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PROCESAMIENTO DE SEÑALES E IMÁGENES: TEORÍA Y APLICACIONES

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Análisis Tiempo-Frecuencia de la Variabilidad de la Frecuencia Cardíaca y la Presión Arterial

MARCELO R. RISK a Y AGUSTÍN J. RAMÍREZ b

a Centro de Procesamiento de Señales e Imágenes,

Facultad Regional Buenos Aires, Universidad Tecnológica Nacional, Argentina b Universidad Favaloro y CONICET, Buenos Aires, Argentina

Introducción

El estudio de las fluctuaciones rítmicas de la señal de la presión arterial (PA) reconoce sus inicios hace aproximadamente dos siglos cuando Stephen Hales, en 1733 (Hales 1733), efectúa la primera descripción seguida por aquella sobre las fluctuaciones del ritmo cardíaco efectuada por Albrecht von Haller, unos 27 años después. En 1847, Carl Ludwig (Ludwig 1847), mediante el registro continuo de la presión arterial en caballos o perros, pudo graficar las fluctuaciones rítmicas de la presión arterial. Sin embargo, la atracción que este evento generó para su investigación se originó en la espontaneidad de su manifestación en el sistema circulatorio, así como en la falta de una razonable interpretación de estas oscilaciones, no sólo con relación a sus orígenes, sino también de su papel fisiológico. Es interesante recordar que las primeras descripciones se relacionan siempre con aquéllas que muestran un sincronismo con la respiración dada la facilidad de su visualización sea en animales de laboratorio o en humanos.

La interpretación del significado de estas oscilaciones comienza con Carl Ludwig (Ludwig 1847) quien propuso que las oscilaciones de la presión arterial coincidentes con la respiración se originarían en la acción de compresión/estiramiento ejercida sobre los vasos por los cambios de la presión intratorácica durante la espiración y la inspiración, sugiriendo que éstos serían efectos colaterales sobreimpuestos en la circulación normal. Sin embargo, el análisis sistemático de las influencias mecánicas ejercidas por la respiración sobre la circulación se inicia a mediados del siglo XIX con Donders en 1853 (Donders 1853) y Einbrodt, colaborador de von Ludwig, en 1860 (Einbrodt 1860).

Los estudios realizados en esta época demostraron que el efecto mecánico intratorácico sobre las arterias, para explicar las oscilaciones respiratorias de la onda de PA, era errónea. Para ello se basaron en la demostración que las variaciones de la presión intratorácica, son del orden de los 5 mmHg mientras que las amplitudes de las ondas respiratorias de la PA normalmente alcanzan valores dos a cuatro veces mayores.

Alrededor de la primera mitad del siglo veinte, se incrementó el conocimiento sobre las ondas respiratorias de la PA demostrándose que las acciones mecánicas del sistema de baja presión, son más eficientes para la producción de fluctuaciones de la

ANÁLISIS TIEMPO-FRECUENCIA DE LA FRECUENCIA CARDIACA Risk M.R. et al

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PA que para ejercer un efecto mecánico sobre los vasos intratorácicos. De todas maneras, quedaba aún en duda si esta acción respiratoria sobre la PA era un fenómeno de interacción directa, dentro del sistema nervioso central (entre núcleos responsables del control de la PA y/o la respiración), o si sería sólo la interacción entre la actividad de un oscilador (respiración) con la desarrollada por un generador de señal (núcleo responsable del tono vascular).

En esta última propuesta se sugería que ambos centros, en su actividad oscilatoria normal, debían compatibilizar sus frecuencias de descarga para mantener el equilibrio del sistema que controlaban. Este último concepto fue verificado por diferentes autores (Holst 1939, Koepchen 1958 y 1962) quienes mostraron que dentro de la señal de la PA y la frecuencia cardíaca pueden diferenciarse diferentes frecuencias de oscilación en coincidencia con:

a) la respiración, b) las frecuencias menores (ondas vasomotoras) y c) las frecuencias mayores. La interpretación de estos hallazgos se vio facilitada por la descripción de Erich

von Holst en 1939 (Holst 1939), de las reglas de coordinación entre los ritmos motores generados a nivel central. Ello permitió demostrar que la coordinación existente entre las innervaciones respiratoria, vasomotora y cronotrópica cardíaca obedecen exactamente a las reglas de la coordinación denominada "relativa" o de "sliding", lo cual implica que dos ritmos facultativamente independientes y variables pueden interactuar entre ellos. Esto se puede observar durante hipocapnia, cuando el ritmo de descarga del nervio frénico desaparece mientras que la fluctuación rítmica vasomotora se mantiene (Holst 1939).

En 1958 se demostró (Golenhofen 1958) que las reglas de coordinación relativa entre el ritmo respiratorio y la onda de presión arterial pueden ser observadas en humanos. Rastreando en la literatura se puede observar que el concepto de coordinación relativa está presente en trabajos previos y posteriores en los cuales se demuestra cómo el ritmo vasomotor es "arrastrado" por el ritmo respiratorio para desplazar su ritmo de descarga. Más recientemente, se ha demostrado, a traves del corte de las aferencias del barorreflejo en gatos (Di Rienzo 1991), que su ausencia produce una significativa disminución del componente oscilatorio de frecuencia media y un incremento del componente de baja frecuencia. Ello permitió plantear que el barorreflejo, con una freceuncia de oscilación mayor que la del nucleo responsable del tono vascular periférico, es capaz de arrastrarlo hacia su propia frecuencia de oscilación. Ello se ratifica por el hecho que, luego de la desnervación sinoaórtica, la variabilidad de la presión arterial aumenta mientras que aquella correspondiente a la de la frecuencia cardíaca disminuye significativamente en todas sus bandas oscilatorias.


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Por otro lado, estas diferentes oscilaciones de los valores de la presión arterial que se observan normalmente cuando se mide reiterativamente la presión arterial en un individuo, permitió incorporar el concepto de la variabilidad de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Ello matemáticamente se pudo cuantificar a través de la evaluación de la desviación estándar del promedio de valores obtenidos o su varianza (Mancia 1986a y b). Hoy se sabe que esta variabilidad contiene oscilaciones regulares de diferentes frecuencias (Mancia 1985, Parati 1990, Di Rienzo 1989, Furlan 1990). Aunque los mecanismos de producción así como el significado fisiológico de estas oscilaciones aún no están debidamente clarificados, se sabe que las oscilaciones de 0.25 Hz, también denominadas ondas de Traube-Hering, están relacionadas con la actividad respiratoria (Doenhorst 1952, Hirsch 1981). Aquéllas con una frecuencia de 0.1 Hz, también denominadas ondas de Mayer, fueron relacionadas con la actividad vasomotora inducida por la actividad del barorreflejo (DeBoer 1987, Wesseling 1983 y 1985). Menor consenso existe en relación a la naturaleza de las oscilaciones de 0.05 Hz aún cuando diversos autores sugieren una relación con la actividad del sistema termorregulatorio (Burto 1939, Hyndman 1971). De todas formas el análisis en el dominio del tiempo de la variabilidad de la presión arterial y del intervalo del pulso, como expresión de la frecuencia cardíaca, a través de las 24 horas en humanos o en períodos prolongados en animales de laboratorio, han probado ser una importante herramienta en las siguientes situaciones:

a) el estudio de los mecanismos responsables del control neural de la

regulación de la presión arterial y frecuencia cardíaca (Littler 1975, Ramirez 1985, Parati 1988),

b) el mejoramiento del diagnóstico de la hipertensión arterial (Littler 1975, Sokolow 1980, Mancia 1983) y

c) la verificación de la efectividad terapéutica en esta patología (Mancia 1984).

Variabilidad de la frecuencia cardiaca en la diabetes

La mortalidad en pacientes que sufren de diabetes puede ser predecida con el resultado de las pruebas que permiten la evaluación de la actividad del Sistema Nervioso Autónomo (SNA). Es asi como, una disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca, asociada con la disminución del tono parasimpático, está asociada con un incremento de la mortalidad en 10 años del 25% al 50% (Levitt 1996, Ziegler 1994, Vinik 2001).

Evidencias recientes indican que el aumento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca puede reducirse con un buen control de la glucemia (DCCT study 1993), y con ejercicios físicos (Gaede 1999), ingesta de antioxidantes (Ziegler 1998), beta-bloqueantes (Pousset 1996). Sin embargo, existe la necesidad de poder


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cuantificar con precisión la respuesta terapeútica de los pacientes con complicaciones debido a la diabetes.

Las pruebas estandarizadas de la variabilidad de la frecuencia cardíaca que miden la respuesta a estímulos controlados son las más utilizadas para la evaluación de la función autonómica (Ewing 1981, Clarke 1979, Mackay 1979). Se sabe desde hace mucho tiempo que la relación espiración/inspiración (E/I) de los intervalos RR más largos del electrocardiograma (ECG) derivado de la prueba de reespiración metronómica, es el método preferido para estudiar la función autonómica cardíaca (Low 1997). Las pruebas no estandarizadas, como las cintas Holter o los registros con respiración espontánea, pueden ser muy difíciles de comparar, debido a la falta del mismo estímulo y a la presencia de variables confundentes (Aronson 1997).

Sin embargo, muchos estudios han propuesto que el uso de una batería de pruebas de la función autonómica (Levitt 1995, Ziegler 1992, Low 1997a y 1997b).

Nuevos desarrollos en el control más preciso de los estímulos en las pruebas, así como la evaluación por un analista especialmente entrenado, han mejorado la calidad de los resultados. La mejor reproducibilidad de las pruebas con la misma calidad en los resultados, en diferentes centros, significa que se puede acceder a la performance esperada de un laboratorio de investigación.

Utilizando las tres pruebas estandard para la evaluación de la function autonómica cardíaca: respiración metronómica (E/I), prueba de Valsalva (relación de, RV) y prueba de pararse (RP), los objetivos del presente trabajo fueron:

a) calcular la sensibilidad, especificidad y las tasas de probabilidad para

cada prueba y determinar el major umbral de normalidad, b) calcular un ordenamiento de las diferentes alternativas que resultan de

combinar los resultados de las tres pruebas, c) determinar la eficacia del ordenamiento en una base de datos de

pacientes, desarrollar un modelo estadístico que corrija los errores debido a los efectos de la edad y la duración de la diabetes, dicho modelo se presenta como un monograma.

Es asi como, el análisis de la variabilidad de las señales cardiorespiratorias

permite estudiar los mecanismos de regulación del sistema cardiovascular no solo en condición de normalidad sino también cuando estos se alteran para producir la condiciones de enfermedad, por ejemplo la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca, la diabetes ente otras (Risk 1996a y 1996b, Saul 1990, Guzetti 1990, Freeman 1991).

Numerosas técnicas han sido aplicadas al análisis de la variabilidad de las señales cardiorespiratorias, tanto en el dominio del tiempo como en el de la frecuencia. Entre las más importantes podemos citar la transformada rápida de


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Fourier (TRF), la estimación de parámetros mediante modelos autoregresivo (AR) y autoregresivo de media móvil (ARMA), la estimación espectral mediante el método de Blackman-Tukey (BT) (Risk 1996a y 1996b). Otros métodos de análisis de señales no lineales, como por ejemplo el análisis de las series temporales mediante la teoría de fractales y caos (Golderberger 1990, Glass 1993), proporcionan información adicional sobre las características dinámicas de este fenómeno.

Entre los métodos de análisis tiempo-frecuencia, la transformada ondita (TO) ha demostrado ser una herramienta de gran utilidad (Chui 1992, Mallat 1989). Los métodos clásicos de estimación espectral requieren la cuasi-estacionaridad de las señales a analizar, y a pesar que estos métodos tienen una excelente resolución en frecuencia, en muchos casos su resolución temporal es insuficiente. Además los cambios dinámicos de las señales cardiorespiratorias pueden hacer que la suposición de la estacionariedad de las señales resulte inapropiada.

Una de las grandes ventajas de la TO es que presenta una buena localización tiempo-frecuencia y permite una descomposición jerárquica de los datos; los cuales pueden ser reconstruidos desde distintos niveles de resolución, obteniendo la componente temporal correspondiente al aporte de la frecuencia en la banda de las frecuencias analizada.

En el presente trabajo hemos considerado el caso especial en el cual las funciones forman una base ortonormal. Los filtros de descomposición (filtros espejos en cuadratura) tienen una estructura recursiva sencilla y pueden ser implementados eficientemente utilizando algoritmos computacionales rápidos. El sistema nervioso autonómico (SNA) tiene dos divisiones anatómicas y funcionales: el simpático y el parasimpático, ambos tienen gran importancia en la regulación cardiovascular (Figura 1).

Una técnica que puede emplearse para analizar la función cardiovascular del SNA es el análisis en el dominio de la frecuencia. Como ya ha sido publivado en muchos trabajos, las fluctuaciones de baja frecuencia (<0.15 Hz) son debidas a ambos sistemas, simpático y parasimpático, mientras que las de alta frecuencia (>0.15 Hz) son debidas principalmente al sistema parasimpático.

La maniobra de Vasalva es una prueba estándar del SNA, la cual activa tanto el simpático como el parasimpático. Debido a la corta duración de los datos obtenidos mediante la maniobra de Vasalva, las técnicas en el dominio de la frecuencia tales como la Transformada Rápida de Fourier (TRF), no son buenos estimadores de las fluctuaciones. En su lugar otras técnicas tales como la Transformada de Ondita Discreta (TOD) pueden ser aplicadas. La TOD, al contrario de la TRF, descompone una señal no estacionaria en el tiempo, proveyendo resolución en el tiempo y la frecuencia. En el presente capítulo presentaremos algoritmos utilizados en nuestras investigaciones, para la estimación de la variabilidad de las señales cardio-respiratorias, en los dominios del tiempo, la frecuencia y el tiempo-frecuencia.


El presente capítulo está organizado de la siguiente manera: en la siguiente sección se presenta la notación, definiciones matemáticas y se introduce el marco teórico de la transformada ondita que permite definir los filtros digitales que serán utilizados en la implementación computacional. En la sección resultados se presenta el análisis de los datos con señales reales y la discusión. Finalmente, se presentan las conclusiones.

Figura 1: diagrama del flujo de señales involucrados en la regulación de la FC durante las pruebas de E/I, Valsalva y pararse; los baroreceptores arteriales y cardiopulmonares sensan la presión arterial en la arteria carótida, el corazón y

los pulmones. Otros receptores son los químicos, y los receptors de estiramiento del pecho y pulmonares, así como también el estado emocional del sujeto. La información va hacia el tronco encefálico, y luego el sistema nervioso autonómico modula el nodo sinusal (NSA) a través de los sistemas

simpático y parasimpático (nervio vago).

Métodos de estimación espectral Para nuestro estudio se utilizaron los registros de la base de datos desarrollada

en colaboración entre la Escuela de Medicina de Harvard, el Massachusetts Institute of Technology y la Escuela de Medicina de la Fundación Favaloro (HMS-MIT-FFMS) (Sobh 1995). Los registros de esta base de datos contienen tres canales multiplexados de presión arterial (PA), electrocardiograma (ECG) y volumen pulmonar instantáneo (VPI), muestreados, previo filtrado antialias a 180 Hz, por un conversor analógico-digital a 360 muestras por segundo. Las tres señales fueron medidas en 14 sujetos humanos, antes y durante bloqueo 210


farmacológico autonómico en combinación con cambios de postura. La PA se midió con un catéter intrarterial, el VPI fue medido con un pletismógrafo de inductancia (Respitrace), mientras que el ECG fue medido con electrodos de superficie utilizando la derivación II. Extracción de Parámetros

Para la extracción de los parámetros de las tres señales, el primer paso fue identificar los latidos de cada registro, para lo cual se investigó el canal de ECG con un algoritmo de localización del complejo QRS (Risk 1995). Luego con dicha localización de las ondas R se construyeron series de latidos y series temporales de frecuencia cardíaca (FC) instantánea. Se entiende por FC instantánea la señal de FC equiespaciada en el tiempo; o en otras palabras a una frecuencia de muestreo fija (Berger 1986).

Una vez identificados los latidos se buscaron las respectivas presiones sistólicas (PS), diastólicas (PD) y medias (PM) correspondientes a cada uno de ellos, así como la presión de pulso (PP: diferencia entre PS y PD) para luego construir las series de latidos y series temporales. Para la serie de latidos de VPI se tomaron los valores correspondientes a cada onda R del ECG.

La serie de latidos de FC se denomina tacograma (Cerutti 1992), así como la serie de presiones sistólicas se denomina sistograma, y la serie de presiones diastólicas, diastograma. Cada una de ellas se puede representar como una función del número de intervalo (Rompelman 1977): T i A t ti i( ) ( )= − −1 , donde i = … , -2, -1, 0, 1, 2, … y A es una constante (1)

Si bien las series de latidos se pueden utilizar como dato para el cálculo de la densidad del espectro de potencia, las series de latidos no están equiespaciadas en el tiempo, por lo cual se considera más correcto calcular series temporales equiespaciadas, las cuales reflejan variaciones instantáneas (Voorde 1992).

En el cálculo de las series temporales en primera instancia se tiene en cuenta el momento en tiempo real en el cual se producen los eventos. Luego de ello, para obtener la serie temporal se muestrea a una frecuencia fija de 3 Hz (con período �t, figura 2). Los valores de la variable en estudio deben identificarse por interpolación de los valores intermedios. La única condición del método de interpolación es la simetría, donde en caso de no existir, se puede introducir errores de fase en la serie temporal (Luczak 1973). La representación de la frecuencia cardíaca en función del tiempo se puede expresar con la siguiente ecuación:

211

−1T t B T t t t ti

i i i( ) ( ) ( )= − −=−∞

∞

−∑ 1 δ (2)


donde B es una constante y � es la función impulso. En la figura 3 se puede observar las series temporales derivadas de la PA.

Figura 2: señal de ECG; serie de latidos de FC derivada del ECG; T(t) en línea fina y en flechas la FC instantánea, muestreada a un intervalo constante �t.

Análisis Espectral

Para el análisis de la densidad de potencia espectral se implementaron los siguientes métodos: � Transformada rápida de Fourier. � Método de Blackman-Tukey (con ventana gaussiana). � Transformada ondita. Transformada rápida de Fourier

La estimación espectral utilizando la Transformada rápida de Fourier (TRF) es la implementación optimizada de la transformada discreta de Fourier (TDF); dicha optimización aprovecha la redundancia de operaciones, reduciendo la cantidad de ellas al mínimo posible (Cooley 1965, Kraniauskas 1994).

La TDF, en sus formas directa e inversa, se define como:

[ ]X f F x n x n efj fn M

n

M

( ) ( ) ( ).= ==

−

∑ 2

0

1π (3)

212


[ ]x n F X fM

X f enj fn M

f

M

( ) ( ) ( ).= =− −

=

−

∑1 2

0

11 π (4)

donde M es la longitud (cantidad de muestras) de la TDF.

Una de las implementaciones de la estimación espectral con la TRF se realiza calculando el espectro de la función autocorrelación de la señal, definida en el dominio del tiempo como:

R kN k

x n x n kxxn

N k

( ) ( ) ( )=−

+=

− −

∑10

1

(5)

donde x(n) son las muestras a las cuales se les sustrajo el valor medio de todas las muestras (armónica cero o componente de continua) de la señal. N representa la cantidad total de muestras.

La función autocorrelación también puede ser calculada en el dominio de la frecuencia de la siguiente forma:

[ ]R kN k

F X f X fxx k( ) ( ). ( )*=−

−1 1 (6)

donde F es el operador TDF, X(f) y X*(f) son la transformada de Fourier de x(n) y su transformada conjugada, respectivamente.

Para lograr resultados idénticos a la ecuación (5) utilizando la ecuación (6), debe fijarse la longitud de la TDF como el doble de la cantidad de muestras (M=2.N). La Figura 3 muestra el resultado de la estimación espectral de la FC y la PS, utilizando el método de la Transformada rápida de Fourier. Método de Blackman-Tukey

El método de Blackman-Tukey se desarrolló originalmente para el análisis de los sistemas de comunicaciones (Blackman 1959, Berger 1989) y está basado en la multiplicación de la serie temporal por una función distinta de la ventana rectangular que provoca el truncamiento obligatorio de considerar una serie finita. Esta nueva ventana �(k) es una función gaussiana cuyo espectro tiene los lóbulos laterales atenuados respecto de la anterior a fin de minimizar las pérdidas por truncamiento.

La gran ventaja de este método es que permite que se cumpla la identidad de Parseval a pesar de la multiplicación por una función ventana. Para el cálculo de este procedimiento se calcula el autoespectro a partir de función de autocorrelación Rxx (k), utilizando la siguiente fórmula:

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[ ]S f t F R k kxx f xx( ) . ( ). ( )= ∆ ω (7) donde la función �(k) se debe buscar como la mejor solución de compromiso entre la resolución de frecuencia y el estimador de la varianza. Nosotros utilizamos una ventana gaussiana con la siguiente ecuación:

ω σ( ) ( ) /k e k t t= −2 22∆ (8)

donde �t es un parámetro ajustable que representa la mitad de la ventana gaussiana en el dominio del tiempo.

Figura 3: Estimación espectral, usando la TRF, de la FC y la PS.

En la Figura 4 se puede apreciar el resultado de la estimación espectral de la FC y la PS, utilizando el método de Blackman-Tukey.

Figura 4: Estimación espectral, por el método de Blackman-Tukey con ventana gaussiana, de la FC y la PS.

Transformada Ondita

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Una expansión en onditas (también conocidas como wavelets en inglés, u ondelettes en francés) consiste de traslaciones y dilataciones de una función fija


��L2(�), donde � denota el conjunto de números reales y L2(�) denota el espacio de funciones de cuadrado integrable (Chui 1992). En la transformada ondita continua los parámetros de traslación y dilatación varían constantemente; esto significa que usamos las funciones:

0 ,, con ,1)(, ≠ℜ∈⎟⎠⎞

⎜⎝⎛ −

= abaa

bta

tba ψψ (9)

Donde el factor |a|-½ se introdujo para garantizar la preservación de energía

(Mallat 1989). Dada una señal continua f(t)�L2(�), la transformada ondita continua se define ahora como: W f fa b a bψ ψ( , ) ,,= (10)

Con la identidad de Parseval podemos escribir (2) como: 2π ψ W f fa b a b( , ) ,

$ , $= ψ (11)

Donde es la transformada de Fourier de f y $f $ ( ) $ ( ),ψ ω ψ ωω

a bj ba

ae a= − (12)

Note que la ecuación (10) de la transformada ondita contínua convierte una

función unidimensional en una bidimensional. La representación de una función por su transformada ondita contínua es redundante y la transformada inversa es posiblemente no única (Chui 1992). Suponga que la ondita �L2(�) satisface la condición de admisibilidad (Chui 1992):

C dψψ ωω

ω=−∞

∞

∫$ ( ) 2

< ∞ (13)

Entonces, la transformada continua W� f tiene una inversa dada por la relación

f t

CW f a b t dadb

aa b( ) ( , ) ( ),=−∞

∞

−∞

∞

∫∫1

2ψ

ψ ψ . (14)

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De la ecuación de admisibilidad podemos observar que $ ( )ψ 0 tiene que ser 0, y de esta forma, tiene que oscilar. Esto, junto con la propiedad de decaimiento (límt��| (t)|= 0) da a el nombre de ondita.

Podemos construir una ondita ortogonal seleccionando apropiadamente , a y b. Generalmente (2j)j�Z se utiliza como el parámetro a, de esta manera la transformada ondita ortogonal tiene una estrecha relación con el análisis de multirresolución. Un análisis multirresolución de f(t)�L2(�) se construye a través de una secuencia de espacios de aproximaciones a f(t): .... ...⊂ ⊂ ⊂ ⊂− −V V V V2 2 2 22 1 0 1 (15)

Con la propiedad que si f(t)� entonces f(t-2V2 j-jk)� y f(2t)� 8,9V2 1j+ V2 1j+ .

Cuando es el complemento ortogonal de en , se escribe como: W2 j V2 j V2 1j+ V2 1j+

V V W2 21j j+ = ⊕ 2 j (16)

De acuerdo con los estudios de Mallat (Mallat 1989), si se da un espacio de aproximaciones multirresolución , una función escala � (t) y una ondita (t) son determinadas:

V2 j

2 2j j

kt kφ( )−⎛

⎝⎜⎞⎠⎟ ∈Z

(17)

2 2j j

kt kψ ( )−⎛

⎝⎜⎞⎠⎟ ∈ Z

(18)

y constituyen las funciones base ortonormales de y respectivamente. Por lo tanto, podemos aproximar cualquier función en L

V2 j W2 j

2(�) a la resolución 2j como:

( )

A f f u u k t k

A f t k

j

j

j j j j

k

dk

j

k

2

2

2 2 2 2

2

= −

= −

=−∞

∞

=−∞

∞

∑

∑

( ), ( ) ( )

( )

φ φ

φ

−

(19)

y la proyección ortogonal de f(t) sobre el espacio se descompone en: W2 j

216


( )

P f f u u k t k

D f t k

j

j

j j j j

k

kj

k

W2

2 2 2 2

22

= −

= −

=−∞

∞

=−∞

∞

∑

∑

( ), ( ) ( )

( )

ψ ψ

φ

−

(20)

Los términos y de las ecuaciones (19) y (20) son respectivamente

llamados la aproximación discreta y la señal detalle discreta de la señal f(t) a la resolución 2

A jd2 D j2

j. En la implementación práctica de (19) y (20) los cálculos se realizan solamente cuando existen datos. En lugar de calcular los productos internos en (19) y (20), los coeficientes se calculan con un filtrado subbanda10 sobre las muestras discretas de f(t), la cual se asume que es discreta a nivel 0. Los filtros discretos h(k) y g(k) se definen como: h k u u k

g k u u k

( ) ( ), ( )

( ) ( ), ( )

= −

= −

− −

− −

2 2

2 2

1 1

1 1

φ φ

ψ φ (21)

donde h k h k( ) ( )= − y g k g k( ) ( )= − son los filtros espejo. La transformada ondita discreta permite descomponer la señal, así como reconstruirla aplicando el filtrado espejo, como lo podemos apreciar en la figura 6.

Aplicando recursivamente la misma operación de filtrado seguida por un submuestreo por dos a , se obtiene la expresión multirresolución de f(t). Este algoritmo de descomposición se denomina piramidal (Mallat 1989) y se muestra esquemáticamente en la figura 7.

djA2

Figura 6: Descomposición y reconstrucción de la aproximación discreta . d

jA 12 +

217


El análisis multirresolución provee un marco de representación jerárquico de la información. También es posible la reconstrucción a partir de diferentes niveles de resolución, obteniendo la componente temporal a la correspondiente banda de frecuencia. En este trabajo hemos considerado el caso especial en el cual las funciones base forman una base ortonormal. Los filtros de descomposición en cuadratura tienen una estructura recursiva simple y puede ser implementada con algoritmo rápidos.

Figura 7: Desarrollo del algoritmo piramidal. Análisis de los datos y discusión

Los datos analizados en este trabajo fueron convertidos a formato digital a un ritmo de 256 muestras por segundo, y de los mismos fueron detectadas todas las ondas R correspondientes a la señal de electrocardiograma (Risk 1996). Con las ubicaciones temporales de dichas ondas R se construyó la serie de la latidos de FC y luego se calculó la serie temporal de FC muestreando la serie de latidos a intervalos equiespaciados, a una frecuencia de 3 Hz (Risk 1996). La serie temporal se dividió en 9 bloques de 1024 muestras cada uno, y para cada bloque se calculó la densidad de potencia espectral con los métodos de transformada rápida de Fourier y Blackman-Tukey. Las áreas bajo la curva del espectro se calcularon de forma tal de poder compararlas con las bandas resultantes del análisis multirresolución.

El análisis con la transformada ondita se desarrolló una versión del algoritmo piramidal (Mallat 1989) especialmente adaptado a las bandas de frecuencia de interés, obteniendo de esta forma, la descomposición multirresolución de la serie temporal de FC en esas bandas. Después de probar diferentes bases de funciones ondita, se decidió la utilización de la función conocida como Daubechies 12, debido a que tiene un buen compromiso entre la cantidad de coeficientes del filtro y la localización tiempo-frecuencia. La figura 8 presenta la respuesta en frecuencia normalizada de los filtros generados por el algoritmo propuesto.

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La contribución espectral de cada banda se puede calcular con la transformada rápida de Fourier de cada una de las contribuciones temporales de la figura 9, resultado que se muestra en la figura 10. Podemos apreciar un resultado similar al obtenido con el método ARMA (Risk 1996).

Figura 8: Respuesta en frecuencia normalizada de cada filtro para la función base Daubechies 12; las bandas resultantes fueron: para FUB de 0 a 0.011 Hz, para

FMB de 0.011 a 0.093 Hz, para FM de 0.093 a 0.1875 Hz, y para FA de 0.1875 a 0.375 Hz. La contribución de cada banda a la serie temporal se puede apreciar en

la figura 9.

Para comparar los tres métodos se calcularon las potencias de cada banda resultante de la descomposición multirresolución, en 9 bloques de 1024 muestras cada uno; cada bloque representa 341.33 s de la serie temporal de FC.

La figura 11 muestra el área de cada banda para cada bloque. Los mismos bloques anteriormente citados se utilizaron para calcular la potencia espectral por el método de transformada rápida de Fourier; las potencias se calcularon para las bandas definidas por el análisis multirresolución. Los resultados fueron similares, conservándose la energía total entre los dominios del tiempo y la frecuencia en

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todos los métodos estudiados. La figura 12 muestra el resultado calculando la transformada rápida de Fourier.

Figura 9: Descomposición por multirresolución de la señal de FC y reconstrucción en las bandas FUB, FMB, FM y FA.

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Figura 10: Densidad de potencia espectral de la señal multirresolución en las

bandas FUB, FMB, FM y FA.

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Figura 11: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada ondita discreta.

Figura 12: Potencia espectral de cada banda, separados en bloques de 1024 muestras cada uno, calculados con la transformada rápida de Fourier.

222


El análisis de Bland-Altman de las energías a FMB entre la TOD y la TRF, como se puede apreciar en la figura 13, muestra que la media de la diferencia es de 129, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ± 2 DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación no depende la magnitud. El mismo análisis de Bland-Altman, pero en este caso de las energías a FM entre la TOD y la TRF, en este caso se muestra con la figura 14, muestra ahora que la media de la diferencia es de 106, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ± 2 DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión no es estadísticamente significativa, con lo cual la estimación no depende la magnitud.

media TOD2 y TRF2

0 2000 4000 6000 8000 10000 12000

Dife

renc

ia T

OD

2 -TR

F2

-400

-200

0

200

400

600

800

Figura 13: análisis de Bland-Altman de las energías a FMB entre la TOD y la TRF.

Finalmente, el análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD y

la TRF, ver figura 15, muestra que la media de la diferencia es de 414, esto sugiere un sobreestimación constante del método TOD por sobre la TRF, por otro lado todos los puntos están dentro los ± 2 DE de la diferencia, esto indica que ambos métodos con equivalentes; la pendiente de la regresión es estadísticamente significativa y positiva, con lo cual la diferencia entre la estimación de la TOD y la TRF aumenta con la magnitud.

223


media TOD2 y TRF2

400 600 800 1000 1200 1400

Dife

renc

ia T

OD

2 -TR

F2

-400

-200

0

200

400

600

Figura 14: análisis de Bland-Altman de las energías a FM entre la TOD y la TRF.

media TOD2 y TRF2

600 700 800 900 1000 1100 1200 1300 1400

Dife

renc

ia T

OD

2 -TR

F2

100

200

300

400

500

600

700

Figura 15: análisis de Bland-Altman de las energías a FA entre la TOD y la TRF.

224


225

Estudio de normales y diabéticos en el dominio del tiempo Grupo de sujetos controles

Las tres pruebas fueron realizadas en un total de 205 sujetos normales, con edades de entre 20 y 80 años, con una distribución pareja de edades. Todos los participantes firmaron un informe de consentimiento de que participaban en una investigación. Los datos fueron luego recolectados en tres clínicas dependientes de hospitales universitarios (Toronto General Hospital, Toronto, Canada; Hebrew Rehabilitation Center for the Aged, Roslindale, Massachusetts; Rhode Island Hospital, Providence, Rhode Island). Cada sitio utilizó las tres pruebas standard; las variables conocidas que afectan los resultados normales de las pruebas, tales cómo la edad y el sexo fueron analizadas junto con los datos fisiológicos con un análisis de regresión lineal. Los sujetos fueron excluidos de la participación del estudio si fueron sospechados de tener enfermedades crónicas, o si estaban tomando medicación o agentes vasoactivos que se conocen que afectan la función nerviosa autonómica. También fueron excluidos los sujetos con fiebre, o con índice de masa corporal por arriba de 30, o con síntomas de disfunción autonómica; se les solicitó a los sujetos que no coman o beban al menos dos horas antes del estudio (Risk 2001). Grupo de diabéticos

Las tres pruebas de la function autonómica (E/I, RV, RP), fueron desarrolladas en sesiones, en 42 sitios a lo largo de los EEUU; un total de 3516 sesiones fueron seleccionadas para formar una base de datos. Todos los pacientes han sido diagnosticados con diabetes (tipos 1 y 2). Un subgrupo denominado “anormal”, derivados del total, compuesto por 810 pacientes, tienen resultados en al menos una de las tres pruebas por debajo del percentilo 10mo , ajustado por edad y derivado del estudio de normalidad efectuado sobre el grupo de controles. Los puntos óptimos para cada prueba fueron calculados, para este subgrupo del grupo “anormal”, compuesto de 189 pacientes, los cuales tuvieron las tres pruebas con resultados por debajo del percentile 10mo, esto fue considerado “patrón oro” indicador de neuropatía autonómica. La sensibilidad y la especificidad fueron calculadas a cuatro puntos de corte: percentilos 1.25to, 2.5to, 5to y 7.5to; cada percentilo fue utilizado para construir tablas 2x2 y luego una curva de “característica de operación del receptor” (COR) (Centor 1991, Vinik 1995). El grupo “anormal” fue utilizado para el análisis de ordenamiento, calculado con las curvas COR. Los datos demográficos de los grupos del studio se pueden apreciar en la tabla 1. Prueba de respiración metronómica

La prueba de respiración metronómica (E/I) mide la frecuencia cardiaca en un sujeta mientras respira a una frecuencia determinada. El sujeto respira a través de un sensor de flujo respiratorio, a una frecuencia constante de 6 ciclos respiratorios


226

por minuto, un indicador de realimentación le provee una guía al paciente para que ejecute correctamente la respiración; la relación o tasa de la frecuencia cardiaca máxima promedio y la frecuencia cardiaca mínima promedio se denomina “E/I” (Clarke 1979, Freeman 1997, Sundkvist 1979, Genovely 1998).

La prueba E/I utiliza la respiración para modular la frecuencia cardiaca a través de un mecanismo denominado “arritmia del seno respiratorio” (ASR) (Pfeifer 1982, Saul 1994). El mecanismo ASR ocurre cuando la respiración activa los baroreceptores y cardiopulmonares y los receptores de las paredes del pecho, estos aferentes suministran infromación al sistema nervioso autonómico, luego los sistemas simpático y parasimpático modulan la frecuencia cardiaca a través del nodo sino atrial (NSA). El NSA esta localizado donde se juntan la vena cava superior y la auricular derecha, alli se origina el ritmo cardiaco, este lugar tambien se conoce como el marcapasos cardiaco. Tabla 1: datos demográficos de los sujetos estudiados. Grupo normales

Grupo con una o más

pruebas anormales n= 205 810 Sexo (M:F) 97:108 435:375 Edad (años) Promedio (DE) 47 (16) 57 (14) Rango 20 a 79 17 a 88 Duración de la diabetes (años)

media (DE) 16 (12) Rango 0 a 55

La figura 1 muestra el flujo de información desde los receptors del NSA. En

condiciones anormales como la neuropatía diabética, los nervios son dañados, y el efecto es un procesamiento anormal por parte del sistema nervioso autonómico y por lo tanto resulta en una modulacióin inadecuada del sistema nervioso autonómico. La prueba no distingue entre las anormalidades de los aferentes o los eferentes, el resultado depende de la integridad del sistema nervioso autonómico. La prueba de Valsalva

En la prueba de Valsalva se le solicita al paciente que espire en un sensor bucal a una presión determinada de 40 mmHg durante 15 segundos ininterrumpidamente. Una pequeña pérdidad en el sensor bucal asegura que la glottis del paciente se mantendrá abierta durante el esfuerzo. La frecuencia cardiaca se registra durante toda la prueba, así como 60 segundos antes y después del esfuerzo. El resultado de la prueba de Valsalva es la relación o tasa entre la frecuancia cardiaca mas alta durante la espiración forzada, y la frecuencia


227

cardiaca mas baja después de terminada la espiración, o sea durante la recuperación. La prueba de Valsalva, denominada así por el nombre de su inventor, Antonio Maria Valsalva (1666-1723), es un método simple de estudiar la integridad el sistema barorreflejo (Levin 1966, Baldwa 1977). Los baroreceptores carotideos sensan la espiración forzada y decrementan la presión arterial. Este decremento dispara un cambio reflejo que imcrementa la frecuencia cardiaca (taquicardia). Al final de la espiración forzada, se produce una sobre-respuesta en la presión arterial que causa un decremento de la frecuencia cardiaca (bradicardia). Esta prueba refleja tanto la función simpática como la parasimpática. Prueba de pararse

La prueba de pararse se denomina así porque el paciente pasa de una posición supina a una erguida. El cambio ortostático produce una respuesta compensatoria de la frecuencia cardiaca para poder mantener el volumen minuto. Esta respuesta es similar a la que ocurre durante la maniobra de Valsalva, en ambas pruebas la frecuencia cardiaca esta mediada por los baroreceptores (Figura 1). Sin embargo, en ets prueba el retorno venoso periférico juega un rol fundamental, por lo cual se puede utilizar este método como un índice de integridad tanto autonómica como periférica. La frecuencia cardiaca del paciente se mide antes de pararse, durante el cambio ortostático, y durante 60 segundos una vez en posición erguida. El resultado es la relación o tasa conocida como “30:15”, una tasa calculada como la relación entre la frecuancia cardiaca maxima al final del cambio de posición, aproximadamente 15 segundos después de haberse parado, y la frecuencia cardiaca mínima después de la recuperación, aproximadamente 30 segundos después de pararse (Freeman 1997, Borst 1982, Ewing 1981, Smith 1994). Los cambios ortostáticos en esta prueba producen una respuesta refleja integral de la presión arterial, la frecuencia cardiaca y una vasoconstricción. Análisis estadístico

Los métodos estadísticos utilizados para cada grupo del presente estudio fueron lo análisis de regresión y de varianza. Para analizar la sensibilidad y la especificidad, y el resultado de combinar las pruebas, se utilizó el análisis con la curva de característica del operador (COR). La sensibilidad y la especificidad, las relaciones de probabilidad, y los valores predictivos positivos y negativos, fueron calculados con tables de 2x2 para cada prueba y la combinación de las mismas para cada valor de corte. Para investigar las diferencias en frecuencia cuando las sesiones son clasificadas por cada grupo de diagnóstico (temprana, intermadia y avanzada) después de la clasificación por duración de la diabetes (<5, 5 to 10, 11 to 20 y >20 años), se utilizó la prueba estadística del �2 para la independencia de la clasificación por atributos en tabla. Para la duración de la diabetes para cada


grupo diagnóstico, se utilizó el análisis de varianza y la prueba post-hoc de Bonferroni. Resultados de los grupos en estudio

La figura 16 muestra la relación E/I de los dos grupos versus la edad, en dicha figura el área sombreada corresponde al rango de normalidad de los percentilos 5to y 95to. El análisis de regression del grupo normal muestra un coeficiente de determinación r2=0.36 (P < 0.001), E/I=1.4969–0.0058 Edad (P < 0.001 para ambos coeficientes); el grupo con por lo menos una prueba anormal muestra un r2=0.12 (P < 0.001), E/I=1.2651–0.0027 Edad (P < 0.001 para ambos coeficientes); el subgrupo con las tres pruebas mostró un r2=0.23 (P < 0.001), E/I=1.07–0.0007 Edad (P < 0.001 para ambos coeficientes).

Figura 16: prueba de E/I para los grupos con 1 y 3 pruebas anormales, el área sombreada corresponde al rango de normalidad entre los percentilos 5to y 95to.

La figura 17 muestra la relación de Valsalva (VR), para los dos grupos del

studio versus la edad. El análisis de regression muestra un r2=0.28 (P < 0.001), VR=2.3564–0.0121 Edad (P < 0.001 para los dos coeficientes); el grupo de uno o más pruebas anormales mostró un r2=0.22 (P < 0.001), VR=1.8099–0.0098 Edad

228


(P < 0.001 para los dos coeficientes); el grupo con tres pruebas anormales mostró un r2=0.17 (P < 0.001), VR=1.4112–0.0039 Edad (P < 0.001 para los dos coeficientes).

Figura 17: prueba de Valsalva para los grupos con 1 y 3 pruebas anormales, el

área sombreada corresponde al rango de normalidad entre los percentilos 5to y 95to.

La figura 18 muestra los resultados de la prueba de pararse para los tres

grupos versus la edad. El análisis de regression del grupo normal mostró un r2 = 0.26 (P < 0.001), RP=1.6590–0.0069 Edad (P < 0.001 para los dos coeficientes); el grupo de uno o más pruebas anormales mostró un r2=0.12 (P < 0.001), RP=1.2652–0.0027 Edad (P < 0.001 para los dos coeficientes); el grupo con las tres pruebas anormales mostró un r2=0.06 (P < 0.001), PR=1.0838–0.0007 Edad (P < 0.001 para los dos coeficientes). Resultados de sensibilidad, especificidad y sus derivados

229

La tabla 2 muestra la sensibilidad, especificidad, y las relaciones de probabilidad, junto con los valores predicitivos positivos y negativos para cada prueba utilizando un corte al percentile 5th. La figura 19 muestra la COR para las pruebas de EI, VR y RP, las tres pruebas tienen áreas equivalentes. El area bajo la


curva fue: EI=0.964 (IC 95% 0.945-0.984), VR=0.964 (IC 95% 0.944-0.984), y RP=0.929 (IC 95% 0.903-0.956).

Figura 18: prueba de pararse con 1 y 3 pruebas anormales, el área sombreada

corresponde al rango de normalidad entre los percentilos 5to y 95to. Tabla 2: sensibilidad, especificidad, relación de probabilidad y valores predictivos para cada prueba utilizando el percentilo 5to Prueba sensibilidad especificidad RP+ RP- VPP VPN E/I 0.93 0.93 13.64 0.07 0.93 0.94 RV 0.98 0.91 11.21 0.02 0.91 0.98 RP 0.93 0.93 12.65 0.08 0.92 0.93

RP+: relación de probabilidad positiva; RP-: relación de probabilidad negativa; VPP: valor predictivo positivo; VPN: valor predictivo negativo. Valor discriminatorio por la combinación de los resultados de las pruebas

La tabla 3 muestra el método de ordenamiento que se utilizó para calcular el valor discriminatorio por la combinación de los resultados de las pruebas, de las ocho posibles combinaciones que se pueden lograr por combinar las tres pruebas, los rótulos de las distintas combinaciones son: NNN, normal para las tres pruebas;

230


NAN, EI normal, VR anormal, PR normal; ANN, EI anormal, VR y PR normales; NNA, EI y VR normales, PR anormal; NAA EI normal, VR y PR anormales; ANA, EI anormal, VR normal, PR anormal; AAN, EI y VR anormales, PR normal; AAA, las tres pruebas anormales. El percentilo de corte utilizado par alas tres pruebas fue el 5th , tomado del grupo normal.

Figura 19: curvas COR para cada prueba a los percentilos 1.25to, 2.5to, 5to y 7.5to. Tabla 3: método de ordenamiento de para la discriminación del diagnóstico utilizando el percentilo 5to para las tres pruebas. Grupo de diagnóstico E/I|RV|RP

Normal Anormal RP+ RP-

NNN 168 71 NAN 12 242 9.35 0.20 ANN 10 93 2.27 0.20 NNA 6 58 1.85 0.15 NAA 4 62 1.67 0.10 ANA 3 45 1.50 0.07 AAN 1 87 1.40 0.03 AAA 1 152 1.22 0.03 Total 205 810

231


232

N = normal, A = Anormal. Para cada una de las tres pruebas (E/I, RV, RP). Por ejemplo, ANA significa normal en la RV y anormal en las otras dos pruebas. RP+: relación de probabilidad positiva; RP-: relación de probabilidad negativa. Severidad de la neuropatía autonómica

De los resultados obtenidos con el análisis de discriminación, se determinaron cuatro grupos: cero, una, dos y tres pruebas anormales al percentile de corte 5th. La tabla 4 muestra la cantidad y el porcentaje de pacientes en cada grupo de diagnóstico, para cuatro diferentes al momento de las pruebas: <5, 5 to 10, 11 a 20 y >20 años (P < 0.001). La tabla 5 muestra la cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Tabla 4: cantidad y porcentaje de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Duración de la diabetes (años)

Total cero una dos tres

<5 990 553 (56%) 283 (29%) 107 (11%) 47 (5%) 5 to 10 706 346 (49%) 211 (30%) 106 (15%) 43 (6%) 11 to 20 983 447 (45%) 285 (29%) 128 (13%) 123 (13%) >20 837 306 (37%) 224 (27%) 135 (16%) 172 (21%) Total 3516 1652 (47%) 1003 (29%) 476 (14%) 385 (11%)

Los porcentajes entre paréntesis, la columna de total corresponden al total de cada fila, y la fila de total al total de cada columna; P < 0.001 para la independencia entre el diagnóstico y la duración de la diabetes. Tabla 5: cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes. Cantidad de pruebas anormales

Duración de la diabetes (años)

P

Cero (n=1652) 12.15 (0.26) - Una (n=1003) 13.44 (0.35) 0.022 con cero, 0.037 con dos,

<0.001 con tres Dos (n=476) 15.11 (0.54) <0.001 con cero y tres Tres (n=385) 20.04 (0.62) <0.001 con cero, uno y dos

La figura 20 muestra la cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes, como se muestra en la tabla 5, donde se puede apreciar que para cada grupo de cantidad de pruebas anormales, hay diferencias significativas en las correspondientes duraciones de la diabetes.


Figura 20: cantidad de pruebas anormales versus la duración de la diabetes.

Estudio en el dominio tiempo-frecuencia La maniobra de Valsalva

Los cambios hemodinámicos de la frecuencia cardíaca (FC), la presión arterial (PA) o el flujo cerebral en respuesta a la maniobra de Valsalva puede ser dividida en cuatro fases (Figura 21). En la Fase I, hay un incremento transitorio en la presion arterial y un decrremento en la FC que se debe principalmente a la compresión de la aorta y la propulsión de sangre en la circulación periférica. Los cambios hemodinámicos durante esta fase son debidos a factores mecánicos y no son regulados por el SNA. Estos cambios no están acompañados por un incremento en la actividad del músculo simpático (Delius 1972) ni son afectados por un bloqueo α-adrenérgico (Korner 1976, Sandroni 1991). La Fase II muestra un decremento en la PA al principio de la misma y una subsequente recuperación del PA al final de la Fase.

Los cambios en la PA en la segunda fase están acompañados por una taquicardia compensadora. Esta taquicardia es el resultado de la caída del gasto

233


cardíaco debido a un retorno venoso disminuído y a un En la incremento en la actividad simpática y la resistencia periférica (Delius 1972, Korner 1976). En la fase III hay un decremento en la PA y un incremento en la FC que ocurre cuando cesa la expiración.

La fase IV está caraterizada por un incremento en la presión arterial por arriba de los valores basales, el cual se debe a la vasoconstricción residual y además al restaurado retorno venoso.

En la fase IV la cardioaceleración durante esta fase tiene una participación importante en el incremento de la presión arterial. De acuerdo a los datos obtenidos en estudios con bloqueo farmacológico del SNA, se observó una disminución significativa en la respuesta debido al propanolol, la respuesta a la atropina no fue afectada, y la fentolamina la incrementó (Sandroni 1991). Estos hallazgos sugieren que el incremento en la presión arterial está mediado por el SNA.

Figura 21: Respuesta hemodinámica de la prueba de valsalva, para el sujeto #1, FC y PA media durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva.

234


235

Los cambios en la FC en respuesta a la maniobra de Valsalva se utiliza extensivamente, debido a que es una medición sensible, específica y reproducible del SNA (Nathanielsz 1967, Sharpey-Schafer 1960, Low 1975, Ewing 1973, Baldwa 1977). La tasa o relación de la Valsalva, calculada como la tasa del intervalo RR mas corto durante la fase II y el intervalo RR más largo durante la fase IV, es la medición mas comúnmente utilizada para esta maniobra (Low 1975, Ewing 1973, Baldwa 1977, Levin 1966, O'Brien 1986, Persson 1983, Vita 1986).

La forma más común de realizar la maniobra de Valsalva es con una presión expiratoria de 40 mmHg y una duración de dicha expiración de 15 segundos, con un minuto antes y después de la expiración. Material y Métodos, sujetos y mediciones

En el presente estudio participaron 8 sujetos normales. La maniobra de Valsalva se desarrolló en posición supina, con una expiración constante de 40 mmHg durante 15 segundos. La FC se calculó del ECG de superficie, y la presión arterial fue medida continuamente y en forma no invasiva con el tonómetro Colin Pilot. Los datos registrados se utilizaron para identificar las cuatro fases de la maniobra. La serie temporal de la FC se calculó con una frecuencia de muestreo de 4 Hz (Risk 1995). Transformada Ondita Discreta

La transformada ondita discreta (TOD) es una operación lineal y rápida, al igual que la Transformada Rápida de Fourier (TRF), dicha técnica opera sobre un vector de datos, el cual debe tener una cantidad de elementos que sea una potencia de dos. La TOD y la TRF son técnicas que representan los datos en el dominio del tiempo en un dominio transformado. El dominio del tiempo es el dato de entrda a ambas técnicas, en el caso de la TRF el dominio transformado es la frecuencia y las funciones bases son senos y cosenos, en cambio el el caso de la TOD el dominio tranformado es tiempo-frecuencia, y las funciones base se denominan “onditas”. Existen una infinita cantidad de onditas las cuales son invertibles y ortogonales, así como lo es la TRF.

La diferencia más importante entre la TRF y la TOD es el hecho que la última brinda una localización temporal y frecuencial al mismo simultáneamente. La función ondita apropiada para cada aplicación es un compromiso entre la exactitudad de la estimación del tiempo y la frecuencia.

En este trabajo la TOD se calculó con el algoritmo piramidal (Mallat 1989), del cual se obtuvo una descomposición en varias resoluciones de la serie temporal de la FC. La ondita utilizada fue la Daubechies 4 (Daubechies 1988), la cual fue ofrece un buen compromiso entre las características de frecuencia de corte y longitud del filtro digital, además es una las onditas más compactas. Los coeficientes del filtro digital de la ondita Daubechies 4 son:


2431

0+

=C 2433

1+

=C

2433

2−

=C 2431

3−

=C

La figura 22 muestra la ondita Daubechies 4 de un vector de 512 muestras en

la resolución 4.

Figure 22: Función base de la ondita Daubechies 4.

El banco de filtros utilizado tiene las siguientes bandas de paso, las cuales son

de interés para el estudio de la variabilidad de la FC (Gamero 1996): a) 0.034 a 0.067 Hz, b) 0.067 a 0.125 Hz, c) 0.125 a 0.25 Hz, and d) 0.25 a 0.5 Hz.

El resultado de la TOD cumple con el terorema de Parseval, en el cual la energia en el dominio transformado se conserva respecto al dominio original. Resultados

La descomposición de la FC fue utilizada junto con la presión arterial para determinar las cuatro fases de la maniobra de Valsalva. Las cuatro bandas de interés (0.034 a 0.5 Hz) se presentan en función del tiempo en la figura 23.

236


La figura 24 muestra la distribución porcentual del área de cada banda para cada fase de la maniobra en el sujeto #1. La distribución porcentual fue calculada como el área relativa de cada banda con respecto al área total de la banda en cada fase.

La figura 25 muestra una representación diferente de los datos en la figura 24. La distribución relativa de las áreas bajo la descomposición con la TOD para cada banda es presentada, revelando la distribución tiempo-frecuencia durante la maniobra de Valsalva. La tabla 6 es un sumario de las áreas de cada banda en cada fase para los 8 sujetos del presente estudio.

Figura 23: Sujeto #1, FC durante las cuatro fases (I a IV) de la maniobra de Valsalva y su descomposición con la TOD.

237


Tabla 6: Medias (EEM) del porcentaje de áreas de la TOD en cada banda para los 8 sujetos; los datos fueron analizados con el ANOVA y luego una prueba post hoc de Bonferroni para comparaciones múltiples. Banda (Hz) Fase I Fase II Fase III Fase IV 0.034 a 0.067 24.2 (5)† 57 (3.7) 67 (4.5)†† 44.9 (5.9) 0.067 a 0.125 42.1 (6.7)‡ 24.6 (3.9) 18.6 (4.4) 29.5 (3.9) 0.125 a 0.25 21 (3.6)* 12.9 (2.1) 9 (1.1) 17 (2.7) 0.25 a 0.5 10.4 (2.2)‡‡ 3.7 (0.4) 2.9 (0.8) 6.6 (1.8)

†: P = 0.001 vs. Fase II, P = 0.001 vs. Fase III, P = 0.033 vs. Fase IV; ††: P = 0.019 vs. Fase IV. ‡: P = 0.012 vs. Fase III. *: P = 0.021 vs. Fase III. ‡‡: P = 0.023 vs. Fase II, P = 0.008 vs. Fase III

Figura 24: Sujeto #1, distribución porcentual del área de las cuatro bandas en las

cuatro fases.

238


Figura 25: Sujeto #1, área relativa de la TOD durante las cuatro fases (I a IV) de

la maniobra para cada banda. Discusión

El análisis de la variabilidad de las señales cardio-respiratorias, tanto en el dominio del tiempo como en el dominio de la frecuencia, provee información acerca de los mecanismos de regulación de dichas señales. Esta información se puede utilizar para comparar condiciones de normalidad y enfermedad.

Sin embargo los métodos de estimación espectral son motivo de controversia, así como también las condiciones en las cuales fueron medidas las variables cardio-respiratorias, porque la reproducibilidad de dichos estudios no siempre es la óptima. Los diferentes métodos de estimación espectral asumen distintas naturalezas de las señales. Por ejemplo, el método auto-regresivo supone una naturaleza estocástica de las señales, separando las distintas bandas de frecuencia en un espectro con ruido de banda ancha superimpuesto; por otro lado, los métodos de TDF y Blackman-Tukey suponen una naturaleza determinística de las señales y, en el caso del método de Blackman-Tukey permite cambiar la resolución espectral mediante el parámetro ajustable. Finalmente, la función transferencia nos muestra la influencia que tienen las señales entre sí, pudiendo cuantificar la coherencia entre cada una de las oscilaciones de salida con su respectiva entrada.

239

La utilización de los métodos más utilizados en el análisis de series temporales de FC, PA y VPI esta en relación con la infraestructura que posea el usuario para llevar a cabo dicho análisis. En base a ello, se han desarrollado nuevos métodos que tienen fundamentos matemáticos tan o más complejos que los aquí presentados, pero en nuestra opinión hasta el momento no puede hablarse de una supremacía de un método sobre otro. En nuestro laboratorio se están aplicando


240

por igual los métodos desarrollados en este trabajo, pero en nuestra convicción es el método de Blackman-Tukey el que presenta una estructura formal adecuada porque se basa en los mismos fundamentos que el de la TRF pero con la ventaja obvia de la disminución del “ruido” generado por el truncamiento. Estudios posteriores serán necesarios para determinar la validez de estos métodos en el análisis de señales cardiovasculares más complejas que las anteriores lo que llevaría a un beneficio inmediato en la calidad y cantidad de la información obtenida

En conclusión, el análisis de las variables estudiadas en el dominio del tiempo o de la frecuencia permitirían un conocimiento más profundo de los mecanismos responsables del control neural de la regulación del funcionamiento del sistema cardiovascular lo cual llevaría a un mejoramiento el el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial y de la terapéutica asociada. Estudio de normales y diabéticos

El presente estudio estableció el percentilo de corte óptimo, y se evaluó la sensibilidad, especificidad, y los valores predictivos positivos y negativos de las tres pruebas de la function autonómica en 205 sujetos normales (controles) y 3516 pacientes diabéticos, con diabtes tipo 1 y 2. Además se investigó la relación existente entre las medidas de la función autonómica y la edad, así como también la duración de la diabetes. Utilizando una metodología estándar se ha establecido, con el punto de corte del percentilo <10th par alas tres pruebas en 189 del total de 3516 pacientes, que la relación EI y la VR son las pruebas más sensibles, y que la VR y la EI proveen una exactitud por arriba del 90% en el diagnóstico de la neuropatía autonómica, y los valores de sensibilidades, especificidades, valores predictivos positivos y negativos, todos fueron >95%. La duración de la diabetes causa anormalidades en más de una function, de esta forma confirma la noción de que estas pruebas miden diferentes aspectos del sistema nervioso autonómico. El problema sin embargo es que los métodos de evaluación no han sido estandarizados, que los efectos de la edad y la duración de la diabetes no han sido establecidos aún. Por esta razón nosotros hemos compilado nuestra experiencia con una metodología mejorada para el studio de 205 sujetos normales, y 3516 pacientes con diabetes. Sensibilidad de las pruebas de la function autonómica

Las mediciones de la VFC inducida por diferentes estímulos manifiestan la respuesta de las dos partes del sistema nervioso autonómico, por lo tanto se pueden llegar a encontrar diferencias en la forma en que la diabetes afecta las pruebas (Pfeifer 1982). Antiguos reportes han indicado que las anormalidades en la VFC preceden a la denervación simpática (Ziegler 1994, Ewing 1982, Vinik 1995, Kempler 1993). Por ejemplo los estudios de function spectral de la VFC miden la relación de las oscilaciones en frecuencias bajas y altas (Laederach-


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Hofmann 1999), y han sugerido que las anormalidades tempranas en la función autonómica se manifiesta en la capacidad del eferente parasimpático que nutre al corazón, denominado nervio vago. Esta hipótesis también ha sido apoyada por estudios que encontraron que las anormalidades de la EI fueron más frecuentes en diabéticos sin evidencias clínicas de neuropatías que en la VR (Pfeifer 1982). Sin embargo con la incesante sofisticación en la metodología de medición del sistema nervioso autonómico de la función simpatico, utilizando técnicas de biopsia de la piel (McCarthy 1995) y de la función neurovascular (Vinik 2001, Stansberry 1994), se notó que las pequeñas fibras no mielinadas tipo C pueden ser afectadas por la diabetes, así como por estados de prediabetes e inclusive en miembros de familias con diabetes (Caballero 1999, Jaap 1996, Vinik 2001). La razón por la cual en estudios anteriores no se notaron estas anormalidades puede deberse a un pobre control de la respiración, por ejemplo en la prueba de Valsalva se reflejan ambos components autonómicos, simpático y parasimpático, por lo cual en teoría esta prueba debería ser más sensible que la prueba de EI, la cual es puramente parasimpática. Con respecto a nuestros estudios, el control de la frecuencia respiratoria y la presión de espiración han sido controladas electrónicamente, este el valor de estandarizar las pruebas. Efecto de la edad

El estudo de normalidad (Risk 2001) y el análisis de regression de las de la relaciones EI, VR y RP versus la edad, mostraron en este estudio un decremento en la VFC con la edad, como lo ilustran claramente las figuras 8 a 10. Resultados similares fueron obtenidos en estudios previos (Piha 1991, O'Brien 1986, Ewing 1985, Masaoka 1985). El análisis de regression de la prueba de EI mostró un decremento en la VFC con la edad para los grupos con uno o más pruebas anormales, pero para el subgrupo con las tres pruebas anormales ya fueron bajas a cualquier edad. La regresión de la VR con la edad en el grupo con una o más pruebas anormales mostró resultados similares a la prueba EI, en la cual las relaciones se decrementaron con la edad; finalmente para la prueba RP se encontraron resultados similares.

Los resultados obtenidos por nuestro estudio muestran que el grupo normal tiene una declinación más rápida en la función autonómica con la edad comparado con los pacientes con resultados anormales. Sin embargo esto es más aparente que real, porque a cualquier edad la relación es menor en el grupo de anormales, el índice de la function autonómica esta decrementado y, no importa la edad, no puede llegar a ser peor, resultando esto en valores cercanos a uno para los resultados de todas las pruebas. El valor de combinar las pruebas

El grupo anormal con neuropatía diabética (las tres pruebas anormales) fue determinado utilizando la hipótesis que cada prueba examina las diferentes


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funciones del sistema nervioso autonómico (Freeman 1997, Pfeifer 1982, Saul 1994); de esta forma los resultados de las tres pruebas anormales al percentilo de corte 10th (derivado del estudio de normalidad) fue indicativo definitivo de neuropatía autonómica. Los resultados en este subgrupo con las tres pruebas anormales son equivalentes a aquellos encontrados por Sundkvist et al. Para la prueba de E/I (Sundkvist 1979), Clarke et al (Clarke 1979). Para la prueba de Valsalva (Mackay 1980) y Ewing et al para la prueba RP (Ewing 1982). La prevalencia de la neuropatía autonómica en nuestra base de datos al percentilode corte 5th fue del 11%. Esta prevalencia es idéntica al 11% encontrado por Ewing et al. en un estudio de cohorte (Ewing 1985), y al calculado con una batería de pruebas en otros estudios (Ziegler 1992, Masaoka 1985, Maser 1990, Zola 1992). Sensibilidad, especificidad y prevalencia de la neuropatía autonómica

El grupo con las tres pruebas anormales y el grupo con el rango normal fueron utilizados para calcular la sensibilidad, especificidad, relación de probabilidad y valores predictivos positivos y negativos para cada prueba a diferentes percentilos de corte y luego utilizados para construer la curva COR; el área bajo la COR para cada prueba es equivalente (0.93 a 0.96). El percentilo de corte fue determinado al 5th para las tres pruebas porque en la prueba de EI por ejemplo, el percentilo 5th mostró una relación de probabilidad negativa muy baja (LR- = 0.07), un valos poir debajo de 0.1 se considera suficiente como para descartar la chance de que el paciente tenga neuropatía diabética. La relación de probabilidad positive fue bastante buena (LR+ = 13.64), en este caso un valor por encima de 10 se considera suficiente para descartar la prueba, y la sensibilidad y especificidad obtenidas con el precentilo 5th fueron de 0.93. Para la VR la RP- fue 0.02 y la RP+ 11.21 al percentile 5th. Podríamos buscar el 2.5th para la prueba de VR, porque la RP- es muy baja (0.08) y la RP+ fue mejor, pero esto haría la prueba muy sensible y menos específica, causando más resultados anormales que los reportados por Ziegler et al (Ziegler 1992). Para la prueba de VR al percentilo 5th, la sensibilidad y especificidad fueron 0.98 y 0.91, respectivamente (Tabla 2). Finalmente, la prueba RP al percentilo 5th mostró una RP- de 0.08 y una RP+ de 12.65, valores cercanos al EI, con valores de sensibilidad y especificidad de 0.93. En las tres pruebas, los valores predictivos positivos y negativos justifican el uso de las pruebas.

El análisis de COR para el ordenamiento de las combinaciones de resultados (Table 3) mostró un área bajo la curva de 0.88. En el ordenamiento se ve claramente que el grupo normal (NNN) y los grupos con una prueba anormal (NAN, ANN y NNA); son seguidos por los grupos con dos pruebas anormales (NAA, ANA and AAN) y finalmente por el grupo con las tres pruebas anormales (AAA). La RP- fue por debajo de 0.2 para todos los grupos con una o más pruebas anormales; sin embargo la RP- fue de 0.1 y por debajo del grupo con dos pruebas anormales.


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Estos resultados nos proponen tres grupos de diagnóstico: a) temprana: una prueba cualquiera anormal, b) Intermedia: dos pruebas cualquiera anormales, y c) Avanzada: las tres pruebas anormales, con esto volvimos a explorar en nuestra base de datos. Como se muestra en la tabla 4, de un total de 3516 diabéticos, la prevalencia definitiva de neuropatía diabética fue de 11% (grupo avanzado, las tres pruebas anormales). Este resultado es equivalente al obtenido por Ewing et al (Ewing 1985). Si consideramos el porcentaje de pacientes en los tres grupos anormales (53%), la prevalencia parece ser mayor que la reportada en estudios previos. Sin embargo, el 29% están en el grupo temprana, y un 25% en los grupos avanzados e intermedio. Esto sugiere que el 25% es la prevalencia de la neuropatía diabética en general, y un 29% en el grupo temprano es la porción de pacientes quienes formaran parte del los otros grupos a medida que progrese la neuropatía con el tiempo. El análsis estadístico de los datos en la tabla 4 muestra un P < 0.001, lo cual confirma el incremento de resultados anormale con la duración de la diabetes. Nuestra clasificación del avance de la neuropatía diabética (temprana, intermedia y avanzada), depende de la duración de la diabetes, como lo muestra la figura 12. Estudio tiempo-frecuencia

En este trabajo se presentó un método de análisis de la variabilidad de la FC utilizando la TO, con una implementación de la base de funciones ortogonales Daubechies 12 (Daubichies 1988). Como resultado, se presentó un banco de filtros pasabanda, especialmente adaptado en las frecuencias de interés para dicho análisis.

La principal ventaja de la TO es la rápida descomposición en frecuencia con resolución en el tiempo, particularmente útil cuando existe interés en una banda en especial. En relación a ello, existe un potencial uso de la TO en el estudio de la variabilidad de la FC en aplicaciones de reconocimiento de patrones y fractales.

Las limitaciones de la TO en este campo son la dependencia de los límites de las bandas, definidas por la función base utilizada y el método de multirresolución piramidal. Futuros desarrollos podrían contemplar la utilización de otros esquemas, como por ejemplo paquetes de ondas (Wave Packets). La localización en el tiempo de las contribuciones en frecuencia, también está definida por la función base utilizada.

Nuestros resultados sugieren que la TO podría ser una herramienta alternativa en la evaluación de las componentes oscilatorias involucradas en los procesos fisiológicos de regulación de la FC y otras señales cardiorespiratorias. La descomposición de la maniobra de Valsalva utilizando la TOD revela como las fluctuaciones de la FC a distintas frecuencias se desarrollan durante la maniobra.

Los datos mostrados en la tabla 1 y la figura 4 sugieren que en la fase I, 67% de la energía corresponde a las dos bandas de frecuencias más bajas (0.034 a 0.067 Hz y 0.067 a 0.125 Hz). Durante la segunda fase, la actividad de estas dos


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bandas de más baja frecuencia se incrementa a un 81% de la energía total de la fase, sugiriendo un incremento en la actividad simpática en la fase II con respecto a la fase I. También durante las fases II y III se mantiene aproximadamente la misma distribución de energías en las cuatro bandas. Finalmente durante la fase IV, la actividad de la banda de más baja frecuencia (0.034 a 0.067 Hz) se reduce a un 45%, esto último sugiere un decremento importante de la actividad simpática. Con respecto a la fase IV, la actividad de la segunda banda (0.067 a 0.125 Hz) se incrementa en un 30%, este último incremento, junto con los incrementos en las dos bandas de altas frecuencias durante la fase IV, sugieren una recuperación del sistema parasimpático. Debido a que ambos sistemas, simpático y parasimpático, están presentes en las dos bandas de más bajas frecuencias, es difícil delinear las contribuciones de cada sistema por separado en las fluctuaciones de la FC.

La actividad de las dos bandas de más alta frecuencia (0.125 a 0.25 y 0.25 a 0.5 Hz) se decrementa de un 21% y 12 % en la fase I a un 11% y 3% en la fase II, sugiriendo un decremento de la actividad parasimpática. En la fase III se mantiene el decremento de parasimpático (9% y 5% respectivamente), sugiriendo un incremento de la FC debido principalmente a la actividad simpática. Al final de la maniobra de Valsalva, hay una recuperación en la banda de 0.125 a 0.25 Hz a un 27%, la cual soporta la idea de un incremento en la actividad parasimpática causada por la bradicardia de la fase IV. Los resultados del presente trabajo están de acuerdo con los conocimientos ya establecidos de la fisiología de la maniobra de Valsalva. El método propuesto utilizando la TOD puede servir como una herramienta adicional para la cuantificación de los mecanismos involucrados en la maniobra de Valsalva. La variabilidad de la frecuencia cardiaca como un indicador pronóstico

La cuantificación de la disfunción autonómica en pacientes diabéticos tiene una gran importancia pronóstica. La neuropatía diabética predice un deterioro en el ritmo de filtración glomerular en pacientes diabéticos tipo 1 (Sundkvist 1993) y puede contribuir hemodinámicamente a la vulnerabilidad debido a la pérdida en cambios nocturnos de la filtración glomerular (Spallone 1994). La ausencia de reducción durante la noche de la presión arterial (conocida como fenómeno “non-dipper”) está asociada con la hipertensión nocturna, la cual puede acelerar el deterioro de la función renal (Jermendy 1996). La neuropatía diabética cosegrega con las complicaciones microvasculares y existe una relación entre ella y la retinopatía y la nefropatía (Sundkvist 1993, Spallone 1994). En estudios que utilizaron análisis multivariado se ha demostrado que la neuropatía autonómica cosegrega con los factores de riesgo de enfermedad macrovascular tales como la presión arterial, la fracción LDL del colesterol, los triglicéridos, y la resistencia a la insulina (Maser 1990). Como lo ha demostrado el estudio Eurodiab, realizado en 3250 seleccionados al azar, todos pacientes diabéticos tipo 1, que concurrian a 31 hospitales en 16 paises europeos (EURODIAB IDDM Complications Study


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1994), así como en grupos más pequeños (Stansberry 1994), las anormalidades en la función autonómica cosegregan con los índices de riesgo de enfermedades macrovasculares tales como la presión arterial, los lípidos y la resistencia a la insulina, sugiriendo una conección entre la función autonómica y la enfermedad macrovascular. Recientemente ha sido establecido que la frecuencia cardíaca (medida a través de la actividad parasimpática) puede estar incrementada en gente con riesgo prematuro debido a la enfermedad cardiovascular (Aronson 2001). El riesgo prematuro se predice por la presencia de neuropatía diabética. El meta-análisis de nueve estudios mostró que la mortalidad en pacientes con neuropatía autonómica cardíaca en 5.8 años fue del 27%, mientras que fue de 6% en aquellos que no tenían neuropatía autonómica cardíaca (Ziegler 1994). En pacientes con enfermedad crónica del higado, la neuropatía autonómica cardíaca está asociada con una mortalidad en 5 años del 30% (Hendrickse 1992). La taquicardia en descanso, un indicador de neuropatía parasimpático en estudios epidemiológicos, es un factor de riesgo cardiovascular y de muerte no cardiovascular (Palatini 1997). El infarto de miocardio es la primera causa de muerte en pacientes con diabetes tipo 2, un studio longitudinal proveyó la evidencia que la pérdida de VFC es un predictor de mortalidad después del infarto de miocardio (Kleiger 1987). El estudio ATRAMI (autonomic tone and reflexes after myocardial infarction) indica que la pérdida de VFC y de la sensibilidad de los barorreceptores lleva a una pérdidad de los mecanismos de regulación cardiovasculares, y predispone a fracciones de eyección disminuídas, y es un pronosticador de complicaciones (La Rovere 1998, Lengyel 1998).

La pérdida de VFC es un predictor de fatalidad en toda la población en general después de un infarto de miocardio (Kleiger 1987) y en ancianos (Tsuji 1994, Schwartz 1991). Los factores que incrementan la mortalidad en pacientes con pérdida de VFC todavía necesitan ser resueltos. El valor predictivo de la pérdida de la VFC en pacientes con ischemia silente ha sido demostrada (Valensi 2001).

Un sistema de graduación de los resultados de pruebas autonómicas fue originalmente propuesto por Levitt et al (Levitt 1996); se cree que puede haber un umbral a partir del cual la VFC decrementada aumenta el riesgo de muerte. Kleiger et al (Kleiger 1987) demostraron que utilizando el DE del intervalo RR como una medida de la VFC mostró que la VFC < 50 ms, comparado con VFC entre 50 y 100 y >100 ms, tenian un incremento en el riesgo de muerte.

Potencial para la reversibilidad de la neuropatía autonómica

¿Para qué hacer las pruebas si no se puede curar? esta pregunta se ha escuchado muchas veces. Existen evidencias que los beta-bloqueantes incrementan la VFC, debido al incremento del tono parasimpático (Cook 1991) y los estudios UKPDS (1998) y HOT (1998) documentaron una mejoría cardiovascular en la evolución de pacientes diabéticos tratados con beta-bloqueantes. Ningun estudio retrospectivo se ha hecho, en pacientes con


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disminución de la VFC y el impacto de los beta-bloqueantes en la mortalidad. El hecho de que lo beta-bloqueantes incrementan la VFC en sujetos normales podría dar soporte a ese estudio (estudio UKPDS 1998). En forma similar la enzima inhibitora de conversión de la angiotensina incrementó la VFC en estudios pequeños en pacientes después del infarto de miocardio (Pinar 1998) y en insuficiencia cardíaca (Binkley 1993). El alarmante incremento de las enfermedades microvasculares en mujeres con diabetes (NHANES) en los últimos 30 años puede ser en parte a la susceptibilidad al desarrollo de neuropatía autonómica (Maser 1990, Toyry 1996, Valtysson 1983) y la VFC anormal puede ayudar a enfocar la atención en reducir los factores de riesgo en la población.

Los pacientes diabéticos frecuentemente presentan disfunción gastrointestinal, erectile, problemas genitourinarios, por lo cual una prueba rápida, confiable y fácil de realizar para estudiar el sistema nervioso autonómico proveería de una alternativa a otras pruebas más complicadas. La medición de la VFC podría ser una forma de estudiar indirectamente las disfunciones autonómicas en otros órganos, y de esta forma virtualmente excluir el diagnóstico de la neuropatía autonómica como un contribuyente a dichas disfunciones (Vinik 2001).

Concluimos el presente capítulo demostrando que es posible combinar los resultados de diversas pruebas, y corregirlas por la edad y la duración de la diabetes de cada paciente, y de esta forma diferenciar las etapas en la evolución de la enfermedad, de esta forma se puede ayudar al tratamiento y al seguimiento de pacientes de los pacientes. Referencias Aronson D, Burger AJ. Diabetic Autonomic Neuropathy: The Clinical

Interpretation of Improved Technology. Diabetes Tech and Ther.2001; 3(1):77-79.

Baldwa VS, Ewing DJ. Heart rate response to Valsalva manoeuvre: Reproducibility in normals, and relation to variation in resting heart rate in diabetics. Br Heart J 1977; 39:641-644.

Berger RD, Akselrod S, Gordon D, Cohen RJ. An Efficient Algorithm of Heart Rate Variability. IEEE Transactions in Biomedical Engineering. 1986; 9: 900-904.

Berger RD, Saul JP, Cohen RJ. Transfer function analysis of autonomic regulation I. Canine atrial rate response. Am. J. Physiol. 256: H142-H152, 1989.

Binkley PF, Haas GJ, Starling RC, Nunziata E, Hatton PA, Leier CV, Cody RJ. Sustained augmentation of parasympathetic tone with angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 1993; 21(3):661-665.


247

Blackman RB, Tukey JW. The measurement of power spectra from the point of view of Communications Engineering. New York, Dover. 1959.

Borst C, Wieling W, van Brederode JF, Hond A, de Rijk LG, Dunning AJ. Mechanisms of initial hert rate response to postural change. Am J Physiol 1982; 243(5):H676-H681.

Burto AC: The range and variability of the blood flow in the human finger and the vasomotor regulation of body temperature Amer J Physiol 127: 437-453, 1939.

Caballero AE, Arora S, Saouaf R, Lim SC, Smakowski P, Park JY, King GL, LoGerfo FW, Horton ES, Veves A. Microvascular and macrovascular reactivity is reduced in subjects at risk for type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48(9):1856-1862.

Centor RM. Signal detectability: The use of ROC curves and their analyses. Med Decis Making 1991;11(2):102-106.

Cerutti S, Baselli G, Bianchi A, Signorini MG. Espectral Techniques for Analysis for Blood Pressure and Heart Rate Signals. Blood Pressure and Heart Rate Variability. M. Di Rienzo et al, Eds. IOS Press, 1992.

Chui C. An introduction to Wavelets, Academic Press, 1992.

Clarke BF, Ewing DJ, Campbell IW. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetologia 1979; 17:195-212.

Cook JR, Bigger JT Jr., Kleiger RE, Fleiss JL, Steinman RC, Rolnitzky LM. Effect of atenolol and diltiazem on heart period variability in normal persons. J Am Coll Cardiol 1991;17(2): 480-484.

Cooley JW, Tukey JW. An algorithm for the machine computation of complex Fourier series. Mathematics of Computation. 19, pp. 297-301, abril 1965.

Daubechies I. Orthonormal bases of compactly supported wavelets. Commun. Pure and Appl. Math, Vol. 41, 909-966, November 1988.

DCCT Research Group. The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications in insulin dependent diabetes mellitus. N Engl J Med 1993;329(14):977-986.

DeBoer RW, Karemaker JM and Strackee J: Hemodynamic fluctuations and baroreflex sensitivity in humans: A beat to beat model. Amer J Physiol 253: H680-H689, 1987.

Delius W, Hagbarth KE, Hongell A et al. General characteristics of sympathetic activity in human muscle nerves. Acta Physiol. Scand. 1972; 84:65-81.

DiRienzo M, Parati G, Castiglioni P, Omboni S, Ferrari A, Ramirez AJ, Pedotto A and Mancia G: Role of sinoaortic afferents in modulating BP and pulse-interval


248

spectral characteristics in unanesthetized cats. Am J Physiol 261 (Heart Circ Physiol 30): H1811-H1818, 1991

Di Rienzo M, Castiglioni P, Mancia G, Parati G and Pedotti A: 24h sequential spectral analysis of arterial blood pressure and pulse interval in free-mooving subjects. IEEE Transactions on Biomed Engin 36: 1066-1075, 1989.

Doenhorst AC, Howard P and Leathart GL: Respiratory variations in blood pressure. Circulation 6: 553-558, 1952.

Donders FG: Zf. Nat Med 3: 287-319, 1853

Einbrodt A: Uber den Einfluss der Atembewegungen auf Herzschlag und Blutdruck. Akad Wiss Wien Math Naturwiss Kl 2 Abt 40: 361-418, 1860.

Ewing DJ, Campbell IW, Burt AA et al. Vascular reflexes in diabetic autonomic neuropathy. Lancet 1973; 2:1354-1356.

Ewing DJ, Campbell IW, Clarke BF. Heart rate changes in diabetes mellitus. Lancet 1981; 1:183-186, 1981.

Ewing DJ, Campbell IW, Murray A, Nielson JMM, Clarke BF. Immediate heart-rate response to standing: simple test for autonomic neuropathy in diabetes. Br Med J 1978; 1:145-147.

Ewing DJ, Clarke BF. Diagnosis and management of diabetic autonomic neuropathy. Br Med J 1982; 285:916-918.

Ewing DJ, Martyn CN, Young RJ, Clarke BF. The value of cardiovascular autonomic function tests: 10 years experience in diabetes. Diabetes Care 1985; 8(5):491-498.

Freeman R. Noninvasive evaluation of heart rate variability: The time domain, in Low PA (ed): Clinical Autonomic Disorders 2nd edition. Philadelphia, Lippincott-Raven, 1997, pp 297-306.

Freeman R. Spectral Analysis of Heart Rate in Diabetic Autonomic Neurophaty, Arch. Neurol., Vol. 48, February 1991.

Furlan R, Guzzetti S, Crivellaro W, Dassi S, Tinelli M, Baselli G, Cerutti S, Lombardi F, Pagani M and Malliani A: Continuous 24h assesment of the neural regulation of systemic arterial pressure and RR variabilities in ambulant subjects. Circulation 81: 537-547, 1990.

Gaede P, Vedel P, Parving HH, Pedersen O. Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. Lancet 1999; 353:617-622.


249

Gamero LG, Risk M, Sobh JF, Ramirez AJ, Saul JP. Heart Rate Variability Analysis Using Wavelet Transform. Proceedings Computers in Cardiology 1996, pp. 177-180. 1996.

Genovely H, Pfeifer MA. RR-Variation: The autonomic test of choice in diabetes. Diabetes Metabolism Reviews 1998; 4(3):255-271.

Glass L, Kaplan D. Time series of complex dynamics in physiology and medicine. Medical Progress through Technology, Vol. 19: 115-128, 1993.

Golderberger AL, Rigney DR, West BJ. Chaos and fractals in human physiology. Sci Am, Vol. 262, 40-49, 1990.

Golenhofen K and Hildebrandt G: Die Beziehungen des Blutdruchrhythmus zu Atmung und peripherer Durchblutung. Pfügers Arch 267: 27-45, 1958.

Guzzetti S. Effects on Heart rate variability in Chagas' Patients, Journal of Autonomic Nervous System, Vol. 30, 1990.

Hales S: Statical Essays, vol 2: Haemastatics. London Ed. Innys and Manby, 1733.

Hendrickse MT, Thuluvath PJ, Triger DR. Natural history of autonomic neuropathy in chronic liver disease. Lancet 1992; 339(8807):1462-1464.

Hirsch JA and Bishop B: Respiratory sinus arrhythmia in humans: How breathing pattern modulates heart rate. Amer J Physiol 241: H620-H629, 1981.

Holst E: Die relative Koordinatio als Phenomen und als Methode Zentralnervoser Funktionsanalyse. Erg Physiol 42: 228-306, 1939.

Hyndman BW, Kitney RI and McA. Sayers B: Spontaneous rythms in physiological control systems Nature 233: 339-341, 1971.

Jaap AJ, Shore AC, Stockman AJ, Tooke JE. Skin capillary density in subjects with impaired glucose tolerance and patients with type 2 diabetes. Diabet Med. 1996; 13(2):160-164.

Jermendy G, Ferenczi J, Hernandez E, Farkas K, Nadas J. Day-night blood pressure variation in normotensive and hypertensive NIDDM patients with asymptomatic autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 1996; 34:107-114.

Kempler P, Varadi A, Tamas G. Autonomic neuropathy in newly diagnosed diabetes mellitus. Diabetes Care 1993; 16(5):848-849.

Kleiger RE, Miller JP, Bigger JT, Moss AJ, the Multicenter Post-Infarction Research Group. Decreased heart rate variability and its association with increased mortability after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1987; 59:256-262.


250

Koepchen HP and Thurau K: Untersuchungen über zusammenhange zwischen Blutdruckwellen und Ateminnervation Pflügers Arch 267: 10-26, 1958.

Koepchen HP: Die Blutdruckrhythmik. Dr D Steinkopff Verlag, Darmstadt, 1962.

Korner PI, Tonkin AM, Uther JB. Reflex and mechanical circulatory effects of graded Valsalva maneuvers in normal man. J. Appl. Physiol. 1976; 40(3):434-440.

Kraniauskas P. A Plain Man’s Guide to the FFT. IEEE Signal Processing Magazine, vol. 11, no. 2: 24-35, abril 1994.

La Rovere MT, Bigger JT, Marcus FI, Mortara A, Schwartz PJ. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in prediction of total cardiac mortality after myocardial infarction. ATRAMI (Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarction) Investigators. Lancet 1998; 351(9101):478-484.

Laederach-Hofmann K, Mussgay L, Winter A, Klinkenberg N, Ruddel H. Early autonomic dysfunction in patients with diabetes mellitus assessed by spectral analysis of heart rate and blood pressure variability. Clin Physiol 1999; 19(2):97-106.

Lengyel C, Torok T, Varkonyi T, Kempler P, Rudas L. Baroreflex sensitivity and heart-rate variability in insulin-dependent diabetics with polyneuropathy. Lancet 1998; 351(9113):1436-1437.

Levin AB. A simple test of cardiac function based upon the heart rate changes induced by a Valsalva maneuver. Am. J. Cardiol. 1966; 18:90-99.

Levitt NS, Stansberry KB, Wynchank S, Vinik AI. The natural progression of autonomic neuropathy and autonomic function tests in a cohort of people with IDDM. Diabetes Care. 1996 July; 19(7):751-754.

Levitt NS, Vinik AI, Stansberry KB. Autonomic neuropathy predicts mortality in IDDM. Ann.Med. (submitted), 1995.

Littler WA, Honour J, Pugsley DJ and Sleight P: Continuous recording of direct arterial pressure in unrestricted patients. Its role in the diagnosis and management of high blood pressure. Circulation 51: 1101-1106, 1975.

Low PA, Denq JC, Opfer-Gehrking TL, Dyck PJ, O'Brien PC, Slezak JM. Effect of age and gender on sudomotor and cardiovagal function and blood pressure response to tilt in normal subjects. Muscle & Nerve 1997;20:1561-1568.

Low PA, Pfeifer MA. Standardization of autonomic function, in Low PA (ed): Clinical Autonomic Disorders 2nd edition. Philadelphia,Lippincott-Raven,1997, pp 287-295.


251

Low PA, Walsh JC, Huang CY et al. The sympathetic nervous system in diabetic neuropathy. A clinical and pathological study. Brain 1975; 98:341-356.

Low PA. Laboratory evaluation of autonomic function, in Low PA (ed): Clinical Autonomic Disorders 2nd edition. Philadelphia, Lippincott-Raven,1997, pp 169-195.

Luczak H, Laurig W. An Analysis of Heart Rate Variability. Ergonomics 16, 85-97, 1973.

Ludwig C: Beitrage zur Kenntnis des Einflusses der Respirationsbewegungen auf den Blutumlauf im Aortensystem. Arch Anat Physiol, 242-302, 1847.

Mackay JD, Page MM, Cambridge J, Watkins PJ. Diabetic autonomic neuropathy: The diagnostic value of heart rate monitoring. Diabetologia 1980;18:471-478.

Mallat SG. A theory of multiresolution of signal decomposition: the wavelet representation. IEEE Trans Pattern Anal Machine Intell; vol. PAMI-11 N° 7:674-693, 1989.

Mancia G and Zanchetti A: Blood pressure variability In Handbook of Hypertension vol 7: Pathophysiology of hypertension, cardiovascular aspects Ed by Zanchetti A and Tarazi C: Amsterdam, Elsevier pp: 125-152, 1986.

Mancia G, Bertinieri G, Cavallazzi A, DiRienzo M, Parati G, Pomidossi G, Ramirez AJ and Zanchetti A: Mechanisms of blood pressure variability in man. Clin Exp Hypert: Theory and Practice 17(2-3): 167-178, 1985.

Mancia G, Ferrari A, Gregorini L, Parati G, Pomidossi G, Bertinieri G, Grassi G, DiRienzo M, Pedotti A and Zanchetti A: Blood pressure and heart rate variabilities in normotensive and hypertensive human beings. Circ Res 53: 96-104, 1983.

Mancia G, Ferrari A, Pomidossi G, Parati G, Bertinieri G, Grassi G, Gregorini L, DiRienzo M and Zanchetti A: Twenty four hour blood pressure profile and blood pressure variability in untreated hypertension and during antihypertensive treatment by once a day nadolol. Amer Heart J 108: 1078-1083, 1984.

Mancia G, Parati G, Pomidossi G, Casadei R, DiRienzo M and Zanchetti A: Arterial baroreflexes and blood pressure and heart rate variabilities in humans. Hypertension 8: 147-153, 1986.

Masaoka S, Lev-Ram A, Hill LR, Vakil G, Hon EHG. Heart rate variability in diabetes: relationship to age and duration of the disease. Diabetes Care 1985; 8(1):64-68.

Maser RE, Pfeifer MA, Dorman JS, Kuller LH, Becker DJ, Orchard TJ. Diabetic autonomic neuropathy and cardiovascular risk: Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study III. Arch Intern.Med 1990;150 (6):1218-1222.


252

McA.Sayers B: Analysis of heart rate variability Ergonomics 16: 17-32, 1973.

McCarthy BG, Hsieh ST, Stocks A, Hauer P, Macko C, Cornblath DR, Griffin JW, McArthur JC. Cutaneous innervation in sensory neuropathies: evaluation by skin biopsy. Neurology 1995; 45(10):1848-1855.

Meyer Y. Wavelets, algorithms and applications, SIAM, 1993.

Microvascular and acute complications in IDDM patients: the EURODIAB IDDM Complications Study. Diabetologia 1994; 37(3):278-285.

Nathanielsz PW, Ross EJ. Abnormal response to Valsalva maneuver in diabetics: relation to autonomic neuropathy. Diabetes 1967; 16:462-465.

O'Brien IA, O'Hare P, Corrall RJ. Heart rate variability in healthy subjects: effect of age and the derivation of normal ranges for tests of autonomic function. Br. Heart. J. 1986; 55:348-354.

Palatini P, Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk. J Hypertens 1997; 15(1):3-17.

Parati G, Castiglioni P, DiRienzo M, Omboni S, Pedotti A and Mancia G: Sequential spectral analysis of 24h blood pressure and pulse interval. Hypertension 16: 414-421, 1990.

Parati G, DiRienzo M, Bertinieri G, Pomidossi G, Casadei R, Groppelli A, Pedotti A, Zanchetti A and Mancia G: Evaluation of the baroreceptor-heart rate reflex by 24h intra-arterial blood pressure monitoring in humans Hypertension 12: 214-222, 1988.

Persson A, Solders G. R-R variations, a test of autonomic dysfunction. Acta Neurologica Scandinavica 1983; 67:285-293.

Pfeifer MA, Cook D, Brodsky J, Tice D, Reenan A, Swedine S, Halter JB, Porte D. Quantitative evaluation of cardiac parasympathetic activity in normal and diabetic man. Diabetes 1982;31:339-345.

Piha SJ. Cardiovascular autonomic reflex tests: normal responses and age-related reference values. Clinical Physiology 1991; 11:277-290.

Pinar E, Garcia-Alberola A, Llamas C, Vicente T, Lopez-Candel J, Rojo JL, Fernandez R, Valdes M. Effects of verapamil on indexes of heart rate variability after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 81:1085-1089.

Pousset F, Copie X, Lechat P, Jaillon P, Boissel JP, Hetzel M, Fillette F, Remme W, Guize L, Le Heuzey JY. Effects of bisoprolol on heart rate variability in heart failure. American Journal of Cardiology 1996;77:612-617.

Ramirez AJ, Bertinieri G, Belli L, Cavallazzi A, DiRienzo M, Pedotti A and Mancia G: Reflex control of blood pressure and heart rate by arterial baroreceptors and by


253

cardiopulmonary receptors in the unanesthetized cat. J Hypertens 3: 327-335, 1985.

Rioul O, Vetterli M. Wavelets and Signal Processing. IEEE Signal Processing Magazine, October 1991.

Risk M, Bril V, Broadbridge C, Cohen A. Heart Rate Variability Measurement in Diabetic Neuropathy: Review of Methods. Diabetes Tech and Ther.2001; 3(1):63-76.

Risk MR, Sobh JF, Barbieri R, Armentano RL, Ramírez AJ, Saul JP. Variabilidad de las señales cardio-respiratorias. Parte 1: Variabilidad a corto plazo. Revista Argentina de Bioingeniería, Vol. 2, N° 1, marzo de 1996.

Risk MR, Sobh JF, Barbieri R, Armentano RL, Ramírez AJ, Saul JP. Variabilidad de las señales cardio-respiratorias. Parte 2: Variabilidad a largo plazo. Revista Argentina de Bioingeniería, Vol. 2, N° 2, setiembre de 1996.

Risk MR, Sobh JF, Barbieri R, Saul JP. A Simple Algorithm for QRS Peak Location: Use On Long Term Recordings from the HMS-MIT-FFMS Database. IEEE Engineering in Medicine & Biology 17th Annual Conference. 1995.

Risk MR, Sobh JF, Barbieri R, Saul JP. A Simple Algorithm for QRS Peak Location: Use On Long Term Recordings from the HMS-MIT-FFMS Database. IEEE Engineering in Medicine & Biology 17th Annual Conference. 1995.

Rompelman O, Coenen AJRM, Kitney RI. Measurement of Heart Rate Variability: Part 1- Comparative Study of Heart Rate Variability Analysis Methods. Medical and Biological Engineering & Computing, Mayo 1977, 233-239.

Sandroni P, Benarroch EE, Low PA. Pharmacological dissection of components of the Valsalva maneuver in adrenergic failure. J. Appl. Physiol. 1991; 71:1563-1567.

Saul JP, Cohen RJ. Respiratory sinus arrhythmia, in Levy MN, Schwartz PJ (ed):Vagal control of the heart: Experimental basis and clinical implications. Armonk, NY, Futura Publishing Co. 1994, pp 511-536.

Saul JP. Beat to Beat Variations of Heart Rate Reflect Modulation of Cardiac Autonomic Flow, NIPS, Vol. 5, February 1990.

Schwartz CJ, Valente AJ, Sprague EA, Kelley JL, Nerem RM. The pathogenesis of atherosclerosis: an overview. Clin Cardiol 1991; 14(2 Suppl 1):I 1-16.

Sharpey-Schafer EP, Taylor PJ. Absent circulatory reflexes in diabetic neuritis. Lancet 1960; i:559-562.


254

Smith JJ, Porth CM, Erickson M. Hemodynamic response to the upright posture. J Clin Pharmacol 1994; 34(5):375-386

Sobh JF, Risk MR, Barbieri R, Saul JP. Database for ECG, Arterial Blood Pressure, and Respiration Signal Analysis: Feature extraction, Epectral Estimation and Parameter quantification. IEEE Engineering in Medicine & Biology 17th Annual Conference. 1995.

Sokolow M, Perloff D and Cowan R: Contribution of ambulatory blood pressure to the assesment of patients with mild to moderate elevation on office blood pressure. Cardiovasc Rev Rep 1: 295-303, 1980.

Spallone V, Gambardella S, Maiello MR, Barini A, Frontoni S, Menzinger G. Relationship between autonomic neuropathy, 24 hr blood pressure profile and nephropathy in normotensive IDDM patients. Diabetes Care 1994; 17(6):578-584.

Stansberry KB, Hill M, McNitt PM, Bhatt BA, Vinik AI. Skin blood flow reactivity and neuropathy. Diabetes 1994; 43:107A.

Sundkvist G, Almer L-O, Lilja B. Respiratory influence on heart rate in diabetes mellitus. Br Med J 1979;1:924-925.

Sundkvist G, Lilja B. Autonomic neuropathy predicts deterioration in glomerular filtration rate in patients with IDDM. Diabetes Care 1993; 16(5):773-779.

Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Group. BMJ 1998; 317(7160):703-713.

Toyry JP, Niskanen LK, Mantysaari MJ, Lansimies EA, Uusitupa MI. Occurrence, predictors, and clinical significance of autonomic neuropathy in NIDDM. Ten-year follow-up from the diagnosis. Diabetes 1996; 45:308-315.

Tsuji H, Venditti FJ, Manders ES, Evans JC, Larson MG, Feldman CL, Levy D. Reduced heart rate variability and mortality risk in an elderly cohort: The Framingham Heart Study. Circulation 1994; 90:878-883.

Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, Paycha F, Leutenegger M, Attali J-R. Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent mycardial ischemia. Diabetes Care 2001; 24(2):339-343.

Valtysson G, Vinik AI, Glaser B, Zohglin GN, Floyd JC Jr. Sex difference in the sensitivity of the human pancreatic polypeptide cell to autonomic nervous stimulation in man. J Clin Endocrinol Metab 1983; 56:21-25.


255

Vinik A, Erbas T, Stansberry KB, Pittenger GL. Small fiber neuropathy and neurovascular disturbances in diabetes mellitus. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2001; 109(Suppl 2):S451-S473.

Vinik AI, Suwanwalaikorn S, Stansberry KB, Holland MT, McNitt PM, Colen LE. Quantitative measurement of cutaneous perception in diabetic neuropathy. Muscle & Nerve 1995;18(6):574-584.

Vinik AI, Zola BE. The effects of diabetic autonomic neuropathy on the cardiovascular systems. New Horizons in Diabetes Mellitus and Cardiovascular Disease, London, UK, Current Science, LTD, 1995;159-171.

Vita G, Princi P, Calabro R et al. Cardiovascular reflex tests. Assessment of age-adjusted normal range. J. Neurol. Sci. 1986; 75(3):263-274.

Voorde BT. Modelling the Baroreflex, a system analysis approach. PhD Tesis. CopyPrint 2000, Enschede, 1992.

Wesseling KH and Settels JJ: Baromodulation explains short-term blood pressure variability in Psychophysiology of cardiovascular control. Ed: JF Orlebeke G, Mulder G and VanDoornen LJP. New York: Plenum pp 69-97, 1985.

Wesseling KH, Settels JJ, Walstra HG, Van Esc HJ and Donders JJH: Baromodulation as the cause of short term blood pressure variability In Proceedings International Conferences Applied Physics Medical Biology. Eds. Alberi G, Bajzer Z and Baxa P. World Scientific Publishing Co pp 247-276, 1983.

Ziegler D, Dannehl K, Muhlen H, Spuler M, Gries FA. Prevalence of cardiovascular autonomic dysfunction assessed by spectral analysis, vector analysis, and standard tests of heart rate variation and blood pressure responses at various stages of diabetic neuropathy. Diabet Med 1992;9(9):806-814.

Ziegler D, Langen KJ , Herzog H, Kuwert T, Muhlen H, Feinendegen LE, Gries FA. Cerebral glucose metabolism in type 1 diabetic patients. Diabet Med 1994; 11(2):205-209.

Ziegler D, Weise F, Langen KJ, Piolot R, Boy C, Hubinger A, Muller-Gartner HW, Gries FA. Effect of glycaemic control on myocardial sympathetic innervation assessed by metaiodobenzylguanidine scintigraphy: a 4-year prospective study in IDDM patients. Diabetologia 1998;41(4):443-451.

Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy: prognosis, diagnosis and treatment. Diabetes Metabolism Rev. 1994; 10(4):339-383.

Zola BE, Vinik AI. Effects of autonomic neuropathy associated with diabetes mellitus on cardiovascular function. Coron Artery Dis 1992; 3:33-41.

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