ENZYMOLOGIE (PACES) Pr S. Kamel Faculté de pharmacie Amiens Biologiste CHU Amiens.
Amiens le 24 mars 2010 Fabrice Bruneel - jarp.fr · Mise au point sur les Méningo-Encéphalites...
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Mise au point sur lesMéningo-Encéphalites
XIII ème Journée de Réanimation de PicardieAmiens le 24 mars 2010
Fabrice Bruneel Service de Réanimation – CH. Versailles
Université de Versailles Saint Quentin en Yvelines
Alexandra MaillesInstitut National de Veille Sanitaire, Saint Maurice
1.Sémantique & Définitions
2. Etiologies infectieuses
3. Etiologies non infectieuses
Au stade purement clinique« Troubles neuro + fièvre » …• Méningo-encéphalites (ME)• Méningites purulentes
– Pneumocoque [D. Van de Beek, NEJM 2004]
– Sujet âgé [Puxty, J Am Geriatr Soc 1983] [Joye, Rean Urg 2000]
– Immunodéprimé [JE. Safdieh, Neurology 2008]
• Autres infections non ME : paraméningées, abcèscérébraux, empyèmes, endocardites, paludisme…
• Atteintes neuro-méningées non infectieuses• Et si le patient est immunodéprimé…• Autres diagnostics : de l’AVC au LED en passant par la
TBite cérébrale et l’encéphalopathie du choc septique…
Méningo-encéphaliteDéfinition...
La ME se définit comme un processus infectieux/inflammatoirecérébro-méningé responsable de troubles neurologiques (tblesconscience, signes focaux, hallucinations, convulsions...)
Elle s’accompagne habituellement d’une fièvre et d’uneréaction cellulaire dans le LCR (4 à 5 éléménts au moins…)
Le LCR est clair car il contient en majorité des lymphocyteset/ou des monocytes. S’il existe des polynucléaires, ils sont leplus souvent non altérés
Limites de la sémantique « ancienne »
• Méningite
• Méningo-encéphalite encephalitis• Encéphalite
• Myélite associée possible
• Plusieurs atteintes possibles selon étiologie
Chronologie• Méningites purulentes aiguës
• Méningo-encéphalites aiguës
• Méningite chronique (LCR anormal > 1 mois)
• A part : encéphalites « subaiguës » etmaladies à prions
Les étiologies infectieuses[C. Glaser, CID 2009; 49:1848-50]
• Sont très nombreuses• Certaines sont encore méconnues…• Sont variables selon la géographie +++• Sont variables dans le temps
– En baisse : rougeole , rubéole, oreillons (vaccination)– « Emergentes » : West Nile, enterovirus, Lyssa, Nipah, TBE…
• Isolement ne veut pas tjs dire pathogène– Mycoplasme, influenza, HHV6, parvovirus, rotavirus…
• Classement des cas selon exploration étio et données cliniques :
[A. Mailles, CID 2009]
– Cas certain : identification d’un agent infectieux dans le LCR pardiagnostic microbiologique
– Cas probable :• identification d’un agent infectieux par diagnostic direct dans un
échantillon différent autre que LCR;
• OU séroconversion
• OU titre IgM élevé dans le LCR
– Cas possible : titre IgM élevé dans le sérum OU symptômes etsignes biologiques très évocateurs d’une infection donnée, associés àdes caractéristiques épidémiologiques habituellement rencontrées chezles patients atteints par ces infections, et à un résultat négatif à un testconnu de faible sensibilité
ME aiguës primitivesd ’origine virale
• Atteinte directe SNC par le virus• « Polio encéphalites »• Voie sanguine (arbovirus, entérovirus...)
• Voie nerveuse (HSV, VZV, rage…)
ME aiguës infectieusesmais non virales
• Listeria monocytogenes• Mycobacterium tuberculosis• Et les autres : plus rares...
ME aiguës post infectieuses[R. Sonnevile, ICM 2008 & J Infect 2009]
• Atteinte immunitaire / post infectieuse• « Leuco encéphalite »• Physiopathologie mal connue
• ADEM : Acute Disseminated EncephaloMyelitis
• Acute hemorrhagic leucoencephalitis• Bickerstaff’s encephalitis
• Virus, mycoplasme, post vaccinal...
Pour mémoire
• Encéphalites subaiguës
– Evolution lente (pas de souffrance cérébrale aiguë)– Panencéphalite sclérosante de Van Bogaert [RK. Gark, J Neurol 2008]
– Encéphalite morbilleuse retardée à inclusions– Panencéphalite progressive de la rubéole– LEMP, encéphalite VIH
Pour mémoire• Affections à prions [RT. Johnson, Lancet Neurol 2005]
– Caractère commun : spongiose du tissu cérébral
– Maladie de CJ et nouveau variant de CJ– Kuru– Insomnie fatale familiale et maladie de GSS
– Chronic wasting disease in deer and elk (sous surveillance)
1. Sémantique & Définitions
2.Etiologies infectieuses
3. Etiologies non infectieuses
• Etude multicentrique prospective en France métropolitaine
• Définition de cas :
– Patient de + de 28 jours, hospitalisé en métropole France en 2007
– Durée d’hospitalisation ≥ 5 jours pour les patients survivants
– Au moins une anomalie du LCR (≥ 4 GB/ml ou ≥0,4 g/l protéines)
– Fièvre ≥ 38°C
– Troubles prolongés de la conscience ou convulsions ou DTS ou signesneurologiques focalisés
Matériels et Méthodes
• Critères d’exclusion :– VIH +– Méningite sans encéphalite– Abcès cérébral, maladies à prions– Pathologies non infectieuses du SNC– Hospitalisation < 5 jours et survie
• Recueil de données :– Données démographiques
– Données cliniques à l’admission, après 4 et 7 joursd’hospitalisation et à la sortie
– Résultats des examens complémentaires
• CNIL, CPP, Biothèque
• Diagnostic étiologique– Exploration en 3 niveaux– Modification possible de la
séquence en cas d’exposition àun risque particulier
– Réalisation des testsdiagnostiques selon GBEA ettechniques adaptées, validées
• Collection biologique :– Prélèvements supplémentaires de
LCR, sérums précoces et tardifs,sang total, urines, écouvillonspharyngés
– Centralisation dans une biothèque
– Selon réglementation en vigueur surles biothèques
Stage Virus BacteriaNiveau1 • HSV1, HSV2,
• VZV• VIH (exclusion)
• Mycoplasmapneumoniae• Mycobacteriumtuberculosis• Listeriamonocytogenes
Niveau 2 •Enterovirus•CMV•EBV•Adenovirus•HHV6•TBE
• Chlamydia sp• Borrelia burgdorferi• Coxiella burnetii• Bartonella henselae
Niveau 3 • Influenza• Parainfluenza• ROR• West Nile• Toscana• LCMV• Virus JC• Parechovirus
• Rickettsies• Tropheryma whippelii• Ehrlichia chaffeensis
• Cryptocoque(champignon)
En casd’exposition àrisque
• Nipah, Hendra, rageEtc…
Etc…
• Classement des cas selon exploration étio et données cliniques :
– Cas certain : identification d’un agent infectieux dans le LCR pardiagnostic microbiologique
– Cas probable :• identification d’un agent infectieux par diagnostic direct dans un
échantillon différent autre que LCR;
• OU séroconversion
• OU titre IgM élevé dans le LCR
– Cas possible : titre IgM élevé dans le sérum OU symptômes etsignes biologiques très évocateurs d’une infection donnée, associés àdes caractéristiques épidémiologiques habituellement rencontrées chezles patients atteints par ces infections, et à un résultat négatif à un testconnu de faible sensibilité
• 295 cas inclus par 106 services dans 44dpts– 17 exclus car diagnostic définitif non infectieux– 10 exclus en raison d’un diagnostic définitif
infectieux mais non méningo-encéphalitique– 15 retraits de consentement donné en urgence
ou par la famille après guérison (9 avaient undiagnostic étiologique établi)
253 patients inclus pourl’analyse
Inclusions
Caractéristiques démographiques
• 61% étaient des hommes (sex ratio H/F =1,6)
• Age médian 55 ans [1 mois – 89 ans]
26 patients (10%) étaient des enfants
• 13 (5%) résidaient hors de France
Exploration étiologique• Diag étiologique pour 131 pts
• Virus n=90• Bactéries n=40• Champignons n=1
• Aucune co-infection mise en évidence
• Résultat sérologique positif jugé non spécifiqueou non significatif pour 19 patients, considéréscomme « sans étiologie »
52%
HSV22%
VZV8%
M. tuberculosis8%
Listeria 5%
Autres virus6%
Autres bacteries3%
Cryptococcus neoformans
0%
sans étiologie48%
Diagnostic Nb decas (%)
Nb casconfirmés
Nb casprobables
Nb caspossibles
HSV 55 (42) 55 0 0
VZV 20 (15.2) 16 0 4
M. tuberculosis 20 (15.2) 13 3 4
L. monocytogenes 13 (10) 11 1 1
Cytomegalovirus 3 (2.3) 2 0 1Epstein Barr virus 3 (2.3) 1 2 0Tick-borne encephalitis 3 (2.3) 0 1 2Enterovirus 2 (1.5) 0 2 0Toscana virus 2 (1.5) 1 1 0Lyme disease 2 (1.5) 1 1 0Mycoplasma pneumoniae 2 (1.5) 0 2 0Rickettsia conorii 1 (0.8) 0 1 0Francisella tularensis 1 (0.8) 0 1 0Legionella pneumophila 1 (0.8) 0 1 0Influenza A 1 (0.8) 0 1 0West Nile virus 1 (0.8) 0 1 0Cryptococcus neoformans 1 (0.8) 1 0 0
HSV
n= 55
Chimie du LCR initial
HSV Autres patients p
Protéinorachie moy.Etendue
0,8 g/l0,3-3,4
1,3 g/l0,2 – 6,7
0,005
Cellularité moy. / % lymphoEtendue
136 / 90% lympho0-710
141 / 28% lympho0-1700
NS
Hypoglycorachie 8% 70% 0,004
Glycorachie moy.Etendue
4,2 mmol/l2,7-7,0
3,6 mmol/l0-8,8
0,01
Réanimation et décès chez les HSV
• Décès peu fréquents 5% (n=3)
• Pas de différence sur les critères deréanimation
• Pas de différence significative dans ledélai avant la prise en charge (1,5 jours vs 2 jours)
D’après F. Raschilas et al. CID 2002;35:254.
Le traitement anti-HSV
• 55 cas HSV certains– 100% ont reçu de l’aciclovir– Durée des traitements de 4 à 42 jours, moyenne 20j
• 75% traités ≈ 3 semaines• 16% traités ≈ 2 semaines
décédés
n=9 (16%)
n=41 (75%)
n=2 (4%)
1 cas, Récidive
0
5
10
15
20
25
30
35
40
4 11 14 15 17 20 21 22 23 26 28 42
jours
Nbe
de
patie
nts
Le traitement anti-HSV
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 42
durée de traitement
Nbe
de
cas
HSVnon HSV
En attendant la PCR ?
Pas confiance dans la PCR négative ?
• 169 pts HSV-négatifs ont reçu en moyenne 10j d’aciclovir [1-27]• 34 (17%) patients HSV-négatifs ont reçu 3 semaines IV
Encéphalite herpétique : TDMs avec injection réalisés à 4jours d’intervalle montrant une hypodensité se majorant avec letemps en zone temporale G
VZV
n= 20
Chimie du LCR initial
VZV Autres patients p
Protéinorachie moy.Etendue
1,5 g/l0,2-5,0
1,2 g/l0,2 – 6,7
NS
Cellularité moy., % lymphoEtendue
273 / 85% lympho0-1240
128 / 76% lympho0-1700
0,004
Hypoglycorachie 40 % 24 % NS
Glycorachie moy.Etendue
3,8 mmol/l1,8-8,3
3,8 mmol/l0,0-8,8
NS
Mycobacterium tuberculosis
n=20
Chimie du LCR initial
M. tuberculosis Autres patients p
Protéinorachie moy.Etendue
2,5 g/l1-5,4
1,2 g/l0,2 – 6,7
0,0008
Cellularité moy. / % lymphoEtendue
181 / 76% lympho4-640
138 / 76% lympho0-1700
NS
Hypoglycorachie 89% 19% <10-3
Glycorachie moy.Etendue
2,3 mmol/l0,0-8,8
3,9 mmol/l0,1-8,3
<10-4
Chlorurorachie moy.Etendue
109 mmol/l91-126
120 mmol/l97-145
10-4
Tuberculous meningitis : post-contrast MRI demonstratingextensive enhancement of the optic chiasm (arrow) andleptomeninges (arrowheads).
Listeria monocytogenes
n=13
Chimie du LCR initial
Listériose Autres patients p
Protéinorachie moy.Etendue
2,9 g/l0,8-6,7
1,2 g/l0,2 – 5,4
0,0008
Cellularité moy. / % lymphoEtendue
482 / 25% lympho49-1700
122 / 80% lympho0-1240
<10-4
Hypoglycorachie 75% 22% 10-3
Glycorachie moy.Etendue
2,6 mmol/l0,1-5,9
3,8 mmol/l0-8,8
0,006
Chlorurorachie moy.Etendue
109 mmol/l97-122
119 mmol/l91-145
0,0006
$ la borne sup n’influence pas la significativité
Caractéristiques cliniques• 77 pts (30%) avaient au moins une comorbidité
– 14 (6%) cancer– 15 (6%) insuffisance cardiaque congestive– 12 (5%) corticostéroides
• Durée médiane d’hospitalisation 21 jours [2- 284]
• 118 (47%) patients hospitalisés en réanimation– 73 (29%) ventilation mécanique– 27 (11%) coma
• 26 décès (10%)
• Signes cliniques– Altération conscience ou cognitive pour 243 patients (96%)– Signes neurologiques focaux pour 113 patients (45%)– Convulsions chez 74 patients (29%)
• Sortie d’hospitalisation (n= 223 survivants)– 137 (61%) à domicile– 63 (28%) en établissement de convalescence– 8 (3.5%) en long séjour– 9 (4%) transférés vers leur pays de résidence– 6 (3%) vers domicile d’un parent ou maison de retraite
• Examen à la sortie– 140 (62%) signes neurologiques– 22 (10%) signes “psychiatriques”
Facteurs de risques de décès, analyse multivariée, casd’encéphalites, France 2007 (n=248)
Variable % chezsurvivants
% chezdécédés
OR [IC 95] p
Cancer 4% 23% 17 [2.3 – 122.6] 0.005
Traitement immunosuppresseurs 2% 8% 24 [1.3 – 426.0] 0.03% temps d’hospitalisation sousventilation mécanique
7% 30% 2.0 [1.4 – 3.0] <0.001
Coma 5 jours après admission 3% 38% 16.0 [2.8 – 92.3] 0.002
Sepsis 5 jours après admission 0.5% 15% 94.0 [4.9 – 1792.2] 0.003
Étiologie de l’encéphalite• HSV ( : 5%)• VZV ( : 15%)• M. tuberculosis ( : 30%)• L. monocytogenes ( : 46%)• autres infections ( : 9%)• pas d’étiologie ( : 5%)
23%7%5%3%9%52%
12%12%23%23%8%23%
REF23.2 [1.9 – 285.5]37.0 [3.3 – 411.7]18.8 [1.6 – 214.7]
REF0.010.0030.020.20.2
Comparaison aux autres études
• C. Glaser, CID 2006 : étude prospective en Californie2001-05, plateau technique spécifique
• J. Granerod, N. Crowcroft & Health Protection Agency,ICAAC 2009 : étude prospective, 24 CH en Angleterreet Pays de Galles, 2007-2008
Limites de la comparaison• Définitions de cas
– France 07 : Fièvre et 1 anomalie du LCR et tr conscienceprolongés ou déficit central ou crises convulsives ou DTS, et 5jours d’hospitalisation et VIH-
– Glaser 98-2005 : fièvre facultative, anomalie IRM ou EEG,hospitalisations courtes incluses, immunocompétents seulement
– Granerod 2007/8 : étude très proche, mais pas limitée auxorigines infectieuses
• Comparabilité des populations• Comparabilité des systèmes hospitaliers• Faible nombre de cas pédiatriques inclus en France
Californie 98-05 [CA. Glaser, CID 2006]Total = 1570 cas : 248 infectieux confirmés ou probables (16%) / 208 infectieux possibles (13%) / 122 non infectieux (8%) / 992 inconnus (63%)
France 2007
HSV22%
VZV8%
BK8%
inconnu 48%
Listeria5%
autres bacteries3%
parasite0%
autres virus6%
Bartonella1%
Adenovirus1%
BK1%
virus respiratoires2%
VHC1%
PESS0,5%
EBV1%
Streptocoques/ Staphylocoques
1%
sans étiologie69%
Chlamydia1%
VIH aigu0,5%
infections parasitaires
1%
autres2%
CJD1%
West Nile1%
VZV2%
HSV4%
EnteroV5%
M. pneumoniae7%
122 cas non infectieux : auto-immuns & vascularites (43%) / néoplasiques (27%) / métaboliques (7%) / divers autres (25%)
Californie 98-05[Glaser, CID 2006]
• Proportion + importante de Listeria en Francevs Californie
• Proportion moins importante des entérovirus etde Mycoplasma…
• Mise en évidence en Californie d’infections nonretenues dans notre étude : CJD, PESS, VIH
UK 2007/2008 : étiologies infectieuses
France 2007
HSV22%
VZV8%
BK8%
inconnu 48%
Listeria5%
autres bacteries3%
parasite0%
autres virus6%
HSV23%
VZV6%
BK6%
Listeria0% Autres bactéries
6%
Autres virus6%
Inconnu50%
Co-infections2%
parasitaire1%
UK 2007/2008
Presque idemsauf Listeria…
Niveau Virus Bactéries / Autres agents
Niveau1 • HSV1, HSV2,• VZV• Enterovirus• VIH (sérologie et Ag p24)
• Mycobacterium tuberculosis• Listeria monocytogenes
Niveau 2 • Refaire HSV si bilan 1 négatif• CMV, EBV• Adenovirus• HHV6• TBE
• Mycoplasma pneumoniae• Chlamydia sp• Borrelia burgdorferi• Coxiella burnetii• Bartonella henselae
Niveau 3 • Influenza• Parainfluenza• Rougeole Oreillons Rubéole• West Nile• Toscana• LCMV• Virus JC• Parechovirus
• Rickettsies• Tropheryma whippelii• Ehrlichia chaffeensis
• Cryptocoque• Cysticercose• Histoplasmose
En cas d’exposition à risque[IDSA guidelines. AR. Tunkel, CID 2008][F. Bruneel, EMC 2002, Méningoebcéphalites]
• Nipah, Hendra, rage…• Etc…
• Leptospirose, brucellose, Naegleria…• Treponema pallidum• Trichinose• Etc…
UK 2007/2008 : toutes étiologies
HSV19%
VZV5%
BK5%
Listeria1%Autres bactéries
5%
Autres virus5%
Inconnu41%
1/4 seraient desAnti NMDA -R et
Anti VGKC
Co-infections1%
parasitaire1%
Non infectieux17%
ADEMAnti NMDA -R
Anti VGKC
1. Sémantique & Définitions
2. Etiologies infectieuses
3.Etiologies non infectieuses
Principales affections pouvant mimer une ME infectieuse[adapté de : F. Bruneel, EMC Anesthésie Réanimation 2002, Méningoencéphalites]
Encéphalopathie médicamenteuse (± méningite)Sclérose en plaque
Echinococcose, trichinose
Maladie de BehçetNeurosarcoidoseSyndrome de Reye
Encéphalopathies d’origine infectieuse (Shigelladysenteriae, certaines souches de Yersiniaenterocolitica et d’E. coli, mélioidose [Pseudomonaspseudomallei])
Microangiopathie thrombotiqueMicroangiopathie thrombotique (Shigella dysenteriae,certaines souches d’E. coli)
Vascularites primitives ou secondaires du SNCFièvre typhoide
Thrombophlébites cérébralesThrombophlébites cérébrales
Hémorragie méningée avec fièvreInfections para-méningées (abcès, empyèmes)
Endocardites marastiquesEndocardites
ME carcinomateusesSyndromes paranéoplasiques
Méningites bactériennes avec troubles de conscienceMéningites bactériennes décapitées
Tumeurs cérébrales primitives ou secondairesPaludisme pernicieux
Non infectieusesInfectieuses
Syndromes auto-immuns (paranéoplasiques ou non) du SNC[J. Dalmau, Lancet Neurol 2008;7:327-40]
• Cancers ovaire ou sein• CPPC
• Yo•Hu, CV2
Dégénérescencecérébelleuse subaiguë
• Neuroblastome / Lymphome• Cancer du sein, CPPC
• Hu• Ri
Opsoclonus myoclonus
• CPPC• Hu, CV2, AmphiphysineEncéphalomyélite
• CPPC• Testicule• Tératome ovaire (65% max)• Thymome, CPPC (15-20%)• Cancers pulmonaire, sein, thymome• CPPC / Pas de cancer
• Hu, CV2/CRMP5, Amphiphysine• Ma2• NMDA-r [T. de Broucker, MMI 2009]
• VGKC [KM. Tan, Neurology 2008]
• AMPA-r, GAD [M. Lai, Ann Neurol2009]
• GABA-r [E. Lancaster, Lancet 2009]
Encéphalite limbique
Principaux cancersPrincipaux AntigènesSyndromes
En noir : antigènes intracellulaires En rouge : antigènes membranaires
L’exemple de l’encéphalite limbique paranéoplasique à Ac anti récepteur NMDA du glutamate
[J. Dalmau, Lancet Neurol 2008;7:1091-8]
PubMed : « NMDA-r » sur les 5 dernières années : 7277 ![T. de Broucker, MMI 2009]
• Atteinte inflammatoire auto-immune de tout ou partie du système limbique• Partie interne des lobes temporaux, hippocampe et amygdale, gyrus
cingulaires, fornix, septum, structures frontobasales et l’hypothalamus
• Les antigènes en cause (ici NMDA-r au glutamate) sont impliqués dans la « plasticitésynaptique » importante dans les phénomènes mnésiques et cognitifs
• Initialement décrit comme syndrome paranéoplasique sur tératome ovarien• Puis décrit chez l’homme et l’enfant en dehors d’un cancer
• Présentation clinique stéréotypée & riche• Passages fréquents en réanimation [G. Davies, CCM 2009]
• LCR volontiers anormal• IRM anormale dans 50% des cas
• Pronostic spontané sévère• Traitement possible et urgent : chasser le cancer
Clinique à connaître… pour l’évoquer[T. de Broucker, MMI 2009]
• Prédominance féminine• Souvent précédé par un « syndrome viral »• Fièvre possible à fréquente
• Tableaux « neuro-psychiatriques » aigus ou subaigus : tbles mnésiques et/oucomportementaux et/ou « psychotiques » et/ou crises convulsives
• Présentations pseudo psychiatriques avec agitation, anxiété majeure,hallucinations, grognements, écholalie, etc…
• Mouvements anormaux variés : dyskinésies oro-faciales, mimiques répétitives,mvts des extrémités, postures dystoniques, etc…
• Désordres neuro-végétatifs possibles : troubles ventilatoires, hyperthermie,dysautonomie (tachy ou bradycardies)
• Passages en réanimation sur troubles de la vigilance, crises convulsives,agitation clastique, dysautonomie…
• Hospitalisations souvent longues…
IRM (T2 et FLAIR) anormale dans 1 cas sur 2
LCR clair souvent anormal[J. Dalmau, Lancet Neurol 2008;7:1091-8]
• Dans 95% des cas• Pléiocytose lymphocytaire : 91%
– Médiane : 32 cellules (5 - 480)
• Hyperprotéinorachie : 32%– 0.5 à 2.1 g/L– Profil oligoclonal des gammaglobulines = 26%
• Sucre normal• Présence des anticorps spécifiques dans le LCR et
dans le sang par immuno-histochimie sur cellules• Titrage des anticorps par ELISA
– Taux plus élevés si tumeur
Principes du Traitement• C’est une urgence !• Même si quelques cas d’évolution spontanément favorable
• Chasser +++ le cancer : échographies / TDM / PET-Scan
• Si tumeur + : résection & divers traitements ci-dessous
• Si tumeur - : stéroides / IGIV / échanges plasmatiques / rituximab/ cyclophosphamide / azathioprine
• Suivi régulier : clinique, taux des Ac, imagerie• Amnésie lacunaire de l’épisode encéphalitique
• Séquelles légères (28%) / Séquelles lourdes (18%) / Décès (7%)
CONCLUSION• La ME est une pathologie d’actualité
– Au profil complexe et évolutif– Au diagnostic étiologique difficile– Engageant les pronostics vital et neurologique
• Elle recouvre des étiologies infectieuses– En France les 4 « majors » : HSV, VZV, BK, Listeria– Et les autres : recherche raisonnée / importante
• Et des étiologies non infectieuses– Emergence des encéphalites limbiques– Et les autres causes : ME carcinomateuses, maladies systémiques...
• Avenir : physiopathologie / diagnostic / traitements / séquelles à long terme