Pneumopathies virales(allogreffes de cellules souches

hématopoïétiques)

Novembre 2009

Pneumopathie Encéphalite Hépatite G-entérocolite

HSV HSV HSV HSV

VZV VZV VZV

CMV CMV CMV CMV

HHV6 HHV6 HHV-6

VRS

Parainfluenza

Influenza

Adénovirus Adénovirus Adénovirus Adénovirus

(Entérovirus/Rhinovirus)

(Entérovirus)

hMétapneumo.EBV

VJC, EBV VHB, VHC, EBV EBV

N’importe quel virus peut être responsable d’une maladie grave

Déficit de la fonction cellulaire T

Virus respiratoires

GrippeVirus respiratoire syncytial (VRS)*Virus para-influenza (PIV)*AdénovirusMétapneumovirus humain*

CoronavirusBocavirusRhinovirus

* paramyxovirus

Copyright ©2007 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.

Peck, A. J. et al. Blood 2007;110:1681-1688

Figure 1 Cumulative incidences of first infection episodes of PIV, MPV, influenza, and RSV after transplantation in 122 HCT recipients

PIVPIVPIV *

I

2000-2004Prospective studySystematic weekly sampling, PCRMedian age : 47

2) * 6/17 asymptomatic

1) 33 episodes (32pts)

3) DFA/culture pos = 18/32

Prospective Study of the Incidence, Clinical Features, and Outcome of Symptomatic Upper and Lower Respiratory Tract Infections by RespiratoryViruses in Adult Recipients of Hematopoietic Stem Cell Transplants for Hematologic Malignancies, Martino R BBMT 2005;11;781-796

1999-2003Systematic sampling of symptomatic patientsConventional diagnostic172 pts, FU minimum = 6 M51 pts with a documented RV infection

RV numberFLU 17RSV 7AdV 1-3EV 2RhV 2MPnV 5Mixed RV 14

2-year cumulative incidence= 29%Median onset 169 days (3-963)29 pts with LRTI (57%)

Risk factors for RV infectionclose contact <12 y HR 2.5cGVHD HR 1.5

Risk factors for LRTILymphocytes <200 HR 7.3aGVHD II-IV HR3.8

Points communs (1)

• Gravité potentielle– Immédiate– Retardée

• Facteurs de risque de gravité mal connus– Lymphopénie…

• Co-pathogènes fréquents – Autres virus– Aspergillus ++– Facteurs de risque pour aspergillose ++

• Intérêt de retarder la greffe jusqu’à guérison *– ++ si greffe myélo-ablative

Peck CID 2004;39:373

Autres facteurs de risqueAge >20 et >60cGVH extensive

132

Copyright ©2009 Ferrata Storti Foundation

Schiffer, J. T. et al. Haematologica 2009;94:1101-1108

Figure 1. 100-day cumulative incidence of respiratory virus infection following myeloablative, non-myeloablativeand autologous/syngeneic hematopoietic stem cell transplantation

1997- 20052453 HSCT Allo : 1680

MA 1232NMA448

Auto : 767

Med age: 40.5Conventional diagn

8%Median time ~ 50 days

Copyright ©2009 Ferrata Storti Foundation

Schiffer, J. T. et al. Haematologica 2009;94:1101-1108

However, after day 100same occurrence of RTI (~ 5%)

same % of LRTI (~25%)

Percentage of LRI in the first 100 days after HSCT

Points communs (2)

• Acquisition nosocomiale possible – Isolement standard + gouttelettes– Excrétion prolongée

• Diagnostic moléculaire ++

• Imagerie++/clinique

RespiFinder(Plus)®: compositionRespiFinder Plus (microbial)

Rhino 454

RSV-B 247RSV-A 256

Para-1 325

Para-3 307Para-2 316

Para-4 298

InfA 415InfB 403

OC43 176229E 163

IC 498

InfA H5N1 394

NL-63 187

Adeno 345HMPV 364

500

100

200

300

400

L. pneu 280

B. per 235

M. pneu 385

C. pneu 443

RespiFinder (viral)500

100

200

300

400

Rhino 454

RSV-B 247RSV-A 256

Para-1 325

Para-3 307Para-2 316

Para-4 298

InfA 415InfB 403

OC43 176229E 163

IC 498

InfA H5N1 394

NL-63 187

Adeno 345HMPV 364

Respifinder, St Louis, octobre 2009J. LeGoff

Dissémination bronchogène : bactérie, champignon, virus

Grippe – Hôpital Saint-Louis1998-2001 : n = 10 (+ 1 cas pré-greffe)Âge = 38 (4-47) ; Type greffe : géno-id = 5 ; Vaccin+ = 0

Délai grippe–BMT : 10 à 1 526 jours (6 >180 j)

Infection respiratoire haute : n = 3Durée excrétion (jours) : 1-5-5Traitement : 1 (ribavirine + zanamivir)Guérison : 3/3

Infection respiratoire basse : n = 7Durée excrétion (jours) : NE = 4, 3 cas : 6, 9, 69 Traitement : 3 Guérison : 3

Traité = 1/3 (amantadine + zanamivir + oseltamivir)Décès : 4 (40%)

Traités = 2/4 (amantadine + zanamivir, ribavirine + amantadine + zanamivir)

2007-200819 pts, 21 épisodes

age med: 44NA: 57%Délai med: 684 JVacciné n=6

11/18 “très” immuno-

IRH: 90%/ fièvre 52%PCR=100%, culture+ 67%Seuil ≥5.1log copies/mlVirus A 38%, virus B 62%

Oseltamivir: 18/21Delai med: 4 JDurée med tt: 11 JDurée méd symptomes : 14 JProgression H-B=0DC= 0Durée med excretion: 11 jours (7-28)

Lymphocytes <100++++++ Khanna TID 2009;11:100

Influenza : série suisse

Grippe : préventionIsolement / protection (acquisition nosocomiale)

Excrétion prolongée

Vaccination de l’entourage et du personnel soignant

Vaccination du patient sans risque etRECOMMANDEE

Facteurs de risque de gravité mal connus

A (H1N1) et GDMRecommandations Agence BM 18/09/09 , SFGM-TC 05/10/09 et HAS

28/10/09Pas de dépistage systématiqueVaccin anti grippe-saisonnière à partir de 4 mois (2 doses si < 6

mois ou âge < 9 ans)A partir de J 100

Vaccin Prévenar : 3 injections à 1 mois d’intervallePneumo 23 : 1 injection à 12 moisVaccin ACT-HIB : 3 injections à 1 mois d’intervalle

Vaccin contre A (H1N1) à partir du 3 ème/4eme mois, plus tôt si pandémie

Adjuvant autorisé sauf si « autoimmunité »Pas de prophylaxie anti-virale systématique

MAISProphylaxie si contact direct avec 1 casTraitement des pts symptomatiques (et documentation+++)Traitement des patients symptomatiques avec pathologie pulmonaire chronique même vaccinés (et documentation)

A (H1N1) et GDM• Questions

– Organisation pratique de la vaccination– Prophylaxie en cas de pandémie avérée?– Durée du traitement en cas

• Persistance des symptômes• Persistance de l’excrétion virale• Rechute clinique

– Quand rechercher la résistance virale?– Que faire avec l’entourage?

• Traitement des cas• Prophylaxie des contacts?

– Et il y a greffe et greffe…..

• Le Haut Conseil de la santé publique recommande pour les adultes atteints de pathologies oncologiques et hématologiques :

• de vacciner avec un vaccin contenant un adjuvant,• avec un schéma comportant 2 doses de vaccin

administrées à 3 semaines d’intervalle,• si possible, au moins 15 jours avant et au minimum 7

jours après une cure de chimiothérapie.

Autres patients d’hématologie

Couverture vaccinale: 17%med 43%, inf 10%, adm 13%

VRSTaux d’attaque du VRS : 10%, hiver, enfant++Acquisition nosocomiale possible (ISOLEMENT+++)

Pas d’excrétion asymptomatique1

Atteinte haute initiale 80-90%2Atteinte basse 30-40%Facteurs de risque (âge, lymphocytes

<300)2

Mortalité : 20-40% avec ou sans traitementCo-pathogènes+

Traitement précoce (atteinte haute ou basse débutante)???3

Ribavirine +/- (y-compris systémique)Immunoglobulines –Palivizumab +/-

1Peck Blood 2007;110:1681 2Nichols Blood 2001;98:5733Boeckh BJH 2008;143:455

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Daysafterdiagnosis

Sur

viva

lNo risk factor(N=23)

1 risk factor(N=14)

2 risk factors(N=3)P=0.0004 (log-rank)

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.8

1.0

Daysafterdiagnosis

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.8

1.0

Daysafterdiagnosis

No risk factor(N=23)

1 risk factor(N=14)

2 risk factors(N=3)P=0.0004 (log-rank)

OS : 100%

OS : 71%

OS : 33%

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Daysafterdiagnosis

Sur

viva

l

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Daysafterdiagnosis

Sur

viva

lNo risk factor(N=23)

1 risk factor(N=14)

2 risk factors(N=3)P=0.0004 (log-rank)

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.8

1.0

Daysafterdiagnosis

0 20 40 60 80 100 120 140

0.0

0.2

0.4

0.8

1.0

Daysafterdiagnosis

No risk factor(N=23)

1 risk factor(N=14)

2 risk factors(N=3)P=0.0004 (log-rank)

OS : 100%

OS : 71%

OS : 33%

Risk factors for 4 month-non-relapse mortality • unrelated cord blood transplant (HR : 4.9, 95%CI 1.2-22)• oxygen requirement at diagnosis (HR: 7.3, 95%CI 1.8-49)

RSV st Louis99-mars2006

Palivizumab :- aucune efficacité démontrée, - coût médian : 6177 euro

F Sicre Fontbrune,CID 2007;45

PIV• PIV3 prédominant• Excrétion asymptomatique possible1

• Excretion possiblement très prolongée2•Atteinte haute ~ 90% (rhume, laryngite)•Atteinte respiratoire basse (~25%)

•Corticotherapie = facteurs de risque po ur atteinte basse•Mortalité ~ 40-75%

2Co-pathogènes +++2Ventilation

•Pas de traitement spécifiqueRibavirine active in vitro, pas d’essais cliniquesTraitement précoce?????

Associé à la survenue d’altération tardive dela fonction respiratoire (déclin VEMS), y compris après atteinte hauteErard JID 2006;193;1619

1Peck Blood 2007;110:16812Nichols Blood 2001;98:573-8

Adénovirus

Adénovirus• Transmission aérienne ou manuportée

Isolement ++++ • Acquisition exogène ou endogène ++

• Incidence : 3->20%, plus fréquent chez l’enfant++Dans les 100 premiers jours post-BMT

• Manifestations cliniques(Cystite hémorragique)Gastroentérite, coliteHépatite Pneumopathies Encéphalite

Mortalité : 50-80%Co-infections fréquentes (CMV, Aspergillus..)

La Rosa CID 2001;32:870-6Flomenberg JID 1994;169:755-81Walls Lancet ID 2003;3:79-86Robin Haematol 2007;92:1258

Adénovirus•Gravité fonction de l’immunodépression++

Greffe non géno-identiqueDéplétion TGVHSang placentaire NA

•Marqueurs précoces de la maladieExcrétion dans ≥ 1 siteDétection de l’ADN dans le sang (PCR)++++

PCR sang hebdomadaireTraitement préemptif

Atteinte viscérale graveMaladie disséminée

La Rosa CID 2001;32:870-6Flomenberg JID 1994;169:755-81Teramura Lancet 2002;359:1945Chakrabarti Blood 2002;359:1945Echavaria Lancet 2001;358:84-5

Probability of ADV disease after ADV detection in PB. Cumulative incidence of 73%(±10%) within 60days

Molecular monitoring of adenovirus in peripheral bloodafter allogeneic BMT permits early diagnosis of disseminated disease

Lion Blood 2003;102:1114-20

Adénovirus•Traitement

Ribavirine IV : peu d’efficacité (espèce C?1)Cidofovir

3-5 mg/kg toutes les 7 à 15 jours1 mg/kg 3 fois par semaineMaladie ~50%Préemptif ~ 80%

En developpement2Ester lipidique de cidofovirEster lipidique de HPMA(Immunothérapie spécifique3)

1Morfin Antiviral T 2005;10:2252 Nichols Clin Microbiol Rew 2008;21:274Bordigoni CID 2001;32:1290Chakrabarti Blood 2002;359:1945Baldwin BMT 200;26:1333-38Ljungman BMT 2003;31:480-63Feuchtinger BJH 2006;134:64

SURVIEAdeno+ n=3OADENO- n=590

Cidofovir n=25RC : 23%

Facteurs prédictif de réponse> 3 moisGeno-idPas de co-infectionsPrednisone < 0.5mg/kgJeune âgeRobin Haematol 2007;92:1258

Métapneumovirus humain

• Détectable par PCR• Excrétion asymptomatique

– Oui1– Non2

• Responsable d’infections hautes et basses• Atteinte basse :~ 50%3

– Mortalité : 30%• Traitement?

– Ribavirine + Ig?4 1 Debiaggi JID 2006;194:4742 Peck Blood 2007;110:16813 Williams JID 2005;192:10614 Bonney BJH 2009;145:665

Autres virus

•HHV-1•HHV-2•HHV-4•HHV-3•HHV-5•HHV-6•HHV-7•HHV-8•HHV-n...

ß-HHV* CMV

Primo-infectionLatence

Réactivation

DéfinitionsInfection

Détection du CMV dans le sang (antigène, ADN)

Infection symptomatique = infection +fièvre ± cytopénie

MaladiePneumopathie

Signes/symptômes d’atteinte pulmonaire+ Détection CMV dans le LBA ou la biopsie pulmonaire

Culture, histopathologie, immunohistochimieou hybridisation in situ

PNP + PCR dans le sang : insuffisantDétection par PCR dans LBA : non suffisantPCR quantitative : peut-être, non validé

P. Ljungman CID 2002:34 et EBMT 2001

Définitions (suite)MaladieTube digestif

Symptômes cliniquesLésions macroscopiques Présence de CMV dans les biopsies

Culture, histopathologie, immunohistochimieou hybridisation in situ, PCR pas suffisant

HépatiteBiologie + biopsie

RétiniteLésions typiques au FO

EncéphaliteSymptômes LCR + (culture et PCR) P. Ljungman CID 2002:34 et EBMT

Populations à risque

• Allogreffés de SCH• Autres

– alemtuzumab

Patients sous alemtuzumab (A)• 10 LLC, LNH, A, réactivation 100%,médiane 19 jours (7-117), 2 maladies à CMV

Cheung AJH 2007;82

• 25 PTCL, A + CHOP 1ère ligne, réactivation 15/176 cycles (9%), efficacité du TT pré-emptif

Gallamini Blood 2007;110

• 20 pts PTCL, A + CHOP, première ligne, réactivation 5/20 (25%), 3 maladies à CMV, essai arrêté

Kim CCP 2007;60

• 45 pts LLC, A + fluda), réactivation CMV 42%, médiane 4 semaines (2-8)

Brown ASH 2006; abst 4989• 36 LLC, A+fluda, 2 réactivations

Elter JCO 2005;23

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

Infectious complications post-HSCT

Acute GVHD Chronic GVHD

staphylococcusstreptococcusGram neg. S. pneumonia

CMV VZV

(Aspergillus)Candida Aspergillus

P. carinii, T. gondii

HSV

APLASIA

steroids

Réactivation (infection) : Facteurs de risque

• Sérologie + du receveur Meyers 86 etc..• Age Paulin 86 etc..• Greffe non apparentée ± Takaneka 97 +,

Foot 98 -• T déplétion ± Couriel 96 +, Nguyen 99 +

Osarogiabon 98 -, Hebart01

• Phénotype HLA Chen 01

• Réaction du greffon contre l’hôte (GVH)

Conséquences de la réactivation

• Maladie à CMVPrécoce < J100 nonTardive > J 100 OUI++

•Augmentation de la mortalité(TRM)

Humar 98, Bacigalupo 95, St-Louis 99GVHInfections Insuffisance médullaire

Boeckh BBMT 03

• Conséquence de la réactivation• Pneumopathies ; mortalité élevée• Favorisée par

- GVH ++- Insuffisance de reconstitution immunitaire

CD4+ < 100/μL Einsele 93CTL CD8 CMV-spécifiques Reusser 91, Li 94

- Forte charge virale Zaia 97, Gor 98, Emery 2000

Maladie à CMV

LeukemiaNet/EBMT/EORTC/ICHS

Prévention de la maladie à CMV

Prévention de la maladie à CMVI-Allogreffes

• Détection au moins hebdomadaire du CMV dans le sang chez tous les pts, qu’il reçoivent une prophylaxie ou pas A

• Durée de la surveillance : au moins 100 jours B

• Surveillance plus longue si GVH, ou réactivations CMV antérieures ou greffe mismatched ou NA B

Culture rapide = non

Antigénémie = oui

ADN viral par PCR = ouiPCR (qualitative)/quantitative

Sang/plasma ?Seuil ?

Prévention de la maladie à CMVI-Allogreffes

a-Traitement pré-emptif• Doit être fait A

• Première ligne : ganciclovir ou foscarnet A

• Choix fonction du risque toxique et des TT antérieurs B

• Valganciclovir si bas risque C

Traitement préemptifMolécules candidates et modalités (2)

VGCV PO: (900 mg x 2) x14 puis 450 mg x 2Ayala BMT 06, Busca TID 07, Pastano ASH 06, Einsele Blood 06Van der Hieden BMT 06

Einsele Blood 107;30021) Hors AMM2) dosage recommandé- Si IR (Clearance < 60 ml/mn)- Si poids < 60- Si toxicité- (Si inefficacité)

T0 cible ~1 μg/ml

• 2ème ligne GCV ou Fos BCDV (rein++) BCombinaison GCV + Fos C

• Si résistanceLéflunomide ?

Prévention de la maladie à CMVI-Allogreffes

a-Traitement pré-emptif

Prévention de la maladie à CMVII- Patients recevant de l’alemtuzumab

a-Traitement pré-emptif

• Surveillance de l’antigénémie ou de la PCR, pendant le traitement et 2 mois après la fin B

• Traitement de l’infection asymptomatique non obligatoire mais surveillance nécessaire B

Prévention de la maladie à CMVIII Autres patients d’hématologie

a- Traitement pré-emptif

• Bénéfice potentiel pour les autogreffes à haut risque C

• Non nécessaire pour les autres patients C

Prévention de la maladie à CMVI- Allogreffes

b-Prophylaxie

• GCV IV dans les sous-groupes à haut risque B

• Pas de rôle pour les IG E

Prévention de la maladie à CMVII Patients recevant de l’alemtuzumab

b-Prophylaxie

• ValGCV : réduit le risque de CMV symptomatique dans les sous-groupes à haut risque B/C

• Mais bénéfice comparé TT pré-emptif non établi

Traitement prophylactique

Molécules candidates et modalités

Maribavir (benzimidazole riboside)Agit au niveau UL97. Inhibe la maturation des virions et leur sortie du noyauActif in vitro sur les souches GCV-R, FOS-R et CDV-R

Williams AAC 2003;47:2186-92Drew J Clin Virol 2006; 37:124-127

Essai phase 3 non concluant

Traitement de la maladie à CMV

Traitement de la maladie à CMV

• PNP à CMV chez les patient allogreffésAntiviral (GCV > FOS) A+ IGG B

ou C

• Autres localisations ou autres patientsAntiviral sans IGG

• Cidofovir or GCV + FOS en 2eme ligne B

Pneumopathies à CMVGCV 5 mg/kg 2 fois/J x 21-28 J(FOS 60mg/kg 3 fois /J x21-28 J)

etIG 500 mg/kg X 3 fois/sem X 2 sem

Essais non contrôlés des années 80Rôle actuel ???????? Machado BMT 00Résultats :mortalité 50%

Rechutes+ (entretien?????)

2ème ligne : GCV + PFA (doses?)CDV 3-5 mg/kg 1 fois/sem

Réponse 6/11, Ljungman Blood 01

Pneumopathie à CMV• Seattle, étude rétrospective 1986-2006, n=370• À 6 mois

1- Mortalité attribuable : 48% (IC95%: 43-53%)2- Mortalité globale : 72 % (IC95% : 68-77%)

• Facteurs associés à 1 : VM, absence de TT antiviral, hyperbilirubinémie, EFR pré-greffe AN, MO

• Facteurs associés à 2 : sexe M, copathogènes, hyperbilirubinémie, lymphopénie, VM

• Facteurs non associés : combinaison antiviral + IGG ou IG-CMVs vs antiviral, et année de la greffe

Erard, ICAAC 2007, abstract V-1379

Etude de la résistance virale

• L’évoquer si augmentation de la charge virale après > 15 jours de traitement

• A faire si possible pour choisir une 2ème ligne B

• Ne pas attendre pour changer le traitement….

• The challenge of respiratory virus infections in haematopoietic cell transplantrecipientsBJH 2008;143:455-67

• Respiratory viruses other than influenza virus: impact and therapeutic advancesClin Microbiol Rew 2008; 21:274-90

• Timing and severity of community acquired respiratoryvirus infections after myeloablative versus non-myeloablative HSCTHaematol 2009;;94:1101-1107

Lectures

CAS CLINIQUE (AB)

• 9 ans• Drépanocytose homozygote. Multiples

crises vaso-occlusive avec « chestsyndromes ».

• Allogreffe de moelle geno-identique. Busulfan/Cy/SAL

D RCMV - -EBV - -TOXO - -

CAS CLINIQUE (AB)

• J21: Fièvre 39°C, toux sèche. Pas de GVH. Auscultation pulmonaire normale. Scanner thoracique normal. Antibiothérapie large spectre.

• J25: Persistance de la fièvre et hyperlymphocytose périphérique: PCR EBV sang: 123000 copies/mm3; RituximabJ26, 29, 36. Apyrexie. Persistance toux.

CAS CLINIQUE (AB)

• J35: négativation de la PCR EBV sanguine. Persistance de l’hyperlymphocytose, CD8+ (84%). Chimérisme 100% donneur.

• J36: Réapparition de la fièvre. Sous-crépitants des 2 bases

Hypothèses diagnostiques

• Pneumopathie virale (adénovirus, VRS, influenza, parainfluenza, EBV?) ++

• Pneumopathie atypique (mycoplasme): âge, présentation

• Autres hypothèses peu probables: bactérie, champignons, parasites (terrain, prophylaxies)

Cas clinique (AB)

• Endoscopie bronchique: macroscopiquement normale. LBA: 150000 cel/ml avec 69% lymphocytes (70% CD8+), 28% macrophages, 2% PNN. Recherche des différents pathogènes -; PCR EBV 13338 copies/ mm3. PCR sanguine -.

Pneumopathie à EBV

Evolution

• J36: Persistance fièvre et oxygéno-dépendance. MP 1mg/kg/j et 4ème injection Rituximab.

• J40: Apyrétique. Décroissance progressive corticoïdes remplacé par Mycophenolate mofetil en prophylaxie GVH à J105.

• A 8 mois: Persistance squeaks, wheezing. Aspect de bronchiolite sur TDM.

Conclusion

Primo-infection EBV avec pneumopathie

• PCR EBV 2568 copies/mm3 sur moelle congelée du donneur.

• Histoire d’infection des VAS sans fièvre chez le donneur juste avant don de moelle.

• A J90, séroconversion (IgG et IgM) du donneur

Traitement préemptif Molécules candidates et modalités (1)

GCV Boeck 96 Ag ≥ 3 ; 10 mg/kg x 7 puis 5 mg/kg x 21Boeck 99 Ag ≥ 1 ; 10 mg/kg x 7 puis 5 mg/kg j100Einsele 95 PCR+ ; 10 mg/kg x14 Moretti 98 Ag ≥ 1 ; 10 mg/kg x 15

Fos Moretti 98 Ag ≥ 1 ; 180 mg/kg x 14Ljungman 99 Ag ≥ 1 ou 2 PCR+ ; 120 mg/kg x14

CDV Ljungman 01 3-5 mg/kg 1 fois par semaine

Contour plot relating the probability of CMV diseaseto initial CMV load and rate of increase of CMV load

Emery Lancet 2000;355:2032

From J INFECT DIS 199(10):1435-1441. © 2009 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. For permission to reuse, contact journalpermissions@press.uchicago.edu.

8 pts, 10 episodes (A H3N2)AlloHSCT: pts no 8,7,6,4 &2Excretion: med duration 29D (14-275)LRTI n=6, Mechanical ventilation n=4

Ozeltamivir : improvement 8/8 epiRelapses : n=3No ozeltamivir : improvement 0/2 epi (+ n=2)

NAI-resistant virus 2/3

Prévention de l’infection/maladie

Prévention de l’infection/maladie : I-Allogreffes

• Sérologie CMV du patient pré-greffe A• Sérologie du donneur pré-greffe A• Si possible choix d’un donneur séro neg

pour un patient séro neg A• Patient CMV- avec donneur CMV-

doit recevoir des produits sanguins CMV-ou déplétés en GBSi déplétion, la quantité résiduelle de GB Adoit être < 5x106 par unité

• Les IG ne sont pas recommandées D

Prévention de l’infection/maladie : II Hématologie autre y-compris les autogreffes

• Les patients susceptibles de recevoir de l’alemtuzumabou d’être allogreffés doivent avoir une sérologie CMV B

• Les patients CMV- traités par anti-T doit recevoir des produits sanguins CMV- ou déplétés en GB B

• Les patients CMV- autogreffés doivent recevoir des produits sanguins CMV- ou déplétés en GB B

• Les IG ne sont pas recommandées D

Traitement prophylactique

Molécules candidates et modalitésACV : Essais anciens, 2 400 mg x 3 moisValACV : Ljungman (EBMT) Blood 2002

8g/jour pendant 3 mois……GCV

Winston 93 : 6 mg/kg 5 j/7 jusqu’à J 120

Goodrich 93 : 10 mg/kg/j x 5 puis 6mg/kg/j jusqu’à J 120

Boeckh 96 : 10 mg/kg/j x 5 puis 5mg/kg 5 j/7 jusqu’à J

00

Valganciclovir: ~ aucune donnée

0 500 1000 1500 2000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Days

Overallsurvival

OS: 1-year 75 % (63 -91)

0 500 1000 1500 2000

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Days

Overallsurvival

OS: 1-year 75 % (63 -91)

F Sicre Fontbrune,CID 2007;45

RSV st Louis99-mars2006

Pavi+ n=22, Pavi – n=18

Drugs in development for RSV

• RSV- 604 (Novartis) Inhibition of RSV N protein

• Fusion Inhibitors (n=3)• Motavizumab• …….

Nichols Clin Microbiol Rew 2008;21:274

RSV: Swiss experience

Khanna et al. CID 2008;46:402• Retrospective study, 2002-2007• 34 adult pts including 27 alloHSCT• RT-PCR/Culture/Ag• URTI n = 22, LRTI n = 12• TT

– Oral Ribavirin + IV Ig– Oral Ribavarin + High IVIg + Pali

– According to « immunodeficiency »

RSV: Swiss experience

Khanna et al. CID 2008;46:402

• Results– RT-PCR 100%/culture 60%/40%– Median RSV load 6.9 Log10 copies/mL– Threshold for culture/Ag positivity :~ ≥ 5 Log10 copies/mL– RSV- attribuable mortality : 18%

Grippe A– allogreffe de moelle

Homme, 47 ans, LAL 2Homme, 47 ans, LAL 2èèmeme rechute, rechute, Greffe NA le 17 nov 2000, FTBI+CPM+SALGreffe NA le 17 nov 2000, FTBI+CPM+SAL

BMTBMT GVHGVH 10001000PNPN

SortieSortie PNPPNP++++++

PNPPNP++

NovNov DecDec JanJan LBALBA FevFev MarsMars LBALBA AvrAvr

31 1 5 8 14 22 31 1 5 8 14 22 1010CSACSA

PPMMFMMF 2/2 2/2 8/38/3

5/2 5/2 27/227/2 10/4 19/410/4 19/4

AMTAMTZNMZNM

OSTMOSTM19/419/4--23/423/4

Medeiros Antiv Ther 2007;12:571

From J INFECT DIS 199(10):1435-1441.

Viral clearance and cureassociatedwith lymphocyte reconstitution(≥ 900)

Maladie à adénovirus. Série Saint-Louis2000-2006, 620 greffes, 273 non apparentées (NA), 67 CBSuivi sang systématique depuis 2005

30 patients avec PCR sang +, NA n=28Délai médian 81 jours (18-460), 13 pts > 3 moisIncidence cumulée (2 ans) : 5%Incidence cumulée (2 ans) NA : 11%Co-infections : virus (63%), fongiques (50%) bactéries (23%)Lymphocytes (med) : 100/ PN (med) 1900 Enfants 16%/adultes 9% (p =0.003)

Robin Haematol 2007;92:1258