1. Wprowadzenie 2. Przebieg zakażenia HIV 3. Budowa wirusa 4. Cykl życiowy wirusa 5. Odpowiedź immunologiczna przeciw HIV 6. Terapia i profilaktyka AIDS 7. Podsumowanie

Plan prezentacji

▪ AIDS – przewlekła choroba charakteryzująca się głębokim upośledzeniem czynności układu odpornościowego i różnorodnym obrazem klinicznym

▪ Czynnikiem wywołującym tę chorobę jest wirus ludzkiego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), należący do retrowirusów.

▪ Wyróżnia się dwa podtypy wirusa:

▪ HIV-1 dominuje (ponad 90% zakażeń)

▪ HIV-2 głównie w Afryce Zachodniej

▪ Przenoszenie następuje w drodze głównie kontaktów seksualnych, przez zakażoną krew i preparaty krwiopochodne, oraz z matki na dziecko

▪ Najskuteczniejsze leczenie: swoiste inhibitory wirusowe – HAART, ART (highly active antiretroviral treatment)

Wprowadzenie

12 3 6 9 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11

Tygodnie Lata

Liczb

a lim

focy

tów

T

CD4

+ [k

omór

ki/

mm

3]

Wirem

ia w

oso

czu

(kop

ie R

NA) m

l x

10

-3

B

A

C

Budowa wirusa

▪ Wirus ma kształt zbliżony do kuli o średnicy około 100 nm.

▪ Otoczka wirusa pokryta jest kilkudziesięcioma wypukłymi oligomerami, których ▪ zewnątrzbłonową część stanowią gp120,

natomiast ▪ wewnątrzbłonową - gp41

Budowa wirusa

▪ Genom wirusa składający się z dwóch identycznych nici RNA, zawiera ▪ trzy wspólne geny dla retrowirusów (Gag, Pol, Env) oraz ▪ geny regulatorowe (Tat, Rev, Nef, Vif, Vpu, Vpr)

▪ Transkrypcja genów prowirusa regulowana jest przez powtarzalne sekwencje końcowe (LTR)

▪ Geny HIV mają charakter nieciągły

▪ HIV-2 od HIV-1 rożni się: ▪ nie zawiera Vpu, lecz Vpx ▪ Insercją w genie Rev ▪ Inną strukturą genu Env

LTR Gag

Pol

Tat Vif

Env Nef

Rev

Vpu Vpr

LTR

Rev

Tat

Cykl zyciowy wirusa

▪ Podstawowe etapy cyklu są charakterystyczne dla większości retrowirusów: 1. Wiązanie i internalizacja wirusa 2. Odwrotna transkrypcja i integracja z

genomem gospodarza 3. Okres latencji (w niektórych sytuacjach i

typach komórek) 4. Aktywacja prowirusa 5. Powstawanie wirionów potomnych i śmierć

zakażonej komórki ▪ HIV zakaża komórki docelowe, wykorzystując

cząsteczkę CD4 oraz receptory dla chemokin: CCR5 oraz CXCR4

Cykl zyciowy wirusa

Ze względu na tropizm można wyróżnić dwa typy wirusa:

M-tropowe (R5)

• Wykazują tropizm do makrofagów i limfocytów

• Główny koreceptor – CCR5

• Są odpowiedzialne za zakażenie drogą seksualną (naturalną dla wirusa)

T-tropowe (X4)

• Wykazują tropizm do limfocytów krwi obwodowej

• Główny koreceptor – CXCR4

Cykl zyciowy wirusa

Po wniknięciu do cytoplazmy następuje ▪ Utrata zewnętrznej otoczki wirusa ▪ Rozpoczyna się przepisywanie z RNA na DNA

przez odwrotną transkryptazę ▪ Odwrotna transkryptaza HIV charakteryzuje

się dużą omyłkowością – błąd/kilkanaście tysięcy par zasad – konsekwencje

Cykl zyciowy wirusa

Dwuniciowy DNA • jest następnie transportowany do jądra, • gdzie integraza wbudowuje go do genomu

komórki w miejsca aktywne transkrypcyjnie • Po integracji może dojść do:

• Stanu latencji • Rozpoczęcia transkrypcji genów HIV

Cykl zyciowy wirusa

Niezwykle ważną rolę w cyklu życiowym wirusa pełnią produkty 6 białek regulatorowych

▪ Aktywują transkrypcję genów wirusowych (Tat,

Rev) ▪ Nie dopuszczają do kolejnego zakażenia już

zainfekowanej komórki (Nef) ▪ Neutralizują wewnątrzkomórkowe mechanizmy

obrony przeciwwirusowej (Vif, Vpu)

Cykl zyciowy wirusa

Białka wirusa po syntezie ulegają obróbce i licznym modyfikacjom.

▪ Następnie proteaza HIV rozszczepia białka

prekursorowe Gag, ▪ Natomiast endoproteazy komórkowe

rozszczepiają prekursor Env (gp160)

Cykl zyciowy wirusa

HIV jako otoczkę wykorzystuje błonę komórkową

▪ z obecnymi w niej antygenami błonowymi (m. in. cząsteczki MHC, cząsteczki adhezyjne oraz inhibitory dopełniacza)

▪ Uwalnianie dojrzałych wirionów jest jednoznaczne z rozpadem zainfekowanej komórki

Cykl zyciowy wirusa

Odpowiedz immunologiczna

▪ Układ odpornościowy rozwija niezwykle silną odpowiedź przeciwko HIV

▪ Jednakże jest to niewystarczające ze względu na:

▪ Olbrzymią zmienność wirusa

▪ Komórki spełniające główną rolę w odpowiedzi są celem ataku

Odpowiedz immunologiczna

Początkowe etapy zakażenia HIV 1. Wirus zakaża komórki dendrytyczne oraz

limfocyty T w błonach śluzowych 2. Komórki dendrytyczne transportują wirus do

okolicznych węzłów chłonnych • Zarówno przez receptor DC-SIGN • Jak i mikropęcherzyki

3. Głównym siedliskiem wirusa staje się GALT 4. Ubytek ok. 80% limfocytów T CD4+ CCR5+ błon

śluzowych jest początkiem degradacji układu odpornościowego

Odpowiedz immunologiczna

Kolejne etapy zakażenia HIV 1. HIV namnaża się w obwodowych narządach

limfatycznych stopniowo je niszcząc

2. Dotyczy to grasicy, szpiku i węzłów limfatycznych

3. Replikacja HIV jest zmniejszana przez limfocyty T cytotoksyczne, które jednak ostatecznie nie są w stanie jej powstrzymać

4. Najbardziej prawdopodobną tego przyczyną jest duża liczba mutacji wirusa

Terapia i profilaktyka AIDS

▪ Przełomem w terapii HIV stało się wprowadzenie przed kilkunastu laty inhibitorów proteazy i rozpoczęcie wielolekowej terapii ART, składającej się z: ▪ Inhibitorów odwrotnej transkryptazy ▪ Inhibitorów proteazy

▪ Znacząco zmniejszyło to śmiertelność z powodu AIDS w krajach wysoko rozwiniętych

▪ W ostatnich latach zestaw leków do walki z HIV został wzbogacony o: ▪ Inhibitory fuzji ▪ Inhibitor integrazy

Terapia i profilaktyka AIDS

Szczepionka przeciwko HIV • Idealną szczepionką byłaby szczepionka złożona indukująca

zarówno odpowiedź humoralną i komórkową • Nie sprawdziły się szczepionki oparte na rekombinowanych

białkach otoczkowych • Szczepionki oparte na całym wirusie, nawet pozbawionym

niektórych genów są zbyt niebezpieczne, ze względu na zdolności rekombinacyjne HIV

• U nielicznych osób mogą powstawać przeciwciała neutralizujące

• Nie wiadomo jednak, czy uda się opracować rekombinowane antygeny, które doprowadzą do wytworzenia takich przeciwciał

• Ostatnie wyniki prób oparte na strategii mieszanej szczepionki przyniosły rezultaty pozwalające na ostrożny optymizm w kwestii szczepionki HIV

Podsumowanie

▪ AIDS – przewlekła choroba charakteryzująca się głębokim upośledzeniem czynności układu odpornościowego i różnorodnym obrazem klinicznym

▪ Czynnikiem wywołującym tę chorobę jest wirus ludzkiego niedoboru odporności (human immunodeficiency virus – HIV), należący do retrowirusów.

▪ Przenoszenie następuje w drodze głównie kontaktów seksualnych, przez zakażoną krew i preparaty krwiopochodne, oraz z matki na dziecko

▪ Najskuteczniejsze leczenie: swoiste inhibitory wirusowe – HAART, ART (highly active antiretroviral treatment)

▪ Istnieją nadzieje na wytworzenie szczepionki przeiwko HIV