ALTERACIÓN  DE  LA  TROMBOPOYESIS  COMO  NUEVO  MECANISMO  CAUSAL  EN  TROMBOCITOPENIA  INMUNE  

HEMATOLOGÍA INVESTIGACIÓN UE IDIM-CONICET

Instituto de Investigaciones Médicas A. Lanari, UBA

Declaración de conflictos de interés

Declaro no tener conflicto de interés alguno

Rosana F. Marta

TROMBOCITOPENIA INMUNE

ü  Recuentos plaquetarios menores a 100 x 109/L ü  El diagnóstico se realiza por exclusión de patologías que presentan trombocitopenia ü  Existe aumento del riesgo de sangrado mucocutáneo cuando la trombocitopenia es menor de 30 x 109/L ü  Hay acortamiento de la vida media plaquetaria

ü  Aumenta el porcentaje de plaquetas jóvenes (plaquetas reticuladas) pero disminuye el recuento absoluto ü  Los megacariocitos en médula ósea están normales o aumentados

Linfocitos T reguladores Linfocitos Th17

PROTECCIÓN CONTRA AUTO-INMUNIDAD

FAVORECEN AUTO-INMUNIDAD

EQUILIBRIO INMUNOLÓGICO NORMAL

Linfocitos T reguladores

Linfocitos Th17

REPRIMEN AUTO-INMUNIDAD

FAVORECEN AUTO-INMUNIDAD

DESBALANCE INMUNOLÓGICO EN PTI

Polarización Th1

BAFF

Cél. plasmática

Auto-anticuerpos

B

ALTERACIONES DE LA INMUNIDAD EN PTI

Célula presentadora de antígeno

Plaqueta

IL-18

LinfocitoT reguladores

Th IFN-γ

IL-17 Th-17

IL-22

DISFUNCIÓN

B

Linfocitos B en sinusoides de pulpa roja de bazo

CD19+CD24hiCD38hi

CD14+CD16+

Plaqueta

CD-8

Linfo T citotóxico

PLAQUETAS Y MEGACARIOCITOS

ESTUDIOS GENÉTICOS EN PTI

•  de citoquinas IL-17, TNF-α, IL-10 •  del FcγRIIIa •  del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos •  de PTPN22 •  de CD72

Asociación con polimorfismos

Sobreexpresión de: sensor de stress oxidativo Vanina-1

Hipometilación generalizada

Genes relacionados con la activación de linfocitos T

AUTO-ANTICUERPOS CONTRA PROTEÍNAS DEL LINAJE MEGACARIOCÍTICO

Auto-anticuerpos contra GP plaquetarias: GPIIb-IIIa, GPIb-IX, GPIa-IIa

Captación de plaquetas por el sistema monocito-macrofágico

Detección de auto-anticuerpos en el 40 a 85% de los pacientes

Blood 2010; 116:2011-18 Mason, Cell 2007

MUERTE PROGRAMADA DE PLAQUETAS

Bcl-xL

Bak/Bax

Permeabilización de membrana mitocondrial

Caspasas

Exposición de PS

Eliminación de circulación Micropartículas

INDICIOS DE APOPTOSIS DE PLAQUETAS EN TROMBOCITOPENIA INMUNE

Modelo murino Leytin Br J Haematol 2006

Población pediátrica Winkler Br J Haematol 2011

MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS

BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto

ProMega- cariocito

Megaca-riocito

Proliferación Endomitosis

Stem cell

Maduración Formación de proplaquetas

Desarrollo del linaje megacariocítico hasta la formación de plaquetas

TROMBOPOYETINA

ü Producción constante

ü Eliminación por unión al receptor Mpl e

internalización del complejo Tpo/Mpl

NIVELES PLASMÁTICOS DE TROMBOPOYETINA

TPO N TPO ↑↑↑ TPO N o leve ↑

Plaquetas N MK N

Plaquetas ↓ MK N o ↑

Plaquetas ↓ MK ↓

Cont. AA PTI

Niveles de Trombopoyetina

en PTI

Emmons R, Blood 1996

Platelet count (x109/L) TPO levels (pg/ml)

MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS

BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto

ProMega- cariocito

Megaca-riocito

Proliferación Endomitosis

Stem cell

Maduración Formación de proplaquetas

GPIIb/IIIa (CD41)

GPIb/IX (CD42)

Desarrollo del linaje megacariocítico hasta la formación de plaquetas

El plasma de pacientes con PTI inhibe la megacariopoyesis normal

Chang M, Blood 2003

Control Sin Ac Anti IIb-IIIa Anti Ib

Anti IIb-IIIa

Anti Ib

Efecto de la adsorción de los auto-anticuerpos anti-IIb-IIIa del plasma de PTI en la megacariopoyesis

Mc Millan R, Blood 2004

Meg

acar

ioci

tos

to

tale

s pr

oduc

idos

Plasma de PTI sin auto-anticuerpos

Plasma de PTI

MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS

BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto

ProMega- cariocito

Megaca-riocito

Proliferación Endomitosis

Stem cell

Maduración Formación de proplaquetas

Inhibición de la MEGACARIOPOYESIS

por auto-anticuerpos en PTI

Desarrollo del linaje megacariocítico hasta la formación de plaquetas

MEGACARIOPOYESIS TROMBOPOYESIS

BFU-Mk CFU-Mk Megaca- rioblasto

ProMega- cariocito

Megaca-riocito

Proliferación Endomitosis

Stem cell

Maduración Formación de proplaquetas

Josefsson E, Exp Med 2011

APOPTOSIS

PARADIGMA ACTUAL

Rol de la apoptosis en la producción de plaquetas en condiciones normales

CONTROL

PACIENTE

PACIENTE

Detección inmunohistoquímica de Caspasa 3 activa

Houwerzijl E, Blood 2004

Signos de apoptosis y para-apoptosis en megacariocitos de PTI

CONTROL

PACIENTE

PACIENTE

Megacariocitos viables

Megacariocitos en apoptosis

NORMAL PTI

Producción de plaquetas

Menor capacidad de producción de plaquetas

Aumento de la apoptosis de megacariocitos como factor que interfiere con la producción de proplaquetas

TROMBOCITOPENIA en PTI

Eliminación  periférica  por  unión  a  

autoanCcuerpos  

Efecto  directo  de  linfocitos  T  citotóxicos  

Inhibición  de  MEGACARIOPOYESIS  por  auto-­‐anCcuerpos  

PLAQUETAS

MEGACARIOCITOS

Inadecuado  nivel  de  

TrombopoyeCna  

Mecanismos conocidos de trombocitopenia en PTI

TROMBOCITOPENIA en PTI

Eliminación  periférica  por  unión  a  

autoanCcuerpos  

Efecto  directo  de  linfocitos  T  citotóxicos  

Inhibición  de  MEGACARIOPOYESIS  por  auto-­‐anCcuerpos  

PLAQUETAS

MEGACARIOCITOS

Aumento  de  la  apoptosis  de  plaquetas  

Inhibición  de  TROMBOPOYESIS  

por  auto-­‐anCcuerpos  

Apoptosis  De  MK  

Inadecuado  nivel  de  

TrombopoyeCna  

Nuevos mecanismos de trombocitopenia propuestos en PTI

SERVICIO DE HEMATOLOGÍA INVESTIGACIÓN, INSTITUTO LANARI

Felisa Molinas Paula Heller Paola Lev Nora Goette

Ana Glembotsky Matías Grodzielski Geraldine Contrufo Yesica Espasandin Rosana Marta

Marta Pierdominici HOSPITAL RAMOS MEJÍA

Dardo Riveros Verónica Montero CEMIC

Gracias