Aminoglucosidos farmacología clínica
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YIRLEY ELENA LLINÁS MEDINA
RESIDENTE DE CUIDADO INTENSIVO
DPTO DE FARMACOLOGIA CLINICA Y TERAPEUTICA
UNIVERSIDAD DE LA SABANA
CHIA, COLOMBIA
AMINOGLUCÓSIDOSFarmacología Clínica
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AMINOGLUCOSIDOS
• Está formado por: Gentamicina, amikacina, netilmicina, kanamcina, estreptomicina, neomicina.
• Gram negativas aerobias
• Tuberculosis
• Bactericidas
• Resistencia
• Modificación de las proteínas del ribosoma bacteriano.
• Adquisición de plásmido o genes
• Alteración en el trasporte de medicamentos al interior de la célula
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FUENTE • La estreptomicina, producida por una especie de Streptomyces
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ESTRUCTURA
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ESTRUCTURA
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• Bactericidas rápidos.
• Efecto : concentración - dependiente
• Efecto pos antibiótico
• Bloquea síntesis de proteínas
• Difunden por medio de canales acuosos ( porinas)
• Penetran en el espacio periplásmico.
• Trasporte por la membrana citoplàsmica interna – trasporte de electrones. ( Fase I dependiente de energía )
• Limitantes: cationes divalentes, hiperosmolaridad, disminución del pH, condiciones anaerobias .
MECANISMO DE ACCIÓN
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MECANISMO DE ACCIÓN • Una vez dentro se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica causando
lectura errónea y terminación prematura.
• Proteínas aberrantes pueden insertarse en la membrana
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• Mecanismos :
• No penetre
• Escasa afinidad por el ribosoma
• Es inactivado por enzimas
• Genes que codifican a las enzimas, se adquieren por conjugación .
• Enzimas : acetilan, fosforilan, adenilan grupos hidroxilos .
RESISTENCIA
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RESISTENCIA • Un porcentaje importante de cepas clínicas de Enterococus faecalis y E faecium son
altamente resistentes a cualquier aminoglucòsido.
• La resistencia a la gentamicina, indica resistencia cruzada a la tobramicina, amikacina, kanamicina, netilmicina. La enzima desactivadora es bifuncional.
• Debido a las diferencias estructurales de la estreptomicina esta es inactivada por otras enzimas.
• Resistencia natural a todos por imposibilidad del fármaco de penetrarla membrana citoplasmática.
• La resistencia a la penetración del fármaco a la membrana externa carece de utilidad clínica.
• El trasporte es un proceso activo que requiere oxígeno.
• Resistencia por modificación del ribosa es infrecuente. Es específica del estreptomicina.
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ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
• Tobramicina, gentamicina, kanamicina, netilmicina, amikacina
• Bacilos gram negativos aerobios
• Kanamicina – estreptomicina : espectro más limitado
• No Serratia, no Pseudomonas aeruginosa.
• Poca actividad contra anaerobios o facultativas en medio anaerobio
• Gram positivas es limitado
• Combinar contra inhibidor de la pared
• Efecto sinérgico in vitro
• Enterococo, estreptococo, estafilococo: Efecto sinérgico
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ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
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ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
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ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA
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ABSORCIÓN
• Cationes fuertemente polares: absorción intestinal escasa 1% .
• Absorción rápida IM. Concentración plasmática max se alcanzan a los 30 a 90 min
• Concentraciones séricas
• 4 – 12 μg/ml despues dosis de 1.5- 2 mg/kg genta- tobra- netilmicina.
• 20 – 35 μg/ml – 7.5 mg/kg de amikacina y kanamicina
• Paciente en choque la absorción IM se reduce
FARMACODINAMIA
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DISTRIBUCIÓN
• Por su naturaleza polar son excluidos de casi todas las células del SNC y el ojo.
• Excepto la estreptomicina, apenas se unen a la albúmina plasmática.
• Su volumen de distribución es de 25% del peso corporal magro. Cifra cercana a la del volumen de líquido extracelular .
• Las concentraciones son pequeñas en secreciones y tejidos.
• Se detectan concentraciones altas en la corteza renal, endolinfa y perilinfa del oído interno.
• Las concentraciones en bilis son cercanas al 30% de las detectadas en el plasma.
FARMACODINAMIA
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ABSORCIÓN
• Es poca la penetraciones en las secreciones respiratorias.
• La difusion en el líquido pleural y sinovial es lenta.
• La inflamación aumenta la penetración a nivel cavidad peritoneal y pericárdica.
• Las concentraciones en LCR son subterapéuticas . Menos el 10% plasmáticas. En caso de meningitis puedne llegar al 25% .
• Penetración líquido del ojo es poca
• Causa sordera en hijos de mujeres que lo recibieron durante embarazo.
FARMACODINAMIA
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FARMACODINAMIA
POSOLOGÍA
• Dosis total diaria en una sola inyección.
• Tiene menos efectos adversos y es tan eficaz como dosis repetidas.
• Dosis deben ajustarse en los paciente con una depuración de creatinina inferior 100 - 80 ml/min y tomar concentraciones plasmáticas.
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FARMACODINAMIAPOSOLOGÍA
1 Régimen de múltiples dosis :
• Concentración máxima :
• 4 a 10 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina
• 15 – 30 μg/ml amikacina y estreptomicina
• Concentración mínima
• 1 a 2 μg/ml gentamicina tobramicina netilmicina
• 5 – 10 μg/ml amikacina y estreptomicina
2 Régimen de dosis única
• Por debajo de 1 a 2 μg/ml genta- tobramicina
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AJUSTE A DOSIS RENAL
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DOSIS DE NETILMICINA – AMIKACINA- KANAMICINA - ESTREPTOMICINA
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DOSIS TOBRAMICINA Y GENTAMICINA
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FARMACODINAMIAELIMINACIÓN
• Excretan casi por completo por filtración glomerular y alcanza concentraciones en orina de 50 a 200 μg/ml en la orina.
• Una fracción grande se elimina casi intacta por la orina en las primeras 24h .
• Cerca del 50% del antibiótico se elimina a las 12h por hemodialisis.
• Hemofiltración AVC VVC : 15 / 15 – 30% de la dosis diaria.
• Depuración peritoneal es 5 - 10ml/ml
• La razón entre la cifra plasmática y la peritoneal 10:1 – agregar a la solución de diálisis
• Interdiario
• Amikacina : 2mg/kg en bolsa una vez al día.
• Gentamicina , tobracinian y netilmicina: 0.6 mg/kg
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• Administración continua :
• Amikacina 12mg/L en la primera bolsa
• Gentamicina, netilmicina, tobramicina 4mg/L ( Dosis saturación 8mg/L)
FARMACODINAMIA
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EFECTOS ADVERSOS
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Ototoxicidad
• Lenta la difusión retrógrada hacia le flujo de sangre.
• Depende de la concentración.
• La vida media es 5 a 6 veces en los líquidos del oído que en el plasma.
• Predisposición genética.
• En gran medida es reversible
• Destrucción progresiva de las neuronas sensoriales vestibulares o cocleares.
• Ácido etacrínico – furosemida : potencian los efectos ototóxicos animales
• Paciente con defectos auditivos.
EFECTOS ADVERSOS
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Ototoxicidad
• Estreptomicina – gentamicina : Vestibulares
• Amikacina – kanamicina- neomicina: Función del nervio auditivo
• Tobramicina : Igual
• Incidencia de otoxicosis puede llegar al 25% .
• Netilmicina es menos tóxico – Incidencia es del 10% .
• No se ha demostrado factores potencialmente predisponentes de otoxicosis.
• Dosis total, edad avanzada, bacteremia, hepatopatías, nefopatías.
EFECTOS ADVERSOS
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Nefrotoxicidad
• Incidencia 8- 26 %
• Acumulación y retención en las células de los túbulos proximales
• En raras ocasiones ocurre necrosis tubular aguda
• Aumento leve de la creatinina plamática – hipopotasemia – hipocalcemia-
• Casi siempre es reversible
• Neomicina es fuertemente nefrotóxico
• Estreptomicina es menos nefrotóxica
• Gentamicina se concentra en mayor grado que la tobramicina.
EFECTOS ADVERSOS
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Nefrotoxicadad
• Potencian nefrotoxicidad
• Anfotericina
• Vancomicina
• IECA
• Cisplatino
• Ciclosporina
• Furosemida : ratas
EFECTOS ADVERSOS
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EFECTOS ADVERSOS
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EFECTOS ADVERSOS Bloqueo neuromuscular
• Orden decreciente
• Neomicina
• Knamicina
• Amikacina
• Gentamicina
• Tobracimicina
• Instilación intrapleural – intraperitoneal
• Miastenia grave
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• Estreptomicina : disfunción del nervio óptico – Neuritis periférica.
• Escaso potencial alergénico
• Erupciones cutáneas, eosinofilia, fiebre, discrasias sanguíneas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis, choque anafiláctico.
• Colitis seudomembranosa
EFECTOS ADVERSOS
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ESTREPTOMICINA• Menos activo contra bacterias Gram negativas aerobios.
• Administración IM o IV
• Dosis 15 mg/kg/día para depuración > 80ml/min
• Típicamente 1000 mg ò 500 mg dos veces al día.
• Concentraciones séricas máximas 50 a 60 y 15 a 30 μg/ml
• Concentraciones séricas mínimas menores 1 y 5 a 10 μg/ml respectivamente
• Aplicaciones terapéuticas:
• Endocarditis bacteriana
• Tularemia
• Peste
• Tuberculosis
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ESTREPTOMICINAEndocarditis bacteriana :
• Enterococos, estreptococos del grupo D, estrotococos orales del grupo viridans.
• Combinación de penicilina + estreptomicina: estreptocócica.
• Pencilina bacteriostática contra enterococos.
• Gentamicina cuando la cepa sea resistente MIC > 2 μg/ml
Tularemia:
• O gentamicina es tto preferente.
• 1g/ día ( 15 – 25 mg/kg) divido en varias dosis por 7 a 10 días.
• También se usan fluroquinolonas y tetraciclinas – mayor fracaso.
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ESTREPTOMICINAPeste
• 2gr/ día dividida en 2 dosis por 7 a 10 días
• Gentamicina misma eficacia.
Tuberculosis
• Dosis función renal normal 15 mg/kg/ día
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GENTAMICINA • Aerobios gram negativos
• Parenteral – oftálmica – tópica
• Garamycin® Sulfato de gentamicina
• Dosis de carga de 2 mg/kg seguida de 3 a 5 mg/kg/día
• Dosis única de 5 a 7 mg/kg
• Quemados, sépticos, traumatizados, eliminación rápida o volumen de distribución mayor .
• Concentración plasmática
• 4 a 10 μg/ml (1,7 mg/kg/ 8 h)
• 16 24 μg/ml (5.1 mg/kg/ día)
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GENTAMICINA • Combina con penicilina o cefalosporina: Pseudomona aeruginosa, Enterobacter,
Klebsiella, Serratia.
• No deben usarse por más 4 días.
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GENTAMICINA • Indicaciones :
• ITU
• Neumonía
• Meningitis 5mg intratecales Pseudomona - Acinetobacter
• Peritonitis por diálisis peritoneal : Hasta lograr una concentración de 4 a 8 mg/L de gentamicina, tobramicina, netilmicina o 6 -12 mg amikacina.
• Endocarditis bacterinana. 3 mg / kg /día . Combinada con penicilina o vancomicina
• Sepsis : tto infecciones no urinarias por Pseudomona aeruginosa
• Tópica: quemados, concetraciones séricas de 4 μg/ml
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TOBRAMICINA• Nebcin ®
• IM o IV
• Dosis y concentraciones séricas iguales a gentamicina
• Tobrex® pomadas o sol oftálmica
• Su actividad superior para Pseudomona aeruginosa
• Es poco activa contra cepas enterococo. Enterococos faecium es resistente
• No es eficaz contra micobacterias
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AMIKACINA• Amikin ®
• Se utiliza en micro organismos resistentes a gentamicina y tobramicina
• Dosis 15 mg / kg/ día max 1,5 gr día.
• Aplicar 7,5 mg /kg
• 30 min concentraciones: 20 μg/ml
• 12h 5 – 10 μg/ml
• Aplicar 15 mg/kg
• Max 50 – 60 μg/ml
• Min < 1 μg/ml
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AMIKACINA • Indicaiones :
• Infecciones nosocomiales graves por bacilos gram negativos
• Serratia, Proteus, Pseudomona
• Klebsiella, Enterobacter, E. coli resitentes a genta – tobra
• Acinetobacter, Providencia, Flacobacter, otres Pseudomonas max resistencia.
• Amikacina es menos activa contra enterococos
• Eficaz contra M tuberculosis ( 99% cepas inhibidas por 4 μg/ml
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OTROS• Netilmicina:
• Infecciones graves por enterobacteriaceae- resistentes a tobramicina (enterococos).
• Farmacocinética y posología tobramicina- gentamicina
• No es metabolizada por enzimas inactivadosres de aminoglucósidos
• Dosis 1.5 – 2 mg/kg ( múltiple) 4 a 7 mg/lg
• Elimicinación igual a la genta- tobra
• Semivida 2 a 2.5 h
• Kanamicina
• Neomicina: microrganismos sensibles 5 a 10 μg/ml o menores . Aplicación tópica.
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CONCLUSIONES • Tienen actividad bactericida – concentración dependiente.
• Actividad gram negativas aerobias
• Actividad in vitro Pseudomonas aeruginosa .
• Efecto aditivo o sinérgico + penicilinas o cefalosporinas
• Gram negativos aerobios grampositivos o bacilos aeróbicos cocos
• Efectos adversos: nefrotoxicidad, ototoxicidad y en raras ocasiones bloqueo neuromuscular.
• Reacciones alérgicas son raras
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BIBLIOGRAFÍA
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GRACIAS