AMENORRHEA

AMENORRHEA

Amneorrhea adalah salah satu masalah dalam bidang endokrinologi ginekologi yang merupakan tantangan bagi para ahli klinisi. Para ahli harus memikirkan banyaknya kelainan dan penyakit terkait didalamnya, sistem organ yang tidak familiar dan akibat yang ditimbulkannya pada pasien dari sakit yang fatal. Tidak jarang, para ahli yang berpengalaman dan percaya diri mengatakan kepada penderita masalah ini terlalu kompleks dan merujuk penderita pada spesialis di bidang ini.

Isi dari bab ini adalah untuk memberikan mekanisme sederhana sebagai diagnosa banding untuk amenorrhea, pada setiap tipe dari perjalanan alamiah, dengan mempergunakan prosedur yang bisadilakukan oleh semua klinisi. Apabila hal ini tercapai, bukti terperinci yang mematikan diagnosis dapat ditemukan dan bantuan spesialis yang tepat dapat dipilih ( bedah saraf, penyakit dalam, ahli endokrinologi dan psikiatri ). Pada akhirnya pasien menerima diagnosis yang dapat dipercaya dan terapi yang biayanya minimal dan hasil yang maksimal. Mayoritas pasien dengan amenorrhea relatif memiliki masalah sederhana yang dapat mudah dirawat oleh klinisi awal mereka. Hasil akhir yang baik ini juga sesuai dengan semboyan health care medren mengenai biaya yang efektif.

Penatalaksanaan yang akan dijelaskan tidak berbau lagi. Dengan sedikit modifikasi, aplikasinya selama beberapa decade secara kontinyu diterapkan dan sukses sebelum membicarakan cara diagnosis secara mendetail, sangat penting untuk mendefisikan amenorrhea, kaitannya dengan seleksi pasien tepat. Sebagai tambahan, penjelasan mengenai mekanisme fisiologis alur menstruasi diberikan untuk menjelaskan variasi langkah prosedur diagnosis.

Definisi amenorrhea

Pasien yang memenuhi criteria dibawah ini, harus dievaluasi masalah amenorrhea :

1. Belum menstruasi pada usia 14 tahun, dan tidak ada pertumbuhan dan perkembangan karakteristik seksual sekunder.

2. Belum menstruasi pada usia 16 tahun, disetai dengan pertumbuhan dan perkembanagn normal, dengan adanya karakteristik sex sekunder

3. Pada wanita yang telah menstruasi namun tidak menstruasi selama jangka waktu yang ekuivalen dengan total dari minimal 3 ( tiga ) interval siklus terakhir atau 6 bulan amenorrhea

Adanya kriteria lama yang tegas, menunjukkan kita sekarang bahwa keharusan kuat pada kriteria tersebut dapat menghasilkan penatalaksanaan yang tidak tepat dari masing-masing individu. Tidak ada alas an untuk membedakan penilaian pada gadis dengan sindroma Turner. Juga pada gadis 14 tahun tanpa vagina, yang benar-benar normal, tidak boleh disuruh kembali 2 tahun lagi. Pasien berhak dievaluasi secara benar, karena kecemasan mereka atau orang tua mereka yang membawa mereka ke klinik. Akhirnya kemungkinan hamil juga harus dipertimbangkan.

Tradisi lain mengkategorikan amenorrhea secara alamiah ; primer dan sekunder. Walaupun syarat ini merupakan sifat dalam definisi klasik yang disebutkan diatas, pengalaman menunjukkan bahwa kategori premature dari kategori ini menggiring pada kelalaian diagnostik dan lebih sering prosedur diagnostik yang tidak perlu dan mahal. Karena disini detail penatalaksanan yang menentukan digunakansecara komprehensif pada semua bentuk amenorrhea, definisi klasik tidak digunakan.

Prinsip dasar fungsi menstruasi

Gejala klinis fungsi menstruasi tergantung bukti eksternal yang terlihat dari darah menstruasi. Dalam hal ini diperlukan jalur aliran yang utuh yang menghubungkan sumber aliran dalam genital dengan yang diluar. Jalur aliran keluar memerlukan kontinuitas orifisium vagina, kanal vagina, endocerviks dengan kavum uteri. Adanya aliran menstruasi tergantung pada keberadaan dan perkembangan endometrium dalam cavum uteri. Jaringan ini dibentuk dan diatur oleh kuantitas yang tepat dan urutan dari sekresi hormon steroid : estrogen dan progesterone. Sekresi hormon ini berasal dari ovarium, tapi lebih spesifik pada spectrum yang berkembang pada pertumbuhan folikel, ovulasi, dan fungsi korpus luteum. Maturasi yang penting ini dari apparatus folikel dipengaruhi oleh rangsangan dari gonadotropin, FSH dan LH, yang dikeluarkan oleh hipofise anterior. Sekresi hormon ini tergantung pada gonadotropin releasing hormon ( GnRH ), merupakan peptide-releasing hormon spesifik yang diproduksi di basal hipotalamus dan mengalir melalui aliran darah di pembuluh darah portal dari stalk ke sel reseptor di hipofise anterior. Keseluruhan sistem ini diatur melalui mekanisme yang kompleks yang merupakan integrasi informasi biofisik dan biokimia, dari jumlah hormon, factor autokrine/parakrin dan reaksi dari sel target.

Saat usia gestasi 6-8 minggu, tanda awal differensiasi ovarium adalah multiplikasi : mitosis yang pesat dari germ sel, mencapai6-7 juta oogonia dalam 16-20 mingu. Merupakan jumlah maksimal oogonia dalam gonad. Dari angka ini seiring berjalannya waktu sis germ sel ini akan berkurang sampai 50 tahun kemudian dan persediaan oosit akhirnya akan rusak. Anomali kromosom dapat mempercepat hilangnya germ sel. Individu dengan sindrom Turner ( 45,x ) memiliki migrasi dam mitosisgerm sel yang normal tapi oogonia tidak mengalami meiosis dan oosit hilang meninggalkan gonad tanpa folikel sejak lahir dan penampakannya seperti fibrous streak. P

Prinsip dasar pada fungsi menstruasi fisiologis menunjukkan formulasi beberapa sistem kompatemen dimana menstruasi yang benar itu bergantung. Ini berguna untuk membuat evaluasi diagnostik dimana memesihkan penyebab amenorrhea menjadi kompartement :

1. kompartement I : kelainan pada aliran keluar atau uterus

2. kompartement II : kelainan pada ovarium

3. kompartement III : kelainan pada hipofise anterior

4. kompartement IV : kelainan pada hipotalamus ( sistem saraf pusat )

Evaluasi amenorrhea

Riwayat dan pemeriksaan yang teliti harus mencari : bukti disfungsi fisiologis atau stress emosi, riwayat kelainan genetic pada keluargagejala fisik dengan focus status gizi, pertumbuhan dan perkembangan abnormal, adanya saluran reproduksi normal dan bukrti adanya penyakit susunan saraf pusat. Pasien dengan amenorrhea kemudian diterapi kombinasi dan pemeriksaan laboratoroium sesuai dengan diagram alur yang digambarkan. Karena sejumlah pasien dengan amenorrhea juga mengalami galaktorrhea ( tidak dalam menyusui ) dan ada kesamaan evaluasi pada kesuakeadaan ini, maka penatalaksaananya sesuai untuk pasien dengan amenorrhea, galaktorrhea atau keduanya. Galaktorrhea adalah suatu gejala klinis yang penting baik itu spontan atau ada hanya saat diperiksa dengan teliti, unilateral atau bilateral, persisten artau intermiten. Sekresi hormon ini biasanya berasal dari terbukanya duktus multiple, sebaliknya pengeluaran cairan yang patologisbisaanya keluar dari satu duktus . Galaktorea dibahas lebih mendetail pada Bab I^

Amenorrhea dan galaktorrhea memerlukan informasi awal dasar. Walaupun data tambahan tidak diragukan ada saat ini, dari riwayat pemeriksaan fisik dan evaluasi kelenjar endokrin seperti tiroid dan adrena. Semua data ini tidak boleh digunakan untuk tujuan dragnostik sampai seluruh work up terlengkapi. Pengalaman telah menunjukan bahwa dragnostik drni/premature menimbulkan biar, kadang akurat, biasanya menjadi penilaran yang erroneous, juga tidak cocok/tepat, mahal dan tesnya tidak berguna.

Langkah 1

Langkah awal pemeriksaan pasien Amenorrhea setelah menyingkirkan kehamilan dimulai dengan pengukuran kadar TSH, level prolaetin dantantangan/tes progestasional. Langkah awal pasien Galaktorrea, mengenai riwayat menstruasi, juga termasuk pengukuran TSH dan prolaktin, tapi disertai juga dengan Coned-Down, foto lateral x-ray dari sella tursika. X Ray dapt dilakukan dengan aman pada pasien Galaktorrea, maupun dengan yang memiliki siklus menstruasi ovulatori yang teratur.

Hanya sedikit pasien dengan Amenorrea dan atau Galaktorrea memiliki Hipotiroidirme, yang secara klinis tidak terlihat. Walaupun tampaknya berlebihan untuk mengukur TSH pada sejumlah besar pasien denagn timbal balik yang kecil, karena perawatan pada hipotiroidirme sangat sederhana dan kemudian siklus ovulatori akan kembali. Dan bila ada galaktorrea, dengan hilangnya sekresi payudara (proses lebih lambat, bisa sampai beberapa bulan ), pengukuran TSH dibenarkan.

Durasi Hipotirodirme penting dikaitkan dengan mekanisme Galaktorrea ; semakin lama durasi semakin tinggi insiden Galaktorrea dan makin tinggi level prolacetinnya. Hal ini dihubungkan dengan Declining Dupamin pada Hipotalamis dengan keberadaan Hipotiroidisme. Hal ini akan mengarah kepada Unopposed efek stimulasi TRH pada sel Hipofise yang mengsekresikan prolaktin. Pengalamna kami level prolaetrm pada hipotiroidisme primer selalu < 100 ng/ml.

Stimulasi konstan oleh hipotalamie relearing hormon akan menyebabkan hipertropt atau hiperplania hipofise/pitustary. Gambaran tumor (distorsi, ekspansi atau erosi dari sella tunirea) dapat terlihat, pada pasien dengan hipotiroidisme primer dan pasien dengan GnRh yang meningat, dan sekresi Genadotrogen pada kegagalan ovarium premature. Perawatan tepat diikuti dengan normalnya gambaran ini. Pasien Hipotiroidisme primer dan Hiperprolactmemra bias disertai dengan amenorea primer atau sekunder.

Tujuan dari tes progertasonal untuk menilai level esreogen endogen dan kelancaran saluran keluar.

Ada tiga pilihan progesterone parenteral dalam minyak (200mg), progesterone mikro dalam bentuk pemberian oral (300mg), medroxyprogesteron asetat aktif oral 10mg/hari selama 5 hari. Penggunaan agent oral untuk menghindari inf.im.Dorrs progesterone mikro relatif tinggiu dan harus diberikan sebelum tidur untuk menghindari efek samping. Sediaan hormonal lain, seperti kontrasepsi oral, tidak tepat karena tidak dapat memberikan efek progestarronal murni..

BAGAN HAL 426

Dalm 2 sampai dengan 7 hari setelah pengobatan progestasional, pasien akan berdarah atau tidak berdarah. Bila pasien berdarah, diagnosis anovulasi dapat dipercaya dan disembuhkan dengan aman. Adanya saluran keluar yang fungsional dan uterus dengan endometrium reaktif yang diharapkan oleh estrogen endogen sudah dikonfirmasikan. Pada demonstrasi mengenai keberadaan estrogen ini, fungsi yang minimsl dari ovarium, hipofise dan erus dapat diselesaikan. Bila tidak ada galaktorrea dengan level prolactin normal, dan TSH normal, evaluasi lebih lanjut tidak diperlukan lagi.

Seberapa banyak pendarahan yang mencerminkan respon withdrawl positif ? Adanya sedikit bercak darah setelah pengobatan progestarronal menunjukkan level marginal dari estrogen endogen. Pasien seperti ini harus diikuti secara seksama dan dievaluasi secara periodic, karena respon positif perbatasan/marginally dapat menjadi respon negatif, sehingga menjadikan pasien tersebut katagori dragnostik yang baru. Pendarahan sebanyak apapun, melebihi sediki bercak dikatakan sebaga respon withdrawl positif.

Ada dua keadaan yang jarang terjadi sehubungan dengan respon withdrawl negatif, disamping adanya level estrogen endogen yang akurat. Pada kedua situasi , terjadi desidualisasi endometrium dan tidak akan shed setelah withdrawl dari progestin eksogen. Kondisi pertama menemikan bahwa desidualisasi endometrium sebagai respon level androgen yang tinggi misalnya pada stadium anovulatori (dengan ovarium polikistik). Pada kondisi klinis kedua yang tidak lazim, desidualisasi endometrium disebabkan karena level progesterone yang tinggi karena defisiensi enzim adrenal spesifik.

Semua pasien anuvulasi memerlukan perawatan, dan dengan minimalnya evaluasi, perencanaan terapi dapat dilakukan secepatnya karena pendeknya periode laten pada perkembangan dari jaringan endometrium normal menjadi atipia menjadi kanker, para ahli menjadi sensitive pada keberadaan ca endometrium. Tapi terlalu sering para ahli beranggapan bahwa hal inia dalah terbatas sebagai masalah usia tua. Gambaran kritisnya adalah durasi paparan, ke konstan unopposed estrogen, sehingga walaupun pada wanita muda hanya anovulatori pada selang periode waktu dapat berkembang menjadi ca endometrium.

Apabila diiinginkan, evaluasi terhadap endometrium (dengan curettage) dapat disarankan. Lain halnya dengan fase laten kanker payudara adalah panjang kira-kira 20 tahun wanita yang anovulasi saat masih muda, memiliki resiko tinggi terhadap kanker payudara setelah menopouse. Hal ini bias mencerminkan paparan unopposed estrogen, atau bias juga merupakan konsukuensi dari infertilitas dan tidak adanya proteksi terhadap kanker payudara dikarenakan kehamilan terjadi saat awal tahun reproduktif. Akan tetapi, bebrapa penelitian belum meneliti hubungan antara anovulasi dengan resiko kanker payudara.

Terapi minimal pada wanita anovulasi memerlukan pemberian agen progestasionel berbulan-bulan. Program yang mudah diingat addalah pemberian 10mg medroxy progesterone asetat tiap hari pada 10 hari pertama tiap bulan.

Pengalaman dengan menggunakan program terapi estrogen pada endometrium telah menunjukkan pentingnya periode 10 hari untuk memberikan perlindungan yang adekuat terhadap efek rangsangan pertumbuhan sari estrogen. Saat kontrasepsi yang dapat dipercaya sangat diperlukan, Penggunaan kontrasepsi oral dorr rendah adalah tepat. Usaha untuk menunjukkan hubungan antara penggunaan tablet dan subsequent partpili amenorrea. Anovulasi dengan amenorrea atau oligomenarrhea bukan kontraindiasi pada penggunaan kontrasepsi oral.

Bila pada suatu waktu, pasien anovulasi gagal mengalami perdarahan withdrawl, pada program progestin bulanan, hal ini merupakan tanda bahwa pasien tersebut telah termasuk dalam katagori perdaraan withdrawl 14 hari setelah tes progestasional/challenge progestational/tantangan progestasional.

Bila tidak adanya galaktorrea dan bila level serum prolaktin normal ( 20 IU/L

> 40 IU/L

* Castrate ?

* Kegagalan ovarium

GONATROPIN TINGGI

Dampak klinis peningkatan gonadotropin sangat berarti, dan dengan demikian pengukuran berulang, selang bebrapa bulan, menghasilkan pencatatan/dokumentasi yang berguna. Hubungan antara Castrate atau level gonadrotopin post menopause dengan tidak adanya folikel sehubungan dengan berkembangnya atresra sangat reliable/dipercaya, tapi tidak dipercaya/reliable. Total .(Bingung) jarang terdapat suatu keadaan dimana tingginya kadar gonadotropin disertai dengan adanya folikel pada ovarium.

1. Sangat jarang, ada tumor yang memproduksi gonadotropin. Keadaan ini biasanya terjadi pada kanker paru dan sangat jarang dengan riwayat dan pemerksaan fisik normal. Dan X ray thorax rutin tidak dibenarkan pada pasien amenorrea.

2. Banyak sekali laporan mengenai single/satu gonadotropin defisiensi. PFSH dan LH dikarenakan tinginya kadar salah datunya dari rendahnya sampai tidak terdeteksi yang satunya dapat mengungkapkan/menjelaskan situasi yang jarang terjadi ini. Kasus jarang mengenai difisiensi satu gonadotropin mungkin dikarenakn mutasi Homozigous pada gen gonadotropin. Kasus mengenai hipogonadisme karena mutasi subunit LH dan wanita amenorrea karena mutasi subunit FSH pernah dilaporkan. Mutasi gen subunit menyebabkan perubahan yang berperan dalam imunoreaktivitas atau bioaktifitas. Selain itu hipogonadism akan dikaikan dengan tinggi rendahnya kadar gonadotropin pembawa heterozygote mempunyai satu masalah mengenai infertilitas. Perawatan dengan gonadotropin eksogen dapat menghasilkan kehamilan terhjadap pasien ini. Bola terjadi peningkatan FSH dan rendah/normal LH, suatu peningkatan kadar subunit dan adanya massa pituitary adalah indikasi adenoma gonadotrof.

3. Gonadotropin yang meningkat dapat disebabkan oleh gonadotropin servetting pituitary adenoma (adenoma pituitary sekresi gonadotropin). Walaupun demikian, gonadotropin-secreting adenomas tidak mempunyai hubungan dengan hypogonodism (amenorrhea) sehingga sulit untuk didiagnose. Tidak terdapat symptom spesifik atau komplek symptom yang berhubungan dengan hipersekresi gonadotropin. Dengan itu, tumor-tumor tersebut biasanya didiagnose oleh karena terdapat nyeri kepala dan gangguan Visus akibat pertumbuhan tumor. Sebelumnya, tumor-tumor ini dipercaya sangat jarang terjadi dan lebih banyak kejadiannya pada laki-laki. Ini disebabkan oleh klesulitan di dalam mengenal pasti adenoma-adenoma tersebut, terutamanya pada wanita. Meskipun begitu, tumor-tumor pituitary adalah lebih umum terjadi dan sebagian besar tipe non sekresi, tetapi mereka berasal dari sel-sel gonadotropin dan mereka adalah aktif. Sebagai tambahan mengenai sekresi FSH dan LH (jarang), tumor tersebut mensekresi subunit hormon-hormon glycopeptida dalam kadar yang tinggi dan kadang-kadang hanya subunit. Psien ynag dicurigai dengan tumor pituitary, dengan tanda-tanda ynag tidak pasi atau membingungkan, sebaiknya diukur kadar gonadotropin dan subunit.

4. Selama periode perimenoupousal, kadar FSH ynag mulai meningklat adalah suatu hal yang normal walaupun sebelum pendarahan berhenti. Hal ini benar sama ada periode perimenaupausal adalah premature pada usia 25-35 tahun atau pada waktu biasanya. Peningkatan FSH dikaitkan dengan penurunan inhibin. Selama periode perimenaupausal folikel-folikel yang masih tersisa dianggap paling tidak sensitive diantara semua folikel-folikel karena mereka tetap pada tempat dan gagal untuk merespoons terhadap gonadotropin selama bertahu-tahun. Peningkatan FSH disebabkan oleh penurunan produksi inhibin pada folikel-folikel ovarium yang kurang kompeten atau penurunan jumlah cohort folike-folikel. Perhatian harus diberikan didalam situasi ini karena periode kadar peningkatan FSH dapat diikuti dengan kehamilan. Peningkatan kadar FSH bukan indikatoor absulut terhadap infertilitas. Bukan suatu hal yang aneh bila menemukan kehamilan pada wanita setelah didiagnosa dengan premature ovarian Failure.

5. Pada Sindroma Ovarium resisten atau tidak sensitive, terjadi peningkatan gonadotropin pada pasien dengan amenorrhea dan perkembangan dan pertumbuhan normal, walaupun adanya folikel-folikel ovarium. Pada kondisi ini folikel ovarium tidak respoonsif terhadap stimulasi dibandingkan dengan folikel-folikel premature yang sedang mengalami degenerasi pada kegagalan ovarium premature yang umum terjadi. Sindroma ini bias disebabkan oleh terjadi defek atau tidak adanya reseptor-reseptor gonadotropin diatas folikel-folikel atau adanya defek postreseptor-signalling.

Studi-studi biolgi molukuler pada pasien dengan gagal ovarium premature telah menemukan kasus-kasus mutasi yang jarang terjadi : contoh Mutasi pada gen-gen reseptor gonadotropin yang menghalangi respon ovarium. Antisipasi kami adlah akan lebih banyak lagi kasus-kasus yang akan bias diindentifikasi. Sebagai tambahan translokasi antara kromosom-kromosom X dan Y telah dilaporkan ditemukan pada pasien-pasien dengan amenorrhea sekunder dan kegagalan ovarium. Pada kasus ini laporannya adalah satu-satunya langkah definitive untuk mengevaluasi ovarium karena folikel-folikel terletak jauh di dalam ovarium, sehigga hanya bias dikerjakan full thickness biopsy. Oleh karena kondisi ini sangat jarang dan peluang untuk mendapatkan kehamilan bias dikatakan mustahil. Tindakan keparatomy tidak direkomendasikan untuk setiap pasien dengan amenorrhea dan tinggi gunadotropin yang tinggi, meskipun dengan dosis gonadotropin eksogen yang tinggi.

6. Amenorre Sukunder disebabkan oleh kegagalan ovarium premature dapat dikaitkan dengan penyakit autoimun. Kedua ovarium mengandung folikel-folikel primordial normal tetapi folikel-folkel yang sedang berkembang dikelilingi dengan sarung-sarung limfosit dan sel-sel plasma dengan infiltrasi limfositik pada sel-sel lapisan theca. Mekanisme yang tepat resistensi terhadap gonadotropin masih belum diketahui. Antibodi-antibodi yang memblok reseptor FSH dan LH tidak bisa didemonstrasikan immunoglobin G dari wanita dengan kegagalan ovarium premature. Biasanya bukti fungsi tiroid yang abnormal dideteksi dan dengan itu pemeriksaan thyroid lengkap ( dengan anti bodi ) diharuskan pada semua pasien dengan gagal ovarium premature. Sindroma poliglandular yang berat ( sindroma poliglandular autoimun ) yang termasuk hipotiroid, insuffisiensi adrenal, tiroiditis dan moniliasis adalah jarang, sedikitnya satu mutasi gen telah diindefikasi pada kelainan autosoma resesif tersebut. Pada pasien dengan insufisiensi adrenal dan kegagalan ovarium antibody-antibodi terhadap P450scc suatu ensim rantai pemisah kolesterol yang penting buat stereoido genesis telah diidentifikasi. Diketahui antibodi-antibodi dapat secara langsung berikatan langsung enzim-emnzim fital yang terlibat dalam steroido genesis. Pada keadaan yang lain yang berkaitan dengan kegagalan ovarium premature termasuk Miasteniagrafis, ideopatiktrombositopeni purbura, prematoid arthritis, fitiligo dan amenia hemolitik auto imun. Kegagalan ovarium premature mendahului kegagalan adrenal, jadi suatu kasus dapat dibuat untuk kelanjutan survelan adrenal. Biasanya berbagai kelainan indokrin akan dijumpai pada anggota keluarga. Kehamilan yang sangat jarang telah dilaporkan pada wanita dengan kegagalan ovarium dan penyakit auto imun. Ovulasi dapat dipulihkan sementara waktu dengan pengobatan kortiko steroid dan sekurang-kurangnya satu pasien mengalami kembalinya aktifitas menstruasi ovarium secara spontan yang bersifat sementara. Oleh karena kehamilan itu sangat sulit terjadi maka donor oocyt harus dipertimbangkan. Walaupun begitu suatu rasio kehamilan telah dilaporkan oleh satu kelompok yang menggabungkan supresi dengan agonis GnRH, pengobatan kortiko steroid dan induksi ovulasi dengan gunadotropin eksogen dosis tinggi.

7. Galaktosemia merupakan kelainan autosomal resesif dari metabolisme galaktosa yang jarang ditemukan, yang disebabkan oleh difisiensi galactose-1-phosphate uridyl transferase. Masalah dengan pasien ga;aktosemia adalah gonodal sedikitnya oogonia akibat efek tosik langsung dari metabolisme galaktosa pada migrasi germ sel ke genital ridge. Kegagalan ovarium premature sering terjadi dan biasanya irreversible.

8. Keadaan klinis terakhir yang jarang dikaitkan dengan gonadotropin yang tinggi walaupun terdapat folikel ovarium yaitu terkait dengan efisiensi enzim spesifik. Difisiensi 17-hydroxylase (P450c17) tedapat pada kedua ovarium kelenjar adrenal. Paien dengan difisiensi 17-hydroxylase diketahui karena tidak ada perkembangan seksual sekunder (sex steroid tidak dapat diproduksi karena blok enzim pada kelenjar adrenal dan ovarium) dan hipertensi, hipokalemi dan kadar progesteron tinggi dalam darah. Suatu difisiensi enzim aromatase adalah penyebab jarang dari amenorrhe hiper gonadotropik dan kegagalan pertumbuhan pubertas.

Perlunya evaluasi kromosom

Semua penderita dibawah 30 tahun yang didiagnosa kegagalan ovarium berdasarkan peningkatan gonadotropin harus ditentukan kariotipenya. Adanya pecahan kromosom Y membutuhkan eksisi daerah gonad karena adanya komponen testikularis dengan ganad yang membawa dengan suatu perubahan yang signifikan dari formasi tumor ganas. Ini adalah tumor sekunder yang sangat jarang dari germ sel : gonadoblastoma, dysgerminoma, tumor yalk sac dan horiocarsinoma. Kira-kira 30 % pasien dengan kromosom Y tidak akan membentuk virilisasi. Karena itu walaupun penampakan wanita dewasa normal dengan elevasi gonadotropin,harus dikaritipe. Walaupun kariotipe normal, sebagai suatu tindakan pencegahan,seluruh pasien dengan kegagalan ovarium seharusnya mendapat pemeriksaan pelvic tahunan. Seperti perawatan preventif juga diindikasikan karena pasien tesebut akan mendapat terapi hormonal. Diatas 30 tahun, amenorrhea dengan gonadottropin tinggi adalah tanda terbaik menopause primer. Evaluasi genetic tidak perlu karena kepentingannya tidak diketahui pada pasien dengan tumor gonad yang muncul pada umur diatas 30 tahun. Kebanyakkan tumor ini muncul sebelum umur 20 tahun tetapi jumlah yang signifikan terdetekdi antara umur 20 30 tahun.

Klinisi dan pasien harus mempertimbangkan apakah penting menghasilkan karyotipe yang mahal untuk mencari kromosom abnormalyang berimplikasi pada anggota keluarga lainnya. Delesi kromosom X mungkin bertanggung jawab pada kegagalan ovarium premature. Ketepatan diagnosis selesi tidak penting untuk membuat keputusan menurut pasien, namun adanya abnormalitas dalam keluarga dikaitkan dengan infertilitas sehubungan kegagalan ovarium premature. Adanya informasi ini mempengaruhi keputusan keluarga berencana dari anggota keluarga. Kami merekomendasikan wanita dengan kegagalan dengan tinggi badan kurang dari 63 inch ( 160 cm ) hendaknya dikariotipe karena erat hubungannya dengan gen yang bertanggung jawab terhadap status dan fungsi oarium normal. Karena individu dengan potongan kariotipe ( ex. XX / XO ) dapat mengalami pertumbuhan pubertas yang normal, menstruasi bahkan hamil sebelum menopause premature. Adalah tepat untuk mempertimbangkan suatu kariotipe, tanpa memperhatikan pola menstruasi pada wanita muda / remaja dengan tinggi kurang dari 60 inch. Pubertas spontan dilaporkan 10 20 % dan menstruasi spontan 2 5 % pada wanita dengan sindroma Turner.

Kegagalan ovarium premature : suatu dilema klinik

Pasien dengan pengulangan peningkatan kadar gonadotropin dapat didiagnosa memiliki kegagalan ovarium dan dapat steril. Dahulu diagnosis ini dibuat dengan keyakinan tinggi dan penjelasan dengan baik diberikan pada pasien karena kehamilan selanjutnya dalah tidak mungkin. Namun sebanyak 10 20 % pasien dengan amenorrhea sekunder dan peningkatan gonadotropin ( dengan kariotipe normal ) beberapa bulankemudian menunjukkan perubahanfungsi normal. Seringkali ini dikaitkan dengan penggunaan terapi steroid, diduga estrogen dapat mengaktifkan formasi reseptor pada folikel dan gonadotroin tinggi dapat menstimuli pertumbuhandan perkembangan folikel. Pada bagian lain, penyembuhan spontan fungdi ovarium mungkin alas an untuk sukses yang nyata engan terapi. Pada beberapa pasien, fungsi oarium kembali normal dengan kehamilan terjadi tanpa terapi. Lebihj jauh, penelitian terapi estrogen pada wanita dengan hipergonadotropik, amenorrhea dapat dideteksi tanpa mempengaruhi pembentukkan folikel ovarium. Walaupun permulaan fungsi yang normal jarang, sekarang panting memberitahu pasien bagaimana selaknya mencapai kategori sehingga memungkinkan untuk kehamilan selanjutnya ( tetapi perlu ditekankan ini tidak biasa ). Sebagai tambahan, kemungkinan hamil dengan transfer ovum yang dibuahi perlu sebagai pilihanyang ada.

Sejumlah kasus kegagalan ovarium dilaporkan dengan kelainan autoimun. Secara tidak langsung, imunofloresensi telah digunakan unttuk mendeteksi antibody ovarium, tetapi keberhasilan bervariasi dan sedikit memberi arti klinik. Membandingkan beberapa metodelogi terbaru ayng ada, hanya sebagian kecil wanitadengan kegagalan ovarium premature dengan test (+), hasil yang tidak konsisten dan keperluan / indikasi test anti bodi ovarium tidak tersedia. Penelitian terhadap anti bodi reseptor gonadotropin tidak dihargai seimbang.

Alasan pendekatan empirik adalah untuk membuat bebeapa test darah yang terepilih untuk penyakit autoimun. Test ini sebaiknya dilakukan secara periodic ( mungkin setiap beberapa tahun ) sebagai bagian dari pengamatan jangka panjang terhadap kelainan autoimun.

Calsium

Phospor

Glukosa cepat

A. M. kortisol

T4 bebas

TSH

Antibodi tyroid bila fungsi tyroid abnormal

Hitung jenis darah dan sedimentasi

Protein total, rasio albumin : globulin

Factor rheumatoid

Antibodi antinuklear

Test untuk cadangan adrenokortikotropik ( ACTH ) ( dengan stimulasi cortikotropin atau metyrapone ) tidak perlu jika penampakan klinik dan test laboratorium lainnya normal. Pengamatan berkala terhadap kegagalan adrenal adalah layak karena kegagalan ovarium biasanya mendahului kegagalan adrenaltidak berguna mencari adanya antibody anti ovarium dalam serum atau antibody terhadap gonadotropin ; tidak ada hubungan antara keadaan klinik dan hasil dari tes tersebut.

Lain dari hipotyroid, tidak umum menghadapi kelainan tersebut dikaitkan dengan kegagalan ovarium premature. Dari 119 pasien dengan kegagalan ovarium premature dan kariotipe normal, dipilih oleh National Institute of Child Health and Human Development in Bethesda, 10 kasus hipotyroid dan 3 kasus diabetes mellitus ditemukan; tidak terdapat kasus baru dengan insufisiensi adrenal, hipoparatyroid atau anemia pernisiosa.

Disarankan gonadotropin darah dan estradioldiperiksa tiap minggu pada 4 keadaan. Jika FSH tidak tinggi dibandingkan LH ( suatu rasio FGSH : LH kurang dari 1,0 ) dan jika estradiollebih besar dari 50 pg/ml, induksi ovuilasi dapat dipertimbangkan. Sebelum terapi dengan gonadotropin dari luar, tidak ada keuntungan ditunjukkan pada awal penurunan gonadotropin yang tinggi ke daerah normal dengan penggunaan agonist GnRH. Pengalaman dengan pendekatan ini tidak ada penghargaannya dan kami tidak merekomendasikan.

Klinisi perlu membandingkan pilihan biopsy ketebalan ovarium dengan terapi empiris. Dalam pandangan kami, terapi empirik menimbulakn lebih banyak biaya dan risiko laparatomi karena hanya sedikit wanita dengan amenorrhea hipergonadotropik diharapkan hamil. Dengan kata lain walaupun terdapat beberapa bukti gonadotropin dan estradiol dari aktifitas folikuler, respon terhadap stimulasi gonadotropin luar sangat mengecewakan. Kami percaya bahwa biopsy ovarium tidak indikasi atau perlu.

Ultrasonografi transvaginal dapt mengidentifikasikan aktifits folikuler ovarium pada banyak pasien. Namun, kepentingan penemuan ini tidak tentu. Apakah pasien dengan adanya folikel ovarium pada ultrasonografi lebih mungkin sebagai respon terhadap terapi dan menjadi hamil ? seharusnya penelitian klinik memberikan suatu jawaban.

Masalah klinis membutuhkan penelitian ilmiah. Kegagalan ovarium mungkin merupakan konsekuensi dari lebih dari satu kondisi abnormal. Satu hal diketahui kegagalan ovarium berhubungan dengan akselerasi atresia folikel mengawali deplesi premature dari suplai folikel. Kasus lain mungkin terkait pada kegagalan mekanisme reseptor gonadotropin. Kegagaln ikatan mungkin terkait dengan defektif reseptor, blokade reseptor ( ex. oleh antibody ), atau mutasi gen pada perubahan struktur produksi gonadotropin sehingga tidak mampu berikatan. Penelitian molekuler pada pasien ini seharusnya membawa klarifikasi klinik penting pada tahun-tahun mendatang

Gonadotropin normal

Kenapa pasien hipoestrogen ( negative progestional withdrawal ) akan sering memiliki kadar sirkulasi FSH dan LH normal saat pengukuran dengan immunoassay ? Jika gonadotropin dalam sirkulasi benar normal, pertumbuhan folikel tetap terjaga dan estrogen akan adekuat untuk memberikan perdarahan withdrawal. Jawaban dari kelaianan ini terdapat pada heterogenitas dari hormon glikoprotein ( chapter 2 )

Molekul gonadotropin yang dihasilkan pada pasien amenorrhea meningkat pada jumlah asam sialik pada bagian kerbohidrat. Karena itu molekul secara kualitas berubah dan inaktif secara biologok. Antibodi pada immunoassay mampu mengenali sebagian dari molekul untuk memberi respon normal. Jawaban yang mungkin walaupun jarang adalah kelainan bawaan sintesa gonadotropin yang mendahului produksi aktif imunolagy walaupun secara biologik horman yang inaktif.

Petunjuk klinik yang penting adalah kadar FSH dan LH dalam batas normal dengan test progestional withdrawal yang negatif pada apsien dengan kegagalan pituitary sistem saraf pusat. Inilah situasi klinik yang sering dihadapi. Gonadotropin yang sangat rendah atau tidak terdeteksi jarang dijumpai, biasanya hanya tumor pituitary yang besar atau anoreksia nervosa. Evaluasi yang lebih jauh perlu dan mengikuti yang direkomendasikan umtuk gonadotropin yang rendah.

Gonadotropin yang rendah

Apabila pemeriksaan gonadotropin abnormal yang rendah atau dalambatas normal, satu penentuan final diperlukan untuk membedakan antara pituitary ( kompartemen III ) atau CNS hipotalamus ( kompartemen IV ) penyebab amenorrhea. Ini dapat diperoleh dengan evaluasi sella tursica dengan perubahan abnormalnya.

Gambaran sella tursika

Pilihan diagnostik adalah apakah potongan tipis koronal CT scan dengan bahan kontras intravena atau MRI dengan bahan gadolinium. CT scan ( mampu dengan resolusi yang tinggi 1,5 mm potongan ) mampu mengevaluasi isi dari sella tursika seperti juga daerah suprasellar, namun akurasi total tidak dapat dicapai. MRI lebih sensitive dibandingkan dengan CT scan, tapi juga lebih mahal dan membutuhkan waktu yang lebih lama untuk menghasilkan gambar. MRI memberikan penafsiran akurasi tinggi tanpa keanehan biologik dan lebih baik untuk evaluasi perluasa ekstrasellar dan kekosongan sells tursika. Banyak neuroradiologi dan bedah saraf memilih MRI seperti juga kami. Tujuan dari tata laksana ini adalah menyadari biaya dan selektif pada pasien yang menginginkan kepuasan walaupun mahal.

Ada perkembangan tata laksan akonservatif untuk tumor pituitary kecil karena suatu pengertian bahwa sebagian besar tumor ini tidak pernah berubah.kami mengadopsi pendekatan konsevatif dengan pengamatan ketat, rekomendasi terapi agonist dopamine untuk tumor yang mensekresi prolactin yang menunjukkan pertumbuhan yang cepat atau tumor yang sudah besar dan membutuhkan pembedahan hanya pada tumor yang tidak responsive dengan terapi medical. Ini berarti bahwa tumor kecil ( diameter microdenoma kurang dari 10 mm ) tidak memerlukan terapi sama sekali. Karena itu evaluasi awal X ray pada pasien amenorrhea dengan atau tanpa galaktorrhea adalah posisi coned down lateral dari sells tursika. Ini akan mendeteksi adanya tumor yang besar walaupun suatu penyebaran suprasellar dapat tidak terdeteksi dengan cara ini. Posisi coned dowa lateral sella tursika juga baik untuk menyaring klainan lain seperti craniopharyngioma. Dengan kombinasi penyaringan ini dan pemeriksaan prolaktin kita mampu menyeleksi pasien yang membutuhkan gambaran sellar yang lebih sensintif. Jika kadar prolaktin diatas 100 ng/ml atau posisi coned down lateral sells tursika tidak normal kami merekomendasikan evaluasi dengan CT scan atau MRI. Gambaran dua tingkat dari sells sering terlihat pada posisi coned down dan tidak adanya pembesaran dan atau demineralisasi diinterpretasi sebagai suatu variasi normal dibandingkan depresi asimetrikal dari dasar sella oleh tumor.

Adanya gangguan pandangan dan atau sakit kepala juga dianjurkan evaluasi CT scan atau MRI. Sakit kepala dikaitkan dengan adanya adenoma pituitary. Walaupun seringkali pada bifrontal, retro-orbital, atau bitemporal, tidak ada lokasi ataupun yang spesifik untuk tumor pituitary.

Kadar prolaktin 100 ng/ml untuk menentukan agresifitas secara empiris dipilih. Menurut pengalaman kami dan lainnya besarnya tumor lebih sering terkait dengan kadar prolaktin lebih dari 100 ng/ml. Besarnya massa berkaitan dengan kadar prolaktin kurang dari 100 ng/mllebih mungkin karena tumor lain dibandingkan adenoma yang mensekresi prolaktin, yang menyebabkan kompresi batang dan gangguan regulasi dopamine normal dari sekresi prolaktin. Tumor ini akan terkait dengan adanya perubahan abnormal pada posisi coned down sells tursika.

Jika gambaran menyingkirkan suatu sindroma sella yang kosong atau masalah suprasellar, terapi didasarkan pada keinginan pasie, ukuran tumor dan kecepatan pertumbuhan tumor.

Pendekatan diatas pada masalah tumor pituitary bahwa pasien dengan kadar prolaktin kurang dari 100 ng/ml dengan normal coned down posisi sella tursika dapat ditawarkan pilihan antara terapi dan pengamatan. Kadar awal prolaktin dan gambaran coned down secara periodic ( awal sebagai dasar, dan selanjutnya interval yang meningkat ) diindikasikan untuk obsevasi selanjutnya untuk mendeteksi kegawatan dan pertumbuhan tumor yang lambat. Terapi agonist dopamine direkomendasikanpada pasien yang menginginkan menjadi hamil dan untuk pasien yang terganggu dengan galaktorrhea. Lebih lanjut terapi lama dengan agonist dopamintidak terbukti sukses pada pengembalian masalah secara komplit ( apakah penekanan permanen pada kadar prolaktin yang meningkat atau mengeliminasi tumor yang kecil ). Jadi alas an yang kuat dibuat untuk keinginan untuk tidak mengetahui adanya mikroadenoma pituitary. Jika terapi dan tata laksana tidak mengubah, tidak perlu untukmencatat adanya mikroasenoma.

Alasan-alasan kenapa diagnosis mikroadenoma tidak perlu

1. mikroadenoma sangat sering

2. mikroadenoma sangat jarang tumbuh selama persalinan

3. mikroadenoma sangat jarang berkembang ke makroadenoma ( diameter 10 mm atau lebih )

4. terdapat angka rukurensi yang signifikan setelah operasi

5. jalan yang alami tidak dipengaruhi terapi agonist dopamine

6. tidak terdapat kontraindikasi terhadap terapi hormon atau kontrasepsi oral

7. lebih baik menghindari masalah pada pituitary incidentaloma

Catatan saat ini menunjukkan kelemahan pada gambaran coned down sella tursika, yaitu terbatas pada eksklusi kecuali makroadenoma. Tentu saja, catatan kami memiliki kekurangan pada chapter ini, menekankan bahwa saat menggunakan gambaran coned down , MRI seharusnya secara keseluruhan dihasilkan. Kami mendesak bahwa seni pendekatan adalah penggunaan MRI saat diperlukan, untuk menghindari keharusan dokumentasi adanya mikroadenoma untuk alasan diatas untuk efektif biaya. Ini memerlukan keyakinan yang kuat saat ahli radiology menyatkan bahwa gambaran coned down sella tursika tidak cukup.

Pituitary incidentaloma

Prosentasi ditemukannya adenoma yang tersembunyi, seluruh mikroadenoma pada kelenjar pituitary sekitar 9 27 % pada otopsi. Karena itu banyak pasien, sekitar 10 %, memilki massa pituitary tersembunyi yang secara indokrinologi inaktif dan tidak ada efek merugikan pada kehidupan. Lesi ini ditemukan secara tidaksengaja karena peningkatan penggunaan CT scanatau MRI. Mikroadenoma tersembunyi ini ( diameter < 10 mm atau kurang ) tidak tumbuh bahkan pada makroadenoma ( diameter 10 mm atau lebih ) tumbuh lambat dan jarang sekali. Jalan yamg lambat ini menentang intervensi pada pasien dengan tanpa bukti gangguan hormonal, pengamatan lama sudah pada tempatnya.