AMINOGLUCÓSIDOS (AG)

Programa de Medico Veterinaria ZootecnistaFarmacología Veterinaria MVZ Miguel Octavio Montoya

EMVZ Yerica Atziri MoralesEMVZ María Gpe. HernándezEMVZ Misael MárquezEMVZ Héctor García

Generalidades Fármacos bactericidas que comparten

características químicas, antimicrobianas, farmacológicas y toxicas.

Constituyen un arma muy importante en el arsenal veterinario contra infecciones por Gram negativos aerobias.

Los Aminoglucósidos son una clase de antibióticos terapéuticamente esenciales cuya utilidad es limitada a menudo por su potencial neurotóxico y su toxicidad en el oído y aparato vestibular.

Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas

Un poco de historia

Primer grupo importante de antibióticos efectivos contra gram negativos que se dispuso tras el descubrimiento de la penicilina (que era eficaz casi exclusivamente contra gram positivos).

Hasta el descubrimiento de la estreptomicina por Selman Waksman en 1943, solo se disponía de las Sulfamidas para el tratamiento de las infecciones por gram negativos.

El posterior descubrimiento de la neomicina, por el mismo investigador, le fue reconocido con el premio Nobel.

Estructura química

Los Aminoglucósidos deben su nombre a la estructura común que presentan: Un núcleo de hexosa

Al que se unen por medio de enlaces glucosídicos, dos o mas aminoazucares

La hexosa o aminociclitol es una estreptidina en la estrptomicina o una 2-desoxi-estreptamina en todos los demás miembros del grupo, que se diferencian en los azucares unidos a esta hexosa, siendo todos por tanto aminociclitoles aminoglucósidos.

Los aminoglucósidos se comportan como bases débiles polares y actúan como policationes a pH fisiológico, por lo que son hidrosolubles y atraviesan las membranas celulares con dificultad.

Se consideran 5 subgrupos: Derivados de: Estreptomicina

Estreptomicina y dihidroesteptomicina Kanamicina

Kanamicinas, amikacina y tobramicina Gentamicina

Gentamicinas y netilmicina Neomicina Apramicina (solo uso veterinario)

Farmacodinamica

El mecanismo de acción de los aminoglucósidos y aminociclitoles se ha explicado en términos de la union del antibiótico con una proteína receptora en la membrana bacteriana.

Esta union es facilitada por la electropositividad de los aminoglucósidos y por la electronegatividad de la superficie celular.

Mecanismo de acción

El antibiótico ingresa a la bacteria por transporte activo, dependiente del oxigeno, relacionado con el transporte de electrones y quinonas respiratorias, y esto altera la permeabilidad bacteriana: sinergismo de los

aminoglucósidos/antibacterianos β-lactamicos. Dentro del citosol bacteriano, se unen a la

unidad ribosomal 30s y a la 50s, lo que origina una disgregación de polisomas en monísimas: Síntesis desorganizada de péptidos.

La combinación del efecto en la membrana y la síntesis proteica induce bacteriólisis.

AMINOGLUCÓSIDOS

Farmacocinética

Absorción

Los aminoglucósidos no se absorben en el tuvo GI

Cuando se administran por VO su eficacia antibacteriana se limita a la luz intestinal

En casos de infecciones por especies de Salmonella o bacterias invasivas, la bacteriemia se puede combatir mediante la aplicación parenteral de aminoglucósidos

De su sitio de aplicación: intramuscular o subcutánea, se absorben de manera rápida y casi completa, llegando a valores pico en 30 minutos aproximadamente

La biodisponibilidad es de 90% La absorción atraves de mucosas en rápida y la vía

intraperitoneal es casi tan veloz como la intravenosa

Vía tópica en heridas, permite la absorción de compuestos

Su uso por periodos prolongados puede generar toxicidad renal.

Distribución

Los aminoglucósidos no se distribuyen bien cuando tienen que atravesar barreras membranosas. No se encuentran en concentraciones medibles en

tejido cerebral o respiratorio, liquido cerebroespinal u ocular y secreciones (aun administrando amikacina o gentamicina, que tienen mejor distribución).

Como la penetración de los aminoglucósidos al tejido pulmonar se describe apenas como intermedia, se ha sugerido que para el tratamiento de infecciones bacterianas a este nivel se aplique el aminoglucósidos elegido VI Gradiente de concentración adecuado entre plasma

y tejido pulmonar, favoreciendo su penetración .

Los sitios en que predomina la acumulación de estos fármacos Corteza renal Oído interno

Por lo que pueden dañar las células ciliares y producir sordera.

Por su limitada distribución se les a utilizado con éxito en septicemias producidas por bacterias aerobias gram negativas.

Excreción

Debido a que la mayoria de los aminoglucósidos se encuentra en forma libre y su peso molecular es bajo (400-500Da), hay una adecuada filtración glomerular, que solo se encuentra limitada por la atracción de los aminoglucósidos a la electronegatividad de la membrana glomerular.

En el filtrado glomerular los aminoglucósidos son captados por las células tubulares con cargas contrarias, forman complejos entre fosfolipidos y el aminoglucósidos y dan lugar a vesículas pinocitosicas que se incorporan a los lisosomas.

Una vez dentro de la células tubulares, el fármaco puede provocar disfunciones en lisosomas, mitocondrias y enzimas y como consecuencia alteran la filtración glomerular

También se encuentran moléculas libres en el citoplasma Acumulación de los aminoglucósidos, aun en

contra de gradientes de concentración Las concentraciones renales pueden ser 100

veces mayores que las del plasma y mas en casa de septicemia

Una vez suspendida la aplicación del aminoglucósido, se inicia su eliminación lenta con una vida media de por lo menos 30h, pero pueden llegar a ser hasta 59 días.

El 80-85% se excreta por la orina y el resto se fija al riñón: prácticamente no hay biotrasnformacion Solo en los bovinos una pequeña porción se

excreta en la bilis El análisis de eliminación se hace directamente

en la orina

Toxicidad

La principal toxicidad de los aminoglucósidos es la nefrotoxicidad

Se manifiesta en las células tubulares y en ocasiones hay daño glomerular Los aminoglucósidos se unen a los fosfolipidos

de las membranas celulares, afectando así, la fluidez y la presión de esta estructura, al igual que la estabilidad iónica de la membrana Se liberan iones calcio que sirven como enlaces

para la formación de vesículas endotoxinas que afectan los lisosomas

ESTREPTOMICINA Y DEHIDROESTREPTOMICINA

La estreptomicina y la dehidroestreptomicina son antibióticos aislados, originalmente por S.A. Waksman, de una cepa de Streptomyces griseus, trabajo que le valio el premio nobel.

La estreptomicina es una magnifica opción terapéutica en de la Leptospirosis bovina o porcina

Tiene efecto sinérgico con la penicilina Eficaz contra:

Brucella (sobretodo combinada con oxitetraciclina) Hemophilus Salmonella Klebsiella Algunas especies de Mycobacterium E. coli (genera resistencia con facilidad)

Farmacocinética

VO, genera rápida resistencia VI, SC, se absorbe casi por completo en

30 a 45 min, con una biodisponibilidad superior a 90 a 95%

Distribución limitada, se ajusta al grado de perfusión tisular (Logra una proporción de 0.5, plasma:

tejido mamario) después de su aplicación parenteral, por lo que no sirve para el tratamiento de mastitis bovina

la estreptomicina se elimina del organismo en tres fases: α, β y δ. Distribución Eliminación inicial Eliminación de residuos

Los tiempos correspondientes de las vidas medias son de minutos para la fase α, horas para la fase β y días para la fase δ, en virtud de la fijación a riñones.

En caso de insuficiencia renal, se modifica la contante de eliminación y se acumula fácilmente la estreptomicina, aumentando las posibilidades de inducir un daño renal adicional.

Dehidroestreptomicina

Primer aminoglucósido usado en clínica Tiene escasos estudios Tras la administración por vía IM de 5.5 mg/kg de

dehidroestreptomicina, las concentraciones máximas ocian entre 5.1 y 17 mcg/ml, produciéndose antes los máximos con preparaciones comerciales que contienen: Penicilina G procaina Dehidroestreptomicina Dexametasona Clorflerniramina Que con otros productos comerciales que solo contienen

dehidroestreptomicina y penicilina G procaina

Los tiempos de vida media oscilan entre 2.35 y 4.50 horas en ganado vacuno y 1.5 a 9.3 horas en caballos, con un valor de tiempo de vida media de la fase γ de 6.3 horas en caballos a 40 horas en vacunos

Dado que la estreptomicina y la dehidroestreptomicina son químicamente muy similares su disposición también puede ser prácticamente idéntica

La hidroestreptomicina se ha empleado con éxito en el tratamiento de vacas infectadas con lesptospira interrogans, serovar, hardjo subtipo hardjobovis.

Usos

Tratamiento de Leptospirosis bovina Leptospirosis en perros combinada con

la penicilina G (compuesto profiláctico antes de cirugías)

KANAMICINA

Kanamicina

Fue aislada originalmente en Japón en 1957 a parir de Strepomyces kanamiceticus

Desde el punto de vista estructura, es parecido a la estreptomicna

97% de ella esta contituida por kanamicina A y 3% por kanamicina B

Termoestable pH de 4.5

Incompatible químicamente Cefalotina sódica Dextrosa Heparina Succinato de

hidrocortisona Penicilinas Sulfadiacina

Tiene espectro similar a la esprectromicina, pero también incluye sepas de campylobacter, especies de proteus, staphilococus y algunas Enterobacterias, pero su efecto contra especies de psudomonas es virtualmente nuevo

Su uso por vía oral es cuestionable pues selecciona rápidamente sepas resistentes, sobretodo en el caso de especies de salmonella.

Farmacocinética

Tiene una vida media relativamente variable entre individuos de una misma especie, pero se pude establecer en alrededor de 2 a 3 horas

Su biodisponibilidad sistémica es cercana a 100% después de su aplicación IM o SC

No existen diferencias notables de la cinética de la kanamician entre las especies domesticas

No se biotrasnforma y su duración eficaz obliga a utilizar intervalos de dosificación cortos

No llega al SNC, pero si alcanza el liquido peritoneal y al igual que la estreptomicina, sigue un patrón de distribución ligado al de perfusión tisular

Usos

En caballos Infecciones de

vías respiratorias Se ha usado por

vía gastrointestinal para la reducción de microorganismos patógenos

Vía tópica en casos de conjuntivitis

En perros Se utiliza como

antidiarreico junto con caolin-pectina (no es muy congruente farmacológicamente)

La kanamicina es absorbida tanto por el caolin como la pectina inactivándola en buna medida

También se administra el sulfato de kanamicina para aplicación parenteral en casos de sepcis por gram negativos

Tratamiento pielonefrits Sunisitis Traqueítis Neumonías Heridas contaminadas Artritis séptica

Se ha usado con éxito en el tratamiento Mastitis, por cocos gram positivos Junto con espiramicina Infecciones causadas por corynebacterium

paratuberculosis en vacas

ESPECTINOMICINA

Es una aminociclitol, soluble en agua y practicamente insoluble en alcohol y cloroformo

Farmacocinetica

Se absorbe poco en el tubo GI, pero cuando se administra por via IM su absorcion es rapida.

En el bovino se puede adminsitras via IM

ESPECIE CONCENTRACION VIA Y DOSIS

vaca 55 μg/ml (1 h despues)

IM: 20 μg/kg

ternero 20μg/ml ( 20-40 min despues)

IM: 10 μg/kg

perro 22 μg/ml ( 4 h despues)80 μg/ml (4 h despues)78 μg/ml (40 min despues)

VO: 100 μg/kgVO: 500 μg/kgIM: 40 μg/kg

oveja 53 μg/ml (1 h despues)

IM: 20 μg/kg

La espectinomicina se concentra despues de 12 h de su administracion por vi IM en los siguentes oragnos: rinon, higado, pulmon, musculo, y grasa.

En el cerdo se excreta en la orina depues de la administracion parenteral

En la vaca la vida media es de 1- 1 ½ h

En cerdos y ovinos 1 h

Aves…………..

En pollos de engorda se recomienda para prevenir y controlas la mortalidad por mycoplasma gallisepticum.

Bovinos……

la espectiomicina se indica para el tratamiento de neumonia bacteriana ( pasteurella multocida, haemolitica,

Cerdos……..

Utilizado para la enteritis por E.coli, de 50 a 100 mg/animal/12 h / 3-5 dias en forma de solucion via oral

Efectos adversos

Causa reacciones anafilacticas y bloqueos neuromusculares en dosis elevadas.

En bovinos hay inflamacion y cambios en la tonalidad del musculo

Interacciones

Cuando se le combina con lincomicina o clindamicina presenta actividad mas potente contra mycoplasma sp y menor tendencia a la resistencia bacteriana

APRAMICINA

Apramicina

Es un aminociclitol derivado de la nebramicina, no es afectada por enzomas bacterianas, es soluble en agua y ligeramente en alcohol, es activa contra staphylococus aureus, E. coli, y algunas especies de salmonella

Farmacocinetica

Por lo general la apramicina se abrorbe poco cuando se administra VO, cuando se administra por via parenteral su absorcion es mas rapida y efectiva

Despues de 24 h de su administracion, ya se a excretado el 95% del farmaco por los rinones, por lo que se recomienda un intervalo de dosificacion de 12- 24 h

Aves…….

En pollo se utiliza principalmente en sulfato en dosis 125-500 mg/L de agua/ 7 dias para el tratamiento de E.coli

Cerdos…….

Para tratamiento de enteritis por E.coli, se recomienda una dosis de 150 ppm de alimento/ 40 dias

De forma individual 10-15 mg/kg12-24h/7 dias via oral.

Ovinos………

10 mg/kg/dia/3-5 dias por VO o intramuscular.

Interacciones

No se debe mezclar con suplementos minerales ni otros farmacos

Tiempo de retiro

Si se utiliza incorrectamente se puede encontrar residuos en un periodo prolongado

No se recomienda utilizarlo en vacas lecheras

En cerdos el tiempo de retiro es de 28 dias

Bibliografia

Héctor Sumano López, “Farmacología Veterinaria”, 3ra ed., Mc Graw Hill, México, DF, 2006, PP. 209-234

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