Ana Paula Ravazzolo

Tolerância e Autoimunidade

Relações...tolerógenos imunógenos

tolerânciaautoimunidade

Ana Paula Ravazzolo

características/apresentação do Ag, maturidade dos linfócitos

entender a tolerância ao próprio para o desenvolvimento de terapias

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TolerânciaConsiste na ausência de resposta imune de um indivíduo contra determinado Ag.Considerar:

os receptores de Ag (Ig e TCR) são gerados ao acaso;a tolerância é induzida (específica – Ag);depende do grau de diferenciação da célula imunitária quando a mesma encontra o Ag e de outros mecanismos sinalizadores (inflamação).

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Mecanismos de tolerânciaTolerância central (órgãos primários)

linfócitos imaturos

seleção negativadeleção clonal (apoptosis)LB – edição dos receptores

seleção positiva

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LTReg = CD4+, FoxP3+, CD25high

Mecanismos de tolerânciaTolerância Periférica

Antígenos próprios expressos nos tecidosLTreg (TGF- e IL-10)

ausência de resposta (supressão)anergiaapoptosis

Baixas doses de Ag (não associado ao MHC e sem drenagem para os vasos linfáticos; ausência de sinalização – co-estimuladores)

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Tole

rânc

ia

perif

érica

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FoxP3

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Mecanismos de tolerânciaLinfócitos B (Ag timo-independentes)

deleção clonalanergia ( expressão BCR/Ig)exaustão (grande quantidade de Ag)bloqueio de receptores

Considerando que os LTh auto-reativos foram eliminados, não haverá proliferação de LB auto-reativos com alta afinidade (Ag timo dependentes).

tolerância central

tolerância periférica

Imunógeno versus Tolerógeno

Fator Resposta Imune TolerânciaPersistência Curta (eliminação

pela RI)Prolongada = exaustão clonal

Porta de entrada, localização

Subcutânea, intradérmica (ausência em órgãos primários)

Intravenosa, mucosa = tolerância oral (presença em órgãos primários)

Presença de adjuvantes

Ag com adjuvantes = estimulam RI

Ag sem adjuvantes = não imunogênicos

Propriedades das APCs

Altos níveis de co-estimuladores

Baixos níveis de co-estimuladores e citocinas

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Infecção por BVDVO vírus da diarréia vírica bovina, ao infectar o feto nos três primeiros meses da prenhez poderá ser reconhecido como próprio.O animal, ao nascer, não apresentará Ac para o vírus. Mas será um portador (animal infectado = PI).

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Gêmeos bovinosEm função de uma fusão de placentas pode haver trocas entre as células e a geração de quimeras.As células auto-reativas são eliminadas considerando os Ag de um como próprios para o outro.Ao nascer, os animais aceitarão transplantes de pele um do outro, sem rejeição.

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AutoimunidadeQuando há produção de auto-anticorpos e/ou linfócitos T auto-reativos = falhas nos mecanismos de tolerânciaSituações fisiológicas:

Anti-idiotipoRemoção de células por auto-anticorpos (hemáceas no baço)

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AutoimunidadeDoenças auto-imunes

Reprodutivas: em animais com lesões nos testículos (Brucella sp.)Alopecia aerata (perda de pêlos) em cães, gatos e bovinos (IgG, IgM e C’)Anemia hemolítica auto-imune (AIHA) em cães, gatos, coelhos, equinos e bovinos (IgG, IgM) – predisposição genéticaMiastenia gravis em cães e gatos com Ac para os receptores da acetilcolina – fadiga muscular e fraqueza

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AutoimunidadeDoenças auto-imunes

Lupus eritematoso sistêmico (SLE) em equinos, cães e gatos. Atinge diversos órgãos e apresenta Ac contra Ag do núcleo celular (DNA e proteínas associadas – ANAs).Artrite reumatóide, principalmente em cães. Inicia com uma sinovite. Foi demonstrada associação com Ac contra o vírus da cinomose encontrados no líquido sinovial.

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Mecanismos de autoimunidade

LINFÓCITO Tauto-reativo

Severidade da doença

RESPOSTA AUTOIMUNE

Ag aparece após clivagem

Efeitos hormonais

Lesões teciduais: Ag liberado de localização intracelular

Ag com reatividade cruzada

característicasgenéticas

infecção viral

neoplasiagenética

RUPTURA DA TOLERÂNCIA

- alelos do MHC- polimorfismos- mutações