MEDICAMENTE ANALGEZICE, ANTIPIRETICE. II Această clasă de medicamente se foloseşte pe scară largă pentru tratamentul unor

boli răspâdite. În general sunt suportate bine de către pacienţi şi multe dintre ele sunt eliberate fără prescripţie medicală. Au caracteristici comune legate de structura chimică, mecanism de acţiune, efecte adverse. Pot fi distinse în mod convenţional cel puţin două grupe mari:

Derivaţi de anilină (Paracetamol) cu efecte antipiretice şi analgezice Derivaţi acizi cu efecte plenare, antipiretice, analgezice şi antiinflamatoare,

numite de obicei antiinflamatoare nesteroidice (AINS) AINS bazice

ANTIINFLAMATOARE NESTEROIDICE (AINS) ACIDE

A. Mecanism de acţiune Efectele antipiretice, analgezice şi antiinflamatoare ale AINS au la bază blocarea

biosintezei prostanoizilor (prostaglandine, prostaciclina şi tromboxanii) din acidul arahidonic.

Prostaglandina G2

Ciclooxigenaze

Prostaciclin- sintaza

Tromboxan- sintaza

Prostaglandin- sin taze

Prostaglandine E2, F2 , D2

Tromboxani A2, B2Prostaciclina PGI2

Leucotriene LTB4, LTC4, LTD4, LTE4

Lipoxigenaze 5,12,15

Anandamida

Acid arahidonic

Prostaglandina H2

Prostaglandinele (PGE2, PGF2α, PGD2) au efecte notabile asupra reglării

temperaturii corporale (cresc), în modularea durerii (algogene) şi în desfăşurarea proceelor inflamatorii (proinflamatorii). Prostaciclina (PGI2) este cel mai puternic vasodilatator şi antiagregant plachetar şi are activitate antiinflamatoare. Tromboxanul (TXA2) este agregantul plachetar cel mai important, posedând şi efecte proinflamatorii şi

vasoconstrictoare. AINS influenţează biosinteza tuturor acestor molecule, dar efectul global este balanţat prin doze şi intervenţia selectivă pe izoformele enzimatice.

Acidul arahidonic provine din fosfolipide membranare, sub acţiunea fosfolipazei A2, enzimă modulată negativ de glucocorticoizi. Acidul arahidonic urmează mai mulkte căi metabolice, dintre care calea prostaglandin-sintetazei şi cea a lipoxigenazei sunt cele mai importante. AINS blochează prostaglandin-sintetaza dar nu influenţează calea lipoxigenazei. Activitatea prostaglandin sintetazei are 2 componente: de ciclooxigenază (COX) şi de peroxidare. AINS sunt considerate convenţional inhibitoare de ciclooxigenază. Ciclooxigenaza are 2 izoforme, exprimate de gene diferite. COX1 este constitutivă, prezentă în trombocite, mucoasa tractului digestiv, rinichi. COX2 este atât constitutivă cât şi, mai ales, inductibilă (procese inflamatorii şi neoplazice). COX2 este absentă din trombocite.

AINS se diferenţiază prin efectul pe COX. Cele mai multe AINS blochează neselectiv şi reversibil cele 2 izoforme; aspirina acetilează ireversibil enzima. O relativă selectivitate de COX1 prezintă aspirina, ibuprofena, naproxena, indometacina, sulindac, piroxicam. Dintre AINS mai vechi, efect parţial selectiv pe COX 2 are diclofenac, nimesulida şi meloxicam. Dar, cu adevărat selective sunt AINS mai recente, coxibii, derivaţi sulfataţi diarilheterociclici (celecoxib, etoricoxib). Tipul de blocadă COX este relevant pentru activitatea AINS; astfel efectul antiplachetar are la bază inhibiţia COX1, efectul antiinflamator se obţine prin blocarea ambelor izoforme, dar mai ales COX2, care este implicată esenţial în transformarea neoplazică.

Efectele adverse pe tractul digestiv au ca principală cauză inhibiţia COX1, iar nefrotoxicitatea este legată de blocarea COX1, dar mai ales a COX2, constitutivă la nivel renal. Pe lângă efectele pe biosinteza derivaţilor acidului arahidonic, AINS au şi alte acţiuni farmacologice, independente de COX. Astfel au fost observate: blocarea producerii radicalilor liberi, inhibiţia activării leucocitare, modularea sistemului citokinelor, inhibiţia efectelor vasculare ale histaminei şi bradikininei, efecte pe biosinteza anticorpilor, efect antiproliferativ în neoplazii, stabilizarea proteinelor. Toate aceste acţiuni pot contribui, în măsură mai mare sau mai mică, la realizarea efectului terapeutic. B. Aspecte farmacocinetice generale

AINS sunt acizi slabi cu pKa între 3,5 – 6,3. Administrate oral au absorbţie bună şi rapidă din tractul digestiv. Alimentele reduc viteza de absorbţie dar nu modifică esenţial cantitatea absorbită. Biodisponibilitatea orală se apropie de 100%, cu excepţia diclofenac (51%) şi aspirină (70%) metabolizate la primul pasaj hepatic. AINS se metabolizează în cea mai mare parte la nivel hepatic prin hidroxilare urmată de glucuronoconjugare. Capacitatea de conjugare este limitată pentru salicilaţi. O parte din derivaţii glucuronoconjugaţi se elimină pe cale biliară şi parţial se reabsorb intrând în circuitul enterohepatic. Cea mai mare parte a metaboliţilor hidroxilaţi şi a conjugaţilor se elimină pe cale renală.

AINS se leagă masiv (peste 95%), reversibil şi cu deosebită afinitate pe albuminele plasmatice. Aspirina acetilează ireversibil albuminele. Volumul de distribuţie este în general mic şi corespunde cu spaţiul de distribuţie al albuminei. Trec în compartimentele organismului prin difuziune pasivă. Pătrund variabil în sistemul nervos central. Realizează concentraţii terapeutice în spaţiul articular. Trec prin placentă şi se elimină în proporţie redusă prin lapte. Se pot concentra în ţesuturile inflamate.

Concentraţiile plasmatice maxime se realizează după 0,5 – 5 ore. Efectul analgezic maxim apare după o oră, în schimb efectul amtireumatic complet este maxim după aproximativ 4 săptămâni. T½ este variabil şi este propietatea farmacocinetică relevantă care diferenţiază AINS. Medicamentele cu t½ mai lung prezintă fluctuaţii reduse ale concentraţiilor plasmatice maxime şi minime şi se pot administra la intervale mai lungi de timp. Astfel, aspirina, ibuprofen, fenoprofen se indică în 3 doze zilnice, naproxen şi sulindac de 2 ori pe zi, iar oxaprozina, nabumetona şi oxicamii o singură dată pe zi.

Administrarea în prize zilnice multiple este însoţită de o complinaţă proastă. Din acest motiv unele AINS sunt condiţionate ca forme cu eliberare prelungită. O altă modalitate de ameliorare a complianţei constă în administrarea unei doze mai mari seara, eventual pe cale rectală (modalitate care reduce şi efectele adverse, mai puţin manifeste în cursul nopţii).

Calea obişnuită de administrare pentru AINS este orală. Absorbţia este rapidă şi aproape completă, concentraţii maxime plasmatice se ating rapid, iar efectul primului pasaj este, cu puţine excepţii nesemnificativ. Pe cale orală însă, aceste medicamente au efect iritant gastric. Atenuarea acestuia poate fi obţinută prin administrare la mese, administrare cu antiacide sau folosind preparate enterosolubile. Alimentele reduc însă rata absorbţiei şi prelungesc latenţa efectului analgezic. Utilizarea AINS pentru efectele antiinflamatoare nu este influenţată major de aceste asocieri, întrucât în afecţiunile reumatismale efectul se realizează lent în timp. Calea intrarectală are o biodisponibilitate de 80% comparativ cu cea orală. Uneori se observă iritaţii ale mucoasei rectale. Pe cale parenterală se utilizează medicamente condiţionate specific. Cele mai multe AINS au efect iritant, precipită proteinele, produc durere. Administrarea im. se evită în măsura posibilului, iar atunci când se recurge la ea se injectează profund în muşchii gluteali. Calea iv. se foloseşte în situaţii particulare. În colici biliare, în dureri postoperatorii, AINS se injectează de obicei lent în perfuzii de scurtă durată. Pe cale iv. se injectează indometacina şi ibuprofena la nou născut pentru închiderea canalului arterial. Pentru efecte locale cutanate se utilizează geluri, creme, unguente şi spume cu AINS. Aplicarea pe suprafeţe mari, eventual denudate este urmată de absorbţia consistentă a medicamentelor şi eventual de supradozare. De menţionat că salicilatul de metil se absoarbe bine chiar de pe tegumentele intacte. În sacul conjunctival AINS se aplică în soluţii, unguente şi creme în conjunctivite, cheratite şi mai ales în patologia chirurgicală a cataractei şi a corneei. AINS nu se administrează intraarticular şi intratecal.

INDICATII TERAPEUTICE GENERALE ALE ANTIINFLAMATOARELOR NESTEROIDICE (AINS)

A. ANTIPIRETICE B. ANALGEZICE

dureri postoperatorii nevralgii dureri de origine inflamatorie dureri de origine traumatică dismenoree dureri cronice migrene (preventiv, unele forme)

C. ANTIINFLAMATOARE a. Boli reumatismale

1. Osteoartrita 2. Poliartrita reumatoidă 3. Forma juvenilă a poliartritei reumatoide 4. Reumatism poliarticular acut 5. Spondiloartropatii seronegative

Spondilita ankilopoietică Artrita psoriazică Artrite reactive

Sdr. Reiter Sdr. Behçet

6. Artrite cu depuneri de cristale 7. Afectiuni reumatismale extraarticulare

tendinite teno-sinovite bursite entezite miozite epicondilite

b. Boli de colagen (autoimune) Lupus eritematos diseminat

c. Procese inflamatorii in afectiuni: ginecologice (anexite) uro-genitale (orhite, orhiepididimite) stomatologice ORL oftalmologice (episclerite, sclerite, uveite) dermatologice (dermatite, expuneri la U.V.)

d. Tromboflebite e. Gută (în atacul acut pentru efectul antiinflamator) D. PREVENIREA ŞI TRATAMENTUL UNOR AFECŢIUNI SPECIFICE DETERMINATE DE PROSTAGLANDINE

Mastocitoza sistemică (asociate cu antihistaminice H1) Efecte adverse în tratamentul cu niacină Sindrom Bartter şi sindromul similar la copil (hiper PGE2) Închiderea canalului arterial post-partum

E. BOALA ALZHEIMER F. BOALA PAGET G. PREVENIREA OSTEOPENIEI ŞI A CALCIFICĂRILOR ECTOPICE ÎN ARTROPLASTII H. ACTIUNE ANTIDENATURANTA PE PROTEINE

Cataractă (prevenire) Leziuni necrobiotice (necrobiosis lipoidica diabeticorum)

I. EFECT PREVENTIV ANTINEOPLAZIC

C. Efecte adverse ale AINS Dintre efectele adverse, unele sunt comune întregii clase

1. Idiosincrazia la AINS 2. Efecte gastrointestinale 3. Efecte hepatotoxice 4. Efecte cardiovasculare 5. Efecte renale Mai puţin caracteristice sunt: 6. Efecte pe sistemul nervos 7. Efecte cutanate 8. Efecte hematologice 9. Efecte în sarcină

1. Idiosincrazia la AINS Observată iniţial ca intoleranţă la aspirină, idiosincrazia la AINS apare cu o

frecvenţă de 0,3 % în populaţia generală. Este mai rară la copil şi mai frecventă (3 : 2) la femeie decât la bărbat. Sunt predispuşi cei cu astm bronşic, polipoză nazală, urticarie cronică şi angioedem (20 – 25% dintre ei). Un alt subgrup de pacienţi cu sensibilitate crescută este reprezentat de cei cu mastocitoză.

Mecanismul de producere este neimunologic, anafilactoid prin devierea căii metabolice a acidului arahidonic spre leucotrienele proinflamatoare. În acest sens se poate menţiona că blocarea 5-lipoxigenazei prin zileutonă, previne asemenea reacţii. Reacţia idiosincrazică este încrucişată între majoritatea membrilor clasei AINS (mai rară la acetaminofen, chiar neobişnuită la salicilaţii neacetilaţi). Sensibilizarea se extinde şi la tartrazină, colorant alimentar.

Pacienţii intoleranţi pot fi grupaţi după simptomatologia pe care o dezvoltă în 2 grupe:

cei cu răspuns bronhospastic. Au de obicei afecţiuni alergice (iritative) ale tractului respirator. Reacţia se dezvoltă după 15 minute până la 3 ore după administrare, cu rinoree profuză, eritem de tip macular, greţuri, vărsături, crampe intestinale, diaree. De obicei, după rinoree apare atacul de astm. Reacţia este severă şi în literatura mai veche sunt descrise şi decese. Tratamentul este cel obişnuit pentr reacţiile anafilactice.

10 % până la 50 % dintre cei cu urticarie cronică sau angioedem prezintă o exacerbare a simptomatologiei cu urticarie generalizată, edem laringian, ce se dezvoltă după o latenţă de până la 24 de ore. Simptomele persistă chiar după stoparea tratamentului cu AINS.

Prezenţa unei reacţii de idiosincrazie în antecedente contraindică utilizarea ulterioară a oricărui AINS (eventual cu excepţia paracetamolul). 2. Efectele adverse pe tractul digestiv sunt comune, reprezentative, pentru această clasă de medicamente. Acţiunea nocivă este evidentă pe toate segmentele tractului gastro-intestinal. Pe stomac şi duoden, tabloul clinic este cunoscut şi sub denumirea de gastropatie la AINS, ce poate apărea şi pe mucoasa indemnă, prin leziuni erozive, hemoragice. Totodată AINS pot declanşa sau reactiva simptomatologia unei boli ulceroase şi pot favoriza apariţia complicaţiilor: hemoragia şi perforaţia. Frecvenţa de apariţie depinde de criteriile de evaluare; „supravegherea endoscopică” arată o prevalenţă de 10- 25 %. Cu toate acestea numai 1 –4 % dintre pacienţii sub tratament cu AINS timp de 1 an dezvoltă

o simptomatologie caracteristică bolii ulceroase. Evoluţia gastropatiei la AINS poate fi uneori ştearsă, indolentă. Sângerările repetate pot antrena dezvoltarea unei anemii feriprive. Alteori, intervin însă complicaţii în evoluţie, în primul rând hemoragice, dar şi perforaţii gastrice şi duodenale.

Factori de risc: vârsta înaintată, doze mari, utilizate îndelungat, asocierea cu glucocorticosteroizi, anticoagulante. Infecţia cu H. pylori este un factor de risc discutabil. Alţi factori de risc: tabagismul, alcolismul, stres-ul, intervenţii chirurgicale, teren biologic alterat.

Posibilităţile actuale de investigaţie a tubului digestiv, au confirmat observaţii vechi, mai puţin documentate, de afectare a mucoasei intestinului subţire precum şi a colonului şi rectului. Se observă leziuni ulcerative, stricturi ale lumenului, perforaţii şi hemoragii.

Mecanismul de producere al ulceraţiilor digestive este doar parţial lămurit. Efectul direct, fizic produs prin contactul medicamentelor cu mucoasa gastrică şi intestinală nu poate fi exclus. Acţiunea iritantă este prezentă totuşi la un număr redus dintre preparatele de AINS. Unele dintre ele neutralizează bariera mucoasă a fosfolipidelor din stratul de mucus. Efectul ulcerigen este însă produs şi după administrarea parenterală a acestor medicamente. În patogeneza acestor leziuni este implicată în primul rând blocarea biosintezei prostaglandinelor (PGI2, PGE2, PGA2). Prostaglandinele au efect citoprotector, trofic, pe mucoasa gastrică: cresc secreţia de mucus, scad secreţia acidă, menţin troficitatea mucoasei prin acţiunea vasodilatatoare pe microcirculaţie. Blocarea biosintezei PG crează un dezechilibru în favoarea unor factori nocivi reprezentaţi în ultimă esenţă de activarea leucocitară şi alterarea endoteliului vascular. Activarea leucocitară este în primul rând consecinţa devierii metabolismului acidului arahidonic pe calea lipoxigenazelor (5 lipoxigenază) cu stimularea producţiei de leucotriene. În acest sens se poate argumenta prin efectul protector experimental obţinut cu antagonişti ai leucotrienelor şi ai biosintezei leucotrienelor.

Inhibitorii COX2 au efecte totuşi mai reduse pe mucoasa intestinală. Cu excepţia inhibitorilor selectivi pe COX2, a paracetamolului, a metamizolului şi în măsură mai redusă a ibuprofenei, nu se poate afirma că unul sau altul dintre antiinflamatoare ar prezenta un risc mai redus pentru efectul ulcerigen. De aceea în orice prospect este imperios necesar a se menţiona posibilitatea apariţiei ulceraţiilor, hemoragiilor şi perforaţiilor digestive, cu sau fără dezvoltarea unei simptomatologii clinice. Medicul are obligaţia de a informa pacienţii asupra acestui risc.

Limitarea efectului iritant gastric al AINS poate fi obţinută cu mai mult sau mai puţin succes prin:

administrarea la mese, administrarea cu neutralizante ale secreţiei gastrice (eficacitate moderată sau

minimă, modificări farmacocinetice), dintre antisecretoare, prostaglandinele pot limita aceste efecte (vezi asocierea

diclofenac + misoprostol, dar efect advers - diaree). Se asociază şi inhibitorii pompei de protoni.

Antihistaminicele H2 , sucralfatul, în aprecieri deosebit de riguroase au efect protector nesemnificativ. Alte relatări admit efecte moderate antiulceroase. Investigaţional, efecte protectoare s-au observat după administrarea concomitentă cu fosfolipide şi după producerea şi administrarea unor derivaţi ai AINS cu oxidul nitric.

3. Efecte adverse hepatice Toate antiinflamatoarele prin structura lor chimică pot fi toxice hepatice, dar

efectele adverse apar cu frecvenţe şi gravitate variabile. De fapt, incidenţa reală este practic necunoscută (cu valori estimate între 1 şi 9 la 100.000 expuneri).

Unele afecţiuni în care sunt indicate AINS pot fi însoţite de modificări biologice hepatice iar depistarea lor anterioară iniţierii tratamentului cu AINS ar evita atât accentuarea lor cât şi dilema cauzalităţii de apariţie. În plus monitorizarea biologică este utilă în primele luni de tratament.

Mecanismele de producere sunt probabil variate şi inconsistent argumentate. Efectul poate fi direct, toxic, de obicei prin necroză, dependent de doză. Se atribuie însă un rol major metaboliţilor reactivi, care şi ei prin efect direct au efecte necrotice sau declanşează un răspuns imun, independent de doză, cu necroză sau colestază. Perioada dintre administrarea medicamentului şi evidenţierea hepatotoxicităţii este variabilă.

În evaluarea hepatotoxicităţii se iau în considerare diverşi indicatori, printre care: creşterea cu > 3ori a valorilor superioare ale transaminazelor, stoparea tratamentului cu AINS din cauza hepatotoxicităţii, reacţii adverse hepatice severe, spitalizarea pe baza unei patologii hepatice, decese.

Deşi incidenţa hepatotoxicităţii este considerată joasă, în situaţii rare evoluţia hepatitelor produse de AINS este fulminantă, cu insuficienţă hepatică, cu recurgerea la transplant hepatic. Din păcate s-au înregistrat şi decese prin AINS.

Au fost retrase din utilizare, din cauza hepatotoxicităţii: oxifenbutazona, isoxicam, benoxaprofena. Sunt monitorizate şi în unele ţări au fost retrase, nimesulida şi sulindac. 4. Efecte cardiovasculare.

Evidenţierea acţiunii antitrombotice a aspirinei, prin efectul antiagregant plachetar a oferit un mijloc de protecţie cardiovasculară remarcabil cu consecinţe evidente în patologia cardiovasculară. Din păcate, celelalte AINS, cu câteva excepţii nerelevante, nu posedă efecte antitrombotice şi pot chiar să favorizeze agregarea trombocitelor. Efectul este global, de clasă, la inhibitorii selectivi COX2 (v. mecanism acţiune). Acesta a fost motivul pentru care rofecoxib şi valdecoxib au fost retraşi, iar ceilalţi coxibi se prescriu pe durate cât mai scurte.

Toate AINS pot reţine sodiu şi apă, au efecte vasoconstrictoare, pot creşte valorile tensionale. Pot agrava insuficienţa cardiacă. Antagonizează efectele antihipertensive ale beta-blocantelor, inhibitorilor enzimei de conversie, diureticelor. 5. Efecte adverse renale

În esenţă, efectele renale ale AINS sunt consecinţa blocării biosintezei prostaglandinelor. Ca urmare, creşte secreţia de renină, este reţinut sodiul şi apa, creşte potasiul seric. AINS pot precipita o insuficienţă renală acută.

AINS pot fi responsabile, rar, de apariţia unei nefrite interstiţiale. 6. Efecte adverse pe sistemul nervos central

Chiar dacă sunt uneori eficace în cefalee, AINS, pot ele însele fi implicate în producerea acesteia (v. indometacina). Se mai observă ameţeli, tulburări senzoriale (v. salicism). 7. Efecte adverse cutanate

Erupţii cutanate de toate tipurile sunt întâlnite după administrarea AINS, unele însoţite de prurit. 8. Reacţii adverse hematologice.

Neutropenia, trombocitopenia apar rar. Derivaţii de pirazolonă au fost incriminaţi în producerea agranulocitozei (v. metamizol). 9. Efecte adverse în sarcină

AINS administrate în timpul sarcinii produc oligohidramnios, încetinirea în creşterea fătului, posibila închidere a canalului arterial in utero, hipertensiune arterială pulmonară la nou-născut. AINS pot întârzia travaliul şi au risc hemoragipar. D. Contraindicaţii

Hipersensibilitate la AINS, Astm bronşic, polipoză nazală, Edem angioneurotic, alergii cutanate; Boala ulceroasă, Boală diverticulară (mai ales la nivelul colonului), Sindroame hemoragipare, Insuficienţă renală, Hepatopatii, Porfirie, Hipertensiune arterială, insuficienţă hepatică (prudenţă), Sarcină, Utilizare prelungită la cei cu risc cardiovascular (în special inhibitori selectivi

COX2) E. Interacţiuni medicamentoase

Nu se asociază AINS între ele (se pot asocia cu paracetamol; se evită asocierea aspirinei),

Riscul gastrointestinal este crescut la asociere cu glucocorticoizi, antiagregante plachetare, anticoagulante, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei, alcool etilic, bifosfonaţi, pentoxifilină,

Asocierea cu inhibitorii girazei ADN (chinolone) favorizează apariţia convulsiilor,

Antagonizează efectele diuretice şi antihipertensive ale tiazidelor, diureticelor de ansă, spironolactonei,

Antagonizează efectele antihipertensive ale beta-blocantelor, inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei,

Hiperpotasemie marcată la asociere cu inhibitorii enzimei de conversie şi diureticele ce cruţă potasiul,

Nefrotoxicitate crescută la asociere cu inhibitorii enzimei de conversie şi diuretice, cu ciclosporina şi tacrolimus,

Pot creşte prin dislocuire de pe albumine efectele anticoagulantelor orale şi ale sulfamidelor antidiabetice,

AINS cresc concentraţia plasmatică a litiului, metotrexatului şi a glicozizilor cardiotonici,

Asocierea cu zidovudină creşte toxicitatea pe sistemul hematopoietic, Ritonavir creşte concentraţia plasmatică a AINS, Reduc eficacitatea mifepristonei

F. Clasificarea antiinflamatoarelor nesteroidice (AINS) acide I. Derivaţi de acid salicilic

Acid salicilic Salicilat de metil Salicilat de sodiu Salsalat (salicilsalicilat) Diflunisal Aspirina Triflusal

II. Fenamaţi Acid mefenamic Acid flufenamic (etofenamat-ester) III. Derivaţi de acid fenilacetic

Diclofenac Aceclofena Nepafenac Bromfenac

IV. Derivaţi de acizi heteroarilacetici Indometacina Acemetacina Sulindac Tolmetina Etodolac

V. Derivaţi de acizi carboxiheterociclici Ketorolac

VI. Derivaţi de acid propionic Ibuprofena Naproxena Ketoprofena Flurbiprofena Pranoprofena Oxaprozina

VII. Sulfonanilide Nimesulida VIII. Acizi enolici a. Derivaţi de pirazolonă

Fenazona Aminofenazona Propifenazona Metamizol

b. Derivaţi de pirazolidindione Fenilbutazona Apazona

c. Oxicami Piroxicam Meloxicam Lornoxicam Tenoxicam

IX. Promedicamente ale AINS acide Nabumetona

INHIBITORI SELECTIVI COX I. COXIBI

Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Celecoxib Etoricoxib Imrecoxib Lumiracoxib

I. SALICILAŢI

Derivaţii de acid salicilic prezenţi în unele plante (Salix, Spiraea) au fost utilizaţi din aceste surse încă din antichitate. În secolul XIX, a fost izolat acidul salicilic, apoi sintetizat şi transformat în derivaţi cu activitate analgezică, antipiretică şi antiinflamatoare. Farmacocinetică

Absorbţie.

Derivaţii acidului salicilic se absorb după administrare orală din stomac şi intestinul subţire. Viteza şi gradul absorbţiei depind de gradul de ionizare şi de solubilitatea în mediul de absorbţie. Astfel pH-ul acid din lumenul gastric creşte absorbţia prin proporţia mare a componentei neionizate. Cu toate acestea, alcalinizarea conţinutului gastric, favorizează solubilizarea formelor farmaceutice şi ameliorează de asemenea, absorbţia. Astfel viteza de absorbţie este mai mare pentru preparatele formulate micronizat, pentru formele efervescente, cele dizolvate în apă călduţă sau cele tamponate (aspirina calcică), ce permit trecerea salicilatului în formă nedisociată. Salicilaţii realizează concentraţii maxime plasmatice la 60 de minute de la administrare. Alimentele prezente în stomac diminuă absorbţia salicilaţilor.

Absorbţia rectală este mai lentă, incompletă şi uneori inconsistentă. Acidul salicilic şi salicilatul de metil se absorb bine de pe tegumente. Transport şi distribuţie

La concentraţiile obişnuite, salicilaţii se leagă reversibil în proporţie de 80-90% de proteinele plasmatice. În hipoalbuminemie (hepatite cronice, poliartrita cronică evolutivă) şi în insuficienţa renală acută, capacitatea de legare a salicilaţilor de către albumine este redusă. Salicilaţii intră în competiţie pentru legare cu alte medicamente acide, acidul uric, bilirubina şi hormonii tiroidieni. La doze mici, Vd (volum de distribuţie) este de 170 ml/kg şi corespunde apei extracelulare. La doze mari creşte fracţia liberă şi Vd, până la 500 ml/kg. Salicilaţii se distribuie în cele mai multe ţesuturi extracelular. Trec lent bariera hematoencefalică prin difuziune pasivă. Prin transport activ sunt transferaţi din lichidul cefalorahidian prin plexurile coroide din nou în sânge. Străbat bariera materno-placentară. Acidoza favorizează trecerea salicilaţilor în ţesuturi (mai ales în creier). Întrucât la doze mari epurarea salicilatului se face după o cinetică Michaelis-Menten, t½ al salicilaţilor în plasmă prezintă creşteri disproporţionate în funcţie de doză. Astfel la doze mici (0,3-0,6 g), t½ este de 2-3 ore, la doze antiinflamatoare ajunge la 12 ore, iar la doze mari sau în intoxicaţii până la 15-30 ore.

Metabolizare

Salicilatul de sodiu, salicilatul de metil, acidul acetilsalicilic sunt hidrolizaţi la acid salicilic. Acidul salicilic este biotransformat în numeroase ţesuturi, dar mai ales în ficat, după o cinetică saturabilă. Se formează compuşi de oxidare şi conjugaţi. Eliminare

Calea principală de eliminare este cea renală. Salicilatul liber este ultrafiltrat şi în funcţie de pH-ul urinar o cantitate variabilă este reabsorbită. Astfel în urina alcalină se elimină peste 30% din salicilatul liber, iar în cea acidă proporţia fracţiei libere eliminate, poate fi doar de 2%. Rata mare a filtratului glomerular scade reabsorbţia tubulară. Conjugaţii cu glicocolul şi acidul glicuronic se elimină atât prin ultrafiltrare cât şi prin secreţie tubulară, dar reabsorbţia este nesemnificativă, neinfluenţată de pH. Probenecidul inhibă secreţia salicilaţilor, iar glucocorticoizii o cresc. Efectele salicilaţilor Analgezia

Salicilaţii au efecte pe dureri de intensitate redusă în artralgii, mialgii, cefalee, mai puţin în dureri viscerale. Utilizarea de lungă durată nu produce toleranţă şi addicţie şi sunt mai puţin toxici ca şi opiaceele. Efectul analgezic este preponderent periferic, dar ar putea fi şi efecte directe pe SNC.

Efecte antipiretice. Salicilaţii scad temperatura corporală crescută, dar nu modifică valorile normale.

Efecte respiratorii. Stimulează respiraţia direct şi indirect. La doze terapeutice cresc consumul de O2 şi producţia CO2, mai ales în muşchiul scheletic, ca rezultat al decuplării fosforilării oxidative. CO2 crescut stimulează respiraţia; se echilibrează valorile CO2 şi astfel PCO2 plasmatică nu se schimbă. Salicilaţii stimulează direct centrul respirator din bulb cu hiperventilaţie. Stimularea iniţială a respiraţiei se caracterizează mai ales prin creşterea amplitudinii şi mai puţin a frecvenţei. Este faza de alcaloză respiratorie. La copii această etapă poate trece neobservată. Dacă răspunsul la CO2 este deprimat prin administrarea de barbiturice sau opiacee, salicilaţii cresc marcat PCO2 plasmatic şi se produce acidoză respiratorie. Hiperventilaţia apare la concentraţii plasmatice ale salicilaţilor de 350 g/1 ml, iar hiperpneea marcată este evidentă la 500 g/1 ml. La doze foarte mari şi la expunere prelungită are loc deprimarea centrului respirator, cu paralizia respiraţiei.

Efecte pe balanţa acido-bazică şi pe electroliţi

Alcaloza respiratorie iniţială este compensată renal prin excreţia crescută de bicarbonat, acompaniată de eliminarea de Na+ şi K+. În acest fel pH-ul se apropie de valorile iniţiale (stadiul de alcaloză respiratorie compensată). Stadiile următoare apar la doze toxice şi la copii.

Efecte renale. Pot determina retenţie de sodiu şi apă. Efectele pe eliminarea de acid uric sunt dependente de doză; scad eliminarea la doze mici şi au efect uricozuric numai la doze mari, apropiate de cele toxice.

Efecte adverse Odată cu creşterea dozelor, efectele farmacologice sunt exagerate, detrimentale

pentru organism. La doze toxice cresc temperatura corporală, transpiraţia; apare deshidratarea. Stimularea respiraţiei este urmată de efecte deprimante centrale, chiar apnee. Salicilaţii la doze mari au acţiune vasodilatatoare. Pot creşte volumul circulator.

Pot declanşa insuficienţă cardiacă congestivă iar la pacienţii vârstnici edem pulmonar acut necardiogen. Salicilaţii au efect ulcerigen pe mucoasa tractului digestiv. Sunt hepatotoxici şi nefrotoxici. Afectează hemostaza. Uneori produc uşoară hemoliză. Salicilaţii au multiple efecte nedorite pe sistemul nervos central, încadrabile în aşa-numitul salicism. Se observă cefalee, tulburări de auz cu tinnitus, tulburări de vedere, confuzie mentală, greţuri, vărsături, ocazional diaree, sete, transpiraţii.

Salicilaţii au efecte metabolice multiple. La doze apropiate de cele toxice negativează balanţa azotată. Reduc lipogeneza şi inhibă lipoliza adrenergică. Produc hiperglicemie şi glicozurie. Pot creşte secreţia de glucocorticoizi.

În sarcină pot prelungi gestaţia şi întârzia travaliul şi au risc hemoragipar. Ar reduce greutatea fătului la naştere şi pot determina închiderea canalului arterial in utero.

Principii de prevenire a fectelor adverse ale AINS

administrarea împreună cu blocanţi ai secreţiei gastrice (inhibitori ai pompei de protoni, antihistaminice H2, protectoare ale mucoasei gastrice);

administrarea împreună cu derivaţi si prostaglandinelor (diclofenac cu misoprostol);

cuplarea cu grupări funcţionale care cedează radicalii protectori, NO şi H2S.

Intoxicaţia acută cu salicilaţi Gravitatea intoxicaţiei acute cu salicilaţi depinde de doză. Nu există antidot specific.

Tratamentul constă în îndepărtarea toxicului prin cărbune activat şi în al doilea rând prin lavaj gastric. Se corectează dezechilibrele hidroelectrolitic şi acido-bazic. Se susţin funcţiile vitale. Se monitorizează concentraţiile plasmatice de salicilat. Hemodializa şi hemoperfuzia pot avea efecte remarcabile. Cu toată terapia eroică, decesele survin destul de frecvent, la doze variabile. Supradozările cu 10-30 g pot fi fatale, dar s-a supravieţuit după doze mult mai mari. La copil s-au observat decese după ingerarea a 4 mL salicilat de metil.

Interacţiuni medicamentoase. Salicilaţii cresc riscul hemoragic în asociere cu anticoagulantele şi antiagregantele

plachetare. Reduc efectul diuretic al spironolactonei. Pot dislocui alte medicamente de pe albuminele plasmatice.

Contraindicaţii hipersensibilitate la salicilaţi, boală ulceroasă activă şi boli inflamatorii intestinale, hepatopatii grave, diateze hemoragice, prudenţă în sarcină

CLASIFICAREA SALICILAŢILOR

La o abordare sumară se disting derivaţi neacetilaţi şi acetilaţi ai acidului salicilic. Derivaţii neacetilaţi inhibă reversibil, competitiv, neselectiv, dar slab ciclooxigenaza. Activitatea antiinflamatorie s-ar produce şi prin alte efecte, chiar pe COX, cum ar fi blocarea expresiei genice pe promoterul genei enzimei. In vitro, la concentraţii mari, inhibă efectele NFkB, factor de transcriere pentru citokinele proinflamatoare. Salicilaţii reduc biosinteza de anticorpi, antagonizează efectele

antigenelor pe eliberarea de histamină, menţin permeabilitatea capilară şi au efecte trofice pe ţesutul conjunctiv. Derivaţii acetilaţi au efecte substanţiale, ireversibile pe biosinteza derivaţilor de acid arahidonic Un grup particular de derivaţi cu efecte antiinflamatoare în afecţiunile intestinale este cel al acidului 5 amino-salicilic. Mesalazina este reprezentantul utilizat ca atare sau ca promedicament (sulfasalazina, olsalazina şi balsalazida) în tratamentul rectocolitei hemoragice, a bolii Crohn, a bolii diverticulare. Totodată mesalazina are efect preventiv antineoplazic la nivelul tractului digestiv.

SALICILAŢI NEACETILAŢI Acid salicilic Salicilat de metil

Acidul salicilic şi salicilatul de metil se utilizează exclusiv extern în reumatologie şi dermatologie.

Salicilat de sodiu Salsalat (salicilsalicilat) Salicilatul de sodiu şi salsalat au proprietăţi antiinflamatoare semnificative, dar sunt

mai puţin active ca analgezice, comparativ cu aspirina. Diflunisal este un analog fluorurat al acidului salicilic. Absorbţia digestivă este

aproape completă. Concentraţia maximă plasmatică se observă la 2-3 ore. T1/2 variază între 5-20 ore, în funcţie de doză. Se metabolizează prin conjugare, fără a se scinda la acid salicilic. Se excretă în lapte.

Diflunisal inhibă competitiv ciclooxigenaza. Are efecte analgezice şi antiinflamatoare de 4-5 ori mai puternice ca şi aspirina, dar efectele antipiretice sunt mai reduse, ca şi inhibiţia agregării plachetare. Se remarcă prin analgezia eficientă în metastazele osoase şi în durerile consecutive chirurgiei dentare. Se foloseşte p.o. 500-1000 mg/zi în 2 prize şi ca unguent oral 2%.

Acid salicilic

Acid acetilsalicilic Triflusal HTB

(metabolit triflusal ) SALICILAŢI ACETILAŢI 1. ACID ACETILSALICILIC (Aspirina) Acidul acetilsalicilic este cel mai utilizat medicament din clasa salicilaţilor şi se

distinge prin particularităţi nete faţă de derivaţii neacetilaţi. Aspirina are proprietăţi

antipiretice, analgezice, antiinflamatoare şi este etalonul standard ca medicament antiplachetar.

Mecanism de acţiune Aspirina are capacitatea de acetilare ireversibilă a unor proteine, hormoni, a

hemoglobinei şi chiar a ADN. Stabilizează proteinele prin legarea de grupul ε al lizinei. Efectele farmacologice ale aspirinei se produc prin blocarea biosintezei derivaţilor acidului arahidonic prin inhibiţia prin acetilare ireversibilă, relativ neselectivă a celor două ciclooxigenaze. De subliniat, în contrast, efectul nesemnificativ al salicilatului pe activitatea COX.

Aspirina acetilează serina din centrul activ al COX1 şi împiedecă eficient legarea acidului arahidonic. Asupra COX 2, efectul este diferit. Acetilarea serinei omoloage blochează activitatea de tip ciclooxigenază şi producerea de prostaglandine şi tromboxan, dar COX 2 acetilată sintetizează împreună cu 5 lipoxigenaza, 15-epi-lipoxina A4, derivat recent pus în evidenţă, cu proprietăţi antiinflamatoare remarcabile. Prin inducerea acestei lipoxine, aspirina se deosebeşte net de celelalte AINS.

Deşi inhibă producerea acută a tuturor prostanoizilor (tromboxani, prostaglandine şi prostaciclină), aspirina la doze mici are activitate selectivă asupra nivelului de tromboxan A2 (TxA2), principala moleculă cu proprietăţi trombotice, agregante plachetare. TxA2 este produs prin COX 1 de trombocite, celule diferenţiate final, incapabile de sinteză proteică. Acut, aspirina are efect parţial asupra formării TxA2 prin COX1, dar administrată continuu, cumulativ, blochează complet producerea TxA2. Inhibiţia ireversibilă a enzimei, necesită biosinteza de novo a COX 1, de către trombocite noi, neafectate de aspirină. În acest fel efectul aspirinei este determinat de durata de viaţă a trombocitelor, de 8-12 zile şi se menţine cu doze zilnice de cel puţin 30 mg (obişnuit între 75-325 mg). La aceste doze, aspirina blochează şi biosinteza prostaciclinei (PGI2), prostaglandina antiagregantă, antitrombotică. Consecinţele defavorabile pe PGI2 sunt limitate prin producerea continuă a PGI2 în endoteliile capilare, cu diviziuni celulare active. În plus aspirina, după administrare orală, inactivează plachetele în circulaţia portă, presistemic, este inactivată în ficat, iar acidul salicilic eliberat în circulaţia generală nu este activ pe ciclooxigenază şi nu intervine pe biosinteza PGI2 din endotelii.

Farmacocinetică Administrată pe cale orală, aspirina se absoabe similar salicilaţilor. Este hidrolizată la

salicilat în ficat, alte ţesuturi, plasmă, eritrocite. După o doză orală de 650 mg, la 30 minute de la administrare, în plasmă aspirina reprezintă doar 27% din totalul concentraţiei de salicilat. La doze terapeutice, concentraţiile de acetilsalicilic în plasmă depăşesc rar 20μg/1 ml. Monitorizarea se face de fapt prin urmărirea concentraţiei salicilatului. În plasmă aspirina are t½ de 15 minute şi un clearance de 9,3 ml/kg/1 minut. Acidul acetilsalicilic se leagă ireversibil de albumine (aprox 50%). Etapele farmacocinetice ulterioare pentru aspirină sunt similare cu ale acidului salicilic. Există preparate farmaceutice pentru administrare rectală şi pentru injectare i.v.

Efecte farmacologice. Efectele aspirinei depind de doză. Efectul antitrombotic se manifestă la doze zilnice

de 100 (75-325) mg. Pentru analgezie şi pentru scăderea febrei se indică 325-1000 mg po. Efectele antiinflamatorii sunt evidente la doze de 3-4 g/zi. Doza zilnică maximă recomandată la adult şi la copilul peste 12 ani este 4 g.

Indicaţii terapeutice Aspirina constituie tratamentul de bază în profilaxia primară şi secundară a

complicaţiilor trombotice arteriale ale aterosclerozei. Este eficace în prevenirea infarctului miocardic acut şi a accidentelor vasculare cerebrale ischemice.

Se poate administra ca analgezic şi antiinflamator în patologia reumatismală, dar în tratamentul cronic mai ales, există alternativ, antiinflamatoare mai bine suportate. Aspirina se administrează mai rar ca antipiretic. La copil, în viroze este contraindicată, fiind incriminată în declanşarea sindromului Reye. Aspirina se foloseşte împreună cu medicaţia clasică în faza acută a sindromului Kawasaki.

S-a sugerat utilizarea aspirinei pentru prevenirea eclampsiei, a pre-eclampsiei şi a avortului din sindromul antifosfolipidic. De asemenea pentru prevenirea avortului habitual de cauze necunoscute. Utilizarea în cursul sarcinii este privită cu mari rezerve, cele mai multe surse bibliografice recomandă reţinere. Utilizarea cronică a aspirinei ar reduce riscul producerii unor cancere (colon) şi ar preveni formarea cataractei.

Efecte adverse Menţionate la salicilaţi, efectele adverse ale aspirinei sunt numeroase şi uneori

redutabile. Aspirina a dat chiar numele idiosincraziei la AINS (hipersensibilitate la aspirină). Efectele pe mucoasa digestivă, mai ales gastrică, sunt frecvente, dependente de doză, dar apar chiar şi la dozele mici, antiagregante. La copii, în virozele febrile, aspirina produce sindromul Reye.

2. TRIFLUSAL (Aflen®- caps 300 mg, Platrox®- caps 300 mg) Derivat fluorurat de acid acetilsalicilic, triflusal este un inhibitor al agregării

plachetare. Se indică în profilaxia trombozelor arteriale, 300-600 mg/zi, la mese. Are efecte iritante pe mucoasa gastrică, este hepatotoxic şi poate favoriza apariţia hemoragiilor.

II. FENAMAŢI Fenamaţii, grup omogen de medicamente, sunt derivaţi ai acizilor anilincarboxilici a căror activitate însă nu prezintă avantaje terapeutice faţă de celelalte AINS. Se administrează mai ales pentru efectul analgezic pe durate scurte. Efectul advers cel mai frecvent menţionat este diareea. Se observă, de asemenea, hipersensibilizare similară altor AINS, creşterea transaminazelor hepatice, rar anemie hemolitică autoimună. Se contraindică la gravide şi copii. ACIDUL MEFENAMIC (Vidan®, cpr. filmate 500 mg) se administrează oral ca analgezic în doze de 0,5 g de 3 ori pe zi în dureri postoperatorii şi dismenoree. ACIDUL FLUFENAMIC este mai activ ca precedentul, cu propietăţi antiinflamatoare apropiate de ale fenilbutazonei. Se utilizează ca analgezic în dureri postoperatorii şi ca antiinflamator în poliartrita reumatoidă şi în tromboflebită. Dintre esterii acidului flufenamic, etofenamatul (Rheumon®) se prezintă sub formă de soluţie injectabilă 500 mg/ 1 ml, f a 2 ml şi cremă 100 mg/g. III. DERIVAŢI DE ACID FENILACETIC 1. DICLOFENAC

Este unul dintre cele mai utilizate AINS în Europa. Are proprietăţi analgezice, antiinflamatoare şi antipiretice. Este echivalent cu indometacina ca analgezic şi antipiretic, dar este superior ca antiinflamator faţă de indometacină şi naproxenă.

Diclofenac acţionează relativ selectiv pe COX 2. Pe lângă aceasta reduce concentraţia intracelulară a acidului arahidonic.

Farmacocinetică Diclofenac se administrează ca atare, sub formă de săruri de sodiu şi potasiu şi

cuplat cu epolamina. Se indică pe cale orală, rectală, im, iv, cutanat, în sacul conjunctival. Administrat pe cale orală se absoarbe rapid şi aproape complet, dar are efect al primului pasaj hepatic de 50%. Metaboliţii produşi pe cale oxidativă sunt conjugaţi cu acid glucuronic şi acid sulfuric şi se elimină pe cale urinară (65%) şi biliar (35%). Diclofenac trece în ţesuturi, persistă în lichidul sinovial, trece prin placentă, se elimină parţial prin lapte. T1/2 este 1-2 ore. Indicaţii terapeutice

Se foloseşte ca antiinflamator şi analgezic şi rar ca antipiretic. Se indică în poliartrita reumatoidă, în osteoartrită, spondilită ankilopoietică, inflamaţii periarticulare (bursite, tenosinovite, entezite), contuzii, anexite şi dismenoree primară, dureri postoperatorii, colică renală, migrenă. Pe cale orală doze iniţiale de 75-200 mg, apoi 50-150 mg/zi. Iv. maximum 75 mg/zi, cu durata maximă a terapiei de 2 zile. Local pe tegumente, diclofenac se aplică ca soluţie, gel, cremă, unguent şi spumă în inflamaţii locale. În oftalmologie se foloseşte mai ales în chirurgia cataractei şi chirurgia refractară, dar şi în keratita actinică. Efecte adverse

Apar la aproximativ 20% dintre cei trataţi şi necesită oprirea tratamentului la 2%. Pe prim plan sunt efectele pe mucoasa tractului digestiv şi cele hepatice. Deşi rare, acestea din urmă pot evolua fatal. Diclofenacul determină de asemenea, reacţii de idiosincrazie la AINS, reacţii alergice cutanate, disfuncţii renale şi cardiovasculare, risc hemoragic. La aplicare locală şi parenterală fenomene de iritare.

Diclofenac se asociază cu misoprostol (Arthrotec 75- diclofenac 75 mg şi misoprostol 200 micrograme) pentru atenuarea efectelor nocive pe mucoasa gastrică. De asemenea se asociază pentru completarea spectrului terapeutic cu paracetamol, orfenadrină şi vitamine. Interacţiuni medicamentoase

Diclofenac creşte concentraţia plasmatică a litiului. Ciclosporina şi triamterena augmentează toxicitatea renală. Misoprostol atenuează efectul proulcerigen al diclofenacului, ca şi inhibitorii pompei de protoni. Contraindicaţii

hipersensibilizare la diclofenac, astm bronşic, risc hemoragic, boală ulceroasă, sarcină, alăptare prudenţă la copii, porfirie

2. ACECLOFENAC (Afamil®, cpr.film.0,1g)

Se administrează 2 x 100 mg/zi, po în osteoartrită, poliartrită reumatoidă, spondilită ankilopoietică şi inflamaţii ale părţilor moi. 3. NEPAFENAC (Nevanac®, suspensie 1 mg/1 ml şi 3 mg/ 1 ml, flac 5 ml). Este promedicament pentru amfenac. Utilizare relativ frecventă în oftalmologie, suspensie aplicată topic în chirurgia refractară oculară şi după intervenţiile pentru cataractă.

4. BROMFENAC (Yellox®, sol oftalmică 0,9 mg/1 ml, picături) Analog de amfenac. Indicaţii similare cu ale nepafenac. IV. DERIVAŢI DE ACIZI HETEROARILACETICI DERIVAŢI DE ACID INDOLACETIC 1. INDOMETACINA

Introdusă în terapie în 1963, indometacina este unul dintre cele mai eficace AINS. Toxicitatea exprimată îi limitează însă considerabil arealul terapeutic.

Mecanism de acţiune. Indometacina are efecte inhibitorii neselective pe COX, mai exprimate ca

aspirina. Totodată deprimă migrarea leucocitară şi are efect vasoconstrictor independent de acţiunea pe COX.

Farmacocinetică. Absorbţia gastro-intestinală este rapidă şi aproape completă; cu biodisponibilitate

de 98%. Alimentele întârzie absorbţia. Rectal se absoarbe aproximativ 80%. În plasmă se leagă 90% de proteinele plasmatice. Pătrunde în articulaţii, dar realizează concentraţii reduse în lichidul cefalo-rahidian. Indometacina este metabolizată hepatic la compuşi inactivi. O parte se elimină prin bilă şi intră în circuit enterohepatic. Cea mai mare parte a metaboliţilor se elimină renal, parţial prin secreţie tubulară.

Căi de administrare: orală, rectală, iv, cutanat, în sacul conjunctival Utilizări terapeutice. Indometacina are intense efecte antipiretice, analgezice şi antiinflamatoare. Din

cauza importantelor efecte adverse, nu este utilizată ca antipiretic, cu excepţia febrei din boala Hodgkin, refractară la alte antitermice. Efecte analgezice şi antiinflamatoare bune în osteoartrită şi spondilita ankilopoietică. În poliartrita reumatoidă este mai puţin eficace ca şi salicilaţii. In aceste tratamente de durată, indometacina se indică pe cale orală sau rectală, de 2-3 ori pe zi, până la 150 mg/zi. Efectele adverse ar fi dependente şi de ritmurile biologice, astfel că indometacina se administrează seara 100 mg, intrarectal sau po, cu eventuală completare a dozei peste zi.

Indometacina este deosebit de eficace în atacul acut de gută ca antiinflamator şi substituie în cele mai multe cazuri colchicina. Nu este însă uricozuric. Se foloseşte şi în inflamaţii acute extraarticulare (bursite, tenosinovite, entezite), în entorse, contuzii ale ţesuturilor moi, întinderi şi rupturi musculare, în pericardite şi pleurite, mai rar în dureri postoperatorii. Prin efectul antiinflamator intervine pe arcul efector al răspunsului imun cu rezultate bune în unele vasculite, în glomerulonefrite şi în sindromul nefrotic. Prin blocarea biosintezei prostaglandinelor are efecte remarcabile în sindromul Bartter, dar terapia de durată este însoţită de semnificative efecte adverse. Pe baza aceluiaşi mecanism, se foloseşte la nou născut pentru închiderea canalului arterial. Indometacina este utilă ca adjuvant în diabetul insipid. Deşi eficace şi testată ca tocolitic, indometacina are un raport beneficiu/risc defavorabil în această situaţie şi nu este recomandată. În schimb este utilă în polihidramnios.

Indometacina a fost eficece în sindromul Sweet (dermatoza neutrofilă acută febrilă). Indometacina poate fi utilizată în profilaxia osificărilor heterotopice după artroplastii. Ca şi alte AINS, indometacina se administrează topic în inflamaţii oculare şi în chirurgia cataractei. În sindromul postlaminectomie, pe cale epidurală, indometacina reduce durerea.

Efecte adverse. Din păcate, efectele adverse ale indometacinei se extind pe întregul registru

observat la AINS. Incidenţa şi gravitatea depind de doză şi de durată. Apar la 10-50% dintre pacienţi, iar 10-20% întrerup tratamentul.

Ca şi alte AINS, indometacina poate produce idiosincrazia caracteristică, încrucişată cu aspirina. În sfera digestivă se observă greţuri, vărsături, anorexie, dureri abdominale, ulceraţii şi stricturi, uneori cu hemoragii şi perforaţii ce pot fi localizate pe oricare segment al tractului digestiv. Tulburările de tranzit se manifestă prin diaree, neobişnuit prin constipaţie. Rar survin hepatite, cu evoluţie posibil nefastă şi pancreatită. Indometacina poate altera parametrii funcţionali renali. A fost observată necroza papilară. De asemenea, indometacina reţine sodiu şi apă, creşte valorile tensionale, produce vasoconstricţie, inclusiv pe coronare. Reacţiile cutanate se manifestă prin erupţii urticariene.

Un efect particular la utilizarea cronică este cefaleea frontală severă (20-50%). Pe sistemul nervos central: vertij, ameţeli, confuzie, depresie, uneori cu tendinţă la suicid, reacţii psihotice, idei delirante, halucinaţii. La nivelul ochiului, tulburări de vedere, dureri orbitare iar la tratamentul de durată opacităţi corneene şi modicări retiniene.

Interacţiuni medicamentoase Modifică puţin concentraţia serică a cumarinicelor, dar potenţează efectul lor

anticoagulant. Antagonizează efectul diuretic şi antihipertensiv al diureticelor de ansă şi tiazidice. Reduce efectul antihipertensiv al inhibitorilor enzimei de conversie şi al beta-blocantelor. Creşte concentraţia serică a litiului.

Contraindicaţii idiosincrazia la AINS (astm bronşic, polipoză nazală, edem

angioneurotic), boala ulceroasă, afecţiuni inflamatorii intestinale, psihoze, epilepsie, hepatopatii, afecţiuni renale, sarcină, alăptare

2. ACEMETACINA (Rantudil®- caps. 0,06g; caps. cu eliberare prelungită 0,09g).

Este esterul glicolic al indometacinei. Acţionează ca atare şi prin biotransformare în indometacină. Se indică în artrita reumatoidă, osteoartrită, lumbago, dureri postoperatorii. Doze uzuale po: 120-180 mg/zi.

3. SULINDAC

Sulindac este derivat de acid indenacetic. Este promedicament, transformat în ficat în sulfură-compusul activ. Se administrează pe cale orală şi rectală la mese, în doze de 150-200 mg/zi. Absorbţie orală bună. Metabolizat la sulfonă şi sulfură activă pe biosinteza prostaglandinelor. Indicat în artrita reumatoidă, osteoartrită, spondilită ankilopoietică şi în inflamaţii acute şi atac de gută pe durată scurtă (7 zile). Sulindac are efecte antineoplazice şi poate determina regresia polipilor din adenomatoza familială, dar nu se substituie terapiei esenţiale chirurgicale. Efectele adverse sunt comune AINS, cu o frecvenţă mai redusă pe tractul digestiv, dar cu un potenţial hepatoptoxic mai exprimat.

4. TOLMETINA Este un derivat pirolacetic mai puţin utilizat. Are efecte analgezice,

antiinflamatoare. Nu este eficace ca antigutos. După o singură doză orală poate fi depistată în lichidul sinovial la 2 ore şi persistă până la 8 ore. Indicată în poliartrita reumatoidă, artrita reumatoidă juvenilă. A fost încercată şi în spondilita ankilopoietică. La doze de 200-600 mg po. de 3 ori pe zi, are efect echivalent cu dozele moderate de aspirină. Doza zilnică maximă recomandată po. este 1,8 g, divizat. Se ia la mese, eventual cu lapte şi alcaline, care reduc însă tmax şi biodisponibilitatea. Efectele adverse apar cu o incidenţă de 25-40%, se manifestă mai ales pe tractul digestiv (15%, inclusiv ulcere). De asemenea, sunt prezente efecte pe sistemul nervos, ca şi la aspirină şi indometacină, dar mai reduse. Rar purpură trombocitopenică. 5-10% dintre cei trataţi opresc tratamentul.

5. ETODOLAC

Etodolac este un derivat de acid piranoindolacetic cu o anumită selectivitate pentru COX2. Are activităţi analgezice şi antiinflamatoare şi inhibă agregarea plachetară. Se administrează po., ca mixtură racemică. Enantiomerii nu sunt convertiţi între ei în organism. Absorbţia este rapidă cu tmax la 1oră şi biodisponibilitate aproape de 100%. Etodolac se indică în osteoartrită, poliartrita reumatoidă, dureri moderate, dureri postoperatorii. Dozele uzuale de 200-400 mg po. au efecte timp de 6-8 ore. Se pot repeta de 3-4 ori pe zi. Efecte adverse pe tractul digestiv relativ reduse, cu reacţii adverse pe sistemul nervos central şi erupţii cutanate. În tratamentul de durată, 5% din pacienţi întrerup administrarea. Este condiţionat în doze de 200 mg şi 300 mg, ca şi comprimate filmate (Etol®) şi capsule (Febret®). Preparatele retard se administrează odată pe zi. V. DERIVAŢI DE ACIZI CARBOXIHETEROCICLICI 1. KETOROLAC Este un derivat carboxilic de pirolizină cu adminsitrare i.v., i.m., p.o. şi în sacul conjunctival ca derivat de trometamol. Se remarcă prin activitatea analgezică intensă şi prin efecte antiinflamatorii moderate. Potenţialul toxic este exprimat, astfel că medicamentul se indică pe durată scurtă pentru durerile postoperatorii. Ketorolac reduce necesarul de opiacee în aceste condiţii cu 25 – 50 %. Tratamentul parenteral nu va depăşi 2 zile iar durata maximă 5 zile. Dozele tipice sunt 30 – 60 mg i.m., 15 – 30 mg i.v şi 10 – 20 mg p.o. În acest fel se evită potenţialele efecte adverse caracteristice AINS. Medicamentul poate fi administrat local în sacul conjunctival, în conjunctivita alergică sezonieră şi postoperator în chirurgia cataractei şi a corneei. Preparate. Ketanov®; Ketorol® (cpr. film. 10 mg şi sol. inj. 30 mg/ 1 ml, f 1 ml). VI. DERIVAŢI DE ACID PROPIONIC

Grup bine reprezentat de AINS. Efecte bune ca antipiretice şi analgezice şi ca antiinflamatoare. Toxicitatea este mai redusă ca şi a aspirinei şi a indometacinei. Mai scumpe ca şi aspirina. Se administrează mai ales oral, dar şi parenteral şi extern. Absorbţia orală bună şi rapidă. Penetrează în ţesuturi, realizează concentraţii terapeutice în lichidul sinovial. Legare masivă de proteinele plasmatice. Se metabolizează la derivaţi hidroxilaţi, conjugaţi apoi şi eliminaţi renal. Indicaţii terapeutice largi. Ibuprofena a fost primul derivat de acid propionic utilizat iar naproxena pare a fi cel mai acceptat de către pacienţi.

1. IBUPROFENA Ibuprofena este un AINS mult utilizat ca medicament eliberat fără prescripţie

medicală (OTC). Ca antipiretic este eficace la adult şi copil. În afecţiunile reumatismale cronice (osteoartrită, poliartrită reumatoidă, spondilartrită ankilopoietică) se folosesc doze de 800-1200 mg/zi po., divizate. Se poate administra până la 2400 mg/zi. Ibuprofena este utilă în inflamaţiile extraarticulare, în bursite, tenosinovite, entezite, în entorse, contuzii, dureri postoperatorii, dismenoree. Calea orală este de departe cea mai frecvent abordată, dar se recurge şi la căile rectală, iv., externă şi topic în sacul conjunctival. Iv. se indică pentru închiderea postpartum a canalului arterial.

Efectele adverse sunt comune AINS. Manifestările digestive sunt mai puţin frecvente şi severe faţă de alte antiinflamatoare. În utilizare cronică poate creşte riscul de infarct miocardic. Interacţionează cu anticoagulantele orale, de obicei fără consecinţe terapeutice. Antagonizează efectele antiagregant şi antiinflamator ale aspirinei. Ibuprofena se asociază cu decongestante nazale (pseudoefedrina), cu antihistaminice, cu oxicodonă şi hidrocodonă. 2. NAPROXENA.

Se remarcă prin t1/2 mai lung decât la alţi derivaţi de acid propionic. Este derivatul din această clasă cu cel mai larg spectru al indicaţiilor terapeutice. Acţionează profilactic în migrenă. Se indică în particular în febra din neoplasme.

Efectele nedorite pe tractul digestiv sunt mai frecvente şi mai severe ca şi la ibuprofenă. În schimb, naproxena este unul dintre puţinele AINS ce reduce (10%), riscul de infarct miocardic. Se utilizează po, în doze de 500-1000 mg/zi în două prize. Se poate asocia cu pseudoefedrină, sumatriptan, lansoprazol, misoprostol. 3. KETOPROFENA

Pe lângă inhibiţia centrală şi periferică a COX, ketoprofena blochează NO-sintetaza, creşte concentraţiile serice ale beta-endorfinei, dar le reduce pe cele ale substanţei P. Interacţiunea cu sistemul serotoninergic în modularea durerii conferă un plus de activitate antialgică faţă de alte AINS. În afecţiunile reumatismale cronice şi în cele acute, efectele sunt de obicei mai rapide şi mai intense decât la ibuprofenă şi diclofenac. Ketoprofena a fost utilizată şi pentru prevenirea osteopeniei şi a calcificărilor ectopice în chirurgia ortopedică. Se administrează 150-300 mg/zi po. Ketoprofena are influenţă mai redusă asupra efectelor antihipertensive ale diureticelor, beta-blocantelor şi inhibitorilor enzimei de conversie. 4. FLURBIPROFENA

Este folosită ca analgezic şi antiinflamator local în doze de 8,75 mg în comprimate pentru supt, granule, pastile (Strepfen®, granule în pliculeţe; 850 mg granule conţin 8,75 mg flurbiprofenă). Granulele se administrează oral, înghiţindu-se după dizolvarea în cavitatea bucală. De asemenea, se aplică local în chirurgia cataractei şi a corneei. 5. PRANOPROFENA (Pranoflog®, sol. oftalmică 1 mg/1 ml) are indicaţii oftalmologice similare. VII. SULFONANILIDE 1. NIMESULIDA Nimesulida este un AINS cu caracter acid slab (pKa 6,5) conferit de gruparea sulfonanilidă. Are activitate selectivă pe COX 2. Se administrează obişnuit pe cale orală

şi are o absorbţie bună şi rapidă neinfluenţată de alimentaţie. Se leagă masiv de proteinele plasmatice şi se metabolizează la 4–OH nimesulidă conjugată ulterior. Metaboliţii se elimină pe cale renală. Nimesulida are activitate analgezică rapidă şi eficientă. Acţionând selectiv pe COX 2 nu modifică agregarea plachetară şi are efecte nocive pe mucoasa digestivă mai reduse ca alte AINS. Efectul advers stigmatizant este hepatotoxicitatea. Incidenţa acesteia este imprecis cunoscută, dar în cazuri rare evoluţia este fulminantă şi impune transplant de ficat şi, din păcate, poate avea final fatal. Comitetul pentru produse medicamentoase umane (CHMP) al EMEA a reevaluat în 23.06.2011 statutul nimesulidei şi a constatat că medicamentul are în continuare un raport beneficiu/risc favorabil, dar se impun precauţii. Astfel, nimesulida este considerată un analgezic de linia a 2-a, cu indicaţii limitate la durerea acută şi la dismenoreea primară cu doze zilnice maxime de 2 x 100 mg şi cu durata maximă a tratamentului de 15 zile. Administrarea medicamentului impune evaluarea completă anamnestică, clinică şi biologică a profilului de risc al pacientului. Se contraindică la alcoolici şi la cei cu hepatopatii evidente. În cursul terapiei se monitorizează transaminazele serice.

Preparatele generice conţin 100 mg pe comprimat. Aponil®, Contral®, Lemesil® şi Nise® sunt condiţionate ca şi comprimate 100 mg. Aulin®, Nimesil® şi Sulidamol® se prezintă ca şi comprimate 0,1 g şi suspensie orală 100 mg în plicuri de 2 g. VIII. ACIZI ENOLICI

A. DERIVAŢI DE PIRAZOLONĂ Pirazolonele au efecte analgezice şi antipiretice moderate, efecte antiinflamatorii

reduse, dar sunt lipsite de acţiune uricozurică. Spre deosebire de celelalte AINS, nu produc leziuni gastrointestinale. Dintre efectele adverse se remarcă cele pe măduva hematogenă cu agranulocitoză şi posibile efecte cancerigene, motiv pentru care au fost retrase din numeroase ţări. 1. FENAZONA (antipirină, analgezină) Pe lângă efectele analgezice şi antipiretice, fenazona are proprietăţi anestezice locale şi este un hemostatic capilar. Administrarea pe cale orală a fost abandonată. Se utilizează extern soluţii 5 %, mai ales în conductul auricular, în asociere cu anestezice locale (Otipax®, Otirelax®). Fenazona se metabolizează prin sistemul CYP 450 la 4 – hidroxi-aminofenazonă, metabolit folosit mult timp ca indicator al inducţiei enzimatice prin medicamente. 2. AMINOFENAZONA a fost retrasă din toate ţările ca urmare a agranulocitozei (incidenţă 0,1 – 8,6%).

3. PROPIFENAZONA se indică p.o. în doze de 300 mg, frecvent asociată cu paracetamol şi cafeină (saridon, trinell). 4. METAMIZOL ( dipironă, noraminofenazonă) Sintetizat în 1920 şi lansat în 1922, metamizol a fost ani în şir medicamentul analgezic şi antipiretic extensiv utilizat fără prescripţie medicală. Metamizol nu are efecte antiinflamatoare şi uricozurice, are uşoare efecte antispastice. Utilizat ca antialgic pe cale orală 500 mg, metamizol reduce durerea cu 50%, la 70% dintre pacienţii cu dureri postoperatorii, colici şi migrenă, fiind echivalent cu 400 mg ibuprofenă. Pe cale i.v. 2,5 g metamizol este echivalent cu 100 mg tramadol. Se administrează pe cale orală şi intrarectală ca sare sodică şi i.m. şi i.v. ca metansulfonat hidrosolubil. Metamizol are

efecte adverse nesemnificative pe mucoasele digestive. Produce însă reacţii de hipersensibilitate respiratorie ca şi alte AINS, reacţii alergice cutanate, creşterea valorilor tensiunii arteriale, alterarea funcţiei renale, oligohidramnios. De temut sunt leucopenia şi agranulocitoza, metamizol fiind exclus începând cu 1974 din U.S.A, UK, Australia, Japonia, Iran, unele ţări europene. Rămâne însă larg utilizat fără prescripţie medicală în ţările în curs de dezvoltare, în Rusia, India, Israel, Egipt, Mexic, Brazilia, Polonia, Macedonia. Se eliberează numai cu prescripţie medicală în Germania, Italia, Ungaria, Argentina. Începând cu 01.04.2011, şi în România metamizol se eliberează numai pe bază de prescripţie medicală. Incidenţa agranulocitozei constituie de fapt un subiect controversat, valorile constatate fiind între 0,2 – 2/1.000.000 subiecţi/an. Dintre aceştia, 7 – 10% au evoluţii fatale. Important este faptul că există posibilitatea înlocuirii metamizol cu AINS mai sigure. Preparate Metamizol se găseşte sub formă de comprimate 500 mg şi supozitoare 300 mg (Algocalmin®, Novalgin®). Pe cale orală se asociază cu drotaverină şi cafeină (Quarelin). Metamizol metansulfonat se administrează i.m. sau i.v. 2,5 g / 1 fiolă. Asociat cu pitofenona şi fenpipramida, metamizol este un bun analgezic şi antispastic sub formă de comprimate, supozitoare şi soluţie injectabilă (Algifen®, Baralgin®, Piafen®).

B. PIRAZOLIDINDIONE 1. FENILBUTAZONA Fenilbutazona se remarcă prin excelente efecte antiinflamatorii, dar şi prin reacţii adverse severe ce cuprind întreaga pleiadă descrisă la AINS. Din acest motiv nu se mai utilizează pe cale orală în cele mai multe ţări, fiind indicată local, asociată uneori cu revulsive în inflamaţii ale ţesuturilor moi. Preparate Fenilbutazona. supp 0,3 g; unguent şi cremă 4%. 2. APAZONA (azapropazona) are o structură chimică complexă, similară fenilbutazonei. Posedă acţiuni antiinflamatorii, analgezice, antipiretice şi uricozurice. Inhibă migrarea leucocitară şi formarea de superoxid. Se indică în osteoartrită, artrita reumatoidă, spondilita anchilopoietică şi gută. C. OXICAMI OXICAMI

Oxicamii au efecte analgezice, antipiretice şi antiinflamatoare energice prin blocarea COX, neselectiv, cu excepţia meloxicam, selectiv pe COX2. Se leagă intens de proteinele plasmatice şi se metabolizează hepatic. Se administrează oral, dar şi extern, pe tegumentele inflamate. Sunt utili în poliartrita reumatoidă, osteoartrită.

1. PIROXICAM Mecanism de acţiune. Prin mecanism independent de inhibiţia COX, piroxicam blochează migrarea

polimorfonuclearelor şi activitatea limfocitelor, scade producţia de radicali liberi în ţesuturile inflamate. Inhibă proteoglicanaza şi colagenaza.

Farmacocinetică Absorbţia este completă din tractul digestiv. Concentraţii plasmatice maxime la 2-

4 ore. Eliminat prin bilă, intră în circuit enterohepatic. Timpul de înjumătăţire lung (50 ore) permite administrarea o singură dată pe zi.

Efecte adverse Apar la 20% dintre cei trataţi şi aproximativ % întrerup tratamentul La doze

zilnice mai mari de 20 mg, incidenţa ulceraţiilor gastrice este de peste 9 ori mai frecventă decât la alte AINS. Analizând siguranţa în administrare, EMEA recomandă în 2007, utilizarea orală a piroxicamului, ca medicament de a doua intenţie, numai în afecţiuni cronice.

2. MELOXICAM. Inhibă cu selectivitate de până la de 10 ori, COX2. Are activitate antineoplazică.

Efecte adverse reduse pe tractul digestiv. A fost aprobat în tratamentul osteoartritei în doze de 7,5 mg-15 mg/zi po.

Alţi oxicami Tenoxicam, lornoxicam, sudoxicam

IX. PROMEDICAMENTE ALE AINS ACIDE 1. NABUMETONA. A fost aprobată pe piaţă în 1961. Administrată po., se absoarbe rapid din tractul digestiv. Nabumetona ca şi cetonă este un promedicament şi se transformă în compusul activ pe COX, acidul 6 metoxi-2 naftilacetic, înrudit structural cu naproxena. Ca şi ceilalţi metaboliţi rezultaţi, este conjugat şi excretat renal. T1/2 de 24 ore se dublează în insuficienţa renală iar AUC creşte cu 30%. Efecte evidente se observă în osteoartrită şi poliartrita reumatoidă, precum şi în inflamaţii ale ţesuturilor moi. Se administrează po, în doze unice de 1000 mg/zi, eventual cu creşterea dozelor la 1500-2000 mg/zi. Efectele adverse sunt moderate şi constau în dureri abdominale, pirosis, diaree, rar ulceraţii gastro-duodenale. Rar fotosensibilizare, erupţii cutanate, prurit, pseudoporfirie şi tinnitus. Este un medicament scump.

INHIBITORI SELECTIVI COX I. COXIBI (COX 2 INHIBITORS)

Coxibii sunt derivaţi diarilheterociclici, cu excepţia lumiracoxib, structural similar cu diclofenac.

Selectivitatea COX 2 le conferă siguranţă mai bună pe tractul digestiv şi posibile efecte antineoplazice. Din păcate aceeaşi selectivitate este responsabilă pentru creşterea riscului cardiovascular, prin efectul protrombotic (absenţa efectului antiplachetar) şi chiar pentru toxicitatea renală.

Această situaţie explică atitudinea actuală a forurilor de reglementare de pe piaţa medicamentului, legate de inhibitorii selectivi ai COX 2.

Recomandările European Medicines Agency (Committee for Medicinal Products for Human Use) 27 Iunie, 2005, privind inhibitorii COX-2.

Inhibitorii COX 2 sunt contraindicaţi la pacienţii cu: cardiopatie ischemică stabilită, boli vasculare cerebrale arteriopatii periferice.

Se impune prudenţă la pacienţii cu risc crescut pentru afecţiuni cardiace cum ar fi:

hipertensiunea arterială, hiperlipemia, diabetul zaharat şi fumatul

În cazul instituirii unui tratament cu inhibitori COX 2, acesta se va face cu cele mai mici doze eficace şi pentru cea mai scurtă perioadă.

Toţi inhibitorii COX 2 pot produce grave reacţii alergice cutanate chiar fatale. Aceste efecte adverse sunt mai frecvente la valdecoxib, care prezintă cel mai

crescut risc din acest punct de vedere. De precizat că lumiracoxib este de asemenea, retras

Sunt disponibili pe piaţa românească 1. Celecoxib (Celebrex®, caps. 100 şi 200 mg) 2. Parecoxib, promedicament pentru valdecoxib, injectabil

(Dynastat®, pulb.pt.sol.inj. 20 mg, 40 mg, plus fiola cu solvent). 3. Etoricoxib (Arcoxia®, cpr. 30 mg, 60 mg, 90 mg, 120 mg) Valdecoxib (Bextra®, cpr. film. 10 mg- 20 mg- 40 mg) (retras!!)

COXIBI

COXIBI

Coxib Denumire comercială

Lansare

Semnalare risc

cardio-vascular

Retragere

Celecoxib Celebrex® decembrie 1998

decembrie 2004

Rofecoxib Vioxx® mai

1999

aprilie

2002

septembrie 2004

Valdecoxib Bextra® noiembrie 2001

decembrie 2004

aprilie 2005

G. Alegerea AINS Ca antipiretice, paracetamol, ibuprofena şi aspirina sunt eficace şi larg

întrebuinţate la adult. Aspirina se contraindică la copiii febrili. Toate AINS au activitate analgezică bună şi se administrează pe diverse căi, chiar iv, pe perioade scurte în durerile acute. Acţiunea antiinflamatorie este marcată la indometacină, diclofenac, coxibi şi chiar la doze mari de aspirină. La doze mari ibuprofena are de asemenea acţiune antiinflamatoare. Paracetamol şi pirazolonele (metamizol) nu au efecte antiinflamatorii. În osteoartrite, polioartrită reumatoidă, artrită juvenilă idiopatică, spondilită ankilopoetică, tratamentul este de lungă durată şi se evită AINS cu efecte adverse pronunţate. Indometacina, tolmetina ca şi fenilbutazona şi piroxicam sunt printre cele mai agresive. În persistenţa canalului arterial se foloseşte indometacina şi ibuprofena. Ca antitrombotic arterial aspirina este esenţială, de neînlocuit. Cu multă probabilitate celelelte AINS (cu excepţia naproxenei) şi mai ales inhibitorii selectivi COX2 cresc riscul producerii infarctului miocardic acut. AINS se aleg şi în funcţie de comorbiditatea pacienţilor cu afecţiuni reumatismale. Cei cu risc gastrointestinal pot folosi ca antialgice, cu mai multă siguranţă paracetamol, metamizol, ibuprofena şi inhibitori selectivi COX2 (coxibi, nimesulida, meloxicam). Pentru pacienţii cu boli renale, salicilaţii neacetilaţi sunt mai bine acceptaţi. Efectele hepatotoxice sunt greu de prevăzut. Diclofenac, sulindac şi nimensulida sunt cele mai frecvent menţionate AINS în acest sens. Toate AINS produc reacţii de hipersensibilitate, aşa numita reacţie de idiosincrazie, în general încrucişată între membrii clasei. Probabil paracetamol predispune mai puţin la apariţia acestei reacţii anafilactoide. Riscul trombogen limitează utilizarea de lungă durată a inhibitorilor selectivi COX2. Alegerea AINS implică balanţarea a numeroase aspecte: raport beneficiu/risc, raport beneficiu/cost, particularităţile bolii, morbiditatea asociată, urgenţa administrării, durata tratamentului, complianţa şi legat de aceasta chiar preferinţa pacientului pentru un anumit medicament.

Riscul gastrointestinal şi cel cardiac sunt cele care au consecinţe majore în tratamentul de durată cu AINS. Aceşti 2 factori de risc sunt hotărâtori în alegerea diferenţiată a AINS neselective (nsAINS), a celor selective pe COX2 (ICOX2) şi a asocierii gastroprotectoarelor de tipul inhibitorilor pompei de protoni (IPP).

Risc cardiac

Înalt ?

nsAINS (?) + IPP

Evitare nsAINS şi

ICOX2 Mediu

nsAINS nsAINS+IPP

sau ICOX2

ICOX2 +

IPP Redus

nsAINS nsAINS+IPP

sau ICOX2

ICOX2 +

IPP Risc gastro-duodenal Redus Mediu Înalt

Riscurile cardiovascular şi digestiv la inhibitorii COX1 şi inhibitorii COX2

Risc cardio-vascular

Risc gastro-intestinal