Análisis Farmacoeconómico del tratamiento de la Hepatitis C Juan Turnes Servicio de Aparato...
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Análisis Farmacoeconómico del tratamiento de la
Hepatitis CJuan Turnes
Servicio de Aparato DigestivoComplejo Hospitalario de Pontevedra
Jornadas 2011 de Actualización en Atención Farmaceutica al paciente con patologías víricas
Introducción
• La infección crónica por el VHC es la principal causa de hepatitis crónica, cirrosis hepática y hepatocarcinoma.
• La prevalencia de la infección activa por VHC en España es del 1.2-1.9% de la población general.
• El tratamiento antiviral del VHC con Peg-IFN + ribavirina permite curar a un 45-60% de los pacientes.
• Existen 2 tipos de moléculas de Peg-IFN con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas diferentes: Peg-IFN alfa-2a y alfa-2b. La ausencia de estudios comparativos ha dificultado la evaluación de la eficacia y coste-efectividad de ambas alternativas.
Bruguera M, Med Clin 2006; 127(3): 113-7
Evolución del tratamiento de la Hepatitis Crónica por VHC
llll
llll
llll
llll
llll
ll100100
8080
6060
4040
2020
00
Resp
uest
a Vi
ral S
oste
nida
(%)
Resp
uest
a Vi
ral S
oste
nida
(%)
8%8%16%16%
IFN 6 mIFN 6 m IFN 12 mIFN 12 m
1991 41%41%
IFN + RBVIFN + RBV
199854%54%
Peg-IFN + RBVPeg-IFN + RBV
2001
Análisis de coste-efectividad en intervenciones sanitarias
• El análisis económico de las intervenciones sanitarias es un método de investigación de la eficiencia de las distintas intervenciones que permite determinar cuales resultan prioritarias para maximizar el beneficio producido por los recursos económicos disponibles.
Seguridad Eficacia Efectividad Coste-efectividad
Prieto L, Med Clin 2004; 122 (13): 505-10
Estudios farmacoeconómicos en hepatitis C
Ann Intern Med 1997
Hepatology 1999
APT 2003
Pharmacoeconomics 2004
Hepatology 2006
APT 2007
Evaluación farmacoeconómica de los regímenes actuales de tratamiento basados
en Peg-IFN alfa2a y alfa2b
• Práctica clínica: uso indistinto de ambas moléculas.• Ausencia de estudios comparativos que evalúen la
eficacia de ambos regímenes de Peg-IFN alfa2a + RBV vs. Peg-IFN alfa2b + RBV.
• Ausencia de estudios de coste-efectividad.
Concentración plasmática media de Peg-IFN en función del tiempo
Glue P, Clin Pharmacol Ther 2000
Peginterferon alfa-2ª product monograph, Roche, 2002
Peg-IFN alfa2b (12 KD)
Estudios comparativos retrospectivos entre ambos Peg-IFN: resultados heterogéneos
Estudio Espónsor N GenotipoRVS (%)
PPeg-IFN alfa-2b
Peg-IFN alfa-2a
Almasio (2005)
Schering-Plough
506 1 49 36 0.017
Backus (2007) No 5944 1-4 24 31 <0.001
Thuy (2007) No 238 1-4 63 61 NS
Witthoeft (2008)
Roche 1696 1-4 53 59 0.008
Almasio P, Hepatology 2005; 42 (suppl 1): 671A ; Backus LI, Hepatology 2007; 46: 37-47
Thuy PT, Hepatology 46 (Suppl 1): 387-388A; Witthoeft T, J Hepatol 2008; 48 (Suppl 2): S315
Seguimiento
SeguimientoPegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/wk + RBV 800-1400 mg/d
PegIFN alfa2a 180 µg/s +RBV 1000/1200 mg/d
48 semanas de tratamiento + 24 semanas de seguimiento
Naï
ve,
G1
n=
3070
PegIFN alfa2b 1.0 µg/kg/s + RBV 800-1400 mg/d
SeguimientoDoble ciego
Doble ciego
Abierto
Estudio multicéntrico (x118, US), aleatorizado, abierto, 2004-2006
Estudio IDEAL
McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
Respuesta viral al tratamiento
50
25
0
75
RNA-
VHC
inde
tect
able
(<27
UI/
mL)
(ITT)
8% 11% 12%
36%40%
45% 48%51%
62%
49%53%
64%
38%40% 41%
p= NS
p= <0.001p= <0.001
p= <0.01
p= NS
4s 12s 24s 48s RVS
Peg-IFN α2b 1.0 mcg/kg/s
Peg-IFN α2b 1.5 mcg/kg/s
Peg-IFN α2a 180 mcg/s
McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
Dosificación de la Ribavirina
• 52% de los pacientes iniciaron la RBV a la misma dosis
PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/sRVS 52%Recaída
49%15% 20%
PegIFN alfa2a 180 mcg/s52%28%
PegIFN alfa2b 1.0 mcg/s PegIFN alfa2b 1.5 mcg/sRVS 40%Recaída
38%20% 22%
PegIFN alfa2a 180 mcg/s
38%35%
• Reducción de la dosis de RBV por efectos adversos: 30 %
McHutchison J, N Engl J Med 2009; 361(6): 580-93
MIST (Milan Safety Tolerability)
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
seguimiento
seguimientoPegIFN alfa2b 1.5 µg/kg/sem + RBV 800/1200 mg/día
PegIFN alfa2a 180 µg/sem +
RBV 800/1200 mg/d
Semanas de estudio0 24/48* 48/72
Naï
ve,
G1-
G2-
G3-
G4
n=
447
Estudio italiano unicéntrico, aleatorizado, abierto: 2003-2007
El objetivo primario fue comparar eficacia y seguridad
Tasas de respuesta viral global
p = 0.31 p = 0.01 p = 0.009 p = 0.02
62%
80% 78%
66%
57%
69% 67%
54%
RVR RVPc RFT RVS
Peg-IFN 2b + RBVPeg-IFN 2a + RBV
166 146 140 119121 125 170 1510
25
50
75
100
RNA
inde
tect
able
(<5
0 U
I/m
L) (%
)
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
p = 0.4p = 0.01
p = 0.007 p = 0.04
37%
66% 65%
48%
30%
46% 44%
32%
RVR RVPc RFT RVS
59 38 44 2831 26 60 40
Peg-IFN 2a + RBV Peg-IFN 2b + RBV
Tasas de respuesta viral en genotipo 1
0
25
50
75
100
RNA
inde
tect
able
(<50
UI/
mL)
(%)
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Dosis de RBV (mg/kg/d) en ambos grupos de tratamiento
PegIFN-2a PegIFN-2b p
Global 11.92 12.70 0.003
RVS 11.76 12.66 0.006
No Respondedores 12.23 12.94 0.1
Genotipo 1/4 12.74 12.99 0.9
RVS 12.86 12.78 0.9
No Respondedores 12.63 13.01 0.9
Genotipo 2/3 11.26 12.50 <0.0001
RVS 11.29 12.58 <0.0001
No-Respondedores 10.00 11.75 0.1
Rumi MG, Gastroenterology 2010; 138: 108-15
Estudio Ascione
Seguimiento
SeguimientoPegIntron® 1.5 µg/kg/sem más RBV 1000/1200 mg/día
PEGASYS® 180 µg/sem más RBV 1000/1200 mg/día
Semanas de estudio0 24/48s 48/72s
Naï
ve,
G1-
G2-
G3-
G4,
n
=32
0
Estudio unicéntrico italiano, aleatorizado, abierto, 2004-2006
Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22
Respuesta virológica al tratamiento
p=0.008p=0.04
p=0.046
110/160 87/160 51/x 37/x 59/x 50/x
54.8%
88.1%
54.4%
39.8%
74.6%68.8%
0%
20%
40%
60%
80%
100%
Global G1/4 G2/3
Res
pu
esta
Vir
al S
ost
enid
a (%
)
Peg-IFN 2a + RBV
Peg-IFN 2b + RBV
110/160 87/160 51/93 37/93 59/67 50/67
Ascione A, Gastroenterology 2010; 138: 116-22
p = <0.05
p = 0.57
p = NS
p = 0.02
32%
41%
25%
48%
24%
40%
26%
32%
RecaídasRVS RecaídasRVS
Estudio MIST (G1)
Peg-IFN 2a + Rbv Peg-IFN 2b + Rbv
Estudio IDEAL
p = 0.04
p = 0.04
20%
55%
10%
40%
Estudio Ascione (G1)
RVS Recaídas
Tasas de RVS y recaídas para genotipo 1 en los estudios: IDEAL, MIST y Ascione
Revisión sistemática de los RCTs de Peg-IFN alfa-2a vs alfa-2b
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Análisis de subgrupos
- Genotipos 1 y 4: 6 RCTs
- RR de 1.21 (1.03 -1.42), a favor de Peg-IFN alfa2a
- Genotipos 2 y 3: 5 RCTs
- RR 1.11 (1.02 -1.22), a favor de Peg-IFN alfa2a
El análisis de sensibilidad no mostró cambios en la magnitud ni en el significado de los resultados globales cuando:
- Se excluyó el estudio con pacientes VIH
- Se excluyó el estudio con pacientes No Respondedores
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Magnitud de las diferencias en la tasa de RVS ajustada al peso de los estudios en el metaanálisis del Grupo Cochrane
Genotipos Peg-IFN alfa-2a
Peg-IFN alfa-2b
Diferencia absoluta
Todos los genotipos1 53.3% 47.4% 5.9%G 1/42 43.5% 35.9% 7.6%G 2/33 84.7% 76.0% 8.7%
1 8 RCTs2 6 RCTs3 5 RCTs
Otras fortalezas del metaanálisis
• Si se comparan únicamente el IDEAL, MIST y Ascione, existen sólo discrepancias moderadas. Los 2 últimos tienen suficiente potencia estadística y son independientes.
• Existe un balance adecuado entre publicaciones “grandes” y “pequeñas”, lo que hace improbable la existencia de un sesgo de publicación.
• Nivel de calidad de la evidencia del metaanálisis según la escala “GRADE”: High.
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Seguridad: efectos adversos que obligan a la suspensión del tratamiento
Awad T, Hepatology 2010; 51(3): 1176-84
Análisis farmacoeconómico del tratamiento del VHC con Peg-IFN alfa2a vs. 2b en España
• Estimar el coste-efectividad a largo plazo del tratamiento de la hepatitis C con:– Peg-IFN alfa-2a (Pegasys) + rivabirina.– Peg-IFN alfa-2b (PegIntron) + rivabirina.
3 análisis
Todos los genotipos
Genotipos 1 y 4
Genotipos 2 y 3
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Métodos• Modelo de Markov con 7 estados de salud:
• Las probabilidades de transición se obtuvieron de estudios publicados sobre la historia natural de la enfermedad.
Hepatitis Ccrónica
Respuestaviral
sostenida
Cirrosiscompensada
Cirrosisdescompensada
Hepatocarcinoma
Trasplantehepático
Muerte
Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74; Bennett WG, Ann Intern Med 1997; 127:855-65Yano M, Hepatology 1996; 23: 1334-40; Fattovich G, Gastroenterology 1997; 112: 463-72
Métodos
• Población diana:• Pacientes adultos con hepatitis crónica por VHC, naive.
• Pacientes con genotipos 1, 2, 3 ó 4
• Edad de inicio 48 años conforme al intervalo de edad inicial de los ensayos clínicos publicados.
• Distribución estimada de genotipos:• Genotipos 1-4: 78%• Genotipos 2-3: 22%
• Eficacia evaluada en términos de RVS, calculada en base al metanálisis del grupo Cochrane.
• Las utilidades se midieron como años de vida ganados ajustados por calidad (AVAC).
Sanchez-Tapias JM, Gastroenterology 2006; 131: 451-60Kim WR, Ann Intern Med 1997; 127: 866-74
Chong CAKY, Am J Gastroenterol 2003; 98: 631-38
Métodos
• Perspectiva del estudio: Sistema Nacional de Salud (costes directos sanitarios).
• Se incluyeron 2 tipos de costes (€ 2010):
• Costes del tratamiento antiviral (Peg-IFN y ribavirina). Fuente: Base de datos del CGCOF.
• Costes de la hepatitis crónica C y sus complicaciones. Fuente: estudios españoles publicados y base de datos de costes sanitarios españoles (e-salud).
• Horizonte temporal: de por vida.
• Tasa de descuento anual: 3.5% para costes y beneficios.
Resultados: todos los genotipos
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Resultados: genotipos 1 y 4
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Resultados: genotipos 2 y 3
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Análisis de sensibilidad
• Edad: 35, 41, 53 y 65 años.• Prevalencia de genotipos: 1/4 (70-86%) y 2/3 (14-30%).• Probabilidades de transición: ± 20%.• Valores de utilidad de los estados de salud: ± 10%.• Costes unitarios de los estados de salud: ± 20%.• Precios de la ribavirina no genérica.• Exclusión de los estudios en los que la dosis de Peg-IFN alfa-2b era
de 1 mcg/kg/s.• Tasa de descuento anual de costes y beneficios: 0-6%.• Análisis umbral para evaluar la interrupción precoz del tratamiento.• Análisis probabilístico (simulación de Monte Carlo).
El tratamiento con Peg-IFN alfa-2a fue dominante en todos los supuestos considerados
Turnes J et al, AEEH 2011; P.70
Conclusiones
• En los últimos 2 años se han publicado 3 ensayos clínicos comparativos de ambos Peg-IFN de gran calidad metodológica:
– El estudio de mayor tamaño no encuentra diferencias significativas entre el Peg-IFN alfa2a y alfa2b en cuanto a la probabilidad de alcanzar RVS.
– Dos estudios independientes demuestran una probabilidad significativamente mayor de lograr una RVS en los pacientes tratados con Peg-IFN alfa2a.
Conclusiones
• Los resultados del metaanálisis del grupo Cochrane demuestran que Peg-IFN alfa2a + RBV es significativamente superior a Peg-IFN alfa2b + RBV para obtener un beneficio evaluado a través de la RVS.
• El tratamiento de la hepatitis crónica por VHC con Peg-IFN alfa-2a+ RBV es coste-efectivo en comparación con Peg-IFN alfa-2b + RBV en nuestro medio.