Allergia ai Farmaci

Carlotta Povesi Dascola

letto e commentato da

Carla Mastrorilli

Demoly P et al. Allergy 2014; 69:420-37. Bernardini R, Novembre E, De Martino M, RIAIP 2007; 9-16.

Le reazioni di ipersensibilità ai farmaci possono essere allergiche (immunologicamente mediate) o non allergiche.

Classificazione di Gell e Coombs (ampliata).

Immediate: insorgenza entro 1 h dopo la somministrazione

Quadri clinici delle reazioni immediate (IgE-mediate): - esantema orticarioide generalizzato - angioedema al volto - tosse/broncospamo - anafilassi

Clinicamente si distinguono inin

Ritardate: insorgenza tempo ≥ 1 h.

PRESENTAZIONE CINICA

Le reazioni allergiche a farmaci rappresentano il 10% delle reazioni avverse.

Le reazioni ritardate mostrano un corteo sintomatologico più ampio: - eruzioni cutanee maculopapulari diffuse o localizzate - dermatiti esfoliative generalizzate - eritroderma - eosinofilia con sintomi sistemici associati - esantemi acuti pustolosi - sindrome di Steven-Johnson - epidermolisi acuta necrotizzante - altre reazioni cutanee bollose - vasculiti

PRESENTAZIONE CLINICA

I dati epidemiologici sono molto rari. La prevalenza in età pediatrica varia da un Paese all’altro e dipende dal tipo di studio effettuato e dai dati raccolti.

I farmaci più frequentemente in causa nel bambino sono gli antibiotici, gli antinfiammatori non steroidei (FANS) e i farmaci utilizzati nel periodo perioperatorio.

EPIDEMIOLOGIA

Lange L. Pediatr Allergy Immunol 2008: 19: 634-638.

Sono in grado di generare dei coniugati trasportatori di apteni che vengono riconosciuti dal sistema immunitario. La struttura più frequentemente identificata è la benzilpenicillina (determinante antigenico maggiore) che riconosce la polilisina (PLL), formando la benzilpenicillopoli-lisina (PPL) (95% dei metaboliti della penicillina). In pochi casi (5%), la molecola della penicillina forma legami diversi con le proteine dell’ospite dando luogo a determinanti minori, MDM (penicillenato, penicilloato, penaldeide, penilloato ed altri).

ANTIBIOTICI: BETA LATTAMICI

Il PPL e il mix di MDM vengono attualmente utilizzati nella pratica clinica per eseguire i test cutanei con una sensibilità tra il 7% e 63%, variabilità dovuta ai differenti criteri diagnostici utilizzati nei vari studi e l’intervallo di tempo che intercorre tra la comparsa della reazione al farmaco e l’esecuzione del test.

Comprendono penicilline e cefalosporine, responsabili del 60% delle reazioni allergiche a farmaci (amoxicillina più spesso in causa).

ANTIBIOTICI: BETA LATTAMICI

Effettuare l’iter diagnostico entro 6 mesi dalla reazione (per evitare rischio di falsi negativi).

Anamnesi

SPT (Amoxicillina + farmaco in causa)

ID (amoxicillina + farmaco in causa)

POS Diagnosi di allergia

TPO

NEG

Pz non allergico

Diagnosi di allergia

POS

POS Diagnosi di

allergia

ANTIBIOTICI: BETA LATTAMICI

APTENE DOSE UNITA’ Ampicillina 20 mg/ml Amoxicillina 20 mg/ml

Amoxicillina+ac clavulanico 20 mg/dl Benzatin-penicillina 10.000 UI/ml

Cefalosporine 2 mg/ml Claritromicina

SPT ID

10 1

mg/ml mg/ml

Concentrazioni soglia per SPT e ID (se storia di anafilassi i test cutanei vanno iniziati con soluzioni più diluite)

TPO: Frazioni della dose cumulativa ad intervalli di 30 minuti 1° dose: 1/1000 2° dose: 1/100 3° dose: 1/10 4 °dose: 3/10 5 °dose: 5/10

Osservazione clinica per 4-6 ore. Brockow K et al. Allergy 2013; 702-12.

ANTIBIOTICI: BETA LATTAMICI Cross reazioni frequenti tra penicilline e cefalosporine di 1° generazione (15%), rare con cefalosporine di 2° e 3°(<4%). Nella ricerca di un farmaco alternativo: test allergologici utilizzando farmaci con differenti catene laterali.

Struttura chimica catena laterale – 7 β lattamici

catena laterale simile catena laterale diversa

Penicillina G Cefaloridina Cefalotina Cefoxitin

Amoxicillina Ampicillina Cefaclor Cefalessina Cefradina Cefproxil Cefatrizina cefadroxil

Cefotaxime Ceftizoxime Ceftriaxone Cefpodoxime Cefpirome Cefepime Cefetamet cefteram

Cefuroxime Cefoperazone Cefdinir Cefotetan Cefonocid Cefazolina cefsulodin

Ceftazidime Cefixima ceftibuten Cefotiam Cefamandolo Cefmetazolo Cefapirina moxalactam

Struttura chimica catena laterale –3 β lattamici

Cefadroxil Cefalessina cefradina

Cefmetazolo Cefoperazone Cefotetan cefamandolo

Cefotaxime Cefalotina cefapirina

Ceftibuten ceftizoxime

Cefuroxime cefoxitin

Cefixima cefdinir

Cefpodoxime Cefproxil Ceftibuten Ceftriaxone Cefepime cefpirome Cefazolina Cefaclor ceftazidime Atanaskovic Markovic M et al Pediatr Allergy Immunol 2005; 16: 341 7

ANTIBIOTICI: MACROLIDI

Reazioni allergiche rare: 0.4-3%. Il valore diagnostico dei test cutanei nella maggior parte dei casi non è dirimente; pertanto si deve ricorrere al TPO, somministrando la dose terapeutica suddivisa in 6 dosi ogni 30 min (iniziare da 1 mg).

ANTINFIAMMATORI NON STEROIDEI (FANS)

I FANS sono responsabili prevalentemente di reazioni non IgE mediate, che dipendono dall’azione farmacologica sulle ciclossigenasi (COX). La prevalenza di reazioni allergiche al paracetamolo in età pediatrica varia dal 4 al 16%, ad ASA dallo 0,3% al 4%. Diagnosi: i test in vitro sono disponibili solo per metamizolo e i test cutanei hanno valore solo nelle forme IgE mediate (rare). Il TPO rappresenta pertanto il gold standard diagnostico.

Blanca-Lopez N et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2015; 25(4):259-69.

FARMACI PERIOPERATORI

Reazioni allergiche perioperatorie: • miorilassanti (MR) • ipnotici • colloidi • oppioidi • anestetici locali.

Le reazioni avverse sono principalmente IgE mediate verso i MR e possono avvenire anche se alla prima somministrazione, in quanto il principale epitopo allergenico è lo ione ammonio quaternario, presente in colliri, antisettici, detergenti per biancheria, conservanti cosmetici. Iter diagnostico comprende esecuzione di test cutanei, test in vitro e test di provocazione.

Mertes PM et al. Current Pharmaceutical design 2008; 14: 2809-25.

DESCRIZIONE DEL PROGETTO di STUDIO MULTICENTRICO PROSPETTICO della Commissione Farmaci della SIAIP che ha coinvolto vari Centri Allergologici Pediatrici Italiani

Obiettivo primario: valutare incidenza dell’allergia ai farmaci mediante l'utilizzo di test diagnostici in vivo e in vitro nei pazienti pediatrici (0-18) con autoriferita allergia a farmaci. Obiettivi secondari: - Ottenere informazioni su aspetti clinici, modalità di

gestione diagnostica, di trattamento e ricorso ai servizi sanitari. - Fornire informazioni alla comunità scientifica sull’allergia ai farmaci

e sugli aspetti clinici basata su evidenze scientifiche - Fornire indicazione sui farmaci alternativi da utilizzare

• Palmanova • Trieste • Pavia • Parma • Carpi

• Imola • Senigallia • Ancona • Messina • Fidenza

DESCRIZIONE DEL PROGETTO

questionario per l’ipersensibilità ai farmaci EAACI-DAIG/ENDA per la registrazione dei dati clinici-biologici-funzionali e terapeutici

test cutanei (SPT/ID/patch) IgE specifiche test di provocazione

Sono stati considerati allergici i soggetti con: 1. sospetta reazione temporalmente legata all’assunzione del farmaco e test positivi per il farmaco in questione. 2. sospetta reazione temporalmente legata all’assunzione del farmaco e test negativi per il farmaco in questione, e test di provocazione positivo. 3. convincente reazione temporalmente legata all’assunzione del farmaco e test negativi per il farmaco in questione.

Caratteristiche generali della popolazione studiata.

Sintomatologia per categoria di farmaco espressa in percentuale

Modalità e luogo di gestione della reazione

Trattamento dell’evento acuto

Pazienti allergici suddivisi in classi di farmaci

La sola anamnesi, cosi come il solo esame obiettivo, non sono sufficienti a permettere una diagnosi di allergia. La diagnostica è utile eseguirla. Il test di provocazione orale è consigliato quando non c’è reazione anafilattica, la storia è dubbia ed il farmaco non è sostituibile. In caso di mancanza di alternative è indicata la desensibilizzazione per il farmaco allergizzante.

GRAZIE DELL’ATTENZIONE