AMILOIDOSI LAINI FLAVIA VITTORIA

sono stata avvelenata con iniezioni sottocutanee di NITRATO D’ARGENTO

finalizzate a procurarmI LA MALATTIA

PERCORSO CLINICO DELL’AMILOIDOSI

IMPUTATI NEL PROCESSO PATOLOGICO

https://drive.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3QOWpkczUxMGZGNjQ/view?usp=sharing(

http://flavialaini.blogspot.it/

https://drive.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3Qb1dYaWZMTkh5VEU/view?usp=sharing

AMILOIDOSI

AMILOIDOSI CON INFILTRATO PLASMACELLULARE E LINFOCITARIO

LE CELLULE E LE PLASMACELLULE

ESTATE 2015RIPRESA DI BUONA PARTE DEL MIO LAVORO ALL’INTERNO DELLA SLIDE “LE CELLULE E PLASMACELLULE”

PRIMA DI ARRIVARE AL REFERTO DELL’ASPIRATO MIDOLLARE, IL LAVORO E’ STATO DURO E FATICOSO. VI PROPONGO LE PRIME TRE RELAZIONI:(N.B. CLICCARE SULLA SCRITTA ARANCIO SI APRE LA FINESTRA DEL LINK)PRIMA RELAZIONEDALL’INIZIO DELLA STORIA FINO ALLA VISITA CARDIOLOGO DEL 30.10.2012(ancora non avevo certezze e ho cercato di imbastire al meglio con gli elementi a disposizione)1)http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/prima-relazione-amiloidosi-2LA SECONDA RELAZIONE è già più elaboarata, (11.08.2013)2)http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/relazione-amiloidosi-del-11082013LA TERZA RELAZIONE denota un maggior studio e approfondimento della patologia3)http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-sistemica-certificata-slide-share-2

cCONSIGLIO LA VISIONE DEL P.P. DI CUI AL LINK SOTTOSTANTE

=

https://www.dropbox.com/s/qzbve5iyeuu08vi/upload_il%20fenotipo%20tumorale.ppt?dl0

LETTERA SCRITTA AI MEDICI

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/per-tutti-i-medici-57415142?next_slideshow=1

FORTUNATAMENTE NON HO PERSO IL SORRISO!!!!! E LA VOGLIA DI VIVERE E DI “VINCERE”……

LAINI FLAVIA VITTORIA – ESTATE 2014 (fino qui sono arrivata!...)

29.10.2013 Biopsia aspirato midollarel’infiltrato è presente in popolazione minima

▪ L'aspirato midollare ha mostrato un infiltrato plasmacellulare del 2% - LINFOCITARIO DEL 15%

▪ l'analisi immunofenotipica della componente plasmacellulare,VALUTATA effettuando un gate immunologico sulle cellule CD38 bright e valutando la coespressione CD138/CD38 ha evidenziato lo 0,5% di plasmacellule a fenotipo CD19+/CD56- con restrinzione clonale delle Cigkappa. segnalando che il fenotipo di queste plasmacellule è:

▪ CD30+++Bright, CD19+,CD20-,CD27+,CD28-,CD117-▪  

COESPRESSIONE cellulare

Il cd38L’antigene CD38 pur non essendo un antigene di linea ed esprimendo lo stato di attivazione cellulare si è rivelato assai prezioso nella diagnostica in quanto caratterizza la cellula plasmocitoide anche in assenza di altri marcatori della cellula B. Inoltre, nella LLC l’espressione del CD38 è stata associata a un decorso clinico più aggressivo e a una configurazione non mutata delle catene variabili delle Ig.

ILCD 138

▪ COESPRIME UNA LLC▪ LEUCEMIA LINFATICA

CRONICA▪ Plasmacellule, linfociti B dei

centri germinativi, linfociti T attivati , monociti, linfociti NK

▪ Linfomi

▪ Plasmacellule (del midollo osseo)

▪ Mieloma plasmacellulare

COESPRESSIONE

LE CATENE KAPPA IL CD30+++

▪ 1) le catene KAPPA : CELLULE PLASMACELLULARI E LINFOCITI B = MILELOMA PLASMACELLULARE, MGUS, LINFOMI

▪ LINFOCITI B E T ATTIVATI, NK, E MONOCITI = LINFOMI, LINFOMA DI HOTGKIN http://www.airc.it/tumori/linfoma-di-hodgkin.asp, ANAPLASTICO, CUTANEO

▪ http://adjuntoponzi.blogspot.it/2012_06_01_archive.html

COESPRESSIONE

bright CD 19

▪ sono principalmente cellule secernenti citochine

▪ CELLULE LINFOCITI B - (Le difese immunitarie sono mediate da numerosi sistemi cellulari: linfociti (T e B), fagociti e cellule presentanti l'antigene, cellule tissutali, ecc

COESPRESSIONE

CD 56- CD 19 E CD 56 ▪ APPUNTI: (Le cellule

maligne CD56+non coesprimevano il CD57 e il CD16, e la negatività per il CD56 è risultata associata ad un quadro di malattia aggressiva e all'istotipo micromolecolare kappa :http://www.ematologialasapienza.org/Download_file_sezione.asp?Chiave=0&ID_sezione=159

▪ E' stato concluso ▪ che l'analisi del CD19 e del

CD56 è in grado di discriminare le plasmacellule normali da quelle mielomatose

▪ (Tabella 2) e consente di identificare le plasmacellule maligne anche nelle MGUS e nelle forme precoci di mieloma e la negatività per il CD56 è risultata associata ad un quadro di malattia aggressiva e all'istotipo micromolecolare kappa)

COESPRESSIONE

CD20- è UN MARCATORE DELLE CELLULE B

CD 27+

▪ LASCIO QUESTO LINK:

▪ http://www.ematologialasapienza.org/Download_file_sezione.asp?ID_sezione=169

▪ http://www.ematologialasapienza.org/Download_file_sezione.asp?Chiave=&ID_sezione=159

COESPRESSIONE

CD 117- ??????????????????????????

▪ Precursori dell'emopoiesi, elementi della spermiogenesi, oociti, mastociti, cellule intestinali di Cajal

▪ Leucemie acute, seminomi, disgeminomi, tumori stromali gastrointestinali (GIST)

▪ BHE’ CHE DIRE?????

LASCIO LA DIAGNOSI AGLI SPECIALISTI!!!!!

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-sistemica-certificata-slide-share-2

RELAZIONE AMILOIDOSI SISTEMICA CERTIFICATA

CLICCA

il cd. 19 e cd 20 marca la LLC – LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

▪ La diagnosi

▪ La diagnosi di leucemia linfatica cronica è generalmente di facile esecuzione; il sospetto viene posto sull’identificazione nel sangue periferico di un numero elevato di linfociti, nella maggior parte compreso fra 10.000-100.000/mmc; l’esame dello striscio periferico conferma la presenza di una popolazione monomorfa per lo più costituita da piccoli linfociti e la presenza di eventuali ombre nucleari (ombre di Gumprecht); la diagnosi viene in genere confermata da una cosiddetta tipizzazione linfocitaria in grado di evidenziare particolari caratteristiche di membrana dei linfociti quali un basso livello di immunoglobuline di superficie, la presenza del CD19/CD5, del CD23 e del CD20; una successiva biospia ossea potrà evidenziare un infiltrato midollare sempre da parte di piccoli linfociti di tipo nodulare, interstiziale o diffuso; completano l’iter diagnostico esami radiologici (rx torace, ecografia addome, TC torace ed addome) che evidenziano la presenza o assenza di adenomegalie profonde, l’esecuzione di un quadro proteico e un dosaggio delle immunoglobuline in grado di segnalare la presenza di un deficit immunitario oppure, infine, esami più specifici in grado di dimostrare un coinvolgimento dell’autoimmunità (test di coombs etc ).

La stadiazione e la prognosi

▪ Nel tempo sono stati proposti diversi sistemi di stadiazione di malattia correlati con la prognosi della malattia; i più utilizzati sono:classificazione secondo Rai che suddivide la LLC in cinque stadi:▫ stadio 0: presenza della sola linfocitosi▫ stadio I: linfocitosi e adenomegalie▫ stadio II: linfocitosi+splenomegalia▫ stadio III: linfocitosi+anemia (Hb<10 g/dl)▫ stadio IV: linfocitosi+piastrinopenia (PLT <100.000/mmc)

▪ classificazione secondo Binet che suddivide la LLC in tre stadi:▫ stadio A: assenza di anemia e piastrinopenia, interessamento

minore o uguale a 3 aree linfoidi▫ stadio B: assenza di anemia e piastrinopenia, interessamento

maggiore o uguale a 3 aree linfoidi▫ stadio C: presenza di anemia e/o piastrinopenia

sopravvivenza

▪ La sopravvivenza mediana riportata è di > 10 anni per gli stadi O di Rai o A di Binet, di 5-7 anni per gli stadi I-II di Rai e B di Binet e < 2 anni per gli stadi III-IV di Rai e C di Binet; tuttavia tali dati si riferiscono ad un periodo antecedente all’uso delle terapie più moderne quali gli analoghi delle purine. Una prognosi più sfavorevole dipende, oltre che dagli stadi, da altri fattori oggi noti. Tra questi è opportuno ricordare:un tempo di raddoppiamento dei linfociti < 12 mesi

▪ un’aumentata espressione del CD38 di membrana▪ la presenza di anomali citogenetiche quali delezione del 17p, 11q▪ aumento della latticodeidrogenasi

DISORDINI LINFOPROLIFERATIVI

I LINFOCITI B

Le difese immunitarie sono mediate da numerosi sistemi cellulari: linfociti (T e B), fagociti e cellule presentanti l'antigene, cellule tissutali, ecc

IL SISTEMA IMMUNITARIO

ATTIVAZIONE LINFOCITI B

ONTOGENESI

Da dove derivano i linfociti B?

I linfociti B derivano da cellule progenitrici midollari. In seguito alla secrezione di numerose citochine prodotte dalle cellule dello stroma midollare, essi maturano e cioè producono ed espongono in membrana il recettore per l’antigene. In seguito a maturazione entrano nel circolo sanguino e nei tessuti linfoidi periferici, quali linfonodi, milza, tessuto linfatico associato alle mucose (MALT), ai bronchi (BALT) e all’intestino (GALT). Ogni giorno un individuo adulto produce circa 10 milioni di linfociti maturi B vergini, cioè linfociti che non hanno ancora incontrato l’antigene e che per questo non si sono ancora attivati. L’interazione con l’antigene e la conseguente attivazione del linfocita B, avviene negli organi linfatici secondari, dove i linfociti B si trasformano in plasmacellule e cominciano a produrre gli anticorpi specifici per quell’antigene. Inoltre, i linfociti B, una volta legato l’antigene presentano i peptidi derivati da quest’ultimo Ai linfociti T che quindi vengono attivati

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/i-linfociti-b

MIDOLLO OSSEO• cellule emopoietiche• vasi• cellule stromali

adipocitifibroblastimacrofagimastociti

• matrice extracellulare

Il midollo osseo è un tessuto complesso

OSSO:• matrice ossea (trabecole)• osteoclasti• osteoblasti

2. 177-189, 2002

B linfocitaCG

MGUS smolderingmyeloma

symptomatic myelomaintramedullary

symptomatic myelomaextramedullary

Long-lived PC

alterazioni geneticheinstabilita’ genetica

microambiente

• homing delle PC nel midollo• paracrinia

sopravvivenzadifferenziazioneproliferazione

• angiogenesi• osteoclastogenesi• inibizione osteogenesi

sistema immunitariointerazione direttainterazione indiretta

Mechanisms of disease progression: ROLE OF MICROENVIRONMENT

ECM

T cells

VEGF

IL-6

β2M

stromal cell

MHC class I+ cells

endothelial cell

PTX3

immune system

Causes of death in multiple myeloma

▪ Progressive myeloma 45%▪ Sepsis 25%▪ Renal failure 10%▪ Other (old age) 20%

AMILIOIDOSI CARDIACA IN CORSO DI MM

AMILOIDOSI = termine generico per un gruppo di patologie causate dall’accumulo di depositi di proteine fibrillari in diversi tessuti,

identificate con la colorazione rosso-Congo.

Sono conosciute più di 25 proteine con potenziale amiloidogenico

AMILOIDOSI AL è IL SOTTOTIPO PIU’ FREQUENTE

IL 94% DEI PZ CON AMILOIDOSI AL PRESENTA UNA DISCRASIA PLASMACELLULARE

SOTTOSTANTE

10-20% dei pz con amiloidosi AL soddisfa i

criteri diagnostici per MM

31% dei pz con MM presenta depositi di amiloide AL anche senza manifestazioni cliniche

AMILIOIDOSI CARDIACA●È la più frequente tra le cardiomiopatie infiltrative

●I depositi di sostanza amiloide nello spazio extracellulare provocano una RESTRIZIONE FUNZIONALE

I miociti rimangono “strutturalmente normali” e mantengono la loro capacità contrattile, ma quando i depositi di amiloide diventano cospicui perdono lo spazio extracellulare, necessario al rilasciamento diastolico

●Danno nell’architettura del tessuto

●Danno ischemico per coinvolgimento dei vasi epicardici ed intramurali

●Danno citotossico (costituenti non amiloide: SAP, proteoglicani, GAG)

23.09.2012 – ecocardiospess.setto interv. Sinistro 11 mm

31.10.2012 VISITA CARDIOLOGO

LINEE GUIDA AMILOIDOSI CARDIACA

http LINEE GUIDA

9 Scarica questo file PDFfile:///C:/Users/admin/Desktop/html/2015_01_28_b_m.htm ...

/whttp://www.msd-italia.it/altre/manuale/sez16/2031825.htmlww.msd-italia.it/altre/manuale/sez16/2031825.html

Caratteristiche macroscopiche:

aumento volume e massa del cuore

LO SCOMPENSO CARDIACO IN CORSO DI AMILOIDOSI SISTEMICA:http://www.cardiolink.it/articoli/index.php?option=com_content&view=article&id=8561&Itemid=294

Possibile interessamento degli apparati valvolari

ECOCARDIO GIUGNO 2013

FIBROSI VALVOLARE

Caratteristiche microscopiche:

●rosso-Congo +

●birefrangenza rosso-verde al microscopio a luce polarizzata

BIRIFRANGENZA VERDE A LUCE POLARIZZATA DOPO COLORAZIONE ROSSO CONGO

Manifestazioni cliniche:

● Dipendono dall'estensione dei depositi

● Inizialmente disfunzione diastolica (CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA)

● Successivamente può venir meno anche la funzione sistolica (CARDIOMIOPATIA DILATATIVA)

● Andamento ingravescente, talvolta rapidamente progressivo

● Angina

● Morte cardiaca improvvisa

● Aritmie

● Sincope

OPZIONI TERAPEUTICHE

Chemioterapia sistemica: scelta più appropriata nella maggior parte dei pz

ASCT: RR > terapia standard MA ristretti criteri di elegibilità a tale procedura

“GOLD STANDARD” TERAPEUTICOMa la diagnosi precoce è fondamentale per maggiori chance terapeutiche

.

Ultima visita cardiologica

https://docs.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3QQjlNZkJXNWNWYjA/edit

Linee guida per la diagnosi di amiloidosi cardiaca

LE CELLULE DEL TESSUTO CONNETTIVO

tessuto connettivo

I tessuti connettivi sono costituiti da

cellule

Separate da una notevole quantità di

matrice extracellulare ECM

fibrosa amorfa

TESSUTO CONNETTIVO

Gruppo di tessuti con caratteristiche comuni:

▪ Origine embrionale (mesoderma mesenchima)▪ Organizzazione strutturale

Funzioni: ▫ connessione di altri tessuti, ▫ fz. meccanica (sostegno), ▫ fz. trofica (nutritiva)▫ fz. difensiva

N.B.: in ogni tipo di tessuto connettivo sono più rappresentate alcune delle funzioni indicate

TESSUTO CONNETTIVO Funzioni: connessione di altri tessuti, fz. meccanica, fz. trofica, fz. difensiva

ghiandola derma

connessione di altri tessutifz. meccanica fz. trofica

capillare

fz. meccanica fz. trofica (vasi)fz. difensiva (cellule del sistema immunitario)

Tessuti connettivi

PROPRIAMENTE DETTI• Popolazione cellulare

eterogenea• Vari tipi di fibre• Sostanza fondamentale amorfa

DI SOSTEGNO• Pochi tipi cellulari• Fibre e sostanza fondamentale

formano matrice compatta

LASSOPoche fibre, molte cellule

DENSOMolte fibre, poche cellule

LIQUIDI• Popolazione cellulare tipica• Fibre assenti• Sostanza fondamentale

acquosa

SANGUEContenuto nell’apparato circolatorio

LINFAContenuta nel sistema linfatico

CARTILAGINEMatrice fibrosa gelatinosa

OSSOMatrice fibrosa e mineralizzata

Connettivo propriamente detto

▪ Fibre più o meno organizzate▪ Sostanza fondamentale viscosa▪ Cellule

▫ Fisse◾ Omeostasi, riparazione, difesa, immagazzinamento

di energia▫ Migranti◾ Numero variabile in relazione alla situazione

ambientale

Matrice extracellulare

Cellule del connettivo propr. detto

▪ Fisse

▫ Fibroblasti▫ Macrofagi fissi▫ Adipociti▫ Melanociti

▪ Migranti

▫ Macrofagi liberi▫ Mastociti▫ Granulociti▫ Linfociti▫ Plasmacellule

• Cellule pluripotenti: capaci di originare altre cellule del connettivo

Cellule del connettivo propr. detto (fisse)

▫ Fibroblasti

▫ Macrofagi fissi

▫ Adipociti isolati o a gruppi

▫ Melanociti (derma)

Cellule fusate o stellate che sono deputate alla sintesi della matrice extracellulare▫ accrescimento▫ riparazione

Cellule fusate o stellate (anche dette istiociti), nascono per differenziazione dai monociti circolanti (da cellule staminali del midollo osseo)

Fagocitano cellule danneggiate e particelle estranee, inclusi batteri patogeni

Reagiscono a stimoli rilasciando sostanze attivanti del sistema immunitario

Cellule del connettivo propr. detto (mobili)

▪ Macrofagi liberi

▪ Mastociti

Stessa funzione dei macrofagi fissi, ma sono molto mobili

Migrano nel connettivo attratti da un focolaio d’infezione

Derivano da cellule staminali del midollo osseo

Cellule mobili situate spesso vicine ai vasi sanguigni

Producono istamina (dilata i vasi favorendo l’afflusso di sangue)

eparina (previene la coagulazione del sangue)

Cellule del connettivo propr. detto (mobili)

▪ Plasmacellule (producono anticorpi, derivano da linfociti B)

▪ Linfociti▪ Granulociti neutrofiliRare nel connettivo, si accumulano in alcune

sedi o durante fenomeni infiammatori

Fibre dei tessuti connettivifunzione meccanica

▪ Fibre collagene

▪ Fibre reticolari

▪ Fibre elastiche

Costituite dalle proteine del collagene

Formate da elastina e fibrillina

ALCUNI TIPI DI COLLAGENE

TROPOCOLLAGENE

▪ È una proteina fibrosa

▪ Costituita da tre catene polipeptidiche (a)

▪ Le molecole di tropocollagene si aggregano tra loro, e formano le fibrille (microfibrille) collagene (b) MF

tropocollagene

La sovrapposizione scalare del tropocollagene dà origine ad una bandeggiatura di 64 nm

Le fibrille si associano a formare fibre (collagene o reticolari)

Le fibre di associano a formare fasci…

solo per le fibre collagene (spessi nastri)

e non per le reticolari (fine reticolo)

Nei fibroblasti si ha la sintesi e la secrezione del procollagene

una volta secreto, questo viene convertito in tropocollagene, che si aggrega formando le fibrille

I fibroblasti sintetizzano e secernono anche la parte amorfa della ECM (proteoglicani e glicoproteine)

FIBRE COLLAGENE

▪ Diametro: 1-20 µm

▪ Flessibili e molto resistenti alla trazione

▪ Si aggregano a formare fasci più o meno spessi

▪ Sono quasi sempre presenti nei connettivi propriamente detti

▪ Sono componenti essenziali della cartilagine ialina e fibrosa e del tessuto osseo

FIBRE RETICOLARI

▪ Costituite da collagene (tipo III)▪ Fibre sottili (diametro 0,5-2 µm)▪ Associate a glicoproteine▪ Colorabili con sali d’argento e PAS positive

▪ Presenti in gran quantità nel:▫ Endonevrio, endomisio▫ Tessuto periendoteliale▫ Stroma degli organi ghiandolari▫ Stroma di sostegno degli organi linfoidi e del

midollo osseo

FIBRE ELASTICHE

▪ Costituite da fibrillina ed elastina

▪ Sotto trazione si allungano, per riprendere poi le dimensioni di partenza

▪ Determinano la necessaria deformabilità in molti tess. connettivi (limitate e protette dalle fibre collagene)

▪ Abbondanti nella tonaca elastica delle arterie e nei legamenti

▪ Prodotte dai fibroblasti

Sostanza fondamentale amorfa

FUNZIONI▪ trofica: attraverso di essa si compiono gli

scambi nutritivi e respiratori tra il sangue e le cellule dei tessuti

▪ difensiva:la viscosità è un ostacolo alla diffusione di sostanze estranee (batteri)

▪ meccanica: resistenza alla compressione, cementa le fibre

MATRICE EXTRACELLULARESostanza fondamentale amorfa

▪ Soluzione molto viscosa nella quale sono immerse le cellule e le fibre

▪ Quantità variabile di acqua legata ai componenti macromolecolari (proteoglicani)▫ Diminuisce con l’età▫ Grande accumulo nell’edema e

nell’infiammazione▪ Glicoproteine (interazione cellule-matrice,

fibronectina)▪ In soluzione sono presenti ioni, enzimi,

ormoni

Proteoglicani e Glicosaminoglicani

TESSUTO CONNETTIVO propriamente detto CONNETTIVO LASSO

▪ Poche fibre▪ Abbondante la ECM amorfa (PG e

GP)▪ Sono presenti molte cellule, per lo

più fibroblasti e macrofagi

Lo troviamo:▪ generalmente al di sotto degli epiteli▪ intorno ai vasi sanguigni▪ intorno ai fasci di fibre muscolari▪ ghiandole

Tessuto connettivo denso

▪ Occupato per la maggior parte da fibre(le cellule sono piuttosto scarse)

▪ Si distingue in▫ Regolare ▫ Irregolare

Connettivo denso regolare

▪ Le fibre sono strettamente impacchettate e allineate lungo le linee di trazione

▪ La sua grande resistenza lo rende adatto a formare▫ Tendini

▫ Legamenti (che mostrano anche abbondanti fibre elastiche)

▫ Stroma della cornea

Connettivo denso irregolare

▪ Le fibre sono intrecciate fra loro senza un disegno preciso

▪ Dove lo troviamo?▫ Derma▫ Capsula fibrosa che

avvolge gli organi▫ Guaine di tendini e nervi▫ Periostio (strato esterno)

TESSUTO CONNETTIVO

Organizzazione strutturaleFunzioni:

▪ connessione di altri tessuti

▪ fz. meccanica: fibre collagene, fibre elastiche, proteoglicani

▪ fz. trofica: diffusione attraverso la sostanza fondamentale di sostanze nutritive dai vasi ai tessuti

▪ fz. difensiva: barriera viscosa (sost. fondamentale); cellule che partecipano ai fenomeni infiammatori

TESSUTO ADIPOSO

▪ Cellule più rappresentate: adipociti: dimensioni 50-150 µm, accumulano grandi quantità di lipidi (trigliceridi)

In base alla morfologia degli adipociti lo si divide in:▪ Uniloculare o bianco (costituisce quasi tutto il

tessuto adiposo dell’adulto)

▪ Multiloculare o bruno (alla nascita è presente in alcune sedi: interscapolare, ascellare, perirenale)

TESSUTO ADIPOSO

bianco bruno

TESSUTO ADIPOSO

Funzioni: uniloculare Funzioni: multiloculare

▪ Deposito di energia Produzione di calore

(trigliceridi ATP) (trigliceridi calore)

▪ Modella la superficie del corpo

▪ Ammortizza gli urti (piede e mano)

▪ Isolamento termico (modesto conduttore termico)

▪ Sostegno di alcuni organi (es. il rene)

TESSUTO CONNETTIVO

▪ Sindrome di Marfan: alterazione della fibrillina (fibre elastiche) che porta una alterazione di tutti i connettivi in particolare dei vasi

Morte a ~40 anni per rottura dell’aorta

▪ Sindrome di Ehlers-Daulos: anomalie nelle fibre collagene del derma e tendini (muscolo-ossa). Dislocazione delle articolazioni e deformazioni della pelle

▪ Scorbuto: carenza di Vit C. Anomala sintesi di collagene; minore resistenza dei tessuti; incapacità di riparare ferite; perdita dei denti

Amiloidosi – tessuto connettivo▪ AMILOIDOSI (dal gr. ἄμυλον "amido" e

εἴδος "forma"; sinonimi: degenerazione amiloidea; degenerazione lardacea). - In anatomia patologica si chiama così un processo che colpisce i tessuti connettivi e gli stromi degli organi con la precipitazione dal sangue di un prodotto abnorme (sostanza amiloide), che, come massa cristallina, infiltra i tessuti quando essa giunge a saturazione nei liquidi organici. Conosciuta in antico (Bonetus, sec. XVII) come "lignificazione" e indicata poi come "degenerazione lardacea" (Rokitanski, 1842), o "degenerazione cerea

AMILOIDOSI▪ L'amiloidosi si forma lentamente ed ha evoluzione

ordinariamente cronica e progressiva senza alcuna manifesta tendenza a riassorbirsi: la morte avviene per cachessia. La sostanza precipita nelle pareti dei piccoli vasi e si estende progressivamente nei tessuti. nelle arteriole si accumula prima tra le fibre muscolari, che, degenerando o atrofizzandosi, scompaiono; nelle venule si raccoglie immediatamente al disotto dell'intima e nei precapillari e nei capillari essa è a diretto contatto con gli endotelî: si osservano notevoli fasi degenerative del tessuto elastico (che da qualcuno, con estensione ad altri tessuti che ne sono ricchi, s'è voluto anche mettere in rapporto genetico con l'amiloide). Gli organi affetti ne restano ingranditi, ma non deformati, anche quando raggiungono volume e peso enormi: induriscono e sulla superficie di taglio, asciutta, esangue, grigia o grigio-rossastra, hanno una particolare lucentezza cristallina, in forma diffusa, o ad aree circoscritte. La presenza di questa sostanza, che va sempre accrescendosi, comprime i vasi e i parenchimi, donde l'anemia e l'atrofia o la degenerazione (per lo più grassa) degli organi ammalati.

AMILOIDOSI-CELLULE PARENCHIMALI▪ Antiche ricerche istochimiche, riprese

più tardi da qualcuno (Maximoff), che tendevano ad avvalorare l'ipotesi di un processo iniziale di amiloidosi dalle cellule parenchimali o di una diretta partecipazione al loro processo, non sono più seguite. Allo stesso modo non trova più credito l'ipotesi che i globuli bianchi e gli eritrociti abbiano importanza come vettori (granulazioni iodofile o eosinofile) della sostanza nei tessuti (Finzi).

AMILOIDOSI▪ Riguardo alla sua distribuzione, la degenerazione amiloidea si

generalizza nello stesso tempo in più organi, o si localizza in uno solo, o in parte di esso. Gli organi che più facilmente ne restano colpiti sono la milza, il fegato, i reni, le linfoghiandole, i surreni, la mucosa dell'intestino crasso, in secondo ordine gli altri: nessuno ne è rispettato, sebbene alcuni (midollo osseo, sistema nervoso, ecc.) si mostrino solo di rado e scarsamente affetti. In alcuni organi, per la loro stessa tessitura, il processo può assumere di posizione nodosa o diffusa: così nella milza, per amiloidosi dei follicoli (milza sagù), o generalizzata (milza prosciutto o lardacea); così nel rene, per la più frequente degenerazione amiloidea esclusiva dei glomeruli (noduli splendenti e sottili linee lucide), o per una diffusione, più rara, del processo a tutto l'organo (cilindri amiloidei nell'urina); il fegato ne è di solito invaso diffusamente, ma lo stato di sanguificazione dell'organo, eventuali processi di cirrosi, ecc., o di steatosi spesso associata, modificano sensibilmente il quadro macroscopico complessivo. L'amiloidosi generalizzata, che in passato era frequente, va facendosi sempre più rara.

AMILOIDOSI A CATENE LEGGERE

L’Amiloidosi a catene leggere delle immunoglobuline (AL) è una patologia caratterizzata da una popolazione clonale di plasmacellule del midollo osseo che produce catene leggere monoclonali di tipo κ o λ, come molecole intere o come loro frammenti. Le catene leggere dei pazienti con Amiloidosi AL presentano un’anomala sequenza aminoacidica e dunque un’anomala struttura terziaria che favorisce la conformazione caratteristica a β-foglietti incrociati e la deposizione tissutale.1,3,11 Sostituzioni atipiche a livello di residui aminoacidici critici possono compromettere la stabilità delle catene leggere le quali, piuttosto che assumere la normale configurazione ad α elica, vanno incontro ad un folding alterato

Se il paziente ha una sindrome clinica compatibile con l’amiloidosi e si riscontra lapresenza di una componente monoclonale sierica e/o urinaria all’immunofissazionee/o un rapporto alterato alla determinazione delle catene leggere libere circolanti,l’esame bioptico è comunque necessario per stabilire la diagnosi…Un rapporto κ/λ alterato (range normale 0.26-1.65) alla determinazione dellecatene leggere libere circolanti indica l’eccesso di una catena rispetto all’altra eviene interpretato come un indice di espansione clonale in base a test eseguiti suvolontari sani, pazienti affetti da mieloma multiplo, LCDD ed amiloidosi

AMILOIDOSI

LINEE GUIDA PER LA DIAGNOSI DI AMILOIDOSI

AMILOIDOSI LAINI FLAVIA VITTORIA

▪ http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/linee-guida-per-la-diagnosi-di-amiloidosi-43377441

▪ http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-laini-flavia-vittoria

IN BREVE

▪ http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-sistemica-con-discrasia-plasmacellulare-midollo-osseo-imputati-nel-processo-patologico

ESTATE 2015PROPONGO IL LAVORO ESEGUITO NELL’ULTIMO ANNO

(CLICCARE SULLA VOCE E SIAPRE LA FINESTRA DEL LINK)

1)AMILOIDOSI LINFONODALE ASSOCIATA ALLE GHIANDOLE ENDOCRINE

2)AMILOIDOSI PANCREATICA

3)AMILOIDOSI LAINI FLAVIA VITTORIA

4)IL DANNO PROVOCATO DA METALLI PESANTI

5)IL SISTEMA APUD - MALATTIE POLIENDOCRINE

6)IMPUTATI NEL PROCESSO PATOLOGICO

7)MANIFESTAZIONI PATOGNOMONICHE (AMILOIDOSI)

8)AMILOIDOSI CRISTALLIFORME

9) AMILOIDOSI POLMONARE

DOCUMENTAZIONE MEDICA

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-laini-flavia-vittoria-documentazione-m

edica-pdfhttp://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-laini-flavia-vittoria-documentazione-medica-pdf

DOCUMENTAZIONE MEDICA

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-laini-flavia-vittoria-documentazione-m

edica-pdf

ECOGRAFIA DOTTORESSA CRISTINELLI

ECOGRAFIA addome superiore e linfonodi collo DEL DOTTOR MARIO NAVARRIA

TAC TORACE(piuttosto significativa!)

https://drive.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3QQXZacmVhOU1wbEE/view?usp=sharing

ECOGRAFIA ADDOME E APPARATO URINARIO

ASSE BI-POLARE RENI AI LIMITI INFERIORI!I RENI RIMPICCIOLITI DENOTANO L’INTERESSAMENTO RENALE DELL’AMILOIDE!

COINVOLGIMENTO RESPIRATORIO(RILEVATO DA UNA TESI DI DOTTORORATO

Depositi di amiloide possono essere presenti a livello dei seni paranasali, della laringe e della trachea, con ostacolo al flusso aereo. A livello

polmonare, l’amiloidosi coinvolge in modo diffuso i bronchi e i setti alveolari, potendo così

simulare una neoplasiaAPRI LINK

I SENI PARANASALI

I SENI PARANASALI

● i seni mascellari (lat. sinus maxillares), chiamati anche antri

mascellari, sono i più grandi e giacciono all'interno delle ossa

mascellari

● i seni frontali (lat. sinus frontales) sono situati a livello

dell'omonima regione, nell'osso frontale

● i seni etmoidali (lat. sinus ethmoidales), o cellette etmoidali, o

cellule etmoidali[1], sono formati da piccole cavità che si

costituiscono all'interno dell'osso etmoide o tra etmoide e frontale;

sono distinguibili in anteriori, medi e posteriori.

● i seni sfenoidali (lat. sinus sphenoidales), nell'osso sfenoide al

centro del cranio, sotto la ghiandola pituitaria

COINVOLGIMENTO AMILOIDE DEI SENI PARANASALI

PORTANDO AD UNA DEVIAZIONE DEL PEDUNCOLO IPOFISARIO

VEDI DEVIAZIONE PEDUNCOLO IPOFISARIO

VISITA OTORINOLANGODIATRA 31.07.2015

IN SEDE SOTTOGLOTTIDE POTREBBE ESSERCI UN INTERESSAMENTO DI DEPOSITO AMILOIDE!

amiloidosi laringeaalcune informazioni

1)amiloidosi laringea

2)AMILOIDOSI LARINGEA

N.B- SE AVETE LETTO LA MIA PRIMA RELAZIONE????? (ALLA SLIDE N. 3 DI QUESTA PRESENTAZIONE)

ALLA PAGINA 10 SCRIVEVO:

“IL TUTTO FA PENSARE AD UN’AMILOIDOSI LARINGEA o tiroidea che spesso nella sistematica non è presente . La localizzazione laringea pur costituendo un evento estremamente raro, (meno dello o,5% delle affezioni tumorali laringee) è la regione più frequentemente interessata nelle localizzazioni isolate della regione testa-collo. Tuttavia nelle forme sistematiche primarie o secondarie, il coinvolgimento laringeo risulta quasi sempre assente.

Oltretutto, l’Amiloidosi laringea SIMULA UN ARTRITE REUMATOIDE ( è LA SPIEGAZIONE A TUTTI I MIEI DOLORI!)

CLICCA

La laringe occupa una posizione mediana nella loggia dei visceri del collo, al di sotto dell'osso ioide; la sua proiezione posterioa laringe è un condotto impari e mediano che inizia facendo seguito alla faringe, dietro la lingua, e continua nella tre corrisponde al tratto compreso tra la 4a e la 6a vertebra cervicale.

Le dimensioni medie della laringe sono di circa 4 cm per la lunghezza, 4 cm per la larghezza e 3,6 cm per il diametro antero-posteriore; esse variano tuttavia da individuo a individuo e in rapporto con l'età e il sesso. Nell'infanzia la laringe è piccola, si accLresce rapidamente all'epoca della pubertà, quando va incontro a quelle modificazioni cui sono dovuti i cambiamenti del tono della voce che si verificano soprattutto nel maschio; nella femmina l'organo risulta in genere più corto e più ampio trasversalmente.La laringe ha la forma di una piramide triangolare, con la base in alto, al di sotto e al di dietro della radice della lingua e con l'apice, tronco, cLa laringe ha la forma di una piramide triangolare, con la base in alto, al di sotto e al di dietro della radice della lingua e con l'apice, tronco, che continua con la trachea. Le facce antero-laterali sono ricoperte dai lobi laterali della ghiandola tiroide; più superficialmente dai muscoli sottoioidei, dalle fasce cervicali superficiale e media, dal platisma e dalla cute. Anteriormente, al di sotto della cute, si può osservare una sporgenza, la prominenza laringea (o pomo d'Adamo), particolarmente evidente nel maschio adulto a collo magro e corrispondente all'angolo formato dalla convergenza delle due facce antero-laterali della cartilagine tiroide della laringe. Al di sotto di questa si trova la sporgenza regolarmente convessa dell'anello della cartilagine cricoide. La faccia posteriore è rivolta verso la faringe, alla cui parete è unita da connettivo lasso che consente un certo spostamento. Data la sua conformazione convessa, la faccia posteriore della laringe sporge introflettendo la parete anteriore della faringe. Nella parte più alta di questa sporgenza si trova l’incisura interaritenoidea. Lateralmente alla sporgenza laringea in faringe si delimitano le docce faringolaringee (o seni piriformi).

Presso i margini posteriori della laringe decorrono l'arteria carotide comune, la vena giugulare interna e il nervo vago. a base della laringe si trova al di sotto e al di dietro della radice linguale. In dire-zione antero-posteriore, essa è formata dal margine superiore della cartilagine tiroide, dall'epiglottide, dalle pieghe glossoepiglottiche, dalle pieghe faringoepiglottiche e ariepiglottiche e dall'apertura superiore della laringe.

Presso i margini posteriori della laringe decorrono l'arteria carotide comune, la vena giugulare interna e il nervo vago. a base della laringe si trova al di sotto e al di dietro della radice linguale. In dire-zione antero-posteriore, essa è formata dal margine superiore della cartilagine tiroide, dall'epiglottide, dalle pieghe glossoepiglottiche, dalle pieghe faringoepiglottiche e ariepiglottiche e dall'apertura superiore della laringe.

L'apertura superiore della laringe (o adito laringeo), che stabilisce la comunicazione fra la laringe stessa e la faringe, è un orifizio ovoidale, posto in un piano fortemente inclinato dall'alto in basso e dall'avanti in dietro; posteriormente prosegue nell'incisura interaritenoidea.

L'apice della laringe è un orifizio arrotondato tramite il quale l'organo si pone in continuità con la trachea; corrisponde al limite fra la 6a e la 7a vertebra cervicale.

La laringe s’innalza e si abbassa attivamente, durante la deglutizione, la respirazione e la fonazione; si sposta passivamente con i movimenti della colonna cervicale. Inoltre può essere mobilizzata in direzione laterale con la palpazione. I mezzi di fissità della laringe sono rappresentati dalla continuità di quest'organo con la trachea e la faringe, oltre che dai muscoli e dai legamenti che la connettono all'osso ioide superiormente e al torace inferiormente.

La laringe è formata da vari pezzi cartilaginei tra loro articolati per contiguità e a distanza, tramite legamenti; le cartilagini sono inoltre connesse, sempre ad opera dei legamenti, con gli organi vicini. La mobilità reciproca dei vari pezzi cartilaginei e dell'organo in toto è dovuta alla presenza di un ricco corredo muscolare intrinseco ed estrinseco. Il complesso di cartilagini, legamenti e muscoli delimita una cavità tappezzata da una tonaca mucosa. Subito al di sotto della mucosa si trova una membrana elastica che in più punti si fissa alle cartilagini.

COINVOLGIMENTO RESPIRATORIO A LIVELLO POLMONARE

LTIMA VEDI ULTIMA TAC ADDOME E TORACE

ULTIMA TAC TORACE E ADDOME

AMILOIDOSI COINVOLGIMENTO RESPIRATORIO

AMILOIDOSI

Coinvolgimento respiratorioDepositi di amiloide possono essere presenti a livello dei seni

paranasali, della laringe e della trachea, con ostacolo al flusso aereo. A livello polmonare, l’amiloidosi coinvolge in modo diffuso i bronchi e i setti alveolari, potendo così simulare una neoplasia.

IL DEPOSITO IN SELLA TURCICA STIMOLA L’IPERSECREZIONE DI GH – CHE A SUA VOLTA STIMOLA LA SINTESI PROTEICA E LIPIDICA –

OLTRE AD UNO SPOSTAMENTO DEL PEDUNCOLO IPOFISARIO (QUANDO APPOGGIO LA TESTA SUL CUSCINO, CADO IN UN SONNO PROFONDO! COME SE FOSSI ANESTETIZZATA!!!!

VIDEO AMILOIDOSI POLMONARE

MANIFESTAZIONI CLINICHE

coinvolgimento polmonare,linfonodale e muscolare

MACROGLOSSIA : MANIFESTAZIONE CLINICA RARA

PATOGNOMONICA IN AMILOIDOSI

ECOGRAFIA DEL DOTTOR PAOLO ROSSINI

AMILOIDOSI DELLE PARATIROIDI

COINVOLGIMENTO DELLE PARATIROIDI (due già asportate) lasciandomi con un ipoparatiroidismo secondario che

aveva portato i livelli di PTH al di sotto della norma 11-6- E PER ULTIMO 5

IMPROVVISAMENTE IL VALORE E’ SALITO AD UN VALORE DI 35 – POTREBBE ESSERE UN DATO SODDISFACENTE se

non fosse alterato dal deposito di amiloide che si conforma come tale ormone!

Potrebbe anche farmi piacere se non fosse che tale deposito mi porta infezioni e infiammazioni del cavo

orale, bocca urente, sapore metallico......

analisi 30.10.2015

FOGLIO 2 - ANALISI DEL 30.10.2015

IL VALORE DELLA LIPOPROTEINA E’ ALTO! IL RANGE INDICATO NON HA UNITA’ DI MISURA, IN REALTA’ IL RANGE è fino a 3 mg/dlQUINDI!!!!!

COINVOLGIMENTO CUTANEO

Coinvolgimento cutaneoL’interessamento della cute è una delle

manifestazioni più caratteristiche dell’amiloidosi AL. Le lesioni sono costituite da papule o

placche leggermente rilevate, di aspetto cereo, che sono in genere raggruppate nel cavo

ascellare o inguinale, nella regione anale, sul volto, sul collo e su aree mucose come l’orecchio e la lingua. Le ecchimosi periorbitali (“sindrome

degli occhi neri” o “sindrome del procione”) sono patognomoniche e si rilevano in circa un

quinto dei casi.

infezione della pelle dell’ano

VEDI SOTTO REFERTO BIOPSIA COLONSCOPIA -FOLLICOLO LINFOIDE NELLA LAMINA PROPRIA..FLOGOSI CRONICA….

Amiloidosi cutaneaCaratterizzata dall’accumulo di sostanza amiloide sotto la pelle, può assumere diverse forme. L’amiloidosi cutanea sistemica è caratterizzata dalla comparsa di papule rosa, lisce e sode, non pruriginose, associate aecchimosi del viso e del collo e, spesso, a macroglossia e a segni diinteressamento a carico del tessuto muscolare, nervoso e cardiaco. Ladiagnosi si basa sulla biopsia cutanea. Questa patologia deve indurre a ricercare una malattia del sangue o una malattia immunitaria soggiacente. Le amiloidosi cutanee pure non presentano segni a carico degli organi interni. I tipi principali di questa malattia sono:

● il lichen amiloide, caratterizzato dalla comparsa di papule rotondeggianti, rosee, molto pruriginose, situate sulla zona anteriore e interna delle gambe;

● l’amiloidosi pigmentosa maculosa, caratterizzata da placche scure, spesso pruriginose, sul dorso; colpisce prevalentemente la popolazione magrebina;

● l’amiloidosi nodulare, pruriginosa e purpurea (la porpora insorge per l’accresciuta fragilità vascolare causata dai depositi amiloidi infiltrati nella parete dei vasi cutanei), colpisce principalmente il volto, iltronco e la zona anogenitale. Anchela cura delle amiloidosi cutanee si basa sul trattamento del pruritocon sedativi, antistaminici generali o corticosteroidi locali. In caso di amiloidosi diffusa, il trattamento è lo stesso della malattiasoggiacente (radioterapia, chemioterapia

AMILOIDOSI CUTANEA COLPISCE PELLE ANOGENITALE!!!?????

LE PLACCHE DI PEYER

Si parla di linfoma intestinale, quando cellule linfoidi sono disseminate in tutta la lamina propria a tutti i livelli del piccolo intestino e sono pure presenti in aggregati nella mucosa e nella sottomucosa, che sono particolarmente prominenti nell'ileo distale (placche di Peyer). Il linfoma può aver origine nel piccolo intestino. Tale linfoma intestinale primario può essere localizzato ad un singolo breve segmento intestinale con o senza interessamento dei linfonodi mesenterici adiacenti; può essere multifocale e nodulare e colpire diversi segmenti intestinali; o può interessare diffusamente la maggior parte del piccolo intestino, come nel caso nel nostro paziente. Altre volte il processo colpisce più organi.

MALATTIE DELLE PARATIROIDI

http://lnx.endocrinologiaoggi.it/2011/10/tumori-delle-paratiroidi-adenoma-e-carcinoma/

collo-laringer.m. con e senza contrastoapri link (documento drive)

denhttps://drive.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3QUVE3OG0tUVFBSFU/view?usp=sharing

AMILOIDOSI LARINGEA

marzo 2011foto intervento

appare chiaro ed evidente il problema!

VIDEO AMILOIDOSI E MALATTIE DA ACCUMULO

VIDEO: DOCUMENTAZIONE MEDICA (PARZIALE)

TUTTO HA AVUTO INIZIO DALLE PARATIROIDI :

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/amiloidosi-paratiroidi

VEVEDI VIDEOE AMILOIDOSI LINFONODALE

AMILOIDOSI: PATOLOGIE POLIENDOCRINE

LA TRISTE STORIA DI BURATTINOPOLI

https://drive.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3QeHdLMGxQOUpQVzg/view?usp=sharing

ematomi spontanei

IL LINK MOSTRA ALCUNI SEGNI DI EMATOMI SPONTANEI CHE COMPAIONO SUL MIO CORPO SENZA BATTERE DA NESSUNA PARTE!

VALORI INSULINAIINSULINA VALORI Alti

il pancreas endocrino

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/pancreas-endocrino-64744147

http://www.slideshare.net/FLAVIAVITTORIA/pancreas-amiloidosi-laini-flavia-vittoria

https://youtu.be/Ndw9T2i8ufs

https://drive.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3Qak5EdFR0ZnFBX28/view?usp=sharing

EMATOMI IN AMILOIDOSI

ecografia addome

Nella valutazione dell'aspetto della lesione epatica della malattia dell'amiloidosi Al, (amiloidoma epatico) è stata identificata sulla base degli attuali dati di ipocogenicita' come aspetto costante sia che la lesione sia singola che multipla.....i dati ecogragici riscontrati in vari studi di amiloidosi al, riscontrano quadri che possono essere definiti, se non patognomonici, fortemente suggestivi del coinvolgimento di tale parenchima, pertanto estremamente utili alla stadiazione di questa grave malattia. Il quadro mio ecogragico rispecchia i dati dei vari studi su diversi pazienti portatori di Amiloidosi AL

TESTI LETTERARI ASPETTI ECOGRAFICI AMILOIDOSI AL IN AMILOIDOMA EPATICO

Hhttp://www.siumb.it/files/journal/2004/9/Aspetti_Ecografici_Amiloido.pdf

https://drive.google.com/file/d/0B-47tDwv_H3QYmQ3d1RGdnJPdDA/view?usp=sharing

VEDI PAG.233 del link sotto ….

LESIONE ALLA TESTA DEL PANCREAS

UNA RIFLESSIONE RESTA SEMPRE DI RIGORE!!!

BY……..LAINI FLAVIA VITTORIA

Voglio Ringraziare tutti i MEDICI CHE SI SONO PRESI CURA DI

ME…

IL RINGRAZIAMENTO MAGGIORE AL MIO MEDICO CURANTE,

AI MEDICI DEGLI SPEDALI CIVILI DI BRESCIA E DI GARDONE VAL

TROMPIA…

ALLA POLIAMBULANZA DI BRESCIA, AL SAN MATTEO DI PAVIA E

ALL’OSPEDALE VALLECAMONICA DI ESINE...

GRAZIE TESORI!

SENZA DI VOI , FINO QUI NON CI SAREI ARRIVATA!

VI VOGLIO UN MONDO DI BENE!

CORDIALITA’.

LAINI FLAVIA VITtORIA

Le partite non sempre sono vinte da

chi ha fatto goal!!!!

RESTANO SEMPRE “ I RIGORI!”

BY…A PRESTO!!!!!!

LE

E COME DICE IL PROFESSOR

CLAUDIO RAPEZZI,

L’AMILOIDOSI E’ UNA MALATTIA

“AFFASCINANTE!”

PER LA COMPLESSITA’ E LE

VARIEGATE SPECIALISTICHE CHE

IMPLICANO STUDI INTRECCIATI

PER POTER ARRIVARE ALLA

DIAGNOSI.