ALA Porphyria Pathology J Neurol Neurosurg Psychiatry-1997-Crimlisk-319-28

7/28/2019 ALA Porphyria Pathology J Neurol Neurosurg Psychiatry-1997-Crimlisk-319-28

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J o u r n a lo fN e u r o l o g y ,N e u r o s u r g e r y ,a n dP s y c h i a t r y1 9 9 7 ; 6 2 : 3 1 9 - 3 2 8

REVIEW

T h e l i t t l ei m i t a t o r - p o r p h y r i a :a n e u r o p s y c h i a t r i cd i s o r d e r

H e l e nL C r i m l i s k

Departmen t o fN e u r o p s y c h i a t r y ,I n s t i t u t e o f N e u r o l o g y ,Q u e e n S q u a r e ,L o n d o n ,UKH L C r i m n l i s kA d d r e s sfo r c o r r e s p o n d e n c e :D r H e l e nL C r i m l i s k ,N e u r o p s y c h i a t r yG r o u p ,D e p a r t m e n to f C l i n i c a lN e u r o l o g y ,I n s t i t u t eo fN e u r o l o g y ,Queen S q u a r e ,London WC1N 3 B G .

R e c e i v e d2 5 J u n e 1 9 9 6a n d i n f i n a lr e v i s e df o r m1 8 D ecem b er 1 9 9 6A c c e p t e d8 J a n u a r y1 9 9 7

A b s t r a c tThree common s u b t y p e s o f p o r p h y r i ag i v e r i s e t o n e u r o p s y c h i a t r i cd i s o r d e r s ;a c u t e i n t e r m i t t e n t p o r p h y r i a ,v a r i e g a t ep o r p h y r i a ,an d c o p r o p o r p h y r i a .T h e s e c -on d t wo a l s o g i v e r i s e t o c u t a n e o u s symp-t o m s . N e u r o l o g i c a l or p s y c h i a t r i csymptoms occur i n m o s t a c u t e a t t a c k s ,an d may mimc many o t h e r d i s o r d e r s .T h e d i a g n o s i smay b e m i s s e db e c a u s ei t i sn o t even c o n s i d e r e dor b e c a u s eo f t e c h n i -c a l p r o b l e m s ,s u c h a s s a m p l ec o l l e c t i o nan d s t o r a g e , an d i n t e r p r e t a t i o n o fr e s u l t s .A n e g a t i v es c r e e n i n gt e s t d o e s n o t e x c l u d et h e d i a g n o s i s .P o r p h y r i amay b e o v e r r e p -r e s e n t e d i n p s y c h i a t r i cp o p u l a t i o n s ,b u tt h e l a c k o f c o n t r o l groups m a k e s t h i su n c e r t a i n . T h e management o f p a t i e n t sw i t h p o r p h y r i aan d p s y c h i a t r i cs y m p t o m sc a u s e s c o n s i d e r a b l e p r o b l e m s . T h r e ec a s e s a r e d e s c r i b e dt o i l l u s t r a t esome o ft h e s e i s s u e s . Advances i n m o l e c u l a rb i o l -ogy p e r m i t i d e n t i f i c a t i o n o f p a t i e n t s an dl a t e n t c a r r i e r s i n t h e f a m i l y . C are t o a v o i dr e l a p s e s an d i m p r o v e dt r ea t men t s h a v er e d u c e dt h e m o r t a l i t y .

( 3 N e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y1 9 9 7 ; 6 2 : 3 1 9 - 3 2 8 )

K e y w o r d s :p o r p h y r i a ;p s y c h o s i s ;m e t a l l o p o r p h y r i n s

P o r p h y r i ai s d e r i v e df r o m t h e G r e e kw o r dp o r -p h u r o sm e a n i n gp u r p l e .P r o t o p o r p h y r i nIX i st h e b i o l o g i c a l l ya c t i v es u b s t a n c e ,a n i m p o r t a n tf e a t u r eo f w h i c hi s i t s m e t a lb i n d i n gc a p a c i t y .B o t h c h l o r o p h y l la n d haem ar e m e t a l l o p o r -p h y r i n sa n d ar e i n v o l v e di n t h e p r o c e s s e so fe n e r g yc a p t u r ea n d u t i l i s a t i o ni n a n i m a l sa n dp l a n t s .T h e d e s c r i p t i o no f t h e p o r p h y r i n sb yN o b e ll a u r e a t eH a n sF i s c h e r 'i n 1 9 3 0a s :

" T h e c o m p o u n d sw h i c hmake g r a s s g r e e na n db l o o dr e d . "

i n d i c a t e st h ec e n t r a lp o s i t i o no f t h e s es u b -s t a n c e s i n t h e b i o l o g i c a ls c i e n c e s .

T h e p o r p h y r i a sar e a h e t e r o g e n e o u sg r o u po f o v e r p r o d u c t i o nd i s e a s e s ,r e s u l t i n gf r o mg e n e t i c a l l yd e t e r m i n e d ,p a r t i a ld e f i c i e n c i e si nhaem b i o s y n t h e t i cenzymes . T h e i r m a n i f e s t a -t i o n sar e b r o a d a n d t h e i rr e l e v a n c ei n n e u -r o p s y c h i a t r i cd i s o r d e r smay s o m e t i m e sb eo v e r l o o k e d . 2I n d e e d ,p o r p h y r i awas d e s c r i b e db y W a l d e n s t r 6 m 3a s t h e " t h e l i t t l e

i m i t a t o r , "b y c o n t r a s tw i t h s y p h i l i s ," t h e b i gi m i t a t o r "o ft h e e a r l y2 0 t h c e n t u r y .T e r m i n o l o g yi s c o n f u s -i n ga n d t h e yh a v e b e e n c a t e g o r i s e di n s e v e r a ld i f f e r e n tw a y s : as a c u t e , n o n - a c u t e ,h e p a t i c ,c u t a n e o u s ,a n d n e u r o v i s c e r a l ,a m o n g o t h e r s .The m o s t u s e f u lc l i n i c a lc a t e g o r i s a t i o ni sb a s e don symptoms ( t a b l e1 ) ,a n d d i v i d e st h ed i s e a s ei n t oc u t a n e o u s ,n e u r o p s y c h i a t r i c ,a n dm i x e dd i s o r d e r s .

T a b l e1 B i o c h e m i s t r yo ft h ep o r p h y r i a s( n e u r o p s y c h i a t r i ci n v o l v e m e n ti n b o l d )

P a t h w a y E n z y m e D i s o r d e r I n h e r i t a n c e N e u r o p s y c h i a t r i cC u t a n e o u sG l y c i n e+ s u c c i n y l - C o A

* A LA s y n t h e t a s e5 - a m i n o l a e v u l i n i ca c i d ( A L A )

* ALA d e h y d r a t a s e P l u m b o p o r p h y r i a A u t o s o m a l + + + 0r e c e s s i v eP o r p h o b i l i n o g e n( P B G )

* PBG d e a m i n a s e A c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a Autosomal + ++ 0d o mi n a n t

H y d r o x y m e t h y l b i l a n e* U r o p o r p h y r i n o g e ns y n t h e t a s e C o n g e n i t a le r y t h r o p o i e t i c A u t o s o m a l 0 + + +

p o r p h y r i a r e c e s s i v eU r o p o r p h y r i n o g e nm ( U R O )* U r o p o r p h y r i n o g e no x i d a s e P o r p h y r i ac u t a n e at a r d a A u t o s o m a l 0 + + +

d o m i n a n t( 2 0 % )o r a c q u i r e d

C o p r o p o r p h y r i n o g e nm (COPRO)* C o p r o p o r p h y r i n o g e no x i d a s e H e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i a Autosomal + + + +

d o m i n a n tP r o t o p o r p h y r i n o g e nIX ( P R O T O )

* P r o t o p o r p h y r i n o g e no x i d a s e Va r i e g a t ep o r p h y r i a Autosomal + + + + +d o m i n a n tP r o t o p o r p h y r i nIX

* F e r r o c h e l a t a s e E r y t h r o p o i e t i cp r o t o p o r p h y r i a A u t o s o m a l 0 + + +h a e m d o m i n a n t

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group.bmj.comon April 12, 2013 - Published by jnnp.bmj.comDownloaded from
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C r i m l i s k

Most p o r p h y r i n s a r e i n b o r n e r r o r so fm e t a b o l i s m ,b u t s o m e - f o r e x a m p l e , p o r -p h y r i a c u t a n e at a r d a - m a yb e a c q u i r e d . Th en e u r o p s y c h i a t r i cp o r p h y r i a s ( f o r e x a m p l e ,a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a )a n d t h e m i x e dp o r p h y r i a s( f o re x a m p l e ,v a r i e g a t ep o r p h y r i aa n d h e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i a )m ay g i v er i s et o a c u t e ,p o t e n t i a l l yf a t a l ,n e u r o v i s c e r a lc r i s e s ,w i t h n e u r o p a t h y ,d e l i r i u m ,p s y c h o s i s ,a u t o -

n o m i c i n s t a b i l i t y ,a n d a b d o m i n a l p a i n .Va r i e g a t ep o r p h y r i aa n d h e r e d i t a r yc o p r o p o r -p h y r i aa l s oc a u s ed e r m a t o l o g i c a lf e a t u r e s ,u s u -a l l yi n t h e f o r m o f a b u l l o u s o r e r y t h e m a t o u sr a s h . P l u m b o p o r p h y r i ah a s o n l y b e e nd e s c r i b e di n af e w c a s e sb u t r e s e m b l e sa c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i ac l i n i c a l l y .O t h e rc o n d i -t i o n ss u c h a s h e r e d i t a r yt y r o s i n a e m i aa n d l e a dp o i s o n i n gm ay p r o d u c es e c o n d a r y a b n o r m a l i -t i e so f p o r p h y r i nm e t a b o l i s mw i t h s i m i l a rc l i n -i c a la n d b i o c h e m i c a lf e a t u r e s .

E i g h t yp e r c e n t o f p a t i e n t swh o h a v e i n h e r -i t e d haem b i o s y n t h e t i ce n z y m ed e f i c i e n c i e sn e v e r d e v e l o p s y m p t o m a t i cd i s e a s ea n d a r et h o u g h tt o b e " l a t e n tp o r p h y r i c s " . 4R e l a t i v e l yl i t t l ep r o g r e s s h a s b e e n m a d e i n p r e d i c t i n gwh o w i l ld e v e l o pc l i n i c a lf e a t u r e s , 5a l t h o u g hw o m e n s e e mt o b e a t m u c h g r e a t e rr i s kt h a nm e n .T h e c h a r a c t e r i s a t i o no f i n d i v i d u a lm o l e c -u l a rd e f e c t si n t h e g e n e s e n c o d i n gt h e haemb i o s y n t h e t i ce n z y m e sh a s l e dt o t h e i d e n t i f i c a -t i o n o f h o m o z y g o u sf o r m s - f o r e x a m p l e ,h a r d e r o p o r p h y r i a ,t h e h o m o z y g o u sf o r m o fc o p r o p o r p h y r i a . 6T h e s e a r e o f t e n a s s o c i a t e dw i t h more f l o r i dc l i n i c a lf e a t u r e s .

R e c e n td e v e l o p m e n t si n m o l e c u l a rg e n e t i c smake t h e a c c u r a t ed i a g n o s i so f p o r p h y r i ap o s -s i b l ei n t h e p r o b a n da sw e l la s a l l o w i n gg e n e t i cc o u n s e l l i n ga n d s c r e e n i n gi n f a m i l ym e m b e r s .A p p r o p r i a t ea d v i c e o n a v o i d i n g p o t e n t i a l l yp o r p h y r i n o g e n i cd r u g s h a s b e e n s h o w n t or e d u c e t h e i n c i d e n c eo f a t t a c k s . 7The p r e v a -l e n c eo f t h e p h e n o t y p em ay b e i n c r e a s i n g , 7m a k i n gd e t e c t i o n o f a p p a r e n t l yl a t e n tc a r r i e r smore i m p o r t a n t .W h e r e a sa d v a n c e sh a v eb e e nm ade i n t h e d i a g n o s t i ct e s t sa v a i l a b l e ,p i t f a l l si n d i a g n o s i sa r es t i l lcom m o n 8 r e s u l t i n gi n t h ef a l s e b e l i e f t h a t " p o r p h y r i a h a s b e e ne x c l u d e d " . F i n a l l y ,a r e c e n t f a m i l y s t u d y 9f o u n da h i g h e r i n c i d e n c eo f g e n e r a l i s e da n x i -e t y d i s o r d e r i n " l a t e n t "r e l a t i v e so f p a t i e n t sw i t h a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a ,r a i s i n gd o u b t s a s t o t h e r e l a t i o nb e t w e e np h e n o t y p ea n d g e n o t y p ei n s o - c a l l e d" l a t e n t "c a r r i e r s .

H i s t o r i c a la s p e c t sT h e f i r s td e s c r i p t i o no f a c u t e p o r p h y r i aa s ac l i n i c a ls y n d r o m ewa s i n 1 8 8 9 b y S t o k v i s . ' The a t t a c ko c c u r r e da f t e rt h e a d m i n i s t r a t i o no f s u l p h o n a l ,a d r u g w h i c hh a d b e e n i n t r o -d u c e da s a h y p n o t i ca y e a r e a r l i e r .C o n g e n i t a le r y t h r o p o i e t i cp o r p h y r i awa s r e c o g n i s e da s a ni n b o r n e r r o r o f m e t a b o l i s mb y G a r r o d i n1 9 2 3 . 1 "I m p o r t a n tw o r ko n t h e d e s c r i p t i o no ft h e c l i n i c a lc o n d i t i o no r i g i n a t e di n a r e a s w h e r et h e i n c i d e n c e o f p o r p h y r i a wa s h i g h - f o r

e x a m p l e , a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a i nS w e d e n ' 2a n d v a r i e g a t ep o r p h y r i ai n C a p eT o w n . ' 31 4P o r p h y r i ah a s become t o p i c a li n t h eU n i t e dK i n g d o mi n t h e p a s t f e w d e c a d e sa s a

r e s u l to f t h e h y p o t h e s i s o f M c A l p i n ea n dH u n t e r ' 5t h a tG e o r g eI I I ' s f r e q u e n t b o u t s o fi n s a n i t yw e r e d u e t o p o r p h y r i a ,a l t h o u g ht h i sv i e w i s s t i l lc o n t r o v e r s i a l . ' 61 7 P o r p h y r i ah a sa l s ob e e n i m p l i c a t e di n v a n G o g h ' s i l l n e s s ' 8a n d i n t h e o b s t e t r i ch i s t o r yo f Queen A n n e . ' 9

W a l d e n s t r o mi n S w e d e n 2 0a n d D e a n i nS o u t hA f r i c a ' "h a v e commented o n t h e r a r i t yo f m a n i f e s tp o r p h y r i ab e f o r e t h e i n t r o d u c t i o n

o f p o r p h y r i n o g e n i cd r u g s s u c h a s b a r b i t u r a t e sa n d s u l p h o n a m i d e s .I n S o u t h A f r i c a ,w h e r et h e 2 0 o r i g i n a lF r e e B u r g h e r sh a v e m u l t i p l i e d1 2 5 0 0 f o l ds i n c et h e 1 7 t h c e n t u r y , t h i sa u t o -s o m a ld o m i n a n tc o n d i t i o nd i d n o t c o n f e r l i f et h r e a t e n i n gd i s a d v a n t a g e so n p e o p l ew i t h t h eg e n o t y p e .T h e w i d e s p r e a du s e o f p o t e n t i a l l yp o r p h y r i n o g e n i cd r u g s a n d g r e a t e ra l c o h o lc o n s u m p t i o nm ay h a v e l e dt o i n c r e a s e dc l i n i -c a l m a n i f e s t a t i o no f t h e u n d e r l y i n gg e n e t i cd e f e c t . 7

E p i d e m i o l o g yThe e s t i m a t e dg e n e f r e q u e n c yo f a c u t e i n t e r -m i t t e n tp o r p h y r i ai s 1 - 2 i n 1 0 0 0 0 2 0 ;h o w e v e r ,t h e r e i s g r e a tr e g i o n a lv a r i a b i l i t y .T h e p r e v a -l e n c e o f v a r i e g a t ep o r p h y r i a a m o n g t h eA f r i k a a n sp o p u l a t i o no f S o u t hA f r i c a ,w h e r et h e i n t r o d u c t i o n o f t h e d i s o r d e r h a s b e e nt r a c e db a c kt o a D u t c hi m m i g r a n ti n 1 6 8 8 , ' 3i s1 i n 2 5 0 . T h e r e s u l t a n th i g h a w a r e n e s so f v a r -i e g a t ep o r p h y r i am ay h a v e r e s u l t e di n a nu n d e r e s t i m a t eo f t h e i m p o r t a n c eo f a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a . ' 6O t h e r t h a n i n S o u t hA f r i c a ,a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i as e e m st ob e t h e m o s t c o m m o n , w i t h r a t i o so f a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a : v a r i e g a t ep o r p h y r i a :h e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i ao f 1 0 0 : 1 5 : 7 i nG e r m a n y 2 'a n d 1 0 0 : 5 0 : 2 6i n C z e c h o s l o v a k i a . 2 2I n a d d i t i o n t o t h e t h r ee a u t o s o m a ld o m i n a n ts u b t y p e s o f p o r p h y r i a m e n t i o n e da b o v e ,p l u m b o p o r p h y r i a ,a n a u t o s o m a lr e c e s s i v ec o n -d i t i o nw h i c h p r e s e n t s w i t h n e u r o p s y c h i a t r i cs y m p t o m s ,h a s b e e n d e s c r i b e d i n s i x c a s e sw o r l d w i d e 2 3a n d a l o c a l i s e dc l u s t e ro f c a s e s ,known a s " D o b s o n ' sc o m p l a i n t "( a c o m b i n a -t i o no f t h e e n z y m ed e f i c i t sr e s p o n s i b l ef o ra c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i aa n d v a r i e g a t ep o r p h y r i aw i t ha s i m i l a rc l i n i c a lp i c t u r e )h a sb e e n d e s c r i b e di n C h e s h i r e ,U K . 2 4A n o u t -b r e a k o f" s e c o n d a r yp o r p h y r i a "o c c u r r e di nT u r k e ya f t e rt h e e x p o s u r eo f 4 0 0 0p e o p l et o a

f u n g i c i d e ,h e x a c h o r o b e n z e n e ,r e s u l t i n gi n am i x e dp o r p h y r i cp i c t u r ei n m a n y p e o p l e a sw e l l a s t h e d e a t h o f m a n y i n f a n t st h r o u g hb r e a s t m i l k t r a n s m i s s i o n . 2 5P o r p h y r i ai s l e s sc o m m o n b e f o r e a d o l e s c e n c ea n d a f t e rt h em e n o p a u s e ,a n d s y m p t o m a t i cc a s e s a r e f o u rt i m e sm o r e c o m m o n i n women, w i t h a p a r t i c u -l a rp r e p o n d e r a n c ep r e m e n s t r u a l l y . 2 6

Wa l d e n s t r b m ' 2f i r s ts h o w e dt h e p r e s e n c eo fe x c e s sp o r p h y r i nm e t a b o l i t e si n a s y m p t o m a t i cr e l a t i v e so f p a t i e n t sw i t h a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i aa n d p r o p o s e dt h e n o w a c c e p t e dh y p o t h e s i so f a u t o s o m a ld o m i n a n c ew i t h v a r i -a b l e p e n e t r a n c e . M u s t a j o k i a n d K o s k e l o 2 7

m e a s u r e dp o r p h o b i l i n o g e nd e a m i n a s e

( P G B -D ) a c t i v i t yi n h e a l t h yF i n n i s hb l o o dd o n o r si na n a t t e m p tt o c a l c u l a t et h e p r e v a l e n c eo f t h eg e n o t y p e i n t h e p o p u l a t i o n .T h e y f o u n d

3 2 0



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3 2 1T h el i t d ei m i t a t o r - p o r p h y r i a :a n e u r o p s y c h i a t r i cd i s o r d e r

u n e q u i v o c a l l yl o wv a l u e s i n 0 A 4 %an d b o r d e r -l i n ec o n c e n t r a t i o n si n a f u r t h e r 0 - 4 % ,s u g g e s t -i n g a h i g h r a t e o f l a t e n tc a r r i e r s .T h u s t h ef r e q u e n c yo f t h e r e s p o n s i b l eg e n e s i n t h e p o p u -l a t i o ni s h i g h a n d more t h a n 8 0 % o f t h o s ewh oi n h e r i tt h e g e n e t ic d e f e c t d o n o t d e v e l o ps y m p t o m s . 4

T h e p r e v a l e n c eo f p o r p h y r i ai n p s y c h i a t r i cp o p u l a t i o n swas f i r s ti n v e s t i g a t e db y K a e l b l i n ge t a l , 2 8wh o f o u n dt h a t 3 5 o f 2 5 0 0 p s y c h i a t r i cp a t i e n t sa d m i t t e d t o a s h o r t t e r m i n t e n s i v ec a r e p s y c h i a t r i cu n i t h a d a p o s i t i v es c r e e n i n gW a t s o n - S c h w a r zr e a c t i o n .T w e l v e o f t h e s ewere c o n s i d e r e dt o h a v e m a n i f e s tacu te i n t e r -m i t t e n t p o r p h y r i aon c l i n i c a lg r o u n d s( p o i n tp r e v a l e n c e 0 4 8 % ) . A s i m i l a rs t u d y i nA u s t r a l i a , 2 9u s i n g q u a n t i t a t i v ePBG a n a l y s i sa l o n e , f o u n d a p r e v a l e n c eo f 0 O 1 6 % .T h er e s u l t so f t h e s e e a r l i e rs t u d i e sc a n b e c r i t i c i s e db e c a u s eo f t h e u s e o f a s i n g l et e s t , w h i c hi snow k n o w n t o h a v ea h i g h r a t e o f f a l s ep o s i t i v ea n d f a l s e n e g a t i v e r e s u l t s . 3 0T i s h l e r e t a ls c r e e n e dn e a r l y 4 0 0 0 p s y c h i a t r i ci n p a t i e n t s

a n d c a l c u l a t e da

p o i n tp r e v a l e n c eo f 0 - 2 1 % .I n

t h i ss t u d y , s c r e e n i n gwas b a s e di n i t i a l l yon t h eW a t s o n - S c h w a r t zr e a c t i o n ,w i t h 2 4 h o u ru r i n ea n a l y s i so f 5 - a m i n o l a e v u l i n i ca c i d ( A L A )a n dp o r p h o b i l i n o g e n( P B G )i n t h o s e w i t h a p o s i -t i v er e s u l t .O f t h e 7 0 wh o s c r e e n e dp o s i t i v e ,e i g h twere t h o u g h t t o h a v e m a n i f e s t acu tei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i aon t h e b a s i so f f u r t h e rt e s t s , i n c l u d i n g as s ay o f t h e enzyme PBGd e a m i n a s e .I n a f u r t h e r 1 0 p o s i t i v ep a t i e n t s ,acu te i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i awas t h o u g h tn o tt o b e a e t i o l o g i c a l l yr e l a t e dt o t h e i rs y m p t o m s ,d e s p i t e a b n o r m a l enzyme c o n c e n t r a t i o n s ,b e c a u s eo f t h e a b s e n c eo f r a i s e d u r i n a r yp o r -p h y r i n precursors . M o s t o f t h e p a t i e n t sd e s c r i b e d i n t h e s e s t u d i e sh a d d i a g n o s e so fs c h i z o p h r e n i a , s c h i z o a f f e c t i v ed i s o r d e r , o ra t y p i c a lp s y c h o s e s .

These e s t i m a t e s seem t o r e p r e s e n t ani n c r e a s e dp r e v a l e n c eo f b o t h l a t e n ta n d m a n i -f e s t p o r p h y r i a i n p s y c h i a t r i cp o p u l a t i o n s .H o w e v e r ,t h e r e ar e s i g n i f i c a n tm e t h o d o l o g i c a lp r o b l e m sw i t h t h e s t u d i e st o d a t e ;i n p a r t i c u -l a r ,g i v e nt h e w i d eg e o g r a p h i c a lv a r i a b i l i t y ,t h ea b s e n c eo f c o n t r o l g r oups . I t r e m a i n su n c l e a rw h e t h e rp o r p h y r i awas c a u s a l l yr e l a t e dt o t h ep s y c h i a t r i cd i s o r d e rs e e n . A n a l t e r n a t i v ee x p l a -n a t i o n i s t h a t p o r p h y r i am o d i f i e s an a l r e a d yp r e s e n t p s y c h i a t r i cd i s o r d e r i n a way w h i c hmak es p a t i e n t smore l i k e l yt o b e a dm i t t e dt oh o s p i t a l ,s u c h as b y w o r s e n i n gs y m p t o m s o ri n d u c i n ga p p a r e n t " d r u g r e s i s t a n t "o r r e f r a c -t o r y cases. E q u a l l y , no s y s t e m a t i cf o l l o w ups t u d i e s h a v e b e e n p e r f o r m e don t h e e f f e c to fr e m o v i n gp o r p h y r i n o g e n i cagents f r o m s u c hp a t i e n t s 'm e d i c a t i o nr e g i m e n s ,a l t h o u g hcas er e p o r t s s u g g e s t t h a t e a r l yi m p r o v e m e n t smayo c c u r. 3 1 3 2

B i o c h e m i s t r yT he h ae m b i o s y n t h e t i cp a t h w a yi s t i g h t l ycon-t r o l l e db y s e v e r a l m e c h a n i s m sa l l o w i n gr a p i d

a d j u s t m e n tw h e n d e m a n d f o r h a e m ,t h e e n dp r o d u c t , c h a n g e s . T h e f i r s t enzyme i n t h ep a t h w a y ,ALA s y n t h a s e ,i s an i m p o r t a n tp a r to f t h i sr e g u l a t i o na n d seems t o b e t i s s u es p e -

c i f i c ,w i t h d i f f e r e n tg e n e s e n c o d i n gb o t h l i v e ra n d e r y t h r o i di s o e n z y m e s .T h u s t h e h e p a t i ci s o e n z y m eo f A LA i s i n d u c i b l ewhen d e m a n df o rh a e m r i s e sb u t t h e e r y t h r o i di s o e n z y m ei sp r o d u c e d t o s u b s e r v e t h e mo r e c o n s t a n td e m a n df o r h a e m o g l o b i ns y n t h e s i s .H e p a t i ch a e m b i o s y n t h e s i si s u n d e rn e g a t i v ef e e d b a c kt h r o u g ht h e a c t i v i t yo f ALA s y n t h a s e .E n z y m et u r n o v e ri s h i g h ,w h i c hp e r m i t sr a p i da d j u s t -

m e n t . 3 3F e e d b a c kc a n b e m e d i a t e da t t h e

s t a g e so f t r a n s c r i p t i o na n d t r a n s p o r ti n t om i t o -c h o n d r i a ,a sw e l la sb y p o s t - t r a n s l a t i o n a la c t i v -i t y o f t h e e n z y m e i t s e l f .T h e s y s t e m i se x q u i s i t e l ys e n s i t i v et o r a p i d o s c i l l a t i o n si nhaem d e m a n d . 2 3

I n t h e p o r p h y r i a s ,a p a r t i a le n z y m ed e f i -c i e n c y l e a d st o o v e r p r o d u c t i o no f p r e c u r s o r ss u c ha sA LA a n d P B G , w h i c hm a y i n d u c et h ec l i n i c a lp i c t u r eb y a c t i n ga s f a l s en e u r o t r a n s -m i t t e r s .A l t e r n a t i v e l y ,t h ec l i n i c a lp i c t u r em ayb e c a u s e db y h aem d e f i c i e n c y . 3 4T h e r e c e n td e v e l o p m e n to f a mouse m o d e lf o ra c u t e i n t e r -m i t t e n tp o r p h y r i a 3 5s h o u l dh e l p t o r e s o l v et h i si s s u e .T a b l e 1 s h o w st h eb i o s y n t h e t i cp a t h w a yf o rh aem w i t h t h e p o r p h y r i as u b t y p e sc a u s e db y e n z y m ed e f i c i e n c ya l o n g t h i s p a t h w a y .S e c o n d a r yp o r p h y r i ar e s u l t si n a s i m i l a rb i o -c h e m i c a la n dc l i n i c a lp i c t u r et o t h e m i x e dp o r -p h y r i a s .T he e x c l u s i o no f t o x i n s - f o re x a m p l e ,a l c o h o l ,l e a d o r h e x a c h l o r o b e n z e n e - a sac a u s e i s i m p o r t a n t . H e r e d i t a r yt y r o s i n a e m i at y p e 1 , d u e t o a p a r t i a ld e f i c i e n c yo f t h ee n z y m e f u m a r y l a c e t o a c e t a t e h y d r o l y a s e ,r e s u l t si n a s e c o n d a r yd e f i c i to f A LA d e h y -d r a t a s e ,c a u s i n g a s i m i l a rc l i n i c a la n d b i o -c h e m i c a lp i c t u r et o p l u m b o p o r p h y r i a . ' 6L e a di n h i b i t sA LA d e h y d r a t a s e ,a s w e l la s s e v e r a lo t h e r e n z y m e si n t h e haem b i o s y n t h e t i cp a t h -wa y a n d m ay p r o d u c eb o t h a n a c u t e c r i s i sa sw e l la s a c h r o n i cn e u r o p a t h yw i t h i n t e l l e c t u a ld e c l i n ea n d o t h e rm e n t a lc h a n g e s . 3 7

P a t h o g e n e s i sB o t h n e u r o l o g i c a la n d g a s t r o i n t e s t i n a ls y m p -t o m sa r e t h o u g h tt o r e s u l tf r o mn e u r o n a ld y s -f u n c t i o n .H i s t o l o g i c a lf i n d i n g si n p e r i p h e r a la n d a u t o n o m i cn e r v e si n c l u d eo e d e m a ,i r r e g u -l a r i t yo f t h e m y e l i n s h e a t h s ,t h i n n e d a n di r r e g u l a ra x o n s , a x o n a l v a c u o l i s a t i o n ,a n dd e g e n e r a t i o n a n d c e l l u l a r i n f i l t r a t i o n . ' 8E l e c t r o p h y s i o l o g ys h o w s m u s c l ed e n e r v a t i o n

a n d d e c r e a s e dm o t o rn e r v ec o n d u c t i o nv e l o c i -t i e s . ' 9T h e p a t h o g e n e s i so f t h e c e r e b r a lm a n i -f e s t a t i o n s ,h o w e v e r , r e m a i n s u n c l e a r .Th em a i nh y p o t h e s e sa r em e t a b o l i ca b n o r m a l i t i e s ,i s c h a e m i a ,d e m y e l i n a t i o n ,a n do x i d a t i v es t r e s s .P a t h o l o g yo f t h e C NS i n c l u d e sv a c u o l i s a t i o no f n e u r o n s ,f o c a lp e r i v a s c u l a rd e m y e l i n a t i o n ,a n d r e a c t i v eg l i a l p r o l i f e r a t i o n . 4 0U n f o r -t u n a t e l y ,p o s t m o r t e mp a t h o l o g i c a lf i n d i n g sb e a r l i t t l er e l a t i o nt o t h e c l i n i c a lf e a t u r e si nl i f e ,s u p p o r t i n gt h e t h e o r y t h a t m a n y o f t h ec l i n i c a lf e a t u r e sm ay b e c a u s e db y p r o f o u n dm e t a b o l i ca b n o r m a l i t i e s .

O n e h y p o t h e s i si s t h a t ALA m ay d i s t u r b

n e u r o p h y s i o l o g i c a lm e c h a n i s m st h r o u g h i t ss t r u c t u r a ls i m i l a r i t yt o y - a m i n o b u t y r i ca c i d( G A B A ) . 4 1O t h e r sh a v ep r o p o s e dt h a tm u l t i f o -c a l i s c h a e m i ai s r e s p o n s i b l e ,t h r o u g h v a s o -



4/11

C r i m l i s k

s p a s m .B l a c ke t a l 4 2s h o w e dr e v e r s i b l ea n g i o -g r a p h i c c h a n g e s ,i n d i c a t i n ga r t e r i a lv a s o s p a s mi n p o r p h y r i c e n c e p h a l o p a t h y . K i n g a n dB r a g d o n 4 3d e s c r i b e dt h e M RI f i n d i n g si n a2 0y e a r o l d w o m a n w i t h a n a c u t e ,d r u g i n du c e da t t a c ko f a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i ac h a r a c -t e r i s e db y a b d o m i n a lp a i n ,n a u s e a ,v i s u a l h a l -l u c i n a t i o n s , l e t h a r g y ,a n d s e i z u r e s .O n t h ee i g h t h d a y M RI s h o w e dm u l t i p l eh i g h s i g n a l

i n t e n s i t yl e s i o n s ,p r e d o m i n a n t l yi n f r o n t a la n dp a r i e t a l l o b e s .W h e n s h e w a sa s y m p t o m a t i c1 0d a y s a f t e rt r e a t m e n t ,t h e l e s i o n sh a d r e s o l v e d .T h u n e l le t a l 4 4p r o p o s e dt h a to x i d a t i v es t r e s sw a s i m p o r t a n ti n t h e c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sa n d f r e e r a d i c a lf o r m a t i o nm ay c o n t r i b u t et ot h e s o m e t i m e s i r r e v e r s i b l ep a t h o l o g i c a lc h a n g e s . 4 0C o m p l e m e n ta c t i v a t i o na n d m e d i a -t o r s o f i n fl a m m a t i o n h a v ea l s ob e e n i m p l i -c a t e d . 4 5I n v a r i e g a t ep o r p h y r i aa n d h e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i a ,f r e er a d i c a l sp r o d u c e db y t h ea b s o r p t i o no f s o l a re n e r g yr e s u l ti n e r y t h e m ao r b u l l o u s l e s i o n s . 2 3S k i n h i s t o l o g yi s c h a r a c -t e r i s e db y h o m o g e n e o u sP A S p o s i t i v et h i c k e n -i n g a n d I g Gd e p o s i t i o ni nv e s s e lw a l l s .

P r e c i p i t a t i n ga g e n t sA p a r t i a ld e f i c i e n c yi n o n e o f t h e e n z y m e so fhaem b i o s y n t h e s i si s n o t u s u a l l ys u f f i c i e n t t or e s u l ti n t h e c l i n i c a ls y n d r o m e .M a n y p e o p l ew i t h t h e g e n e t i ca b n o r m a l i t yn e v e r d e v e l o ps y m p t o m s ,d e s p i t ee x p o s u r et o h i g h d o s e s o fp o r p h y r i n o g e n i ca g e n t s ,a n d i t i s l i k e l yt h a tt h e r ea r e o t h e r f a c t o r sw h i c h m o d i f y t h er e s p o n s e o f t h e b o d y . Most o f t h e a g e n t sw h i c hp r e d i s p o s et o t h e c l i n i c a lp i c t u r eo f p o r -p h y r i a d e p l e t ei n t r a c e l l u l a rh a e m , w h i c h i st h o u g h tt o b e d u e t o i n c r e a s e dp r o d u c t i o no ft h e h a e m o p r o t e i nc y t o c h r o m eP - 4 5 0 . T h i sm ay b e c a u s e db y i n d u c t i o no f t h e c y t o c h r o m eP - 4 5 0 e n z y m es y s t e m ,d e p l e t i o no f f r e ehaemd u e t o d i r e c ti n h i b i t i o no f i t s s y n t h e s i s ,o rd i r e c td e g r a d a t i o no f h a e m . 4 6

M a n y p a t i e n t sp r e s e n t i n gw i t h a c u t e a t t a c k sh a v e i n g e s t e da known p o r p h y r i n o g e n i cd r u gw h i c hc o u l d a c c o u n tf o rt h e a t t a c k . 4 7A c o m -m i t t e e h a s b e e n s e tu p t o c o m p i l ea d a t a b a s eo n t h e p o r p h y r i n o g e n i c i t yo f d r u g s . 4 8T h e c u r -r e n t l i s t o f d r u g s t h o u g h tt o b e p o r p h y r i n o -g e n i ci s l o n g a n d d e t a i l sc a n b e f o u n d i n t h eB r i t i s hN a t i o n a lF o r m u l a r y 4 9o r o b t a i n e df r o mt h e P o r p h y r i a R e s e a r c h G r o u p i n C a r d i f f( P o r p h y r i a R e s e a r c h U n i t ,D e p a r t m e n to fM e d i c a l B i o c h e m i s t r y ,H e a t h P a r k ,C a r d i f fC F 4 4XN, U K ) . C o m m o n c u l p r i t si n c l u d ea n t i b i o t i c ss u c h a s s u l p h o n a m i d e sa n d ,e r y -

T a b l e2 D r u g sp r o b a b l ys a f ei np o r p h y r i a

S y m p t o m s S a f et r e a t m e n to p t i o n s

P a i n N a r c o t i c s - f o re x a m p l e ,c o d e i n e ,m o r p h i n eP a r a c e t a m o l ,a s p i r i n

H y p e r t e n s i o n / t a c h y c a r d i a P r o p r a n o l o lA n x i e t y / s l e e p l e s s n e s s P r o p r a n o l o l ,l o r a z e p a m ,c h l o r a lh y d r a t eN a u s e a / v o m i t i n g C h l o r p r o m a z i n e ,p r o m a z i n e ,c y c l i z i n eD e l i r i u m / p s y c h o s i s P h e n o t h i a z i n e s - f o re x a m p l e , c h l o r p r om a z i n e ,

t r i f l u o p e r a z i n e ,d r o p e r i d o lS e i z u r e s L o r a z e p a m ,p a r a l d e h y d e ,b r o m i d e s ,

G a b a p e n t i nD e p r e s s i o n L o f e p r a m i n eI n f e c t i o n P e n i c i l l i n s ,a m i n o g l y c o s i d e sC o n s t i p a t i o n L a c t u l o s e ,n e o s t i g m i n e

t h r o m y c i n ,s e d a t i v e ss u c ha sb a r b i t u r a t e s ,b e n -z o d i a z e p i n e sa n d s u l p i r i d e ,h o r m o n ep r o d u c t ss u c h a s t h e o r a l c o n t r a c e p t i v e s ,a n a b o l i cs t e r o i d s ,hormone r e p l a c e m e n tt h e r a p y a n dt a m o x i f e n ,a n t i e p i l e p t i c ss u c h a s p h e n y t o i na n d c a r b a m a z e p i n e ,d r u g s o f a b u s ei n c l u d i n gc o c a i n ea n d a m p h e t a m i n e s ,a s w e l la s m anyc o m m o n l y p r e s c r i b e dd r u g s s u c h a s a n t i h i s t a -m i n e s , d i u r e t i c s ,b a c l o f e n , m e t o c l o p r a m i d e ,

m a n y o f t h e t r i c y c l i ca n t i d e p r e s s a n t s , a n dd i c l o f e n a c .T a b l e 2 s h o w sa l i s to f d r u gsw h i c ha r e g e n e r a l l yt h o u g h tt o b e s a f ea n d c a n b eu s e d i n t h e t r e a t m e n to f a n a c u t e p o r p h y r i ca t t a c k .

A l c o h o lh a s l o n gb e e n n o t e d t o p r e c i p i t a t ea c u t e a t t a c k so f p o r p h y r i ai n some p a t i e n t s .E t h a n o l , a l t h o u g h a g o o d i n d u c e r o f t h ec y t o c h r o m eP - 4 5 0 s y s t e mi n v i t r o ,i t i s a l e s sp o t e n t i n d u c e r i n i n t a c tr a t s . 5 0I n h u m a n s ,t h e r ei s w i d e v a r i a b i l i t yi n a l co h o l t o le r a n cea m o n g p o r p h y r i cp a t i e n t s . 5 'T h e e v i d e n c et h a ta l c o h o li t s e l fi s p o r p h y r i n o g e n i ci s c o n f l i c t i n g .T h u n e l l e t a1 5 0f a i l e dt o s h o w a r e l a t i o nb e t w e e nt h e amount o f a l c o h o lc o n s u m e d ,o rt h e f r e q u e n c yo f i n g e s t i o na n d t h e d e v e l o p -m e n t o f p o r p h y r i cs y m p t o m si n a c u t e i n t e r -m i t t e n t p o r p h y r i a .T h e i n t a k eo f somea l c o h o l i cb e v e r a g e s ,e s p e c i a l l yr e d w i n e a n dw h i s k y ,w a s s i g n i f i c a n t l yr e l a t e dt o s y m p t o m s .They p r o p o s e dt h a tl o n g c h a i na l c o h o l sa n dp o l y p h e n o l i cc o m p o u n d ss u c ha s t a n n i n sw e r er e s p o n s i b l ef o r i n d u c i n g p o r p h y r i c a t t a c k sr a t h e rt h a n e t h a n o li t s e l f .

S t a r v a t i o n m ay i n d u c e t h e a c t i v i t yo fh e p a t i cA LA s y n t h a s e ,a n e f f e c tw h i c hi s o v e r -c o m e b y t h e a dm i n i s t r a t i o no f g l u c o s e .Thusd i e t i n ga n d e a t i n gd i s o r d e r sm ay p r e c i p i t a t ea na c u t e a t t a c k .The m e c h a n i s mo f t h i se f f e c ti su n c e r t a i n ,b u t c a l o r i er e s t r i c t i o nh a s b e e ns h o w nt o b e a s s o c i a t e dw i t h a s i g n i f i c a n tr i s ei n u r i n a r ye x c r e t i o no f ALA a n d PBG, w h i c hi s r e v e r s e db y i n c r e a s e dc a r b o h y d r a t ei n t a k e . 5 2G l u c o s e m ay i n h i b i t ALA s y n t h a s e . 2 3O e s t r o g e na n d p r o g e s t e r o n ea gg r a v a t e p o r -p h y r i a 5 2a n d c y c l i ca t t a c k sm o s t c o m m o n l yo c c u r i n t h e l u t e a lp h a s e .T h e r e l a t i o nb e t w e e n c i g a r e t t es m o k i n ga n d r e c u r r e n ta t t a c k sm ay b e d u e t o m e t a b o l i ci n d u c t i o n o fh a e m . 5 3T h e c l a i m t h a ts t r e s s ,s u r g e r y ,a n di n f e c t i o na r e p r e c i p i t a n t sh a s n o t b e e n s u p -p o r t e db y p u b l i s h e dd a t a .A c u t ep o r p h y r i aw a sp r e v i o u s l yt h o u g h tt o b e r a r e b e f o r e a d o l e s -c e n c e ,p o s s i b l yb e c a u s ec h i l d r e na r e l e s sl i k e l yt o b e e x p o s e dt o p r e c i p i t a n t ss u c h a s d r u g so ra l c o h o l .T h e r e a r e r e c e n t r e p o r t so f a c u t ea t t a c k si n c h i l d r e n ,o f t e nr e l a t e dt o t h e u s e o fp o t e n t i a l l yp o r p h y r i n o g e n i cm e d i c a t i o n . 5 4 - 5 6

C l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n sT h e c l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n so f t h e p o r p h y r i a sa r e v a r i a b l ea n d t h e p o t e n t i a lf o rm i s d i a g n o s i si s g r e a t( t a b l e3 ) . 1 2 5 7 5 9

I n p a t i e n t sw i t h r e c o g n i s e da c u t e a t t a c k s ,t h e p r e m o r b i dp e r s o n a l i t ya n d m e n t a lh e a l t ho f p a t i e n t sb e t w e e na t t a c k ss e e m s n o r m a l . 6 0

T h e c l i n i c a lc o u r s em ay b e c h r o n i co r a c u t e onc h r o n i c , 6 'a n d e p i s o d e sm ay b e s e l fl i m i t i n go rp r o g r e s s i v e .T h e v a r i a b i l i t yo f t h e c l i n i c a lc o u r s e a s w e l l a s t h e e p i s o d i cn a t u r e a n d

3 2 2



5/11

T h el i t t l ei m i t a t o r - p o r p h y r i a :a n e u r o p s y c h i a t r i cd i s o r d e r

T a b l e3 S i g n sa n ds y m p t o m si n a c u t ep o r p h y r i a( m o s td a t a r e f e rt o a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a )

P e r c e n t a g eo f c a s e s

S t e i na n d M u s t a j o k ia n dWa l d e n s t r o m G o l d b e r g T s c h u d y N o r d m a n n1 9 5 7 1 2 1 9 5 9 7 1 9 7 0 5 8 1 9 9 3 5 9

S i g n sa n ds y m p t o m s n = 3 2 1 n= 5 0 n = 4 6 n =5 1

A b d o m i n a lp a i n 8 5 9 4 9 5 9 6M e n t a ls y m p t o m s 5 5 5 8 4 0 1 9C o n s t i p a t i o n 4 8 8 4 4 8 7 8P a i n e l s e w h e r e - 5 2 5 0 2 5V o m i t i n g 5 9 8 8 4 3 8 4M u s c l ew e a k n e s s 4 2 6 8 6 0 8H y p e r t e n s i o n 4 0 5 4 3 6 5 7T a c h y c a r d i a 2 8 6 4 8 0 7 9F e v e r 3 7 1 4 9 -R e s p i r a t o r yp a r a l y s i s 1 4 1 0 9 -C o n v u l s i o n s 1 0 1 6 2 0 1S e n s o r yl o s s 9 3 8 2 6 -

b i z a r r e f e a t u r e s mean t h a t p o r p h y r i amay g ou n d i a g n o s e da n db e p ut d o w n t o s o m a t i s a t i o n ,c o n v e r s i o nd i s o r d e r ,o r t o o t h e r p s y c h i a t r i cd i s o r d e r s .S e v e r a l a u t h o r s h a v e d e s c r i b e dp a t i e n t sl o n g i n c a r c e r a t e di n m e n t a lh o s p i t a l swh o ar e e v e n t u a l l y d i a g n o s e d w i t h p o r -

p h y r i a , 5 8 6 1 6 2a l t h o u g ht h e r e a r e no r e p o r t s ont h e o u t c o m e o f t h e s e p a t i e n t s .O f t h e 2 9 a t t a c k si n 2 5 p a t i e n t sa n a l y s e db y

R i d l e y , 3 81 0 p a t i e n t s d i e d . Sudden d e a t h sug-g e s t i n gc a r d i a ca r r y t h m i a swas t h e m o s t com-mon c a u s e o f d e a t h . L a t e r s t u d i e s h a v e shownl o w e r m o r t a l i t y r a t e s . K a u p p i n e n a n dM u s t a j o k i , 6 3a n a l y s i n g t h e i r s e r i e so f 2 0 6p a t i e n t s ,f o u n dt h a t b o t h t h e m o r t a l i t ya s s o c i -a t e d w i t h a t t a c k s a n d t h e r i s ko f f u r t h e r a t t a c k sh a s g r e a t l yr e d u c e dover t i m e , c o m m e n s u r a t ew i t h b e t t e rr e c o g n i t i o n ,i m p r o v e dt r e a t m e n tr e g i m e n s ,a n d c o u n s e l l i n go f p a t i e n t st o p r e -ven t r i s kt a k i n g b e h a v i o u r .T h e i r g r o u p h a sa l s oc o n f i r m e df i n d i n g sb y H a r d e l l 6 4s h o w i n gan i n c r e a s e di n c i d e n c eo f h e p a t o c e l l u l a rc a r c i -noma ( w h i c ha c c o u n t e df o r8 - 3 %o f d e a t h s i nt h e i rp o r p h y r i c p a t i e n t s )an d c h r o n i c r e n a lf a i l u r e( wh i c h a c c o u n t e df o r4 % o f d e a t h s ) .I np a t i e n t s wh o s u r v i v e a s ev e re a c u t e a t t a c k ,c o m p l e t er ecover y i s t h e r u l e ,a l t h o u g hr ecover ymay b e p r o t r a c t e d . D is t a lw e a k n e s sa n d s e n -s o r y l o s sar e t h e m o s t p e r s i s t e n tf e a t u r e s .

P h y s i c a lsymptoms an d s i g n sT h e n e u r o p a t h yi n p o r p h y r i a i s p r i m a r i l ym o t o r. W e a k n e s sb e g i n s i n t h e p r o x i m a lmus-c l e s ,arms more c o m m o n l y t h a n l e g s .P a r e s i si so f t e n f o c a la n d c r a n i a ln e r v e i n v o l v e m e n tmayoccu r, e s p e c i a l l yt h e I I I r d ,V I I t h ,a n d X t hnerves.38 C l i n i c a lp r o g r e s s i o n , w h i c h may b eg r a d u a l o r s t e p w i s e , can c o n t i n u ef o r up t of o u r w e e k sa f t e rw i t h d r a w a lo f t h e p r e c i p i t a t -i n g agent a n d r e c o v e r y may b e p r o t r a c t e d .Thep a t t e r n o f i n v o l v e m e n ti s ver y v a r i a b l e ,may b eu n i l a t e r a l? r b i l a t e r a l ,a n d may var y f r o md a yt o d a y . R e f l e x e s ar e u s u a l l y d i m i n i s h e d ,b u tex tenso r p l a n t a r s may o c c u r. G u i l l a i n - B a r r es y n d r o m e 6 5a n d l e a d p o i s o n i n gar e i m p o r t a n td i f f e r e n t i a ld i a g n o s e s . S e n s o r y i n v o l v e m e n t ,u s u a l l y i n t h e f o r m o f d y s t h a e s i a e ,o c c u r i n at h i r d o f cases , a n d may h a v ea b i z a r r ed i s t r i b u -

t i o n , 5 8w h i c hmay l e a d t o t h e s u s p i c i o n o fc o n -v e r s i o n d i s o r d e r ,b u t i s u s u a l l y r a p i d l yf o l l o w e d b y more u n e q u i v o c a ln e u r o l o g i c a ls i g n s .S p h i n c t e rd i s t u r b a n c ei s common a n d

s e i z u r e so c c u r i n n e a r l ya q u a r t e r o f c a s e s .A u t o n o m i c a ln e u r o p a t h yi s r e s p o n s i b l e f o rm a n y o f t h e s y s t e m i cf e a t u r e so f a c u t e p o r -p h y r i ai n c l u d i n ga b d o m i n a lp a i n ,v o m i t i n g ,c o n s t i p a t i o n ,h y p e r t e n s i o n ,a n d t a c h y c a r d i a .A b n o r m a la u t o n o m i cc a r d i a c r e f l e x e sh a v eb e e n shown t o o c c u r d u r i n g a n a t t a c k ,b u tr e g r e s s on r e m i s s i o n 6 6a n d a b n o r m a lg a s t r o i n -t e s t i n a lm o b i l i t yh a s a l s o b e e n f o u n d . 6 7S e i z u r e sm a y b e f o c a lo r g e n e r a l i s e da n d m a yr a r e l yb e t h e p r e s e n t i n gf e a t u r e o f p o r p h y r i a . 6 8A r e c e n t e p i d e m i o l o g i c a ls u r v e y f o u n d t h a ts e i z u r e sa r e l e s s c o m m o n t h a n p r e v i o u s l yt h o u g h t , w i t h a l i f e t i m ep r e v a l e n c eo f 5 1 %am o ng p a t i e n t sw i t h m a n i f e s ta c u t e i n t e r m i t -t e n t p o r p h y r i aa n d 2 - 2 % o f a l l t h o s e w i t h t h eg e n o t y p e . 6 9I n t h e U n i t e dK i n g d o m ,75% o fc a s e s o f v a r i e g a t ep o r p h y r i ah a v e s k i n l e s i o n sa l o n e ,t h e r e m a i n d e rd i v i d i n ge q u a l l yb e t w e e nm i x e da n d n e u r o p s y c h i a t r i ca l o n e .I n h e r e d i -t a r y c o p r o p o r p h y r i a ,s k i n l e s i o n sa l o n e a r eu n c o m m o n . C u t a n e o u sf e a t u r e si n v a r i e g a t ep o r p h y r i aa n d h e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i ac o m-

p r i s ep h o t o s e n s i t i v i t y ,s k i n f r a g i l i t y ,b u l l o u sl e s i o n s ,f a c i a lh y p e r t r i c h o s i s ,a n d h y p e r p i g -m e n t a t i o ni n a d d i t i o n t o t h e n e u r o p s y c h i a t r i cf e a t u r e s ,w h i c ha r e o t h e r w i s ei n d i s t i n g u i s h a b l ef r o mt h o s e o f a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .

P s y c h i a t r i cs y m p t o m sM o s t o f t h e l a r g e rc a s e s e r i e sh a v eb e e nu n d e r -t a k e n b y n e u r o l o g i s t so r p h y s i c i a n s ,t h u s" m e n t a ls y m p t o m s "a r e n o t f u l l yc h a r a c t e r i s e da n d t h e i ri n c i d e n c e i s l i k e l yt o h a v e b e e nu n d e r e s t i m a t e d .A n x i e t y ,r e s t l e s s n e s s ,i n s o m -n i a ,a n d d e p r e s s i o na n d p s y c h o s i so c c u ro f t e na n d m a y b e p e r s i s t i n gf e a t u r e s . 2 3D e t a i l e dp s y -c h i a t r i ca s s e s s m e n th a s b e e n l i m i t e d t o s m a l ls e r i e so r c a s e r e p o r t s .I n o n e f a m i l y ,a c u t ea t t a c k so f a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i ap r e -s e n t e da s a g g r e s s i v e ,i m p u l s i v eb e h a v i o u rw i t hd e p r e s s e d m o o d a n d s u i c i d a la t t e m p t s . 3 2O t h e r s h a v e d e s c r i b e d s c h i z o p h r e n i cs y m p -t o m ss u c ha ss o c i a lw i t h d r a w a l ,a u d i t o r yh a l l u -c i n a t i o n s ,p e r s e c u t o r y d e l u s i o n s ,a n dc a t a t o n i a 3 1 ;a f f e c t i v es y m p t o m sw i t h e m o t i o n a ll a b i l i t y ,i n s o m n i aa n d g r a n d i o s e d e l u s i o n s ;a n d c o n d u c td i s o r d e r w i t h d i s r u p t i v eb e h a v -i o u r ,e n c o p r e s i s ,a n d h y p e r a c t i v i t y . 5 4C o n -v e r s i o n d i s o r d e r ,c h r o n i c f a t i g u es y n d r o m e ,a n d s o m a t i s a t i o nd i s o r d e r m a y a l s ob e s u s -p e c t e d . 7 0T h e o c c u r r e n c eo f m o n t h l yl u t e a lp h a s ea t t a c k si nwomen , i n w h o m t h e d i s o r d e rs e e m st o b e mo r e c o m m o n , 7 'm a y l e a d t o t h ef a l s ed i a g n o s i so f p r e m e n s t r u a lt e n s i o n o rc y c l o i dp s y c h o s e sb e i n gm a d e a n d t h e e x a c e r -b a t i o n w i t h a l c o h o lm a y l e a d t o f a l s es u s p i -c i o n s o f e x c e s s i v ea l c o h o li n t a k e . 3 2P a i nc o n t r o lm a y p o s ep a r t i c u l a rp r o b l e m si n a c u t ea t t a c k s ,a n d m o r p h i n ed e r i v a t i v e sa r e o f t e np r e s c r i b e d ,a n d d r u g d e p e n d e n c yh a s b e e nr e c o r d e da n d m a y c a u s ec o n s i d e r a b l em a n a g e -m e n t p r o b l e m s . 7 2

S a n t o s ha n d M a l h o t r a 7 3d e t a i l e dt h e p r o -g r e s s i o no f p s y c h i a t r i cs y m p t o m a t o l o g yi n a 1 4y e a r o l d I n d i a n p a t i e n t ,wh o i n i t i a l l yd e v e l -o p e d a n i l l n e s sc h a r a c t e r i s e db y p s y c h o m o t o rr e t a r d a t i o n ,m u t e n e s s ,a n d f e a r f u l n e s sa l o n gw i t h a m i l d f e v e ra n d s e v e r e a b d o m i n a lp a i n .

3 2 3



6/11


7/11

3 2 5T h el i t t l ei m i t a t o r - p o r p h y r i a :a n e u r o p s y c h i a t r i cd i s o r d e r

a t r i co r p h y s i c a ld i s o r d e r .W h e n t h e r e i s ap h y s i c a la t t r i b u t i o nc o n c e i v a b l ef o rp s y c h i a t r i cs y m p t o m s , p a t i e n t sas w e l l as p h y s i c i a n san dp s y c h i a t r i s t so f t e n t h i n k t h a t t h e p h y s i c a ld i s -o r d e r o v e r r i d e s t h e p s y c h i a t r i co n e . I t i si m p o r t a n tt o r e c o g n i s et h a tp s y c h i a t r i csymp-t o m s s h o u l dn o t a u t o m a t i c a l l yb e p ut d o w n t op o r p h y r i a ,as t h i sw i l lt e n d t o d e p r i v ep a t i e n t so f more c o n v e n t i o n a lp s y c h i a t r i cmanage-

m e n t , b o t h p h a r m a c o l o g i c a la n d s o c i a l .F i n a l l y ,e v e n w h e n t h e d i a g n o s i si s f o r e m o s ti nt h e c l i n i c i a n s 'm i n d s , i t c a n b e m i s s e d i fa p p r o p r i a t e i n v e s t i g a t i o n s ,p a r t i c u l a r l yt h o s eu s i n gf a e c a ls p e c i m e n sa n d 2 4 h o u ru r i n e sam-p l e sar e n o t u n d e r t a k e n ,a n dr e p e a t e di f c l i n i c a ls u s p i c i o nr e m a i n sh i g h .

G e n e t i c sM o s t o f t h e acu te p o r p h y r i a sar e i n h e r i t e d i nan a u t o s o m a ld o m i n a n tmanner. P e n e t r a n c ei sl o w , w i t h as many as 8 0 % o f c a r r i e r sasympto -m a t i c . 4O c c a s i o n a lc o i n h e r i t a n c eo f t wo p o r -

p h y r i a sh a s b e e n d e s c r i b e d . 2 6 7 5T o d a t e ,m o s t

g e n e t i c c h a r a c t e r i s a t i o nh a s b e e n u n de r t a k e ni n acute i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .I n t h i sd i s o r -d e r ,PGB d e a m i n a s ea c t i v i t yi s p r e s e n t a t ac o n c e n t r a t i o no f a b o u t 50 % o f n o r m a l .T w oi s o e n z y m e sar e e n c o d e db y a s i n g l eg e n e ,w h i c hi s l o c a t e don chromosome 1 l q . 7 6O n e o ft h e s e i s o e n z y m e si s s p e c i f i ct o r e d c e l l s ;t h eo t h e r i s more u b i q u i t o u s . T h r e e s u b t y p e so facu te i n t e r m i t t e n t p o r p h y r i aar e r e c o g n i s e d .O n e ( l e s st h a n 5 % o f f a m i l i e s )a f f e c t so n l y t h eu b i q u i t o u si s o e n z y m e .T h i s i s i m p o r t a n tasas s ay o f t h e e r y t h r o i denzyme i s u s e d d i a g n o s -t i c a l l ya n d a n o r m a la s sa y d o e s n ot r u l eo utt h i sr a r e v a r i a n t .I n a f u r t h e r s u b t y p e ,f o u n di n1 5% o f f a m i l i e s ,t h e p r o d u c t o f t h e m u t a n ta l l e l ec r o s s r e a c t s i m m u n o l o g i c a l l y(CRIMp o s i t i v e )w i t h a n t i s e r u m t o t h e n o r m a le n z y m e , b u t w i t hi m p a i r e da c t i v i t y .O n l ya f e wm u t a t i o n sa r e f o u n d i n t h i s s u b g r o u p .T h ef i n a lt y p e , i n w h i c ht h e r e i s no i m m u n o l o g i c a lc ro s s r e a c t i v i t yw i t h t h e n o r m a l enzyme(CRIM n e g a t i v e ) ,i s f o u n di n 8 0 % o f f a m i l i e s .T h i s m o s t common g r o u p i s p a r t i c u l a r l yh e t -e r o g e n e o u s , w i t h more t h a n 2 0 s u b s t i t u t i o n s ,d e l e t i o n s ,a n d i n s e r t i o n s d e s c r i b e d . O v e r 1 0 0m u t a t i o n so f t h e PBG d e a m i n a s eg e n e h a v enow b e e ni d e n t i f i e da l t h o u g ha l lb u t t wo o c c u ri n o n l y a f e w f a m i l i e se a c h . A r ecen t a n a l y s i sb y W h a t l e ye t a 1 7 7f o u n dt h a t a b o u t a q u a r t e r

o f p a t i e n t si n t h e U n i t e dKi ngd o m p r e s e n t e dw i t h o u ta f a m i l yh i s t o r yan d 3 % o f a l l p a t i e n t sar e c a u s e db y d e novo m u t a t i o n s .A n i d e n t i c a lm u t a t i o nh a s r e c e n t l yb e e n d e s c r i b e di n 4 3 o f4 5 S o u t hA f r i c a np a t i e n t sw i t h v a r i e g a t ep o r -p h y r i a ,h o w e v e r ,i t was n o t p r e s e n t i n n i n eB r i t i s hp a t i e n t sw i t h v a r i e g a t ep o r p h y r i a .T h i si s t h o u g h tl i k e l yt o r e p r e s e n t t h e f o u n d e rg e n ed e f i c i ta s s o c i a t e dw i t h v a r i e g a t ep o r p h y r i ai n

S o u t hA f r i c a . 7 8

D i a g n o s i sM o s t r o u t i n e i n v e s t i g a t i o n sar e u n h e l p f u li nt h e d i a g n o s i so f p o r p h y r i a .L i v e r f u n c t i o nt e s t sa n d l i p i d smay b e a b n o r m a l ,b u t n o t i n v a r i -a b l y .M o r e s p e c i a l i s e di n v e s t i g a t i o n ss u c h ase l e c t r o p h y s i o l o g y 3 9o r M R I 4 3s h o w i n gf o c a ll e s i o n smay b e i n f o r m a t i v e ,b u t n o t d i a g n o s t i c .

A d i f f e r e n ta p p r o a c hs h o u l d b e t a k e n t od i a g n o s i s o f t h e s y m p t o m a t i cp a t i e n t s aso p p o s e dt o t h a t o f t h e a s y m p t o m a t i cr e l a t i v e .T h e s e c o n ds h o u l db e u n d e r t a k e na t a s p e c i a l -i s t l a b o r a t o r y . T h e c o n f i r m a t i o nt h a t p o r -p h y r i a i s a e t i o l o g i c a l l yr e l a t e d t o a p a t i e n t ' ss y m p t o m s ( a n d n o t a c as e o f l a t e n tp o r p h y r i a )r e q u i r e s t h e d e m o n s t r a t i o no f an e x c e s s o fp o r p h y r i n p r ecu r s o r s , i n d i c a t i n g s u b s t r a t ea c c u m u l a t i o na t t h e same t i m e as t h e o c c u r -r e n c e o f s y m p t o m s . T h e d e t a i l e d i n v e s t i g a t i o no f p o r p h y r i ai s c o m p l e x ;t h u s i t i s i m p o r t a n tt h a t c l i n i c i a n sh a v e some u n d e r s t a n d i n go f t h ei n v e s t i g a t i v eo p t i o n s a n d p i t f a l l s .O n c e t h ed i a g n o s i sh a s b e e nm a d e ,r e f e r r a lt o a s p e c i a l i s tc e n t r e i s a d v i s a b l e ,f o rf u r t h e r c h a r a c t e r i s a t i o no f t h e d i s o r d e r , a n d t o o f f e ra p p r o p r i a t ef u r -t h e r i n v e s t i g a t i o no f f a m i l ymemb er s .

S e v e r a ld i f f e r e n ts a m p l etypes c a n b e u s e di n t h e i n v e s t i g a t i o no f a p a t i e n t a n d t h e s e v a r yi n u s e f u l n e s sd e p e n d i n gon w h i c hs u b t y p eo fp o r p h y r i a i s b e i n g i n v e s t i g a t e d ( t a b l e4 ) .H e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i aa n d v a r i e g a t ep o r -p h y r i aar e d u e t o enzyme d e f i c i t sf u r t h e r downt h e b i o s y n t h e t i cp a t h w a ya n d t h e a c c u m u l a t e dp r e c u r s o r s ar e more f a ts o l u b l e .T h e s ep r e c u r -s o r s ar e p r e f e r e n t i a l l ye x c r e t e d i n f a e c e s ,w h e r e a s i n acu te i n t e r m i t t e n t p o r p h y r i a ,a b n o r m a l i t i e s a r e p r e d o m i n a n t l yi n u r i n e .P o r p h y r i n sar e v e r y l i g h ts e n s i t i v ea n d t h e r e -f o r e s a m p l e sm u s t b e s t o r e d i n t h e d a r k a n dt r a n s p o r t e dt o t h e l a b o r a t o r yas soon as p o s s i -b l e .T h e p o r p h y r i nc o n c e n t r a t i o ni n u r i n e i sr e d u c e db y 50 % i n 2 4 h o u r s u n d e r n o r m a l

T a b l e4 I n v e s t i g a t i o n si n t h en e u r o p s y c h i a t n i cp o r p h y r i a s

U n i n e F a e c e s B l o o d

A LA P B G URO C O P R O COPRO P R O TO E n z y m e s N o t e s

P l u m b o p o r p h y r i a H i g hi n M a y b e R a i s e di n R a i s e di n 4 AIA d e h y d r a t a s e R a r ea t t a c k r a i s e di n a t t a c k a t t a c k

a t t a c kA c u t ei n t e r m i t t e n t V e r yh i g h V e r yh i g h U s u a l l y M a y b e M a y b e M a y b e 4 P B Gd e a m i n a s e Enzyme m ay b e n o r m a lp o r p h y r i a i n a t t a c k i n a t t a c k r a i s e di n r a i s e d r a i s e d r a i s e d ( n o r m a li n a m i n o r i t y ) i n a m i n o r i t yo f p a t i e n t s

a t t a c kH e r e d i t a r y R a i s e di n R a i s e di n M ay b e U s u a l l y U s u a l l y M i l d l y 4 C o p r o p o r h y r i n o g e n U r i n eo f t e n n o r m a lc o p r o p o r p h y r i a a t t a c k a t t a c k r a i s e di n r a i s e d r a i s e d r a i s e d o x i d a s e b e t w e e na t t a c k s

a t t a c kVa r i e g a t ep o r p h y r i a R a i s e di n R a i s e di n U s u a l l y U s u a l l y M i l d l y R a i s e d l P r o t o p o r p h y r i n o g e n 7 5% o f a t t a c k sa r e

a t t a c k a t t a c k r a i s e di n r a i s e d r a i s e d o x i d a s e c u t a n e o u so n l ya t t a c k

A LA = 5 - A m i n o l a e v u l i n i ca c i d ;P B G = p o r p h o b i l i n o g e n ;URO = u r o p o r p h y r i n o g e n ;C O P R O= c o p r o p o r p h y r i n o g e n ;PROTO = p r o t o p o r p h y r i n o g e n .



8/11


9/11

T h el i t t l ei m i t a t o r - p o r p h y r i a :a n e u r o p s y c h i a t r i cd i s o r d e r

c o u n s e l l i n ga t c e n t r e so f e x c e l l e n c e ,8 7% o fp a t i e n t sw i t h i n d u c i b l ep o r p h y r i ac o n t i n u e dt od r i n k a l c o h o l ,d e s p i t er e p o r t i n gt h a ti t r e s u l t e di n c l i n i c a le x a c e r b a t i o no f t he d i s e a s e .P a t i e n t ss h o u l da l s ob e w a r n e da b o u t t h e i m p o r t a n c eo f m a i n t a i n i n ga h i g h c a r b o h y d r a t ed i e ta n d o ft h e p o t e n t i a ld a n g e ro f i n t e r c u r r e n ti n f e c t i o n sa n dd i e t i n ga n d e m o t i o n a ls t r e s s o r s .I n w o m e nw i t h a t t a c k sr e l a t e dt o m e n s t r u a t i o n ,s u p p r e s s -

i n g o v u l a t i o n w i t h t h e l u t e i n i s i n gh o r m o n e

r e l e a s i n gh o r m o n e (LHRH) a n a l o g u e ,B u s e r e l i n ,h a s b e e ns h o w nt o r e d u c et h e n u m -b e r o f a t t a c k s . 8 7W h e n e x p o s u r et o a p r e c i p i -t a n th a s t a k e np l a c e ,h a e m a t i nc a n b e i n i t i a t e dp r o p h y l a c t i c a l l yi f t h e c o n s e q u e n c e sa r el i k e l yt o b e s e v e r e .

I d e n t i f i c a t i o no f c a r r i e r sT h e i d e n t i f i c a t i o no f c a r r i e r si n t h e f a m i l ys h o u l db e u n d e r t a k e nw h e r e v e rp o s s i b l e .B o t hp a t i e n t sa n d c a r r i e r ss h o u l db e g i v e na d v i c eo nt h e l i k e l yp r e c i p i t a n t so f p o r p h y r i a .I n a d d i -t i o n ,c a r r i e r sa s w e l la s p a t i e n t ss h o u l dw e a rm e d - a l e r tb r a c e l e t si n c a s e o f t h e n e c e s s i t yf o re m e r g e n c yt r e a t m e n t .I t i s c u r r e n t l yunknownw h a t p r o p o r t i o no f a s y m p t o m a t i cc a r r i e r sg oo n t o d e v e l o ps y m p t o m sa n d a c u t ea t t a c k sc a nb e f a t a l ;t h e r e f o r e ,a d v i c e s h o u l db e g i v e n t oa l l . P a t i e n ta n d c a r e rs u p p o r t g r o u p s h a v eb e e n s e tu p i n c o n j u n c t i o nw i t h s o m ec e n t r e sa n d t h i sh a s p r o v e db e n e f i c i a l ,p a r t i c u l a r l yi nt h e l i g h to f r e c e n t p u b l i c i t ya b o u t p o r p h y r i a ,w h i c hh a s r e s u l t e di np a t i e n t sf e a r i n gi n c i p i e n tm a d n e s s .

C o n c l u s i o nThe p o r p h y r i a sa r er a r eb u t i m p o r t a n td i s o r -d e r s .T h e i r r e c o g n i t i o ni s i n c r e a s i n g l yi m p o r -t a n t i n v i e w o f t h e w i d e s p r e a d u s e o fp o t e n t i a l l yp o r p h y r i n o g e n i ca g e n t s .W h e t h e rp o r p h y r i ai s o f r e l e v a n c ei n c h r o n i cp s y c h i a t r i ci l l n e s sr e m a i n sc o n t r o v e r s i a l .No s t u d i e st od a t eh a v es a t i s f a c t o r i l yc o n s i d e r e dt h ei s s u eo f ac o n t r o lp o p u l a t i o n .T he h i g h l yv a r i a b l en a t u r eo f n e u r o l o g i c a la n d p s y c h i a t r i cs y m p t o m si na c u t e p o r p h y r i aa d d s t o t h e d i f f i c u l t yi n m a k -i n ga d i a g n o s i s .T he p o t e n t i a lf o r i a t r o g e n i ca t t a c k si n b o t h u n s u s p e c t e da n d d i a g n o s e dp a t i e n t ss h o u l db e r e c o g n i s e d .T r e a t m e n tm ayw o r s e no r p r o l o n gb o t h p s y c h i a t r i ca n d n e u r o -l o g i c a ls y m p t o m s .T h e r e a r ep a r t i c u l a rp r o b -l e m s a s s o c i a t e dw i t h t r e a t i n gp a t i e n t sw i t hc o e x i s t e n tp o r p h y r i aa n d p s y c h i a t r i cd i s o r d e r .

T h e r e i s s t i l lw i d e s p r e a dm i s u n d e r s t a n d i n ga m o n g c l i n i c i a n sw i t h r e g a r dt o t h e i n t e r p r e t a -t i o no f l a b o r a t o r yr e s u l t sa n d t h e t e c h n i q u e sc u r r e n t l yu s e d h a v e u n a c c e p t a b l yh i g h f a l s ep o s i t i v ea n df a l s en e g a t i v er a t e s .

F i n a l l y ,i t i s i m p o r t a n tt h a tp a t i e n t sa r ed i a g n o s e da n d f a m i l y m e m b e r s s c r e e n e dt oa v o i du n n e c e s s a r ye x p o s u r et op o t e n t i a l l yd a n -g e r o u sd r u g s , t h e r e b yr e d u c i n gm o r b i d i t ya n dm o r t a l i t yf r o mt h i sd i s o r d e r . 7I t h a n k P r o f e s s o r sM a r i a R o n , G e o r g eE l d e r ,a n d T i m o t h yP e t e r s f o r t h e i re n c o u r a g e m e n ta n d h e l p ,a n d a n a n o n y m o u sr e v i e w e rf o rh i sc o m m e n t s .

1 F i s c h e r H , O r t h H . D i e C h e m i ed e sP y r r o l s .Ne w Yo r k :J o h n s o n R e p r i n t ( L e i p s i g ,A k a d e m i s h c e Ve r l a g

G i i l e s c h a f tm b h , 1 9 3 4 ) , 1 9 6 8 .2 M a s s e yEW. N e u r o p s y c h i a t r i cm a n i f e s t a t i o n so fp o r p h y r i a .

J 7C l i nP s y c h i a t r y1 9 8 0 ; 4 1 : 2 0 8 - 1 3 .3 W a l d e n s t r o mJ . S t u d i e nu b e r p o r p h y r i e .A c t a M e d S c a n d

1 9 3 7 ; 9 2 ( s u p p l ) :1 - 2 4 .4 E l d e r GH. M o l e c u l a rg e n e t i c so f d i s o r d e r so f haem b i o s y n -

t h e s i s .J C l i nP a t h o l1 9 9 3 ; 4 6 : 9 7 7 - 8 1 .5 H i n d e r m a r s hJ T .Va r i a b l e p h e n o t y p i ce x p r e s s i o no f g e n o -

t y p i ca b n o r m a l i t i e si n t h e p o rp h y r i a s .C l i nC h i mA c t a1 9 9 3 ; 2 1 7 : 2 9 - 3 8 .

6 Nordmann Y , G r a n d c h a m pB , d e - Ve r n e u i l H , e t a l .H a r d e r o p o r p h y r i a :a v a r i a n th e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i a .7C l i nI n v e s t1 9 8 3 ; 7 2 : 11 3 9 - 4 9 .

7 K i r s c h R E, K o r da cV . E p i d e m i o l o g yo f a c u t e p o r p h y r i a .M o l e cA s p e c t sM e d 1 9 9 0 ;1 1 : 3 9 - 4 8 .8 B e n - C h e t r i tE , P u t t e r m a nC . S t i l lh a z y a f t e ra l lt h e s ey e a r s .N E n g l j M e d1 9 9 4 ; 3 3 1 : 9 3 4 - 8 .

9 P a t i en ceD A , B l a c k w o o dDHR, M c C o l lKEL, e t a l . A c u t ei n t e r m i t t e n tp o p h y r i aa n d m e n t a li l l n es s - a f am i l ys t u d y .A c t aP s y c h i a t rS c a n d1 9 9 4 ; 8 9 : 2 6 2 - 7 .

1 0 S t o k v i sB J .O v e rt w e e z e l d s a m eK l e u e r s t o f f e ni n U r i n ev a nZ i e k e n .Ne d T i j d s c h rG e n e e s k d1 8 8 9 ; 1 3 : 4 0 9 - 11 .

1 1 G a r r o dA E . I n b o r n e r r o r so f m e t a b o l i s m .2 n d e d . L o n d o n :H o d d e ra n d S t o u g h t o n ,1 9 2 3 .

1 2 W a l d e n s t r o mJ . T he p o r p h y r i a sa s i n b o r ne r r o r so f m e t a b o -l i s m .Am J M e d 1 9 5 7 ; 2 2 : 7 5 8 - 7 2 .

1 3 Dean G . T h ep o r p h y r i a s - as t o r yo f i n he r i ta n c ea n d e n v i r o n -m e n t ,2 n d e d .Ne w Yo r k :L i p p i n c o t t ,1 9 7 1 .

1 4 Ea l es L .P o r p h y r i a sa s s e e n i n C a p eTo w n - a s u r v e yo f2 5 0c a s e sa n d s o m er e c e n t s t u d i e s .S o u t hA f r i c a nJ o u r n a lo fL a b o r a t o r yM e d i c i n e1 9 6 3 ; 9 : 1 4 5 - 5 1 .

1 5 M c A l p i n eI , H u n t e rR . Th e " i n s a n i t y "o f G e o r g ei i i :a c l a s -s i cc a s eo f p o r p h y r i a .B M 3 1 9 6 6 ; 1 : 6 5 - 7 1 .

1 6 J e n k i n sT . T h e S o u t h A f r i c a n m a l a d y . N a t G e n e t1 9 9 6 ; 1 3 : 7 - 9 .

1 7 W a r r e nM J , J a y M , Hunt D M , e t a l . Th e m a d d e n i n gb u s i -n e s s o f K i n g G e o r g eI I I a n d p o r p h y r i a . T r e n d sB i o c h e mS c i1 9 9 6 ; 2 1 : 2 2 9 - 3 4 .

1 8 L o f t u s L S , A r n o l dWN . V i n c e n tv a n G o gh ' si l l n e s s :a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a ?BMJ 1 9 9 1 ; 3 0 3 : 1 5 8 9 - 9 1 .

1 9 P h i l l i p sV . Q u e e nA n n e ' s " s e v e n t e e nd i s a p p o i n t m e n t s " .M e d 3 ' A u s t1 9 9 2 ; 1 5 6 : 3 4 1 - 2 .

2 0 W a l d e n s t r o mJ . T h e p o r p h y r i a s .I n : M o o r e M R, M c C o l lKEL, R i m i n g t o nC , G o l d b e r gA , e d s .D i s o r d e r so f p o r -p h y r i nm e t a b o l i s m .Ne w Yo r k : P l e n u mM e d i c a l ,1 9 8 7 .

2 1 D o s s M . A c u t eh e p a t i cp o r p h y r i a s :a s t u d y o n 5 3 0 c a s e s .M ol A s p e c t sM e d 1 9 9 0 ; 1 1 : 4 4 - 5 .

2 2 K o r d a cV , B e r m a nJ , M a r t a s e kP , e t a l .H e p a t i cp o r p h y r i a si n C z e c h o s l o v a k i a .M o lA s p e c t sM e d 1 9 9 0 ; 1 1 : 4 2 .

2 3 K a p p a sA , S a s s aS ,G a l b r a i t hR A ,e t a l .T h e p o r p h y r i a s :I n :S c r i v e rC R , B e a u d e tA L , S l yWS, Va l l e D , e d s . T h ei n h e r i t e db a s i so fm e t a b o l i cd i s o r d e r .Ne w Yo r k : M cG r aw -H i l l ,1 9 9 5 .

2 4 M c C o l lK E , Thomps on G G , M o o r e M R, e t a l . C h e s t e rp o r p h y r i a :b i o c h e m i c a ls t u d i e so f a n ew f o r m o f a c u t ep o r p h y r i a .L a n c e t1 9 8 5 ; i i : 7 9 6 - 9 .

2 5 P e t e r sHA , G o c m e n A , C r i p p sD J , e t a l . E p i d e m i o l o g yo fh e x a c h l o r o b e n z e n e - i n d u c e dp o r p h y r i ai n T u r k e y :c l i n i c a la n d l a b o r a t o r yf o l l o w - u p a f t e r2 5 y e a r s .A r c h N e u r o l1 9 8 2 ; 3 9 : 7 4 4 - 9 .

2 6 M c C o l lKEL. T h e r a p yo fa c u t ep o r p h y r i a .Mo l A s p e c t sM e d1 9 9 0 ; 1 1 : 5 9 - 6 6 .

2 7 M u s t a j o k iP , K o s k e l oP . H e r e d i t a r yh e p a t i cp o r p h y r i a si nF i n l a n d .A c t aM e d S c a n d1 9 7 6 ; 2 0 0 :1 7 1 - 8 .

2 8 K a e l b i n gR , C r a i g J B , P a s s a m a n i c kB . U r i n a r yp o r p h o -b i l i n o g e n .A r c hG e nP s y c h i a t r y1 9 6 1 ; 5 : 4 9 4 - 0 8 .

2 9 McEwin R , Lawn J , J o n a s C T . A s u r v e y o f p o r p h y r i aa m o n g s tp s y c h i a t r i cp a t i e n t s .M e dJ A u s t 1 9 7 2 ; 2 : 3 0 2 - 6 .

3 0 B u t t e r yJ E .I s t h eW a t s o n - S c h w a r t zs c r e e n i n gm e t h o df o rp o r p h o b i l i n o g e nr e l a i b l e ?C l i nCh e m 1 9 9 5 ; 4 1 :1 6 7 0 - 1 .

3 1 T i s h l e rP V , Woodward B , O ' C o n n o rJ , e t a l . H i g h p r e v a -l e n c eo f a c u t ei n t e r m i t t a n tp o r p h y r i ai n a p s y c h i a t r i cp a t i e n tp o p u l a t i o n .Am

_P s y c h i a t r y1 9 8 5 ; 1 4 2 : 1 4 3 0 - 6 .

3 2 E l - S h a z l yM . A c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a :a f a m i l ys t u d y .B r yH o s pM e d 1 9 9 5 ; 5 3 : 1 6 9 - 7 0 .

3 3 J o r d a n P M , D a i l e y HA . B i o c h e m i s t r yo f p o r p h y r i n s .M o lA s p e c t sM e d 1 9 9 0 ; 11 : 2 1 - 3 7 .

3 4 Y e u n g - L a i w a hA C , M o o r e M R, G o l d b e r gA . P a t h o g e n e s i so f a c u t e p o r p h y r i a .Q J M e d 1 9 8 7 ; 6 3 : 3 7 7 - 9 2 .3 5 L i n d b e r gR L , P o r c h e rC , G r a n d c h a m pB , e t a l . P o r p h o -b i l i n o g e nd e a m i n a s ed e f i c i e n c yi nm i c ec a u s e sa n e u r o p a -t h y r e s e m b l i n gt h a t o f human h e p a t i c p o r p h y r i a .N a tG e n e t1 9 9 6 ; 1 2 : 1 9 5 - 9 .

3 6 C o s k u nT , O z a l p I , K o c a kN , e t a l . Type I h e r e d i t a r yt y r o s i n a e m i a :p r e s e n t a t i o no f 1 1 c a s e s .J I n h e r i tM e t a bD i s 1 9 9 1 ; 1 4 : 7 6 5 - 7 0 .

3 7 P h i l i pA T, G e r s o nB . L e a dp o i s o n i n gP a r t I . I n c i d e n c e ,e t i -o l o g y ,a n d t o x i c o k i n e t i c s .C l i nL a bM e d 1 9 9 4 ; 1 4 : 4 2 3 - 4 4 .

3 8 R i d l e yA . P o r p h y r i cn e u r o p a t h y .I n :Dyck P J ,Th o ma s P K,L a m b e r tEH, e d s .P e r i p h e r a ln e u r o p a t h y .P h i l a d e l p h i a :S a u n d e r s ,1 9 7 5 .

3 9 F l u g e lK A , D r u s c h k yK F . E l e c t r o m y o g r a ma n d n e r v e c o n -d u c t i o ni n p a t i e n t sw i t h a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .JN e u r o l1 9 7 7 ; 2 1 4 : 2 6 7 - 9 .

4 0 S w e e n e yV P , P a t h a kM A , A s b u r yA K . A c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .I n c r e a s e dA LA s y n t h e t a s ea c t i v i t yd u r i n g a na c u t e a t t a c k .B r a i n 1 9 7 0 ; 9 3 : 3 6 9 - 8 0 .

4 1 S t r a k aJ G , Ra n k J M , B l o o m e rJ R . P o r p h y r i aa n d p o r p h y r i nm e t a b o l i s m .A n n R e vM e d 1 9 9 0 ; 4 1 : 4 5 7 - 6 9 .

4 2 B l a c kK S , M i r s k yP , K a l i n aP , e ta l .

A n g i o g r a p h i cd e m o n -s t r a t i o no f r e v e r s i b l ec e r e b r a l v a s o s p a s mi n p o r p h y r i ce n c e p h a l o p a t h y .Am 7 N e u r o r a d i o l1 9 9 5 ; 1 6 :1 6 5 0 - 2 .

4 3 K i n g P H, B r a g d o nA C . M RI r e v e a l sm u l t i p l e r e v e r s i b l ec e r e b r a l l e s i o n si n a n a t t a c k o f a c u t e i n t e r m it t e n tp o r -

3 2 7 group.bmj.comon April 12, 2013 - Published by jnnp.bmj.comDownloaded from


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C r i m l i s k

p h y r i a .N e u r o l o g y1 9 9 1 ; 4 1 : 1 3 0 0 - 3 .4 4 T h u n e l lS , A n d e r s o s o nC , C a r l m a r kB , e t a l . M a r k e r sf o r

v u l n e r a b i l i t yi n a c u t e p o r p h y r i a :a h y p o t h e s i sp a p e r . E u rJ C l i n Ch e m B i o c h e m1 9 9 5 ; 3 3 : 1 7 9 - 9 4 .

4 5 B r o d i e M J , G o l d b e r gA . A c u t e h e p a t i c p o r p h y r i a s .C l i nH a e m a t o l1 9 8 0 ; 9 : 2 5 3 - 7 2 .

4 6 D o v e rS B , Graham A , M o o r e M R, e t a l . L o f e p r a m i n e - as a f e a n t i d e p r e s s a n t i n a c u t e h e p a t i c p o r p h y r i a ? 7P s y c h o p h a r m a c o l1 9 9 4 ; 8 :1 0 4 - 8 .

4 7 K a u p p i n e nR , M u s t a j o k iP . P r o g n o s i so f a c u t e p o r p h y r i a :o c c u r r e n c eo f a c u t e a t t a c k s ,p r e c i p i t a t i n gf a c t o r s ,a n da s s o c i a t e dd i s e a s e s .M e d i c i n e1 9 9 2 ; 7 1 : 1 - 1 3 .

4 8 M e i s s n e rPN, M o o r e M R, D e y b a c hJ . D r u g s a n d p o r -p h y r i a .M o l A s p e c t sM e d 1 9 9 0 ; 1 1 : 11 3 - 2 3 .

4 9 B r i t i s hN a t i o n a lF o r m u l a r y .L o n d o n :B M A , 1 9 9 6 .5 0 T h u n e l lS , F l o d e r u sY , H e n r i c h s o nA , e t a l .A l c o h o l i cb e v -e r a g e si n a c u t ep o r p h y r i a .J S t u dA l c o h o l1 9 9 2 ; 5 3 : 2 7 2 - 6 .

5 1 D o s sM , B au ma nn H , S i x e lF . A l c o h o li n a c u t ep o r p h y r i a .L a n c e t1 9 8 2 ; i :1 3 0 7 .

5 2 W e l l a n dFH , H e l l m a nE S , G a d d i s EM , e t a l . F a c t o r sa f f e c t i n gt h e e x c r e t i o no f p o r p h y r i n p r e c u r s o r s b yp a t i e n t sw i t h a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .1 . T h e e f f e c t so f d i e t .M e t a b o l i s m1 9 6 4 ; 1 3 : 2 5 1 - 8 .

5 3 L i p G Y H , M c C o l lKEL, G o l d b e r gA , e t a l . S m o k i n ga n dr e c u r r e n t a t t a c k so f a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .B M , '1 9 91 ; 3 0 2 : 5 0 7 .

5 4 Bo o n F F L , E l l i sC . A c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i ai n ac h i l -d r e n ' s p s y c h i a t r i ch o s p i t a l .J Am Acad C h i l d A d o l e s cP s y c h i a t1 9 8 9 ; 2 8 : 6 0 6 - 9 .

5 5 B a d c o c kNR, O ' R e i l l yD A , Z o a n e t t iG D , e t a l . C h i l d h o o dp o r p h y r i a s :i m p l i c a t i o n sa n d t r e a t m e n t s . C l i n Ch e m1 9 9 3 ; 3 9 :1 3 3 4 - 4 0 .

5 6 M a n d o k iMW, S u m n e rG S . P s y c h i a t r i cm a n i f e s t a t i o n so fh e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i ai n a c h i l d .J fN e r v M e n tD i s1 9 9 4 ; 1 8 2 : 1 1 7 - 8 .

5 7 G o l d b e r gA . A c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a :a s t u d y o f 5 0c a s e s .Q J M e d 1 9 5 9 ; 2 8 : 1 8 3 - 2 0 9 .5 8 S t e i n J A , T s c h u d yD P . A c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a :a

c l i n i c a la n d b i o c h e m i c a ls t u d y o f 4 6 p a t i e n t s .M e d i c i n e( B a l t i m o r e )1 9 7 0 ; 4 9 :1 - 1 6 .

5 9 M u s t a j o k iP , Nordmann Y . E a r l y a d m i n i s t r a t i o no f h e m ea r g i n a t ef o r a c u t e p o r p h y r i ca t t a c k s .A r c h I n t e r nM e d1 9 9 3 ; 1 5 3 : 2 0 0 4 - 8 .

6 0 A c k n e rB , C o o p e rJ E ,G r a yC H, e t a l . A c u t ep o r p h y r i a :an e u r o p s y c h i a t r i ca n d b i o c h e m i c a ls t u d y .J P s y c h o s o mR e s1 9 6 2 ; 6 :1 - 2 4 .

6 1 R i j n - v a nd e n M e i j d e n b e r gJ C C ,F e k k e sD , W i l s o nJ H P, e ta l . A c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i aa n d d i s t u r b a n c e s i na m i n o - a c i dm e t a b o l i s mi n a p s y c h i a t r i ci n - p a t i e n tp o p u -l a t i o n .E u rP s y c h i a t r y1 9 9 4 ; 9 : 2 4 9 - 5 3 .

6 2 C a r t e rJ H . U p d a t i n ga c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a :a c a s e o fs e l fm u t i l a t i o n .J N a t l M e dA s s o c1 9 7 7 ; 6 9 : 5 1 - 2 .

6 3 K a u p p i n e nR , M u s t a j o k iP . P r o g n o s i so f a c u t e p o r p h y r i a :o c c u r r e n c eo f a c u t e a t t a c k s ,p r e c i p i t a t i n gf a c t o r s ,a n da s s o c i a t e dd i s e a s e s .M e d i c i n e( B a l t i m o r e )1 9 9 2 ; 7 1 :1 - 1 3 .

6 4 H a r d e l l L , B e n g t s s o nNO , J o n s s o nU , e t a l . A e t i o l o g i c a la s p e c t s o f p r i m a r yl i v e rc a n c e r w i t h s p e c i a lr e g a r dt oa l c o h o l ,o r g a n i cs o l v e n t sa n d a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r -p h y r i a - a ne p i d e m i o l o g i c a li n v e s t i g a t i o n .B r J C a n c e r1 9 8 4 ; 5 0 : 3 8 9 - 9 7 .

6 5 McEneaney D , H a w k i n sS , T r i m b l eE , e t a l . P o r p h y r i cn e u r o p a t h y - ar a r ea n d o f t e nn e g l e c t e dd i f f e r e n t i a ld i a g -n o s i so f G u i l l a i n - B a r r es y n d r o m e .J N e u r o lS c i 1 9 9 3 ; 1 1 4 :2 3 1 - 3 .

6 6 L a i w a hA C, M a c P h e eG J ,B o y l eP , e t a l . A u t o n o m i cn e u -r o p a t h y i n a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .J f N e u r o lN e u r o s u r gP s y c h i a t r y1 9 8 5 ; 4 8 : 1 0 2 5 - 3 0 .

6 7 Va s s a l l oM J ,C a m i l l e r iM , S u l l i v a nS N , e t a l .E f f e c t so f e r y -t h r o m y c i no n g u t t r a n s i ti n p s e u d o - o b s t r u c t i o nd u e t oh e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i a .J C l i nG a s t r o e n t e r o l1 9 9 2 ; 1 4 :2 5 5 - 9 .

6 8 S c a n eA C, W i g h tJ P ,G o d w i n - A u s t i nR B . A c u t ei n t e r m i t -t e n tp o r p h y r i ap r e s e n t i n ga s e p i l e p s y .B M J1 9 8 6 ; 2 9 2 :9 4 6 - 7 .

6 9 B y l e s j oI , F o r s g r e nL , L i t h n e rF , e t a l . E p i d e m i o l o g ya n dc l i n i c a lc h a r a c t e r i s t i c so f s e i z u r e si n p a t i e n t sw i t h a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .E p i l e p s i a1 9 9 6 ; 3 7 : 2 3 0 - 5 .

7 0 Downey D C . F a t i g u es y n d r o m e sr e v i s i t e d :t h ep o s s i b l er o l e

o f p o r p h y r i n s .M e d H y p o t h e s e s1 9 9 4 ; 4 2 : 2 8 5 - 9 0 .7 1 B o n d o w s k yHL. A d v a n c e si n u n d e r s t a n d i n ga n d t r e a t i n g" t h e l i t t l ei m i t a t o r " ,a c u t e p o r p h y r i a .G a s t r o e n t e r o l o g y1 9 9 5 ; 1 0 5 : 5 9 0 - 4 .

7 2 P r o c t e rA , M c K e n z i eI P .O p i a t ed e p e n d e n c ei n a c u t ei n t e r -m i t t e n tp o r p h y r i a .I r i s hJ o u r n a lo fP s y c h o l o g i c a lM e d i c i n e1 9 9 4 ; 1 1 :1 3 3 - 4 .

7 3 S a n t o s hP J ,M a l h o t r aS . Va r i e dp s y c h i a t r i cm a n i f e s t a t i o n so f a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .B i o lP s y c h i a t r y1 9 9 4 ; 3 6 :7 4 4 - 7 .

7 4 R e y n o l d sNC , M i s k a RM . S a f e t yo f a n t i c o n v u l s a n t si nh e p a t i cp o r p h y r i a s .N e u r o l o g y1 9 8 1; 3 1: 4 8 0 - 4 .

7 5 G r e g o r A , K o s t r z e w s k aE , Ta r c z y n s k a - N o s a lS , e t a l .C o e x i s t e n c eo f h e r e d i t a r yc o p r o p o r p h y r i aw i t h a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .A nn M e d 1 9 9 4 ; 2 6 : 1 2 5 - 7 .

7 6 G r a n d c h a m pB , D e Ve r n e u i lH , B e a u m o n tC , e ta l .T i s s u e -s p e c i f i ce x p r e s s i o no f p o r p h o b i l i n o g e nd e a m i n a s e :t w oi s o e n z y m e sf r o m a s i n g l eg e n e . E u rJ B i o c h e m1 9 8 7 ; 1 6 2 :1 0 5 - 1 0 .

7 7 W h a t l e yS D , R o b e r t sA G , E l d e r G H. D e - n o v om u t a t i o na n d s p o r a d i c p r e s e n t a t i o no f a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r -

p h y r i a .L a n c e t1 9 9 5 ; 2 4 6 : 1 0 0 7 - 8 .

7 8 M e i s s n e rP N , D a i l e yT A ,H i f tR J ,e t a l .A R59Wm u t a t i o ni nhuman p r o t o p o r p h r i n o g e no x i d a s e r e s u l t si n d e c r e a s e de n z y m ea c t i v i t ya n d i s p r e v a l e n ti n S o u t hA f r i c a n sw i t hv a r i e g a t ep o r p h y r i a .Nat G e n e t1 9 9 6 ; 1 3 : 9 5 - 6 .

7 9 R a t n a i k eS , B l a k eD . T h e d i a g n o s i sa n d f o l l o wu p o f p o r -p h y r i a .P a t h o l o g y1 9 9 5 ; 2 7 : 1 4 2 - 5 3 .

8 0 P i n k h a mJ M , S o u t h a l lD P . U n u s u a lc a s e o f s u s p e c t e da c u t ep o r p h y r i a .C l i nCh e m 1 9 9 5 ; 4 1 : 3 2 3 - 4 .

8 1 L i mCK, P e t e r s T J .U r i n ea n d f a e c a lp o r p h y r i np r o f i l e sb yr e v e r s e d - p h a s eh i g h - p e r f o r m a n c el i q u i dc h r o m a t o g r a p h yi n t h ep o r p h y r i a s .C l i nC h i mA c t a 1 9 8 4 ; 1 3 9 : 5 5 - 6 3 .

8 2 Deacon A C . F a e c a lp o r p h y r i ns c r e e n i n g .C l i nC h em 1 9 9 0 ;3 6 : 1 3 8 3 .

8 4 L o g a nG M , W e i m e rM K , E l l e f s o nM , e t a l . B i l ep o r p h y r i na n a l y s i si n t h e e v a l u a t i o no f v a r i e g a t ep o r p h y r i a .N E n g lJM e d 1 9 9 1 ; 3 2 4 : 1 4 0 8 - 1 1 .

8 3 P i e r a c hC A , W e i m e rM K , C a r d i n a lR A , e t a l . Re d b l o o dc e l lp o r p h o b i l i n o g e nd e a m i n a s ei n t h ee v a l u a t i o no f a c u t ei n t e r m i t t e n tp o r p h y r i a .J A M A1 9 8 7 ; 2 5 7 : 6 0 - 1 .

8 5 M u s t a j o k iP , T e n h u n e nR . Va r i a n t o f a c u t e i n t e r m i t t e n tp o r p h y r i aw i t h n o r m a le r y t h r o c y t eu r o p o r p h y r i n o g e n - I -s y n t h a s ea c t i v i t y .E u r JC l i nI n v e s t1 9 8 5 ; 1 5 : 2 8 1 - 4 .8 6 H e r r i c kA L , M c C o l lK E L ,M o o re M R, e t a l . C o n t r o l l e dt r i a lo f h aem a r g i n a t ei n a c u t e h e p a t i cp o r p h y r i a .L a n c e t1 9 8 9 j i :1 2 9 5 - 7 .

8 7 H e r r i c kA L , M c C o l lKEL, Wa l l a c eA M , e t a l .LHRH a n a -l o g u e t r e a t m e n t f o r t h e p r e v e n t i o no f p r e m e n s t r u a la t t a c k so fa c u t e p o r p h y r i a .Q J M e d 1 9 9 0 ; 2 7 6 : 3 5 5 - 6 3 .

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doi: 10.1136/jnnp.62.4.3191997 62: 319-328J Neurol Neurosurg Psychiatry

H L Crimlisk

neuropsychiatric disorder.The little imitator--porphyria: a

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