Aktuelle und geplante Therapiestudien Ludwig Kappos.

Aktuelle und geplante Therapiestudien

Ludwig Kappos

Aktuelle und geplante Therapiestudien

A. Einführung – Mögliche Ansatzpunkte der Therapie

B. Kürzlich abgeschlossene Studien – neue Ergebnisse

• Neues zu bekannten Substanzen

• Neue Medikamente

C. Laufende Studien

D. Demnächst beginnende - geplante Studien - Ausblick

MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

3

Sekundäre lymphatische Organe

(Bsp: LN)

T

periphere Blutzirkulation

Zentrales Nervensystem

APC

B

T

T Y

Axon- degeneration

T

APC

T

B Y Y

M

M

B

C

HA

Auswandern von T-Zellen aus sekundären Lymphorganen

Anhaften von T-Zellen an Endothelzellen

Reaktivierung von T-Zellen

D

Rekrutierung und Aktivierung von Makrophagen E

G Sekretion von Antikörpern

F

fördern

fördern

Aktivierung von T-Zellen

Axon

Myelin-scheide

Immunreaktion bei Multipler Sklerose

Verfügbare Therapien

Orale Immun-modulatoren •FTY 720*•Fumarat•Laquinimod •Teriflunomid•VLA4-Antagonisten•Temsirolimus•Mycophenolsäure•Statine

Monoklonale Antikörper

•Alemtuzumab•Rituximab•Ocrelizumab•Ofetimumab• Daclizumab

Zytotoxische Wirkstoffe

•Cladribin*•Pixantron•Treosulfan

Kombinations-

therapie•IFNB+Steroide•GA+IFNB•Neue Wirkstoffe

Künftige Therapien und Strategien

IFNB

GA

Ag-spezifischeTherapien•Alterierte Peptid -Liganden

•MBP, DNA- Impfung

•T-Zell, TCR-Impfung

MS PatientIn

?

Natalizumab?

Mitoxantron

Krankheitsmodifizierende BehandlungenKrankheitsmodifizierende Behandlungen (DMTs) bei Schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)(DMTs) bei Schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)

Phasen I-III Klinischer Phasen I-III Klinischer TherapiestudienTherapiestudien

Sicherheit, Dosierung & Wirksamkeit

1-4 Jahre100e –

1000e

Phase III

Kurzfristige Sicherheit; Wirksamkeit

Mehrere Monate - 2 Jahre

bis zu mehreren 100

Phase II

SicherheitMehrere Monate

20 – 100Phase I

ZielDauerTeiln.-zahl

• SAM (Selektive Adhäsions Moleküle) -blockierende AK

Anti-VLA-4 (-4-integrin): Natalizumab, Tysabri

• Zelltyp-spezifische AK Alemtuzumab (Campath*) z.Z in Phase III Anti-CD20 (Rituximab*, Ocrelizumab*,

Ofetumumab) Phase II (*abgeschlossen)

• Auf die immunologische Synapse gerichtete AK

Anti IL-2R (DAC-HYP, Zenapax) Phase II +

Monoklonale Antikörper bei MS

8 MS INFO TAG - Aus der Forschung für die Praxis

Immunreaktion bei Multipler SkleroseImmunreaktion bei Multipler Sklerose

Entzündung

Nervenzelle

Nervenzellfortsatz

Myelinschicht

T

T

Lymphknoten Blutgefäss

T

T

B

B M

T

T

B

Alemtuzumab

9

Alemtu-zumab (Campath)

Phase II (Coles A et al, NEJM 2008)



Entzündung

Nervenzelle

Nervenzellfortsatz

Myelinschicht

T

T


T

T

B

B M

T

T

B

Rituximab/ Ocrelizumab

?

11

Rituximab Phase 2 Studie bei RRMS*

• N=104 PatientenRituximab i.v. (n=69) oder Plazebo (n=35) an Tag 1 und 15

• Starker anti-inflammatorischer Effekt:

– 91% Reduktion mittlere Anzahl Gd+ Läsionen (W 12-24): 5.5 vs. 0.5 Läsionen

Direkt AK vermittelter Effekt unwahrscheinlich

Demonstriert Rolle von B Zellen im Aufrechterhalten von Entzündung im ZNS

*Hauser et al. (2008) NEJM 358: 676-88

12

Ocrelizumab bei schubförmiger MS – Phase II Studie*

Screen (4 wks)

Behandlungsdauer (96 Wochen)

MRI

Ocr / Pbo Infusion

-4 22 44 1212 1616 2020 2424 7272 14414400

1:1:1:1 Randomization stratified by geographical region

88 96964848

Design •Randomized, double-blind, placebo-controlled ocrelizumab; blinded rater Avonex

Sample Size / No. sites N = 220; sites EU, US & ROW

Population• RRMS, EDSS of 1.0 – 6.0, inclusive, at least two documented relapses within last 3 years, at least

one of which occurred within last year prior to screening, MRI evidence of disease burden

Schedule and Dose

•300 mg x2 followed by 600mg q24 wks•1000mg x2 followed by 1000mg q24 wks•Placebo x2 for Cycle 1 only followed by 600mg open label ocrelizumab•Avonex 30µg im qwk x 24 wks followed by 600mg open label ocrelizumab

1° endpoint Total number of Gd-enhancing lesions at Wks 12, 16, 20, and 24

2° endpointARR by Wk 24; Proportion of pts relapse-free by Wk 24; total # new Gd-enhancing lesions ; Change in

total vol T2 lesions; Total number of Gd-enhancing T1 lesions Observed on MRI scans of the Brain at Weeks 4, 8, 12, 16, 20 and 24

Study Duration • 144 wks total = 96 wks treatment period + 48 wks for follow-up

*Kappos et al 2010

13

StemCell

ImmatureB-cell

MatureB-cell

Antibody producingPlasma Cell

TransitionalB-cell

Autoreactive B-cells and

Autoantibodies

AtacicepAtaciceptt

SLE

RA

MS…

Pro/PreB-Cell

Atacicept Ein Fusionsprotein das Moleküle auf der Oberfläche von B Zellen blockiert, die für die Entstehung von bestimmten Autoimmunerkrankungen verantwortlich sind

Neutralisiert Faktoren, die für das Überleben reifer B- und Plasma- Zellen nötig sind: Blockiert späte Stadien der B Zell Reifung und schont B- Zell Progenitor.Z.;

Als Tabletten erhältliche Präparate

• Cladribin

• Fingolimod

• Fumarsäure

• Teriflunomid

• Laquinimod

• u.a. …

Cladribin

• Synthetisches Purin-Nucleosid-Analogon

• Verursacht präferenzielle und anhaltende Lymphozyten- Depletion

• Stärkerer Effekt auf CD4+ als auf CD8+ T-Zellen

• Relative Schonung anderer hämatologischer und Immun-Zellen, einschliesslich B-Zellen

• Senkt den Spiegel proinflammatorischer Zytokine und Chemokine

• Passiert die Bluthirnschranke



Entzündung

Nervenzelle

Nervenzellfortsatz

Myelinschicht

T

T


T

T

B

B M

T

T

B

Cladribin

Study day 1

Patients with RRMS

Randomized (1:1:1)

(n=1326)

Screening

Weeks

2 courses of cladribine per year

48

Placebo 2 courses of cladribine per year

96 144 – 4

4 courses (then 2 courses) of cladribine



Placebo

Placebo

CLARITY study (25643) Extension to CLARITY study (27820)

2 3 4 5 6 10 11 127 8 9 2 3 4 5 6 7 8 9

Jahr 1

1 10 11 12 1

Jahr 2

Monat

1,75 mg/kg

3,5 mg/kg

1,75 mg/kg

1,75 mg/kg

4 Zyklen (5 Tage) 2 Zyklen (5 Tage)

Cladribin-Tabletten bei RRMS: Phase III

(CLARITY)

0.14 0.15

0.33

0

0.05

0.1

0.15

0.2

0.25

0.3

0.35

Placebo

low dose

high dose

-58% -55%-58% -55%

P<0,001P<0,001

Ann

ual r

elap

se r

ate

Giovannoni et al., NEJM 2010

Cladribine bei RRMS: Phase III

(CLARITY)Effekt auf die Schubrate

2023

31

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

Placebo

low dose

high dose

-33 % -31 % -33 % -31 %

% P

at.

Mit

bes

täti

gte

r E

DS

S-P

rog

ress

ion

hr= 0,67; p=0,018

hr= 0,69; p=0,026

Giovannoni et al., NEJM 2010

Cladribine bei RRMS: Phase III

(CLARITY)Behinderungsprogression

20

Derivat eines Pilzmetaboliten (Myriocin- von Isaria sinclairii); Strukturelles Analogon von Sphingosin

Fingolimod (FTY720)

Fujita et al. J Antibiot 1994;47:208–15

NH2

HO

HO

HCl

http://www.hiddenforest.co.nz/fungi/family/clavicipitaceae/clavicipitaceae.htm

21

Gliale Zellen und Neuronen exprimieren Sphingosin 1-phosphat (S1P) Rezeptoren die für die MS relevante Prozesse modulieren

Lymphozyten bleiben in den Lymphknoten reversible REDISTRIBUTION, die eine

Erholung auf normale Spiegel innert Wochen erlaubt

Efferent Efferent LympheLympheEfferent Efferent LympheLympheBlutBlutBlutBlut

LymphknotenLymphknotenLymphknotenLymphknoten

Orales Fingolimod bindet an den S1P1 Rezeptor, damit können

Lymphozyten nicht aus den Lymphknoten austreten

Fingolimod moduliert S1P-Rezeptoren auf Lymphozyten und neuronalen Zellen



T

Entzündung

T Nervenzelle

Nervenzellfortsatz

Myelinschicht

T

Lymphknoten

B

Blutgefäss

TB

FTY 720/ Fingolimod

?

23

Fingolimod Tabletten führen zu einer Verminderung des Anteils zirkulierender Lymphozyten, nicht zu ihrer Schädigung1

1. Schmoulder R et al. Pharmacodynamic effects of oral fingolimod (FTY720). Poster presented at ECTRIMS 2006;*There were two examinations at each of months 2, 3 and 4

Fingolimod 0.25 mg

Fingolimod 0.5 mg

Fingolimod 1.0 mg

Fingolimod 2.5 mg

0.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

Days

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

Abs

olu

te ly

mph

ocyt

e co

unt

(109

/ L

)

Months

0 1 2 3 5 7 2* 3* 4* 5 10 15 16 20

End of

treatment

End of

study

Reversible reduction in blood lymphocyte count(recovery)

24

Fingolimod hält Lymphozyten zurück, die durch lymphoide Organe zirkulieren

Zelltypen, die von Fingolimod in LK

zurückgehalten werden

Zelltypen, die von Fingolimod geschont werden

GewebeCCR7+

CCR7-

zirkulieren durch Lymphknoten:

• Naive T-Zellen

Tn (CCR7+ CD45RA+)• Zentrale memory T-Zellen

(einschl. Th17)

TCM (CCR7+ CD45RA-)• B-Zellen

X

Blood(10x109)

Mehr in Gewebe/Blut verbleibend:

• Effektor memory T-Zellen

TEM (CCR7- CD45RA-)

TEMRA (CCR7- CD45RA+)

Lymph nodes(190x109)

Blut<2% aller Lymphozyten

(10x109)

Mehling M et al, Neurology 2008


Fingolimod (FTY720), Wirkung in Phase II Studie

0.77

0.35 0.36

0.00

0.20

0.40

0.60

0.80

Placebo FTY7201.25 mg

FTY720 5mg

n=92 n=93

Jährliche SchubrateZeit bis zum ersten Schub% schubfreie Patienten

n=92

p = 0.009p = 0.01

0 50 100 150 200

Zeit zum ersten bestätigten Schub (Tage)

FTY720 1.25mg vs. placebo: p=0.007FTY720 5.0mg vs. placebo: p=0.012

100

90

80

70

60

50

40

n=92

n=93

n=92

FTY 1.25 mg

FTY 5.0 mg

Placebo

26

Pat

ien

ts f

ree

fro

m G

d+

les

ion

s (

%)* Placebo re-randomised

to oral fingolimod

(n=2

78)

(n=2

66)

(n=2

66)

(n=2

60)

(n=2

61)

(n=2

54)

(n=2

60)

Patienten ohne Gd+ Läsionen bei Monat 60(Kappos L et al, ECTRIMS 2009)

98.1%96.1%

95.6%

Fingolimod 1.25 mg

Fingolimod 5.0 mg/1.25 mg

Placebo

Placebo/fingolimod60

100

40

80

0

(n=170)

246 1254321

(n=220) (n=188)

36

Time (months)

48(n=149)

78.2%76.7%

88.7%83.1%

86.9% 87.5%89.7%

47.0%

79.2%85.9%

89.3%

81.0%

0

91.7%91.1%

93.0%

60(n=140)

*Calculated at each time point using the number of patients with an available MRI scan as the denominatorExtension phase ITT population. Gd, gadolinium; ITT, intent-to-treat; MRI, magnetic resonance imaging

28Kappos L et al, NEJM 2010;362

29

TRANSFORMS (phase III study)

Study design (Cohen J et al, NEJM 2010;362)

12-month, randomized, double-blind, double-dummy, active-control, parallel-group, multicentre study; central MRI review and independent EDSS raters

*In the extension phase, participants from the IFNβ-1a IM group were randomized to either fingolimod groupEDSS, Expanded Disability Status Scale; IFNβ-1a IM, interferon β-1a intramuscularly; MRI, magnetic resonance imaging

Ongoing

Core phase Optional extensionphase*Oral fingolimod 0.5 mg once daily

and matching weekly IM placebo injection

Oral fingolimod 1.25 mg once daily and matching weekly IM placebo injection

IFNβ-1a 30 µg IM once weekly and matching daily oral placebo capsule

Randomization Month 12Month 6

MRI

Clinical visitEDSS

30

FREEDOMS TRANSFORMS

31

% Änderung des HirnvolumensMonate 0-6, 0-12, 12-24, 0-24

-1.4

-1.2

-1

-0.8

-0.6

-0.4

-0.2

0

Fingolimod 1.25mg Fingolimod 0.5mg Placebo

baseline - 6mo (%)

baseline - 12mo (%)

12mo - 24mo (%)

baseline - 24mo (%)

38

4 p

t.

37

1 p

t.

39

5

pt.

33

4 p

t.

38

3

pt.

35

6 p

t.

35

7 p

t.

38

3 p

t.

35

8 p

t.

32

9 p

t.

33

1 p

t.

32

7 p

t.

Kappos L et al, NEJM 2010;362

32

Fingolimod - Zusammenfassung

Wirksamkeit bei schubförmiger MS nachgewiesen, auch Überlegenheit gegenüber IFNB1a i.m.

Verträglichkeit in der niedrigeren Dosierung günstig doch sind weitere Langzeiterfahrungen erforderlich

Zulassung für die niedrigere Dosis (0.5 mg ) beantragt

In der Zwischenzeit:

– Studie bei primär progredienter MS

– Beobachtungsstudien, um weitere Erfahrungen vor der Zulassung zu gewinnen (Beginn Sommer 2010)

Weitere S1P Modulatoren in Phase II

BG00012 (Fumarsäure)

• Langjährige Erfahrungen in der Dermatologie

• Gute Verträglichkeit

• Anti-inflammatorisch (NfkB)

• Neuroprotektiv (Nrf2-gesteuerte Stoffwechselwege) ?

OO

O

O DMF (BG-12)

OO

OH

O MMF

OR



T

Entzündung

T Nervenzelle

Nervenzellfortsatz

Myelinschicht

T

Lymphknoten

B

Blutgefäss

TB

Fumarsäure/ BG0012

??

Verfügbare Therapien

Orale Immun-modulatoren •FTY 720*•Fumarat•Laquinimod •Teriflunomid•VLA4-Antagonisten•Temsirolimus•Mycophenolsäure•Statine

Monoklonale Antikörper

•Alemtuzumab•Rituximab•Ocrelizumab•Ofetimumab• Daclizumab

Zytotoxische Wirkstoffe

•Cladribin*•Pixantron•Treosulfan

Kombinations-

therapie•IFNB+Steroide•GA+IFNB•Neue Wirkstoffe

Künftige Therapien und Strategien

IFNB

GA

Ag-spezifischeTherapien•Alterierte Peptid -Liganden

•MBP, DNA- Impfung

•T-Zell, TCR-Impfung

MS PatientIn

?

Natalizumab?

Mitoxantron

Krankheitsmodulierende BehandlungenKrankheitsmodulierende Behandlungen (DMTs) bei schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)(DMTs) bei schubförmiger MS (Immunmodulation/-suppression)

Kombinations-Behandlungen?

•66 Interferon Beta 1a + orales Methylprednisolon (MP) vs 64 Interferon Beta 1a + Plazebo.•Hoher Anteil mit vorzeitigem Studienabbruch vor Woche 96 (26% mit MP vs 17% mit Plazebo). •Schubrate: 0·22 mit MP vs 0·59 mit Plazebo (62% Reduktion, 95% CI 39–77%; p<0·0001). •Schlafstörungen and neuropsychiatrische Symptome häufigste Nebenwirkungen in der MP-Gruppe. Keine Aenderung der Knochendichte nach 96 Wochen.

(Lancet Neurol 2009)

•Methylprednisolon (500 mg pro Tag für 3 Tage jeden Monat für 3–4 Jahre; n=172) oder Plazebo (n=169) als add-on Behandlung zu i.m. Interferon beta-1a.

•Schubrate 0·205 in der MP-Gruppe und 0·333 unter Plazebo (relative Reduktion 38%; p<0·01). •Zeit bis zur bestätigten Progression unterschied sich nicht unter den Behanlungsgruppen (Hazard ratio 0·8; p=0·33).

Methylprednisolon (MP) in Kombination mit Interferon beta-1a (MECOMBIN;Ravnborg M et al, AAN 2009)


Die zwei Seiten der Krankheitsentstehung bei MS

● Entzündung mit

Demyelinisierung

Entzündung

Degeneration

Axon- und Neuronenverlust

schubförmig

Zeit

sekundärprogredient

● Axonale Degeneration

Potentiell neuroprotektive Substanzen z.Z. in Phase II / III Studien :

• BG0012 (Immunomodulator aber auch neuroprotektiv?)

• FTY 720 (Immunomodulator aber auch Remyelinisierung fördernd?)

• Ibudilast (leukotrien- phosphodiesterase- und NO synthase-Inhibitor)

• Minocyclin (MMP-antagonist, auch neuroprotektiv?)

• E2007 (AMPA-antagonist, vermindert Exitotoxizität?)

• Lamotrigin (modulator von Na-Kanälen)

Interdisziplinäres MS Team in Basel

Tysabri PML Inzidenz-Schätzung nach Tysabri PML Inzidenz-Schätzung nach BehandlungsdauerBehandlungsdauer

2.80

0.67

1.151.31

1.93 1.88 1.79

0.200.32

0.55

0.82

0.49

1.00

0.47

0.81 0.89

1.29

1.02

0.06

0.580.50

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

Daten basierend auf Daten basierend auf 31 PML Fällen31 PML Fällen bis zum bis zum 12.01.10 12.01.10 und Anzahl der exponierten Patienten nach Behandlungsdauer

Aktuelle und geplante Therapiestudien Ludwig Kappos.

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