ANÁLISIS DE CRITERIOS Y REQUISITOS INTERNACIONALES PARA DETERMINAR LA BIOCOMPARABILIDAD DE...
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1
UNIVERSIDAD NACIONAL
AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMICA
José Miguel Padilla Valdez
TRABAJO ESCRITO VÍA CURSOS DE EDUCACIÓN CONTINUA QUE PARA
OBTENER EL TÍTULO DE:
QUÍMICO FARMACÉUTICO BIÓLOGO
PRESENTA:
ANÁLISIS DE CRITERIOS Y REQUISITOS INTERNACIONALES
PARA DETERMINAR LA BIOCOMPARABILIDAD DE
PRODUCTOS QUE CONTIENEN ERITROPOYETINA
2
Anemia Isquemia
Otras causas
( - )Aporte O2
Células Renales productoras
de EPO
( + )EPO
Hemocitoblasto
Proeritoblasto
Eritroblasto
Normoblasto
Reticulocito
2.1 FISIOLOGÍA DE LA EPO 2. INTRODUCCIÓN
3
I) Es una GLICOPROTEINA que tiene una
masa molecular 30.4 KDa.
a) El PEPTIDO
Contiene 165 aa residuales:
- 4 Cadenas anti paralelas Hélices – α.
- 2 Cadenas Hojas – β.
- 2 Intra cadenas Puentes Disulfuro
( Cys7 – Cys161/ Cys29 – Cys 33).
b) El 40% de la molécula
esta conformada por CHO.
4 GLICOSILACIONES:
- 3 N- Glicosilaciones ( Asp24, Asp38, Asp83).
- 1 O-Glicosilación ( Ser126).
2.2 ESTRUCTURA BIOQUÍMICA DE LA EPO.
Tomado de: http://glycam.org/old/images/glycosylated_EPO_new_r70.png
2. INTRODUCCIÓN
4
2.3 Desarrollo de la Eritropoyetina Recombinante
Humana (rHuEPO)
1977
1983
1984
1989
1990
Myake , E. Goldwasser.
Purificación de la EPO
a partir de orina Humana.
Fu-Kuen - Lin
Identifica y aísla el GEN de la
EPO.
Sylvia Lee y col.
Informa de la expresión de la rHuEPO:
1) Escherichia coli.
2) Células de Mamifero CHO
EMA
Aprueba la EPO recombinante
Epoetin – alfa.
EMA
Aprueba la EPO
recombinante
Epoetin – beta.
2. INTRODUCCIÓN
5
2. INTRODUCCIÓN
2.4 La Eritropoyetina Recombinante Humana Biosimilar y los ESAs
Modificado de: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/
DENOMINACIÓN COMÚN
INTERNACIONAL AÑO NOMBRE COMERCIAL
TIEMPO DE VIDA
MEDIA t ½ ( Horas ) COMPAÑÍA FARMACÉUTICA LÍNEA CELULAR
Primera Generación
Epoetin-alfa.
1989
Epogen®.
Procrit®.
Eprex®.
IV: 4 - 13.
IV: 4 - 13.
IV: 4 - 6.
Amgen.
Ortho Biotech.
Janssen-Ortho.
CHO (Chinese Hamster
Ovary cells)
Epoetin-beta.
1990
Recormon®.
NeoRecormon®
IV: 4 - 12.
SC: 13 - 28.
Boehringer Mannheim.
Roche.
CHO-DN2-3α3
Epoetin-omega.
1990
EpoMax®.
Elanex®.
Epomega®.
Repotina®.
SC: 23 - 33
Elanex Pharmaceuticals.
Baxter
BHK
(Baby Hamster
Kidney cells)
Epoetin-delta.
(Citomagalovirus como promotor
del gen EPO)
2002 2007
Dynepo®.
IV: 7 - 20.
SC: 18 - 20.
Shire Pharmaceuticals
Human
Fibrosarcoma
cell Line HT- 1080
Segunda Generación
Darbepoetin Alfa.
( +5 aa )
2001
Aranesp®
IV: aprox. 25
SC: 27 - 89 Amgen
CHO (Chinese Hamster
Ovary cells)
Tercera Generación
Continuous Erythropoietin
Receptor Activator (CERA)
(EPO β + MPEG)
2007
Mircera®.
IV: 134 ± 65
SC: 139 ± 69 Roche
CHO (Chinese Hamster
Ovary cells)
6
2. INTRODUCCIÓN
2.4 La Eritropoyetina Recombinante
Humana Biocomparable / Biosimilar
En el año 2004 expiró la patente de Epoetina alfa en la Unión Europea.
EPO Biosimilar
AÑO
Sustancia Activa
Compañía
Farmacéutica
Medicamento Biológico
de Referencia (EMA)
Binocrit®. 2007 Epoetin alfa Sandoz (Novartis) Eprex® / Erypo®.
EPO alfa Hexal®.
2007
Epoetin alfa Hexal (Novartis) Eprex® / Erypo®.
Abseamed®. 2007
Epoetin alfa Medice Arzneimittel
Pütter GmbH & Co. Eprex® / Erypo®.
Silapo® 2007
Epoetin zeta Stada Eprex® / Erypo®.
Retacrit® 2007
Epoetin zeta
Hospira Eprex® / Erypo®.
Tomado de:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/
7
2. INTRODUCCIÓN
2.4 La Eritropoyetina Recombinante
Humana Biocomparable / Biosimilar
Tomado de: Guideline on similar biological medicinal products . CHMP/437/04. Amgen. (2014). Biologics and Biosimilars an Overview.
¿Qué es un medicamento biosimilar?
Un medicamento BIOSIMILAR es un MEDICAMENTO BIOLÓGICO que contiene una VERSIÓN DE
LA SUSTANCIA ACTIVA de un medicamento biológico ya autorizado (Med. Biológico de Ref.).
El medicamento BIOSIMILAR debe de demostrar que es ALTAMENTE SIMILAR al
Medicamento Biológico de Referencia en términos de:
• Calidad.
• Actividad Biológica.
• Seguridad.
• Eficacia.
A través del ejercicio de la
COMPARABILIDAD.
BIOSIMILITUD.
BIOCOMPARABILIDAD.
9
3. OBJETIVOS
• El objetivo del presente trabajo fue realizar la búsqueda y revisión de los
CRITERIOS y REQUISITOS NACIONALES e INTERNACIONALES
necesarios para evaluar la BIOSIMILITUD de productos conteniendo
eritropoyetina.
8
2. INTRODUCCIÓN
2.4 La Eritropoyetina Recombinante
Humana Biocomparable / Biosimilar
Tomado de: European Medicines Agency. (2013). Consensus Information Paper.
What you need to know about Biosimilar Medicinal Products?
¿Cómo se evalúa la Biosimilitud ?
A través de la aplicación del
Enfoque Biosimilar
CO
MP
AR
AB
ILID
AD
Si el ejercicio de la comparabilidad
NO SE CUMPLE en alguna etapa,
el medicamento NO
podrá ser declarado
BIOSIMILAR.
• Calidad.
• Actividad Biológica.
• Seguridad.
• Eficacia.
ESTUDIOS
DE SEGURIDAD
1)Evaluación de
Inmunogenicidad.
2) Plan de FVG.
ESTUDIOS CLINICOS.
1) Estudios PK.
2) Estudios PD.
3) Estudios de EFICACIA.
ESTUDIOS PRE-CLINICOS.
1) Estudios IN VITRO.
2) Estudios IN VIVO.
3) Estudios TOXICOLOGÍA.
CALIDAD
1) Elección del Med. Biol. De Ref.
2) Amplia Caracterización Estructural.
3) Amplia Caracterización Físico – Química.
4) Otros.
10
4. METODOLOGÍA
I. Se llevó a cabo una búsqueda de las guías publicadas por la FDA, Health Canada,
OMS y COFEPRIS, así como las establecidas por la EMA sobre los criterios necesarios
para determinar la biosimilitud de productos contienen eritropoyetina.
II. En caso de que NO existieran guías específicas para eritropoyetina, se revisaron las
guías generales para la evaluación de lo productos biosimilares.
III. La revisión consistió en la búsqueda de los criterios Fisicoquímicos, Estudios Preclínicos
y Estudios Clínicos requeridos para determinar la biosimilitud.
IV. Posteriormente, se llevó a cabo la comparación de los criterios en las diferentes guías.
11
5. RESULTADOS
5.1 Evaluación de la Caracterización FQ.
¿Cuál es el objetivo?
1) Determinar la similitud entre el
med. BIOSIMILAR y el Med Ref en
cuanto a sus propiedades:
• Bioquímicas.
• Fisicoquímicas.
• Biológicas.
2) Determinar la PUREZA /
IMPUREZAS relacionadas:
• Proceso de Producción.
• Sistema de Expresión.
3) Determinar las Modificaciones
Post-Traduccionales:
• Patrón de Glicosilación.
• Metilación.
• Formación de Puentes S-S
• Otras.
¿Cómo se evalúa
la Caracterización FQ ?
CALIDAD
1) Amplia Caracterización Estructural.
2) Amplia Caracterización Físico – Química.
3) Actividad Biológica.
4) Propiedades Inmunoquímicas.
5) Purezas / Impurezas.
12
5. RESULTADOS
Tomado de:http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmln
Se considera como la REFERENCIA GENERAL en donde se encuentran las TÉCNICAS ANALÍTICAS
necesarias para la caracterización FQ .
• Secuencia de aa.
• Composición de aa.
• Secuencia amino, carboxi- terminal.
• Mapeo de péptidos.
• Identificación de grupos SH y
puentes S-S.
• Patrón de Glicosilación.
5.1 Evaluación de la Caracterización FQ.
CARACTERIZACIÓN
ESTRUCTURAL.
CARACTERIZACIÓN
PROPIEDADES FQ.
• Tamaño Molécular.
• Patrón de Isoformas.
• Coeficiente de Extinción.
• Patrón Electroforético.
• Patrón de Cromatografía Líquida.
• Perfil Espectroscópico.
ICH
Q6B
ICH Q6B SPECIFICATIONS: TEST PROCEDURES AND ACCEPTANCE CRITERIA FOR
BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS
13
5.1 Tabla Comparativa Evaluación de la caracterización FQ.
Comunidad Europea
(EMA)
Estados Unidos de
América (FDA)
Expert Committee on
Biological Standardization
(OMS)
Canadá
(Health Canada).
México
(COFEPRIS).
2.1 Caracterización
Estructural. - Secuencia aa.
- Secuencia amino, carboxi,
terminal.
- Mapeo de Péptidos.
- Determinación : SH, puentes
disulfuro.
- Determinación de
estructuras: 2°, 3°.
- Caracterización de CHOs.
• Análisis N-Glicanos.
• Análisis O- Glicanos.
• Ácido Siálico
2.2 Caracterización FQ.
- Peso molécular.
- Edo. De Agregación.
- Punto de Fusión.
- Patrón de Isoformas.
- Patrón Electroforético.
- Punto Isoeléctrico.
2.3 Determinación de
Purezas e impurezas.
2.4 Determinación de
Cantidad.
2.5 Ensayos de Actividad
Biológica..
- Ensayos Unión a Receptor.
- Ensayos Actividad Biológica
( Línea Celular
Eritroleucémica Humana)
1.1 Sistema de expresión.
1.2 Proceso De Manufactura.
1.3 Caracterización
fisicoquímica de Acuerdo con:
Guía ICH Q6B (Ambos medicamentos en varios
lotes representativos)
1.3.1Caracterización
Estructural.
-La Estructuras primaria.
-Las estructuras de orden
superior, incluidas, y la
estructura cuaternaria, terciaria y
secundaria (incluyendo la
agregación).
-Modificaciones
postraduccionales.
• Glicosilación.
• Fosforilación.
• Desamidación.
• Oxidación de proteínas.
-Modificaciones químicas
intencionales. (Sitios de
PEGilación.)
1.3.2 Propiedades Físicas.
(Semejantes a la EMA)
1.3.3 Actividad Biológica.
- Ensayos Unión a Receptor.
-Ensayos Actividad Biológica
Línea Celular
1.4 Determinación de Purezas
e impurezas.
1. Caracterización FQ.
-Estructuras primaria.
-Las estructuras de orden
superior.
-Modificaciones
postraduccionales (Incluyendo
pero no limitando Glicoformas)
-Actividad Biológica.
-Pureza / Impurezas.
-Propiedades Inmunoquímicas
2. Actividad Biológica.
-Realizar un ensayo biológico
relevante que evalúe la
potencia.
-El ensayo debe ser validado.
-Cuantificación de impurezas
relacionadas al proceso.
-los resultados deben ser
proporcionados en Unidades
de Actividad.
Línea Celular
La caracterización se llevará a
cabo mediante los requisitos
establecidos en la guía:
ICH Q6B
1. La determinación de las
propiedades fisicoquímicas.
(indicación de carácter general)
3. Propiedades
Inmunoquímicas.
(Indicación de carácter general)
4. Determinación de pureza e
impurezas, contaminantes.
(indicación de carácter general)
Los criterios de aceptación
deben ser establecidos y
justificados.
2. La Actividad Biológica.
(indicación de carácter general)
- Ensayos Unión a Receptor.
- Ensayos Actividad Biológica
Línea Celular
1. CARACTERIZACIÓN
Se emplearán métodos
analíticos VALIDADOS que
permitan conocer la estructura
tridimensional e integridad
química, a saber:
- Identidad
- Estabilidad.
-Tamaño.
- Modificaciones
postraduccionales
(Glicosilación).
- Contenido de Ác. Siálico.
- Patrón de Isoformas.
- Variantes de carga
(oxidaciones, de amidaciones,
isomerizaciones, entre otras).
- Masa absoluta.
- Punto Isoeléctrico.
-Actividad biológica.
2. CALIDAD.
-Pureza del 95%.
-Cuantificación de impurezas
relacionadas al producto.
-Cuantificación de impurezas
relacionadas al proceso.
3. ESTABILIDAD.
-Estabilidad en tiempo real.
-Estabilidad acelerada.
-Pruebas de estrés.
14
5. RESULTADOS
5.2 Evaluación de los estudios PRE-CLÍNICOS
¿Cuál es el objetivo?
Determinar la ACTIVIDAD BIOLÓGICA de
ambos medicamentos para definir los efectos:
• Farmacológicos.
• Toxicológicos.
• Inmunogenicidad.
¿Cómo se evalúan
Los Estudios PRE-CLÍNICOS ?
Mediante estudios
COMPARATIVOS
• IN VITRO.
• IN VIVO.
ESTUDIOS PRE-CLINICOS.
1) Evaluación de las propiedades PK/PD.
2) Estudios de Toxicología.
3) Evaluación de la Inmunogenicidad.
4) Ensayos Enzimáticos.
5) Ensayos de Unión a Receptor.
15
5. RESULTADOS
Tomado de:http://www.ich.org/products/guidelines/quality/article/quality-guidelines.htmln
Describe los ENSAYOS para la evaluación de la SEGURIDAD PRE-CLÍNICA de los medicamentos
Biotecnológicos que tienen como sustancia activa PROTEÍNAS.
• Diseño del Estudio.
• Evaluación de la Actividad PD.
• Selección de una especie animal relevante.
• Selección de Dosis.
• Evaluación de la Inmunogenicidad.
• Ensayos Toxicológicos Evaluación PK.
Evaluación Toxicocinética.
• Toxicología Reproductiva.
• Potencial Carcinogénico.
CARACTERIZACIÓN ESTRUCTURAL.
ICH S6(R1)
ICH S6 (R1): PRECLINICAL SAFETY EVALUATION OF BIOTECHNOLOGY-DERIVED PHARMACEUTICALS
5.2 Evaluación de los estudios PRE-CLÍNICOS
5.2 Tabla Comparativa Evaluación de los Estudios PRE-CLÍNICOS
Comunidad Europea
(EMA)
Estados Unidos de
América (FDA)
Expert Committee on
Biological Standardization
(OMS)
Canadá
(Health Canada).
México
(COFEPRIS).
3.1 Estudios IN VITRO.
- Ensayos de unión a
Receptor.
- Ensayos de Proliferación.
2.5 Ensayos de Actividad
Biológica.
- Ensayos Unión a Receptor.
- Ensayos Actividad Biológica
( Línea Celular
Eritroleucémica Humana)
3.2 Estudios IN VIVO.
Se deben realizar Ensayos
Especialmente Diseñados:
- Ratones Policitémicos.
- Ratones Normocitémicos.
( Marcador: %Reticulocitos)
3.3 Estudios Toxicológicos.
3.3.1 Estudio de
DOSIS –REPETIDAS.
-Evaluar Toxicocinética.
-Evaluar Inmunogenicidad.
• Medición de Ac´s .
Relacionados a la Admin.
• Análisis Histopatológico
de Órganos.
3.3.2 Ensayos de
TOLERANCIA.
Se deben realizar de acuerdo a
lo establecido en la guía
(ICH S6 R1)
1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Líneas Celulares
derivadas de mamíferos )
Deben de ser diseñados para
evaluar:
-Afinidad por el receptor.
-Ocupación por el receptor.
-Actividad Biológica.
-Proliferación Celular.
-Sensibilidad.
2. Estudios IN VIVO.
Especie relevante que exprese
el receptor Específico.
-El uso de animales
transgénicos que expresen el
receptor específico puede ser
considerado.
-Ensayos inmunoquímicos.
-Pruebas funcionales.
3.Estudios de Toxicidad
Dosis –Repetidas.
-Evaluar la Toxicocinética.
-Evaluar la inmunogenicidad.
3.1 Inmunogenicidad.
- Medición de Ac´s .
Relacionados a la Admin.
-Título y caracterización Ac´s
Se deben realizar de acuerdo a
lo establecido en la guía
(ICH S6 R1)
1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Líneas Celulares
derivadas de mamíferos )
-Ensayos de Unión a Receptor.
-Ensayos de proliferación.
Deben de estar disponibles
delos estudios se CALIDAD.
2. Estudios IN VIVO.
Especie conocida que ha
demostrado una actividad
farmacodinámica.
- Actividad Biológica, forma
parte del est. Toxicidad.
3. Estudios de Toxicidad.
3.1 Est. de Toxicidad de dosis
repetidas.
-Caracterización parámetros
TXC.
-Reactividad Cruzada con
proteínas homólogas.
-Capacidad neutralizante del
producto.
- Ensayos de Tolerancia.
- Inmunogenicidad.
• Medición de Ac´s .
Relacionados a la Admin.
• Título y caracterización
Ac´s.
Se deben realizar de acuerdo a
lo establecido en la guía
(ICH S6 R1)
1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Líneas Celulares
derivadas de mamíferos )
-La Afinidad por el receptor.
-La ocupación por el receptor.
-Actividad biológica.
-Proliferación Celular.
-Sensibilidad en otras especies.
2. Estudios IN VIVO.
Especie relevante que exprese
el receptor Específico.
-El uso de animales
transgénicos que expresen el
receptor específico puede ser
considerado.
3 Estudios de Toxicidad
-Farmacocinéticos de dosis
múltiples.
-Toxicocinéticos.
-Estudios de distribución
Tisular.
3.1 Estudio de Toxicidad de
Dosis Repetidas.
-Deben Incluir la Toxicocinética.
-Evaluar la inmunogenicidad.
3.1 .1Inmunogenicidad.
- Medición de Ac´s .
Relacionados a la Admin.
-Título y caracterización Ac´s.
1. Estudios IN VITRO
(Utilizar Líneas Celulares
derivadas de mamíferos )
-Afinidad por el receptor.
-Ocupación por el receptor.
-Proliferación Celular.
-Actividad Biológica.
2.Estudios IN VIVO.
Especie Relevante.
-Actividad Biológica.
El Comité de Moléculas Nuevas
previa consulta al Subcomité de
Evaluación de Productos
Biotecnológicos evaluará los
protocolos preclínicos (caso por
caso).
Los métodos y técnicas
analíticas empleadas deben
validarse.
3.Estudios de Toxicidad de
Dosis repetidas.
-Toxicocinética.
-Inmunogenicidad.
17
5. RESULTADOS
5.3 Evaluación de los ESTUDIOS CLÍNICOS.
¿Cuál es el objetivo?
1) Determinar si existe una EFICACIA SIMILAR del Medicamento de PRUEBA en relación con el
medicamento de REFERENCIA.
¿Cómo se evalúan
Los Estudios CLÍNICOS ?
2) Evaluar si las diferencias encontradas en la CARACTERIZACIÓN FQ
tienen algún impacto sobre la EFICACIA.
ESTUDIOS CLINICOS.
1) Estudios PK.
2) Estudios PD.
3) Estudios de EFICACIA.
4) Estudios de SEGURIDAD
(Inmunogenicidad).
5.3 Tabla Comparativa Evaluación de los ESTUDIOS CLÍNICOS
Comunidad Europea (EMA)
Estados Unidos de América
(FDA)
Expert Committee on Biological
Standardization (OMS)
Canadá
(Health Canada).
México
(COFEPRIS).
4.1 Estudios PK.
- Estudio Cruzado.
- Población de Estudio:
Voluntarios Sanos
- Vías de Adm : IV y SC. - Dosis Establecida:
Parte sensible de la Curva
Dosis-Respuesta.
-Parámetros a Evaluar:
AUC, Cmax , t ½
Los márgenes deben ser
definidos Previamente.
4.2 Estudios PD.
-Deben formar parte de los
estudios PK.
-Dosis Establecida:
Parte lineal Ascendente de la
Curva Dosis-Respuesta
-Marcador PD:
(%Reticulocitos)
4.3 Estudios Eficacia Clínica
-Ensayo Clínico Aleatorizado
de Grupos Paralelos.
(2 Opciones)
-Evaluar Ambas Vías: IV y SC.
-Realizar Estudios
Confirmatorios Doble ciego.
-Población de Estudio:
Pacientes
con Anemia Asoc. ERC
4.3.1 Ambas Rutas.
4.3.2 Una ruta + Extrapolación
4.4 Est .inmunogenicidad.
1. Estudios PK.
-Estudio Cruzado o Paralelo.
-Med. Ref. designado por la FDA.
-Dosis Establecida:
Aquella que permita evaluar las
diferencias PK y PD.
-Población de Estudio:
Voluntarios Sanos (PK y PD)
-Vías de Adm : Med. Ref.
-Parámetros a Evaluar:
AUC, Cmax.
2. Estudios PD.
-Deben formar parte de los
estudios PK.
-Marcador PD:
Aquel que refleje el Mecanismo
de Acción del Fármaco.
-Evaluación de la
Inmunogenicidad.
-Comparación estadística de los
datos PK y PD.
3. Estudios de Eficacia.
-Población de Estudio:
Pacientes.
4. Est.de Inmunogenicidad.
1. Estudios PK.
- Estudio Cruzado.
--Dosis Establecida:
Terapéutica, Med. Ref.
-Población de Estudio:
Homogénea.
Vías de Adm :
Solicitadas en el Med Ref.
2. Estudios PD.
-Población de Estudio
Adecuada.
-Marcador PD:
Aquel clínicamente relevante
ligado a la Eficacia.
2.1 Estudios confirmatorios
PK/PD.
3. Estudios de Eficacia.
-Ensayo Clínico Aleatorizado.
-Los principios de los estudios
de Eficacia se basaran:
ICH E9 Statistical principles
for clinical trials.
ICH E10 Choice of control
group and related issues in
clinical trials
4. Estudios de
inmunogenicidad
1. Estudios PK.
-Estudio comparativo
(cruzado vs paralelo)
-Población de Estudio:
Voluntarios Sanos
-Vía de Adm: Med Ref.
-Linealidad de los parámetros PK
-Dosis Establecida:
Terapéutica, Med. Ref.
-Parámetros a Evaluar:
t ½
2. Estudios PD.
-Deben formar parte de los
estudios PK.
-Marcador PD:
Aquel clínicamente relevante.
3. Estudios de Eficacia Clínica.
-Deben evaluar la naturaleza,
severidad y la frecuencia de los
efectos adversos .
3.1 Estudios de
inmunogenicidad
1. Estudios PK. (General)
El diseño experimental,
dependerá de la naturaleza del
biotecnológico.
-Dosis: Una Sola, Múltiple.
-Parámetros PK:
Se basarán en el med. Ref.
2. Estudios PD (General).
-Marcador PD:
Seleccionarlo en base a la
eficacia terapéutica.
3. Estudios de Eficacia.
Se debe de realizar un estudio
administrando el medicamento
biocomparable y el med. Biol. Ref.
3.1 Estudios de
inmunogenicidad
19
5. RESULTADOS
5.4 Estudios de SEGURIDAD:
¿Cuál es el objetivo?
¿Cómo se evalúan
Los Estudios de SEGURIDAD ?
1) Identificar, Caracterizar, Prevenir y Minimizar el RIESGO POTENCIAL
asociado al uso de un medicamento aún después de su APROBACIÓN.
2) Evaluar la probable respuesta Inmunológica NO DESEADA asociada al uso
del Medicamento biológico ( Biosimilar y Referencia) .
ESTUDIOS
DE SEGURIDAD
1)Evaluación de
Inmunogenicidad.
2) Plan de FVG.
Comunidad Europea
(EMA)
Estados Unidos de
América (FDA)
Expert Committee on
Biological Standardization
(OMS)
Canadá
(Health Canada).
México
(COFEPRIS).
5.1 Plan de Farmacovigilancia
- Debe estar diseñado en base:
• Legislación EU.
• Guías de Farmacovigilancia.
- Se enfocará en evaluar las
reacciones Adversas:
Aplasia Pura de la Serie Roja
Asociada a Ac´s Neut.
5.2 Inmunogenicidad
- Realizar una
BASE DE DATOS DE
INMUNOGENICIDAD
previa a la Autorización
( 12 MESES)
- Ensayo Sensible y validado
para detectar:
• Ac´s Resp. Inmune
Temprana.
• Ac´s Resp. Inmune Tardía.
• Caracterizar y determinar
Potencial Neut. De los Ac´s
-Muestras a Analizar deben ser
Estudio de Eficacia Clínica.
• Contener muestras de
• Pacientes con Anemia
Asoc. ERC, Adm. SC.
1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe de realizar de acuerdo
a la Guía
(ICH E2E)
1. CONSIDERACIONES DE
MONITOREO POST-
COMERCIALIZACIÓN.
El Control de la seguridad
posterior a la comercialización
debe primero tener en cuenta:
•Las preocupaciones de
seguridad y eficacia particulares
asociadas con el uso del
producto de referencia y su
clase.
2. Est. de Inmunogenicidad. -Ensayo Comparativo en
paralelo.
-Población : Pacientes.
-Debe de Evaluar:
• Título de anticuerpos.
• La distribución del isotipo.
• Curso temporal del
desarrollo. La persistencia.
• La desaparición.
• El impacto en la PK.
• La asociación con secuelas
clínicas.
1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe de realizar de acuerdo
a la Guía
(ICH E2E)
El plan de farmacovigilancia
debe describir:
• Las actividades posteriores a
la comercialización.
• Los métodos basados en la
especificación de seguridad.
2. Est. de inmunogenicidad
-Se debe justificar la estrategia
de pruebas de anticuerpos
incluyendo:
• La selección de las pruebas.
• Evaluación y caracterización
de los ensayos.
• La identificación de los tiempos
de muestreo.
• Los volúmenes de muestra y
el procesamiento de la muestra.
•La selección de métodos
estadísticos para el análisis.
1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe de realizar de acuerdo
a la Guía
(ICH E2E)
-Desarrollar un plan de gestión
de riesgo el cual describa:
• Plan de FVG.
• La Información de
Seguridad del Med.
2. REQUISITOS
POSTERIORES A LA
COMERCIALIZACIÓN.
2.1 Son Necesarios los
Reportes de RAMs
posteriores a la
comercialización.
2.2 Informes Periódicos de
Seguridad (PSUR).
3. Est. de inmunogenicidad
-Estudio diseñado
adecuadamente.
-Métodos Validados.
-Caracterizar:
• Medición de Ac´s .
Relacionados a la Adm.
• Título y caracterización
Ac´s.
• Impacto en la seguridad y
eficacia.
1. PLAN DE
FARMACOVIGILANCIA.
Se debe realizar en base:
• Ley General de Salud.
• Reglamento de Insumos
para la Salud.
• NOM-220-SSA1-2012.
El PFV se llevará a cabo
empleando:
-Método de notificación
espontánea.
-Método de farmacovigilancia
intensiva.
-Método de notificación en
investigación clínica.
El PFV se realizará a través de
la sig. Información:
-Estudios clínicos.
-Reporte periódico de seguridad.
-Informe de seguridad en
México.
-Reportes de seguridad de
estudios clínicos.
-Generación de señales.
-Bases de datos
epidemiológicas.
-Planes de manejo de riesgos.
5.4 Tabla Comparativa Evaluación de los Estudios de SEGURIDAD.
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6. CONCLUSIONES.
I. La EPO es un medicamento Biotecnológico ampliamente utilizado para el tratamiento de
la anemia asociada al daño renal.
II. La EPO es una molécula cuya estructura es compleja, por lo que se requiere un mayor
número de pruebas para garantizar su eficacia y su seguridad.
III. La revisión bibliográfica mostró que para demostrara la biocomparabilidad de los
productos que contienen EPO , las agencias regulatorias requieren que se realicen las
siguientes pruebas:
a) Caracterización Estructural y Fisicoquímica.
b) Estudios Pre-Clínicos:
Estudios de Toxicología, evaluación de la unión a receptor, estudios de PK.
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6. CONCLUSIONES.
c) Estudios Clínicos:
Estudios de PK en voluntarios sanos, Estudios de PD, Estudios de Eficacia en
pacientes y Estudios de inmunogenicidad.
d) Estudios de Seguridad:
Evaluación de la Inmunogenicidad, Plan de Farmacovigilancia.
IV. Se requiere contar con equipos especializados y personal ALTAMENTE CALIFICADO
para llevar a cabo los diferentes tipos de pruebas .
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