Aging - ældning - Københavns Universitet · • Kan defineres som ”Biologisk struktur, som...
Transcript of Aging - ældning - Københavns Universitet · • Kan defineres som ”Biologisk struktur, som...
1
Aging - ældning
Ældning
• Maksimal livslængde (life span). Maksimal livslængde 121 år, forventet livslængde 70-80 år.
• Senescens (fysiologiske forandringer, der karakteriserer høj alder).
2
Survival Curves for U.S. Females in 1900, 1960, and 1980
Årsager til ældning
• ”Wear-and-tear” og genetisk instabilitet
• Oxidative damage : reactive oxygen species (ROS: superoxide ions, frie radikaler, hydrogen peroxide)
• Mitochondriegenom-skader (muterer 10-20 mere end kerneDNA: defekt i energiprod., ROS op, apoptose op).
3
Correlation Between Life Span and the Ability of Fibroblasts from Various Mammalian Species to Repair DNA
Defekt i mtDNA polymerase medfører flere mtDNA fejllæsningerog fører til præmatur ældning
4
Mulig ”insulin”signalvej for regulation af livslængde
Lav IGF-1 og loss of function IGF-1R giver længere liv
5
Metoder til at studere ældning
• Modelorganismer: Drosophila melanogaster, C. elegans, og Mus musculus.
• Simple, kontrollerbare livsforhold, relativt korte livslængder og sekventerede genomer.
• Mange processer konserverede, f. eks. DNA-replikation.
• Dog signifikante modelbegrænsninger (eks. Drosophila: Toksiske stoffer i sædvæskemedfører ældning og død i hunner).
Kipling et al., Science, Sept. 2004
6
Progeroide syndromer som model: Hutchinson-Gilford progeria syndrom
Progeroide syndromer: fordel: simple; ulempe: ”kopi” af normal ældning
7
Werner syndrome
• Funktionstab af gen, som koder for et medlem af RecQ helicasefamilien, WRN.
• WRN helicase reinitierer bl. a. stallede replikationsgafler.
• Funktionstab fører til standsning af celler i S-fase, og medfører begrænset proliferationskapacitet.
Progeroide syndromer
• Hvorfor bliver nogle væv mere påvirkede end andre ?
• Hvordan opstår senescens og ”ældning” af væv ?
• Eller rettere: Hvordan registrerer en celle antallet af delinger ?
8
Telomerer
• Telomerer er enderne af kromosomerne
• Kan defineres som ”Biologisk struktur, som adskiller kromosom-enderne fra ethvert andet dsDNA brud”.
Normale humane kromosomer ender i tandem repeats af hexamersekvensen (TTAGGG)n.
Disse danner kompleks med telomer-bindende proteiner, TRF1 og 2 og trankyrase.
(Kipling, Maturitas 38:25, 2001)
Telomerer
9
(Blasco et al. Genes Dev. 13:2353, 1999)
TER: RNA subunit som templateTERT: telomerase reverse transkriptase
Kortning af telomerer inducerer senescens
• De fleste normale celler udtrykker telomerase i et begrænset tidsrum af cellecyklus og/eller i et lavt niveau.
• Der tabes 50-150 bp pr. deling.• Når kromosomerne får kritisk korte telomerer, tabes
telomerernes funktionsevne (fusion, tab af kromosomer).
• Eksperimentel ekspression af hTERT hæmmer telomerafkortning (immortalisering el. forlænget lifespan).
10
Minamino and Komuro, Frontiers in Bioscience, 2008
Senescens-associeret β- galactosidase ved pH 6 som biomarkør for cellulær senescens i hhv. coronar arterie og brystkirtelarterie.
Er replikativ senescens et ”dyrkningsfænomen”?
Nok ikke: Telomerkortning er forbundet med ældnings-associerede karsygdomme.
Dysdifferentiation model of aging Replikativ senescens
11
Normal rate af celletab,men langsom erstatning.
Forøget apoptose fører til forøgetcelleturnover, og fremskynder senescens.
Progeroide syndromer
• Hvorfor bliver nogle væv mere påvirkede end andre ?
• Hvordan opstår senescens og ”ældning” af væv ?
• Eller rettere: Hvordan registrerer en celle antallet af delinger ?
12
Hvorfor giver WRN-mutation vævsspecifik effekt ?
• Endogen telomerase varierer mellem celletyper, og nogle celler er mere sensitive overfor tab af WRN helicase.
eller• Syndromet involverer primært processer, som er
uafhængige af telomer-metabolisme, men kan sammen med korte telomerer drive celler i senescens. (Eks. stress signal fra stalled replikationsgafler).
• hTERT ekspression i WS fibroblaster forlænger lifespan.
Mus som model
• WRN knockout mus bliver ikke gamle prematurt.
• Forklaring: Musefibroblaster udviser ikke telomerdreven senescens.
• Dobbeltmutanter (telomerase-null/WRN-/-) udvikler ældningsrelateret patologi, der ligner WS.
• D. v. s. model skal ”humaniseres” først.(Kipling et al., Science, Sept., 2004)