel mai frecvent au fost întâlnite în carcinomul de tip invaziv, asociat cu un component intraductal şi în 2 cazuri de carcinom intraductal izolat. În celelalte 50% de cazuri au fost evidenţiate microcalcifieri benigne, caracterizate prin citosteatonecroză (confirmate histologic).

Rezultate fals negative la mamografie se explica prin:- în 5 cazuri prezentă densităţi majori a glande mamare care ce impedicala evidenţierea

microcalcinatelor pe fondalul ei;- Într-un caz opacitatea a fost vizibilă într-o singură incidenţă (în aşa cazuri mamografia

este complimentată cu ecografia. Aşa dar se recomandă de a efectua mamografia în vederea depistării recidivelor la 6 luni

apoi la 12 luni după tratamentul loco-regional, apoi în fiecare an. Filmele trebuie să fie ideal penetrante, sânul bine etalat, clişeele trebuie să fie comparabile, interpretate în plan morfologic şi evolutiv cu o referinţă la o mamografie postterapeutică.

Creşterea în dimensiuni ori apariţia unei opacităţi, cu creşterea concentrică şi radiară cu un aspect stelar, vorbesc în favoarea unei recidive.

Valoarea mamografiei în vederea depistării recidivelor este discutabilă în literatura mondială de specialitate. Unii autori sunt de părerea că sensibilitatea mamografiei în cazul sânului tratat conservator diminuă: 58,7% [13], alţii prezintă date 90% cazuri [17].

Ecografia la rândul său are o sensibilitate inferioară celei a mamografiei – 70%, dar o specificitate lejer superioară – 36%. Contrariu mamografiei ecografia este bine venită în faza edimatoasă a glandei mamare posterapeutice. Semiologia ecografică a recidivelor este diferită de cea a cancerul primitiv. În acest caz realizarea sistematică a ecografiei este discutabilă. Ecografia are un interes în caz de:

- sechelelor postterapeutice importante; - conul conjunctiv este dens;- când recidiva este situată în zonele laterale la distanţă dificile pentru a fi proiectate la

mamografie.În studiul nostru recidivele nodulare 2 din 3 erau regulate, omogene fără atenuarea

posterioară. În 50% cazuri aspectul lor poate fi bine circumscris ca în cazul unui adenofibrom [18]. Dimensiunile recidivelor nodulare fiind de 6-11 mm., contururi regulate, forma rotundă sau ovalară, axa mare orizontală, fascicolul posterior nemodificat.

În studiul nostru 1/3 din recidive sunt mai mici de 1 sm., ce pune la îndoială apricierea regularităţii conturirilor. Regularitatea contururilor este practic dificil de determinat în leziunile mici. VPP a formei spiculare în studiul nostru a constituit 78% şi este un semn semnificativ în favoarea unei recidive.

Nici mamografia, nici ecografia şi examenul clinic nu sunt sensibile în direcţia determinării extinderii pectorale. Retracţia mamelonară nu este un semn specific (în studiul nostru 4 la număr – bu az fost confirmat histologic). Unicul semn – localizarea proximală a nodului tumoral de mamelon, a fost apreciat ca un element suspect. Îngroşarea şi retracţia cutanată sunt nespecifice pentru o extindere tumorală a pielii fiindcă ele pot corespunde sechelelor postterapeutice.

Criteriile pronostice predictive în apariţia recidivelor locale şi calităţii supravieţuirii sunt: - vârsta tânără (inferioară de 40 de ani), la care riscul de recidivare este înalt;- dimensiunile tumorii, gradul său histologic 2 ori 3, existenţa emboliei limfatice

intramamare, afectarea ganglionilor axilari sunt factorii care influenţează asupra recidivelor locale;

166

- componentul intraductal asociat cu unul ductal infiltrativ (23% de recidive până la 5 ani), tipul lobular, multicentricitatea [11];

- insuficienţa tratamentului iniţial.

ConcluziiMamografia rămâne ca o metodă de prima intenţie, dar este necesară de a fi complectată

de ecografie. Ecografia este examenul de prima intenţie în cazul complicaţiilor postoperatorii imediate (hematom, abces), devenind de a doua intenţie în supravegherea posterapeutică conservatore.

Bibliografie1. Federation Nationale des Centres de lutte contre le cancer. Cancer du sein non

metastatiques.// Arnette Blackwell edit, 1996; 289-95.2. Greenstein Orel S., Fowble B.L., Solin L.J. et al col.. Breast cancer recurrence after

lumpectomy and radiation therapy for early-stage disease: pronostic significance of detection method. // Radiology 1993; 188-94.

3. Fisher B., Wickerham D.L., Deutsh M., Anderson S., Redmond C., Fisher E.R.. Breast tumor recurrence following lympectomy with and without breast irradiation: an overview of recent NSABP finding. // Semin Surg Oncol 1992; 8:153-60.

4. Mendelson E.. Evaluation of the postoperative breast. // Radiol Clin North Am 1992; 30: 107-38.

5. Balu-Maestro C., Bruneton J.N., Geoffray A., Chauvel C., Rogopoulos A., Hery M.D.. La surveiallance echographique du sein trate.// J Radiol 1991 ; 72 : 655-61.

6. Neel-Paprocki V. L’imagerie des seins traites. // Paris 19967. Barbier C., Stines J., Luporsi E., Netter E., Troufleau Ph.. Le suivi mammographique

apres traitement conservateur du cancer du sein : etude retrospective de 170 patients traitees au centre Alexis-Vautrin de Nnacy. // J Le Sein 1992; 2:39-38.

8. Orford J.E., Ingram M., Kaard D., Sheiner H.J.. Scar formation after breast-conserving surgery for cancer.// Br J Surg 1993; 80: 1003-4.

9. Balu-Maestro C., Bruneton J.H., Giudicelli T., Chauvel C., Hery M.D.. Doppler couleur en pathologie tumorale mammaire. //J radiol 1991, 72 :579-83.

10. Boisserie Lacroix, Brun G.. Une echographie trompeuse. Cas clinique.// J Le Sein 1993; 3:247-8.

11. Macmillan R.D., Purushotham A.D., Cordiner C., Dobson H., Mallon E., George W.D.. Predicting local recurrence by correlating preoperative mammographic findings with pathological risk factors in patients with breast cancer. // Br J radiol 1995; 68:445.

12. Body G., Bremond A., Cappelaere P., Dauplat J., Kurtz J., Suzanee F.. Caracteristiques, valeur pronostique et modalites pour cancer du sein.// J Gynecol Obstet Biol Reprod 1994; 23: 64-273.

13. Ciatto S.. Detection of breast cancer local recurrences.// An Oncol 1995; 6:23-6.14. Scheer I.. Radiodiagnostic aspects of the conservative treatment of malignant breast

disease. // Eur Radiol 1994; 4: 95-101.15. Depistage du cancer du sein par mammographie evaluation de la metaanalyse de

Gotzsche et Olsen, // Anaes, jenvier 2002.16. Philpotts L.E., Lee C.H., Haffty B.G., Lange R.C., Tocino I.. Mammographique findings

of reccurrent breast cancer after lumpectomy and radiation therapy : comparasion with primary tumor. // Radiology 1996; 201: 767-71.

17. Dilhuydy M.H., Barreau B., Dihuydy J.M. et al.. Place de l’echographie mammaire dans les seins operes et irradies. // J Le Sein 1994, 4: 103-41.

18. Roussel-Andry E., Gaucher F., Barlier C.. Aspect echographique des recidives du cancer du sein. //J Le Sein 1995; 5: 287-90.

167

19. Leucht W.J., Rabe D.R.. Sonographic findings following conservative surgery and irradiation for breast carcinoma. // Ultrasound Med Biol 1988; 14:27-41.

DIAGNOSTICUL IMAGISTIC AL RECEDIVELOR LOCALE ÎN CANCERUL GLANDEI MAMARE

Igor Gavrilaşenco IMSP Institutul Oncologic

SummaryThe imaging diagnosis the relapse locale breast cancer

The given work represents studying semiotics of relapse and differential to diagnostics at application of imaging’s methods of research, allows solving diagnostic problems between good-quality changes and relapse depending on histological type of tumors. Patients with suspicious of relapse breast cancer (n=91) were examined by mammography, sonography. Sensitivity for mammography was 81%, for sonography it was 70% for relapse locale breast cancer.

RezumatLucrarea dată prezintă studiul semiologiei recidivelor cancerului glandei mamare după

operaţie organomenajate şi diagnosticului diferenţiat prin utilizarea metodelor imagistice de cercetare, care permit soluţionarea diferenţierei modificărilor benigne şi recidivă în dependenţă de tipul histologic al tumorii. Pacientele cu suspectare la recidiva cancerului mamar, într-un număr de 91, au fost examinate la mamografie, ecografie. Sensibilitatea mamografiei a constituit 81%, ecografiei – 70% în vederea depistării recidivelor locale.

Scopul Studiul elementelor imagistice diferenţiate şi greutăţilor întâlnite în vederea rezolvării

dilemei: cicatrice postterapeitic ori prezenţa eventualei recidive a cancerului mamar.

Material şi metode Drept material de studiu a servit un lot de 91 de paciente, suferinde de cancer mamar şi

supuse unui tratament chirurgical conservator. Pacientele au fost examinate clinic, mamografic, ecografic, confirmate histologică pre- şi postoperatoriu.

Localizarea recidivelor: în 79,1% (72) cazuri erau în cadranul tumorectomiei primare şi în 20,9% (19) cazuri a fost o altă localizare.

Perioada apariţiei recidivelor, depistate clinico-imagistic a fost de la 6 luni 240 luni, mediana fiind de 36 de luni.

Rezultate În timpul examenului clinic au fost apreciate 12 tumori palpabile; 19 zone de induraţie

izolată; 3 zone depresibile, asociate cu inflamaţie; 2 tumefacţii palpabile, asociate cu zone derpesibile; 2 zone inflamatorii izolate; o retracţie cutanată, asociată cu o zonă depresibilă; o retracţie mamelonară, asociată cu o zonă depresibilă.

Mamografic s-a vizualizat majorarea volumului tumoral în 25 de cazuri, dintre care 5 erau recidive; în 6 cazuri opacitatea evidenţiată era asociată cu o distorsiune arhitecturală; în 8 cazuri era prezentă o opacitate pe traiectul cicatricial; prezenţa microcalcinatelor au fost evidenţiate în 20 de cazuri, dintre care în 2 cazuri asociate cu o opacitate şi într-un caz cu o distorsiune arhitecturală; prezenţa distorsiunii arhitecturale a fost vizualizată în 5 cazuri.

Ecografia a fost realizată la 56 de paciente supuse unui tratament anticanceros. Dimensiunile leziunilor evidenţiate la ecografie variau între 5-50 mm cu o mediană de 10 mm. S-au vizualizat 29 de noduli cu 8 zone de atenuare posterioară izolată.

168

Nodulul rotund a fost depistat cel mai frecvent în leziunile benigne, prevalenţa sa fiind de ordinea de 14%, cu VPN = 71%. Pentru recidive au fost caracteristice nodulii poliedrici cu o prevalenţă de 56% şi VPP = 71%. Conturul spicular în cazul recidivei a fost evidenţiat în 28% cazuri cu VPP = 78%. Captarea de contrast liniară a fost cauzată de o recidivă a unui carcinom infiltrat asociat cu CIDIS.Captarea de contrast heterogenă a fost vizualizată în cazul recidivelor cu o prevalenţă de 62%, VPP fiind de 70%.

Mamografia a evocat recidive multifocale în 2 cazuri din 14. Tabelul 1

Valorile comparative a metodelor imagistice şi clinice

clinic mamografic ecograficsensibilitatea 38 81 70specificitatea 48 31 36VPP 33 44 43VPN 53 70 63

Discuţii Citosteatonecroza este cauza cea mai frecventă a rezultatelor fals pozitive întâlnite la

utilizarea metodelor imagistice în sânul supus unui tratament anticanceros [1, 2, 3, 6, 17, 21]. Efectiv, fenomenele de autogestiune ale ţesutului adipos mamar sunt întâlnite frecvent în

sânul tratat, procesul de activare a lipazelor adipocitare pot fi declanşate uneori de procedurile chirurgicale şi totdeauna prin radioterapie.În faza de necroză poate fi prezentă şi o reacţie inflamatorie, care se poate manifesta mai mult sau mai puţin intens. Neovascularizarea şi majorarea permeabilităţii capilare [33], care acompaniază această reacţie inflamatorie, explică prezenţa opacifierii în cazul unei citosteatonecrozei. Este o explicaţie logică de referinţă la citostetonecroză, mai ales în faza sa inflamatorie, care se dezvoltă într-un timp destul de rapid după aplicarea tratamentului şi care în cazul efectuării mamografiei la distanţă de la radioterapie permite evitarea acestor rezultate false [26, 29].

Caracterele inflamatorii postoperatorii şi postradice sunt succesibile, în particular la nivelul zonei cicatriciale. Este necesar ca examinarea imagistică să fie efectuată la distanţă cu scopul minimizării valorii fals pozitive [26]. Cicatricele după 6 luni de zile după tratamentul chirurgical şi 9 luni de zile după radioterapie poate da o imagine falsă în 30% cazuri.Şi invers, sânul tratat expus unei examinări imagistice la 18 luni după tratament, cicatricele poate ridica nivelul de semnal după contrastare doar în 7% cazuri. Între 10-18 luni există numeroase variaţii individuale, dar rezultatele fals pozitive sunt numeroase. Aceste rezultate sunt explicite în raport cu:

dimensiunile lezionale inferioare grosimii cupei orientarea leziunii, care puteau fi făcute în axa planului de cupă histologia, care este un factor decisiv.Noi am obţinut aceste rezultate în cazul 1 CIDIS, 1 CLI şi un carcinom tubular asociat cu 1

CIDIS.Utilizarea secvenţelor 3D îmbunătăţeşte sensibilitatea depistării CIDIS, deoarece rezoluţia

spaţială a acestor secvenţe este net superioară celorlalte. Dimensiunile CIDIS, după datele literaturii sunt foarte variabile. În lotul de paciente

examinate de R. Gilles dimensiunile medii erau de ordinea de 45 mm [2].Sensibilitatea metodelor imagistice fiind direct proporţională cu valoarea focarelor de microcalcinate conţinute în CIDIS – cu cât mai multe calcinate se conţin cu atât mai elevată este sensibilitatea.Criteriile morfologice utilizate la interpretarea rezultatelor în CID sunt:

semnele cel mai specifică prezenţa opacifierii liniare ori un munte de noduli coalescenţi

169

opacifiere regională ori difuză opacifiere în cocardă opacifiere spiculară ori nodulară cu contururi iregulate.Sensibilitatea mai mică în CIDIS decât în CID se explică prin absenţa în primul a

vascularizării, nutriţia celulelor tumorale efectuându-se prin difuzie prin mediul înconjurător extracelular. Studiul histologic a confirmat existenţa unei vascularizări periferice în stroma înconjurătoare a CIDIS, dar cu o densitate vasculară variabilă. Această densitate vasculară are tendinţa de a se dezvoltată în comedocarcinom [8]. Necroza tumorală, implicând o proliferare celulară rapidă, dă naştere unei neovascularizări.

Studiul imagistic a CIDIS necesită o rezoluţie spaţială optimală, luând în consideraţie dezvoltarea sa canalară, în comparaţie cu carcinoamele invazive. Este stric necesar de a nu neglija în acelaşi timp şi rezoluţia temporală pentru a obţine şi o specificitate înaltă [20, 21].

CLI - acest tip histologic întâlneşte greutăţi diagnostice la mamografie, reprezentând numai 10% din cancer el induce la mamografie 30% de rezultate fals negative [18, 34].

Problemele diagnostice apărute se explică prin structura sa histologică şi anume: CLI are o evoluţie de dezvoltare particulară. Celulele neoplazice infiltrează ţesutul sănătos sub formă de rânduri de celule „în fire indiene”. Ele sunt diseminate, fiind separate prin tracturile fibroase de zonele normale a ţesutului adipos [18, 20, 34].

Pentru a fi vizualizate mai bine sunt necesare utilizarea tehnicilor cu o rezoluţie spaţială înaltă.

Recidivele în acest tip histologic sunt mai frecvente ca în restul tipuri: 3 din 4 cazuri.Rezultatul fals negativ unul la număr în cazul carcinomului tubular de 5mm asociat cu un

focar de CID, poate fi explicat la fel prin particularitatea histologică a acestui tip de tumoare. Carcinomul tubular este format din celule dispuse în tuburi, care sunt înglobate în stroma fibroasă, fiind extrem de abundentă. Vascularizaţia în acest tip de carcinom este relativ slabă în raport cu volumul tumoral. Ceea ce explică lipsa în unele cazuri a opacifierii.

Concluzie Avansarea tehnologică a metodelor imagistice de diagnosticare a permis soluţionarea dilemei

dintre cicatrice şi recidivă.

Bibliografie1. Fischer U, Kopka L, Grabbe E. Breast carcinoma: effect of preoperative contrast-enhanced MR

imaging on the therapeutic approach. Radiology 1999; 213:881-8882. Gilles R, Guinebretiere JM, Lucidarme O, et al. Nonpalpable breast tumors: diagnosis with contrast-

enhanced subtraction dynamic MR imaging. Radiology 1994; 191:625-631 3. Gilles R, Guinebretiere JM, Toussaint C, et al col. Locally advanced breast cancer: contrast-enhanced

subtraction MR imaging of response to preoperative chemotherapy. Radiology 1994; 191:633-638. 4. Heywang SH, Wolf A, Pruss E, et al. MR imaging of the breast with Gd-DTPA: use and limitations.

Radiology 1989; 171:95-103 5. Hoeffken W., Lany M. Mammography. Georg Thiene. Stutgart 1977.6. Hulka CA, Smith BL, Sgroi DC, et al col. Benign and malignant breast lesions: differentiation with

echo-planar MR imaging. Radiology 1995; 197:33-38. 7. Huo Z., Giger M.L., Vyborny C.J. et al. Analysis of spiculation in the compurized classification of

mammographic masses. Med. Phys 1995, 22:1569-1579.8. James J.S. Evans A.J. Pinder S.E. et al col. Is the presence of mammographic comedo calcification

really a prognostic factor for small screen-detected invasive breast cancers? Clinical Radiology 2003, 58: 54-62.

9. Lesser ML, Rosen PP, Kinne DW. Multicentricity and bilaterality in invasive breast carcinoma. Surgery 1982; 91:234 -240

10. Liberman L., E. A. Morris, M. J.-Y. Lee, J. B. Kaplan, et al col. Breast Lesions Detected on MR Imaging: Features and Positive Predictive Value Am. J. Roentgenol., July 1, 2002; 179(1): 171 - 178.

170

11. Mendelson EB, Berg WA, Merrit CRB. Toward a standardized breast ultrasound lexicon, BIRADS: Ultrasound. In: Miller WT, Berg WA, eds. Seminars in roentgenology, vol. 36: Breast imaging. Philadelphia: Saunders, 2001:217 -225

12. Morris EA. Illustrated breast MR lexicon. In: Miller WT, Berg WA, eds. Seminars in roentgenology, vol. 36: Breast imaging. Philadelphia: Saunders, 2001:238 -249

13. Mumtaz H, Davidson T, Hall-Craggs MA, et al. Comparison of magnetic resonance imaging and conventional triple assessment in locally recurrent breast cancer. Br J Surg 1997; 84:1147-1151.

14. Nunes LW, Schnall MD, Orel SG, et al. Correlation of lesion appearance and histologic findings for the nodes of a breast MR imaging interpretation model. RadioGraphics 1999; 19:79 -92

15. Nunes LW, Schnall MD, Orel SG. Update of breast MR imaging architectural interpretation model. Radiology 2001; 219:484 -494

16. Orel S. G. and M. D. Schnall. MR Imaging of the Breast for the Detection, Diagnosis, and Staging of Breast Cancer Radiology, July 1, 2001; 220(1): 13 - 30.

17. Orel SG, Hochman MG, Schnall MD, Reynolds C, Sullivan DC. High-resolution MR imaging of the breast: clinical context. RadioGraphics 1996; 16:1385-1401.

18. Rodenko GN, Harms SE, Pruneda JM, et al col. MR imaging in the management before surgery of lobular carcinoma of the breast: correlation with pathology. AJR Am J Roentgenol 1996; 167:1415-1419.

19. Rosen PP, Groshen S, Kinne DW, Hellman S. Contralateral breast carcinoma: an assessment of risk and prognosis in stage I (T1N0M0) and stage II (Y1N1M0) patients with 20-year follow-up. Surgery 1989;106:904 -910

20. Rotaru N. Aspectul imagistic al glandei mamare tratate. Analele ştiinţifice USMF V.II Chisinău 2003, p.477-480.

21. Rotaru N. Benign and malignant breast masses and axillary node. Rentgenologia Radiologia Vol X LII Sofia 2003, p.94.

22. Rotaru N. Jovmir V. Differentiation of benign from malignant breast lesions. Imagistica medicală Bucureşti 2002, p. 74-75.

23. Schimpfle MM, Ohmenhauser K, Sand J, Stoll P, Claussen CD. Dynamic 3D-MR mammography: is there a benefit of sophisticated evaluation of enhancement curves for clinical routine? J Magn Reson Imaging 1997; 7:236-240

24. Sickles EA. Periodic mammographic follow-up of probably benign lesions: results of 3184 consecutive cases. Radiology 1991; 179:463 -468

25. Sklair-Levy M., T. H. Samuels, C. Catzavelos, P. Hamilton, and R. Shumak Stromal Fibrosis of the Breast Am. J. Roentgenol., September 1, 2001; 177(3): 573 - 577.

26. Solin LJ. Special considerations. In: Fowble B, Goodman RL, Glick JH, Rosato EF, eds. Breast cancer treatment: a comprehensive guide to management. St Louis, Mo: Mosby–Year Book, 1991; 523-528.

27. Stavros AT, Thickman D, Rapp CL, Dennis MA, Parker SH, Sisney GA. Solid breast nodules: use of sonography to distinguish between benign and malignant lesions. Radiology 1995;196:123 -134

28. Stomper PC, Herman S, Klippenstein DL, et al. Suspect breast lesions: findings at dynamic gadolinium-enhanced MR imaging correlated with mammographic and pathologic features. Radiology 1995; 197:387-395.

29. Sun L, Olsen JO, Robitaille PM. Design and optimization of a breast coil for magnetic resonance imaging. Magn Reson Imaging 1993; 11:73-80.

30. Tilanus-Linthorst MMA, Obdeijn IMM, Bartels KCM, de Koning HJ, Oudkerk M. First experiences in screening women at high risk for breast cancer with MR imaging. Breast Cancer Res Treat 2000;63:53 -60

31. Tristan H. Benmussa M., Bokobsa J. Mammographie et echographie mammaire: de l’image au diagnostic. Medecine Science Flammarion Paris 1988.

32. Warner E, Lockwood G, Math M, et al col. The risk of breast cancer associated with mammographic parenchymal patterns: a meta-analysis of published literature to examine the effect of method of classification Cancer Detect Prev (1992) 16:67-73

33. Weidner N, Semple JP, Welch WR, Folkman J. Tumor angiogenesis and metastasis: correlation in invasive breast carcinoma. N Engl J Med 1991; 324:1-8.

34. Weinstein SP, Orel SG, Heller R, et al col. MR imaging of the breast in patients with invasive lobular carcinoma. AJR Am J Roentgenol 2001; 176:399-406.

171

CANCERUL PANCREATIC: ETIOLOGIE ŞI SINDROAME EREDITARE PRECANCEROASE (Revista literaturii)

Lilia Codrean (Coordonator ştiinţific – Ghidirim Nicolae, dr habilitat)

Catedra Hematologie şi Oncologie USMF ”Nicolae Testimiţanu”

SummaryPancreatic cancer: etiology and precancer hereditary

syndromes (Literature review)The risk factors implicated in the ethiopathogenesis of the pancreatic cancer (CP) are not

many, but the smocking is on the first place. The genetic factors may be implicated in 5-10%, but the specific gene are not found. Many studies founded chronic pancreatitis, diabetus mielitus, obesity like risk factors to CP appearance. Some studies included ”sedentary life style, administration of aspirin” disease of gall bleder alimentary habits and professional risks.

The genetic factors of CP are genetic disease caused by DNA mutation. This mutation can be inherited or may appear in lifetime. The last appear spontaneous by cells abnormal replication or under concerigenes substances actions from smoke of cigareties.

RezumatFactorii de risc implicaţi cu certitudine în etiopatogeneza cancerului pancreatic (CP) sunt

puţini, fumatul fiind pe primul loc. Susceptibilitatea genetică este implicată în 5-10% dintre cazuri, fără a putea fi precizate exact genele implicate. Majoritatea studiilor incriminează pancreatita cronică, diabetul zaharat obezitatea ca şi factori de risc pentru apariţia CP. Unele studii au mai incriminat sedentarismul, consumul de aspirină, boli ale vezicii biliare, obiceiuri alimentare şi expunerile profesionale.

Factorii genetici ai CP sunt bolile genetice cauzate de mutaţii ale ADN. Aceste modificări pot fi moştenite sau pot fi dobândite pe parcursul vieţii. Ultimele apar spontan prin replicare celulară anormală sau sub acţiunea substanţelor cancerigene din fumul de ţigări.

Etiologia CPFactorii de risc implicaţi cu certitudine în etiopatogeneza CP sunt puţini, fumatul fiind pe

primul loc (tab. 1)[7]. Susceptibilitatea genetică este implicată în 5-10% dintre cazuri, fără a putea fi precizate exact genele implicate. Majoritatea studiilor incriminează pancreatita cronică, diabetul zaharat obezitatea ca şi factori de risc pentru apariţia CP. Unele studii au mai incriminat sedentarismul, consumul de aspirină, boli ale veziculei biliare, obiceiuri alimentare şi expunerile profesionale[7,20]. Tabelul 1

Cauzele cancerului de pancreas (conform datelor lui Gerota)

Cauzele % cancer pancreatic Fumatul 30 % Alimentaţia 20 % Ereditatea 5-10 % Pancreatita cronică < 5 % Altele 40 %

Vârsta şi sex.Vârsta medie în momentul diagnosticului este 69.2 la bărbaţi şi 69.5 ani la

femei şi circa 80% din cancer apare între vârsta de 60 şi 80 de ani[7,8]. Incidenţa este mai mare la bărbaţi decât la femei (8.5/100.000 bărbaţi şi 5/100.000 femei în ţările dezvoltate 2.4/100.000

172

bărbaţi şi 1.6/100.000 femei în ţările în curs de dezvoltare)[1,18]. Raportul bărbaţi/femei constituie 1.5/1.

Rasa. Impactul locului naşterei a fost studiat în Israel, demonstrându-se că incidenţa CP în rândul imigranţilor născuţi în Europa sau America este de 10.4/100.000 locuitori, în timp ce, la pacienţi născuţi în Israel raportul este de 5.6/100.000 locuitori[12]. În Franţa incidenţa este de 6/100.000 bărbaţi şi 3/100.000 femei, iar în Italia rata anuală este de 10/100.000 şi în Spania de 7/100.000[2,8]. Incidenţa cea mai ridicată în Europa este în Ungaria, Cehia şi Austria, iar cea mai scăzută în Letonia şi Albania[2]. În Statele Unite incidenţa este crescută la persoanele Afro-Americane (de culoare) faţă de restul populaţiei[12].

Factorii toxici exogeni. Fumatul este cel mai important factor de risc în CP[3]. Mecanismul implică efectul nociv al carcinogenilor proveniţi prin arderea tutunului care sunt absorbiţi de la nivel pulmonar (în special nitrozaminele) şi ajung la pancreas prin circuitul sanguin. Ipoteza difuziunii din duoden în sistemul ductal pancreatic al produşilor înghiţiţi derivaţi din tutun ar putea explica numărul mare de localizări ale cancerului la nivelul capului pancreatic. Majoritatea studiilor au demonstrat că riscul de cancer este mult crescut la fumătorii înstăriţi, în comparaţie cu fumătorii ocazionali şi scade semnificativ la 15 ani de la oprirea fumatului[3,4,10,14]. În cazul carcinoamelor pancreatice, riscul de CP este de 3-4 ori mai mare[3,4].

Nu a fost demonstrat un rol concret al alcoolului ca şi factor etiologic implicat în apariţia CP[15,18]. Însă, fumatul şi consumul excesiv de băuturi alcoolice, în special berea, creşte riscul apariţiei CP, relevă un studiu al cercetătorilor de la Universitatea din Michigan, SUA. Berea afectează mult mai puternic pancreasul în comparaţie cu tăriile sau cu vinul. Comparând efectul berei, al vinului şi al tăriei, cercetătorii au observat că berea este singura care scade vârsta apariţiei CP. Băutorii de bere, cei care consumă în fiecare zi mai mult de trei pahare, sunt cei mai predispuşi dezvoltării bolii. Comparativ cu un pacient diagnosticat cu CP, din alte motive decât acesta, ei trăiesc mai puţin cu zece ani [16,22].

Rolul cafelei rămâne contraversat: studiile caz-control desfăşurate în Finlanda şi Norvegia nu au relevat o asociere cu apariţia CP[5,6]. Nu au existat asocieri statistice semnificative nici în privinţa consumului de ceai sau de cafea decofeinizată[17,19].

Pancreatita cronică. Pacienţii cu pancreatită cronică (alcoolică, non-alcoolică, ereditară, tropicală) au un risc mult mai mare de CP, în comparaţie cu populaţia sănătoasă, inflamaţia prelungită a pancreasului fiind probabil cauza declanşatoare a carcinogenezei. Pentru pancreatita tropicală şi ereditară riscul este mult mai crescut datorită debutului bolii la vârste fragede[9,12,15].

Diabetul zaharat. Diabetul zaharat tip II este frecvent asociat cu un risc crescut de CP. Adesea diabetul este întâlnit ca o manifestare clinică a CP prezentând alterarea toleranţei la glucoză sau chiar diabet manifest[6]. Riscul crescut a fost constatat, în special, la pacienţii cu diabet zaharat tip II, diagnosticat după vârsta de 40 de ani. Mecanismele sunt incerte, fiind incriminate hiperinsulinemia şi expunerea peste 5 ani al concentraţiei ridicate a glucozei sanguine.

Colecistectomia şi litiaza biliară. Mai multe studii caz-control au raportat un risc crescut de CP printre indivizii cu istoric de afecţiune ale colecistului, în special litiază biliară sau la pacienţii cu colecistectomie în antecedente[6]. Este necesară o perioadă de timp de cel puţin 5 ani de la operaţie pentru apariţia tumorii, mecanismul fiind reprezentat de nivelurile anormale de colecistokinină plasmatică la aceşti pacienţi. Se consideră că există o corelaţie directă dintre frecvenţa calculilor biliari colesterinici şi CP. Astfel, după colecistectomie, CP apare tot mai rar. Pe baza acestor date s-a elaborat ipoteza că unul din factorii care favorizează apariţia CP reprezintă acizii biliari secundari care pătrund în pancreas din bilă[2].

Gastrectomia. Pacienţii cu rezecţie gastrică parţială au un risc crescut de a dezvolta un CP[3].

Hormonii sexuali. În celulele CP s-au depistat receptori pentru estrogene, progesteron şi androgen. Se consideră că hormonii sexuali participă la procesele metabolice din epiteliul

173

canalelor pancreatice. Pe baza acestor date se consideră influenţa hormonilor sexuali ca factori cancerigeni. Cu ajutorul hormonilor se influenţează asupra evoluţiei CP la animalele de laborator. Cu toate acestea, încă se pare că este devreme de confirmat faptul că hormonii sexuali provoacă CP.

Obezitatea. În ultimii ani, studiile prospective au evidenţiat relaţii de cauzalitate între obezitate şi CP. Cel mai mare studiu populaţional realizat de Asociaţia Americană a Cancerului pe 1908 bărbaţi şi 1650 femei urmăriţi timp de 16 ani a raportat un risc mult mai crescut de a dezvolta CP la pacienţi cu indexul masei corporale peste 30 kg/m²[6]. Obezitatea duce la anomalii metabolice, inclusiv rezistenţa la insulină, hiperinsulinemie şi toleranţă scăzută la glucoză care pot contribui la apariţia diabetului şi a bolilor pancreatice[13].

Activitatea fizică. Exerciţiul fizic este un factor care îmbunătăţeşte toleranţa la glucoză. Două studii recent publicate, care au comparat exerciţiul fizic moderat versus sedentarism, au arătat o reducere de până la 50% a riscului de CP, atât la bărbaţi, cât şi la femei[14].

Ocupaţii cu risc. Asocierea CP cu expunerile profesionale la carcinogeni rămâne în continuare un subiect contraversat[1]. O meta-analiză a profesiilor şi CP sugerează că expunerile la crom, nichel, siliciu, solvenţi organici, hidrocarburi aromate policiclice şi insecticide organoclorurate pot mări riscul apariţiei mutaţiilor cu risc oncogen[13]. Alţi agenţi nespecifici incriminaţi sunt asbestul, radiaţiile ionizante şi anilinele. Cel mai expuşi riscului profesional sunt spălătorii, tăbăcarii, fermierii, muncitorii în industria metalurgică, chimică, tipografică şi petrolieră[14].

Sindroame ereditare precanceroase:Factorii genetici ai CP sunt bolile genetice cauzate de mutaţii ale ADN. Aceste modificări

pot fi moştenite sau pot fi dobândite pe parcursul vieţii[11]. Ultimele apar spontan prin replicare celulară anormală sau sub acţiunea substanţelor cancerigene din fumul de ţigări[16].

Aproximativ 5-10% din tumorile pancreatice maligne au o cauză genetică. Sindroamele ereditare majore, asociate cu această neoplazie, includ cancerul colonic ereditar non-polipozic, cancerul de sân asociat cu mutaţii ale genelor BCRA 2, FAMM sau p16, ataxia-teleangiectazie şi boala von Hippel-Lindau[8,9,15,16]. Unele boli pancreatice genetice cum ar fi: fibroza chistică şi pancreatita cronică ereditară asociază un risc crescut CP[21]; riscul de dezvoltare a CP este de aproximativ de 50 de ori mai mare la pacienţii cu pancreatită cronică ereditară, decât în populaţia generală[9,10]. La nivel molecular, la 90% din bolnavi cu CP s-au depistat mutaţii oncogene K-ras, şi la 70-80% pacienţi s-au depistat gene supresoare p 53 şi p16. Mutaţii ale altor gene sunt mai puţin răspândite. De asemenea se consideră că 85-98% - de mutaţia şi deleţia genei CDKN 2; 50% - mutaţia TP 53; 55% - de deleţii homozigote sau mutaţii Smod 4.

O tehnică specială, Cariotipare Spectrală, colorează mutaţiile ADN-ului în mod diferit. Se vizualizează dispunerea cromozomilor multicolori care modifică în diferite fragmente materialul genetic (ADN). Aceste modificări şi alte anormalităţi genetice observate în CP sunt investigate viguros în diverse spitale în particular de Johns Hopkins, Baltimor. CP se poate transmite de la o generaţie la alta; s-a estimat că circa 10% din CP este ereditar. Numeroase sindroame transmise ereditar sunt cauze ale CP. Acestea sunt:

CP familial. Se moşteneşte autosomal dominant. Numeroşi cercetători studiază vigilent pentru a descoperi noi cauze a CP în unele familii. Recent s-a demonstrat prezenţa unui locus susceptibil prezent pe cromozomul 4q32-34.

Gena familială a cancerului de sân (BRCA2). BRCA2 este cea dea doua genă familială a cancerului de sân identificată. Recent, s-a demonstrat că circa 10% din CP sunt cauzate de defecte moştenite ale acestei gene. Un deficit particular în BRCA2 (o mutaţie numită 6174 del T) se găseşte la aproape 1% de indivizi – descendenţi evrei Aşkenazi ceea ce ar putea explica rata mai înaltă de CP observată la evrei comparativ cu catolicii şi protestanţii. La 6% de evrei Aşkenazi este o mutaţie/polimorfism de 11307 K, ceea ce sporeşte şansele lor de debut de cancer a tractului gastrointestinal, inclusiv pancreatic. BRCA – genă complexă modificată de 3350 AA s-a descoperit pe cromozomul 13q12. Aceasta este o componentă importantă a ciclului care protejează celulele de efectele alterării ADN. Majoritatea mutaţiilor duc la alterări proteice

174

şi cancerul se dezvoltă în cazul când se pierde a doua copie. Adiţional, BRCA2 s-a depistat a fi o genă tumorală. Mutaţia BRCA2 este markerul genetic cel mai frecvent identificat la pacienţii cu CP familial. În afară de legătura cu CP, BRCA2 este asociată cu incidenţa crescută a cancerului de sân la bărbaţi, cancerul de prostată, cancerul vezicii biliare, căilor biliare şi stomacului şi a mielomului multiplu[15].

Sindromul Peutz – Jeghers este un sindrom ereditar foarte rar întâlnit. La persoanele afectate se dezvoltă polipi în intestinul subţire şi pigmentarea buzelor. Aceşti polipi sunt dezvoltaţi din ţesutul de la suprafaţa mucoasei intestinale. Sindromul se transmite autosomal dominant cu modificări cromozomiale a locusului 19p13.3. Mutaţiile sunt bine raportate în gena LKB1/STK11 354. Pacienţii cu sindrom Peutz – Jeghers au un risc crescut de a dezvolta diverse neoplasme, inclusiv CP. Acest sindrom include:

1. pigmentare peribucală;2. pigmentarea degetelor;3. hamartoame pe parcursul sistemului digestiv;4. CP şi a intestinului subţire;5. cancer colorectal.

Melanom familial. Sindromul Melanom Nev Multiplu Atipic familial (FAMMM) reprezintă un sindrom ereditar rar întâlnit. Persoanele afectate dezvoltă nevi cutanaţi şi melanoame. Aceşti pacienţi au un risc crescut de a dezvolta CP. Din toţi factorii moşteniţi, circa 5–10% revin sindromului de melanom, sindromul nevului displastic, FAMMM şi sindromului Melanom–Astrocitom. Au fost suspectate gene susceptibile pentru melanom: CMM1 de pe cromozomul 1p36 şi al doilea locus de pe 9p21 (gena implicată este CDKN2).

Sindromul FAMMM este asociat cu apariţia CP. Studiile despre riscul apariţiei CP în aceste familii este elevant cu al factorului 13.4. Astrocitomul şi sarcomul sunt multipli în unele melanoame familiale. Într-un studiu pe 159 de cazuri familiale de CP, 12% s-a determinat fenotipuri cutanate de FAMMM, pe când mutaţia genei CDKN2A a rămas neidentificată. Alte studii recente despre melanom şi CP raportează mutaţii ale Gly93Trp.

Cancer de colon ereditar. HNPCC este caracterizat printr-o predispoziţie ereditară de a dezvolta cancer de colon, cancer endometrial, cancer gastric, cancer ovarian şi unele tipuri de cancer urogenital. Pacienţii cu HNPCC au un risc crescut de a dezvolta CP. Întradevăr, în HNPCC este prezent un ADN specific ce produce o instabilitate microsatelită, aceste modificări fiind detectate într-o fracţie mică (circa 4%) în CP. Moştenirea autosomal dominantă include şi genele MLH1, MSH2 şi MSH6.

Pancreatita ereditară. Este o boală rară şi se caracterizează prin dezvoltarea pancreatitei din tinereţe. Gena responsabilă de pancreatita ereditată este gena tripsinogen care produce mutaţie în cromozomul 7q35. Această genă codează cationic tripsinogenul, produce mutaţii, insuficienţa mecanismelor de inactivare a tripsinei şi în rezultat autodigestie pancreatică. Epiteliul pancreatic cronicizat produce o regenerare dereglată, servind drept factor de risc a CP. Aceşti pacienţi au un risc crescut pentru pancreatită, insuficienţa pancreasului exocrin, diabet zaharat şi CP.

Bibliografie1. Bray F, Sankila R, Ferlaz J, Parkin DM. Estimates of cancer incidence and mortality in

Europe in 1995. Eur J Cancer. 2002; 39: 99-1662. Bonelli L, Aste H, Bovo P, et al. Exocrine pancreatic cancer cigarette smoking, and

diabetes mellitus: a case-control study in northern Italy. Pancreas. 2003; 27: 143-1493. Botnaru Victor. Compendiu de gastroenterologie. Cancerul pancreatic.Chişinău 2006:

366-3734. Buligescu L. Semiologia pancreatică. Ecoendoscopia pancreasului. Tratat de

hepatogastroenterologie, Vol II, 1999; 865-899

175

5. Dewitt J, Devereaux BM, Lehman GA, Sherman S, Imperiale TF. Comparison of endoscopic ultrasound and computed tomography for the preoperative evoluation of pancreatic cancer: a systematic review. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 717-725

6. Gapstur SM, Gann PH, Lowe W, Liu K, Colangelo L, Dyer A. Abnormal glucose metabolism and pancreatic cancer mortality. JAMA. 2000; 283: 2552-2558

7. Gherasim L. Medicina internă. Bolile digestive, hepatice şi pancreatice. Cancerul pancreatic. Bucureşti 2002 Vol III:1037-1087 8. Ghidirim N. Cancerul zonei pancreatoduodenale. Oncologie clinică, 1998; 205-219.

9. Lowenfels AB, Maisonneuve P, Whitcomb DC, Learch MM, DiMagno EP. Cigarette smoking as a risk factor for pancreatic cancer in patients with hereditary pancreatitis. J Am Med Assoc 2001; 286: 169-170

10. Lowerfels AB, Maissoneuve P. Epidemiology and prevention of pancreatic cancer. Jpn J Clin Oncol. 2004; 34: 238-244

11. Mansher S, Anirban M. Pancreatology 2007; 7: 9-1912. Michauld DS. Epidemiology of pancreatic cancer. Minerva Chir. 2004; 59: 99-11113. Michaud DS, Giovannucci E, Willett WC, Colditz GA, Fuchs CS. Dietary meat, dairy

product, fat, and cholesterol and pancreatic cancer risk in a prospective study. Am J Epidimiol. 2003; 157: 1115-1125

14. Newcomb PA, Carbone PP. The health consequences of smoking. Med Clin North 1991; 6: 305-331

15. Otsuki M, Tashiro M. Cronic pancreatitis and pancreatic cancer, lifestyle-related diseases. Intern Med. 2007; 46:109-113

16. Ozcelik H, Schmocker B, Di Nicola N, Shi XH, Langer B, Moore M, et al. Germline BRCA2 6174delT mutations in Ashkenazi Jewish pancreatic cancer patiens. Not Genet 1997; 16: 17-18

17. Partanen T, Hemminki K, Vainio H, Kauppinen T. Coffee consumption not associated with risk of pancreas cancer in Finland. Prev Med. 1995; 24: 213-216

18. Shabam Bashir and Neel Shah. Pancreatic Cancer-Diagnosis and Stagning. Indian Journal for the Practising Doctor. Vol III, 2006

19. Stensvold I, Jacobsen BK. Coffee and cancer: a prospective study a 43000 Norwegian men and women. Cancer Causes Control. 1994; 5: 401-408

20. Tâbârnă Gh. Cancerul pancreatic. Ghid clinic de oncologie, 2003; 422-435.21. Qiu D, Kurosawa M, Lin Y, et al. Overwiev of the epidimiology of pancreatic cancer

focusing of the JACC Study. J Epidimiol. 2005; 15: 157-16722. Welsch T, Kleeff J, Seitz HK, Buchler P, Friess H, Buchler MW. Update on

pancreatic cancer and alcohol-associated risk. J Gastroenterol Hepatol. 2006; 21: 69-75

176