Allergy: New Insights & Practical Aspects

• Dr Els Van Autryve, huidziekten • Dr Carole De Cock, longziekten

•Dr Lien Sys, NKO-ziekten

Campus Maria

MiddelaresAndre Dierick (diensthoofd)

Michael Boedts

Dominique Verschueren

Judith Vermeiren

Campus

Sint-JozefGuy Declercq

Lieven Otte

Lien Sys

Dienst Neus-Keel-Oorheelkunde

Sublinguale immunotherapie (IT) als allergische behandeling

in de NKO

Inleiding

1. Situering in allergische therapie

2. Werkingsmechanisme

3. Studies

4. Praktische opstelling en kostprijs

5. Take home message

1. Situering van IT

Behandeling van allergische rhinitis

• Vermijden v/h allergeen

• Farmacotherapie

• Immunotherapie (IT)

Symptomatisch

Causaal

1. Situering

Moderate-severeone or more items• abnormal sleep• impairment of daily

activities, sport, leisure• abnormal work and

school• troublesome symptoms

Persistent • ≥ 4 days per week• and ≥ 4 weeks

Mild normal sleep& no impairment of daily

activities, sport, leisure& normal work and school& no troublesome

symptoms

Intermittent

• < 4 days per week• or < 4 weeks

ARIA Classification

ARIA Report 2001

Farmacotherapie 1. Situering

Management of Allergic Rhinitis

Intermittent Symptoms Persistent Symptoms

Mild Moderate-severe Mild Moderate-severe

Oral H1 blockerIntranasal H1blockerand/or decongestant

No Improvement :switch or add

LTRA

Oral H1 blockerand/or LTRAIntranasal H1blocker and/ordecongestantIntranasal CS

Oral H1 blockerand/or LTRA

Intranasal H1 blocker and/ordecongestant Intranasal CSReview patientafter 2-4 weeksNo improvement

step upImproved: continue for

1 monthIf intranasal CSreduced by1/2

Intranasal CSIf nose very blocked

add oral CS or decongestantor LTRA

Improved Not improved

Step-down and continue treatment for

> 3 month

Review diagnosis,

compliance, or other causes

Blockage: add LTRA or decongestant or oral CS (short term) or increase INCS

Rhinorrhea:add ipratropium

Itch/sneeze/rhinorrheaadd H1 blocker

No improvement: refer to specialist

1. Situering

Specifieke IT is de enige behandeling die het natuurlijk verloop van de allergische aandoeningen kan beïnvloeden. Ze kan :• het ontstaan van astma bij rhinitis patiënten verhinderen

P.A.T study - Jacobsen et al - ALLERGY 1999;54:9

• nieuwe sensibilisaties vermijden Desroches - JACI 1997 ; 99 : 450

• er is een blijvend effect na het beëindigen van de behandeling

Durham et al - N.E.J.M. 1999 ; 342 : 468

Immunotherapie 1. Situering

EAACI Position Paper 1993

“More conclusive data are requiredbefore sublingual therapy can be

recommended for routine treatment ofallergic disorders”

Zeer sceptische

1. Situering

EAACI Position Paper 1998

“ Properly controlled, well-designed studies employing sublingual immunotherapy provide evidence that this form of therapy may be a viable alternative to parenteral injection therapy “

SLIT wordt als een mogelijk alternatief erkend

1. Situering

A.R.I.A Position Paper 2001Recommandations for SLIT

Indicaties gelijk aan deze voor SCIT

• Bij patiënten met bijwerkingen van de SCIT of bij degenen die geen injecties willen

• Bij kinderen

• De dosis moet 50 à 100 keer hoger zijn dan de dosis gegeven bij SCIT

1. Situering

Sublinguale immunotherapie in Europa1. Situering

Immunotherapie (IT)

Subcutane IT: efficiënt, maar– Systemische neveneffecten, soms ernstig– Injecties– Indicaties beperkt tot die patiënten die geen

goede symptomatisch effect hebben met de medicatie

Nood aan efficiëntere en meer veiligere toedieningswegen van IT

Sublinguale IT (SLIT)

1. Situering

2. Werkingsmechanisme

• de dendritische cellen vangen het gepresenteerde allergeen thv de sublinguale mucosa

• Ze presenteren het allergeen aan de lymfocyten

• Stimulatie van de dentritische cellen induceren een immunologische tolerantie

• Ze produceren IL12

• En IL12 is onrechtstreeks verantwoordelijk voor de ontwikkeling en stimulatie van Th1cellen (Macatinia et al. J. Immunol 1995)

Werkingsmechanisme2. Werking

2. Werking

Th1

Th2

TCD4+IT IMMUNE DEVIATIE

IL-4IL-5IL-9

IL-2INF-

2. Werking

3. Studies

STUDIES

• Er zijn veel studies bezig • SLIT is effectief maar niet zo effectief als

SCIT.• Dagelijkse inname vereist, in hogere

concentraties dan bij SCIT.• Veiliger dan SCIT.• Geen injecties; betere ‘patient compliance’.• Heeft lange termijn effecten, maar dit is niet zo

goed gedocumenteerd als bij SCIT.

3. Studies

SUBLINGUAL IMMUNOTHERAPY FOR ALLERGIC RHINITIS (COCHRANE REVIEW)

The Cochrane Library – Issue 2. 2003Wilson D., Torres Lima, Durham S. (I)

22 meta-analyses geselecteerd volgens hun de kwaliteit van 22 meta-analyses geselecteerd volgens hun de kwaliteit van studiemethode, gerandomiseerd, SLIT vs. placebo :studiemethode, gerandomiseerd, SLIT vs. placebo :– 979 patiënten met allergische rhinitis (AR)979 patiënten met allergische rhinitis (AR)– 18 studies bij volw of bij volw en kinderen18 studies bij volw of bij volw en kinderen– 4 studies bij kinderen alleen4 studies bij kinderen alleen

Duur van Studie : 3 tot > 12 maandenDuur van Studie : 3 tot > 12 maanden

ResultatenResultaten : :– Significante vermindering van de klinische symptomenSignificante vermindering van de klinische symptomen– Significante vermindering van het medicatie gebruikSignificante vermindering van het medicatie gebruik– Geen vervelende systemische neveneffectenGeen vervelende systemische neveneffecten– Beperkte tot matige locale nevenwerkingenBeperkte tot matige locale nevenwerkingen

Efficiëntie van SLIT bij perenniale rhinitis voor schimmels

0

2

4

6

8

10

BL M2 M4 M6 M8 M10 M12 M14 M16 M18 M20 M22 M24

Maand

Rh

init

is s

core

AB. Tonnel et al. Allergy 2004

ITSL

Placebo

P < 0.05

3. Studies

SLIT

Lange termijn effect is aangetoond bij kinderen met huisstofmijt geïnduceerde astma.

Di Rienzo et al Clin Exp Allergy 2003

Het preventieve effect op nieuwe sensitisaties in huidtesten is aangetoond.

Marogna et al Allergy 2004

3. Studies

SLIT: Veiligheid (1)

• De neveneffecten (alle vormen) in de studies: tussen 3% and 8% van de patients.

• De meest frequent gerapporteerde nevenwerking zijn locaal (gastrointestinaal); orale jeuk/zwelling, nausea, buikpijn.

• De neveneffecten zijn doorgaands mild en stopzetting van de therapie is zelden noodzakelijk

3. Studies

• Gastrointestinale neveneffecten zijn dosis-dependent.

• Er is geen levensbedreigende of fatale nevenwerking gerapporteerd sinds de introductie van SLIT in 1986.

• De systemische neveneffecten in gecontrolleerde trials verschillen niet van deze bij placebo patiënten.

SLIT: Veiligheid (2)

3. Studies

Efficiëntie afhankelijk van dosis SLIT

1

1

3

3

1

4

1

1 High efficacy (> 60%)

Moderate efficacy (>45%)

Low efficacy(> 30%)

No efficacy (< 30%)

Lage dosis Hoge Dosis(3-20 maal ds SCIT) (50-375 maal ds SCIT)

3. Studies

4. Praktisch

Indicaties

Moderate-severeone or more items• abnormal sleep• impairment of daily

activities, sport, leisure• abnormal work and

school• troublesome symptoms

Persistent • ≥ 4 days per week• and ≥ 4 weeks

Mild normal sleep& no impairment of daily

activities, sport, leisure& normal work and school& no troublesome

symptoms

Intermittent

• < 4 days per week• or < 4 weeks

Niet aanbevolen

Aanbevolen

4. Praktisch

Allergenenmengsels in SLIT

• Volgens de WGO consensus zijn allergenenmengsels van meer dan 2 niet-verwante allergenen niet aanbevolen.

Allergen IT: therapeutic vaccines for allergic disease. A WHO position paper. Allergy 1998:102:558-562

Allergenen Pollen Mijten Dierenepithelia Schimmels

Pollen

Mijten

Dierenepithelia

Schimmels

Niet-verwante allergenen

Verwante allergenen

4. Praktisch

Stuifmeelallergenen (grassen en bomen):

• Verwante: niet meer dan 5 (bv. 5grasachtige planten

• Niet-verwante: niet meer dan 2 (bv. Kropaar en els)

Allergenenmengsels in SLIT

4. Praktisch

Contraindicaties

• Autoimmune ziekten, immuniteitsdefiëntie en pt onder immunosuppressieve behandeling

• Tumoren (niet als al sinds jaren genezen)• Ernstige astma, niet door farmacotherapie

gecontroleerd • Behandeling met alle vormen van β-blokkers• Blijvende letsels van mondslijmvlies: aften, erosief

lichen, blijvende parodontopathieën• Leeftijd: vanaf 4 j indien kind in staat is te

begrijpen

4. Praktisch

• Niet gestabiliseerde astma• Acute mondwonde• Tandextractie, tandheelkundig behandeling• Gingivitis• Ernstige koortstoestand• Zwangerschap: niet starten tijdens ZS, indien

goed verdragen kan onderhoudsbehandeling worden voortgezet bij zwangerschap

Contraindicaties:tijdelijke

4. Praktisch

Bijzondere gevallen:

• Borstvoeding: geen CI voor SLIT

• ACE-remmers: geen CI voor SLIT

4. Praktisch

Nevenwerkingen:

• Locale reacties: veel voorkomend– Jeuk mond en/of lippen– Branderig gevoel mond en/of lippen– Labiaal of sublinguaal oedeem– GI reacties: buikpijn, buikloop

• Systemische reacties: weinig voorkomend– conjunctivitis– Astma– netelroos

4. Praktisch

Handelswijze bij nevenwerkingen

• Bij locale en/of systemische lichte tot matige reacties:

– Naar de goed verdragen dosis terugkeren, ze gedurende 2d herhalen en dan terug opbouwen

• Bij locale en/of systemische ernstige reacties:– De SLIT ged. 48h onderbreken:

• Als de Σ na stopzetting verdwijne, behandeling hervatten, dosis met 50% verminderen en progressie verderzetten

• Als de Σ niet verdwijnen: andere oorzaak opzoeken. SLIT kan terug herbegonnen worden.

Bij jeuk: antihistaminica

4. Praktisch

Producenten in België

• Hal allergy: Sublivac®

• Stallergenes: Staloral®

4. Praktisch

Protocollen

• Afhankelijk van merknaam

• Op gewoon voorschrift

• Instel- of onderhoudsbehandeling

• 1 voorschrift per 3 maand

• 1 allergeen, zelf mengels maken (cave WGO consensus) of mengels voorschrijven

4. Praktisch

Protocol:Afhankelijk van producent

Sublivac• 1 flesje voor zowel

instel- als onderhoudsdosis

• Na 5 dagen op onderhoudsdosis

• 5 druppels per dag

Staloral

Instelfase 6 dagen: puffs/d (10IR/ml)

Onderhoudsfase vanaf dag 7: puff/d (300IR/ml) tot 8 puffs op dag 11, nadien 2 x per week 8 puffs/

4. Praktisch

Voorschriftvoorbeeld

R/ staloral 300 IR (onderhoud)

50% berk, 50 % 5 grassenmengsel

DT/ doos van 2 flacons

S/ 8 puffs 2 x per week (ma en vrij)

4. Praktisch

Vervolg

• Voorschrift wordt via apotheek opgestuurd naar producerend bedrijf, die de extracten programmeert, voorbereidt en controleert vooraleer deze naar de apotheek op te sturen. Patiënt wordt gecontacteerd als produkt binnen is

4. Praktisch

Kostprijs!

• NIET terugbetaald!

• Minimum 3 jaar behandelen, geadviseerd voor 5 jaar!

Produkt Kostprijs per 3 maand

Sublivac® 107, 83 euro

Staloral® 83 euro

4. Praktisch

5. Take home message

• SLIT is een veelbelovende therapie, maar er is nog veel controverse tegenover (efficiëntie, dosis, lange termijnseffect?): meer studies nodig

• Zeer duur!

• Toekomst?

• Heden: farmacotherapie blijft de belangrijkste behandeling in allergische rhinitis bij de globale patiënten populatie