Agentes quimioterapéuticosLos agentes quimioterapéuticos se clasifican de acuerdo a su estructura y el mecanismo de acción. El requisito clave es la toxicidad selectiva, es decir, la capacidad de inhibir las bacterias u otros agentes patógenos sin afectar al hospedador. Se agrupan en dos categorías generales, los sintéticos y los antibióticos.

Agentes sintéticos

1. Análogos de factores de crecimiento Los factores de crecimiento son sustancias químicas específicas que se requieren en el medio de cultivo porque los microorganismos no pueden sintetizarlas. Una sustancia parecida o relacionada a un factor de crecimiento, pero que bloquea la utilización de dicho factor se llama análogo del factor de crecimiento. Los análogos de factores de crecimiento son compuestos sintéticos estructuralmente similares a los factores de crecimiento en cuestión pero que poseen diferencias estructurales sutiles que les impiden realizar la función del factor de crecimiento natural en la célula.

a) SulfamidasAnálogos de crecimiento que se utilizaron mucho para inhibir el crecimiento de las bacterias. La más simple es la sulfanilamida, un análogo del acido p-aminobenzoico que a su vez forma parte del acido fólico. Por lo tanto actúa bloqueando la síntesis de acido fólico, un precursor del acido nucleico. b) IsoniazidaEficaz frente a Mycobacterium tuberculosis, interfiriendo la síntesis de ácidos micólicos, material especifico de la pared celular de las micobacterias.

Los análogos de factores de crecimiento que se parecen a los ácidos nucleicos se usan en el tratamiento de infecciones víricas y fúngicas, así como de mutágenos.

2. Quinolonas No son análogos de factores de crecimientos, sino una clase de antibióticos sintéticos que interaccionan con la ADNgirasa bacteriana impidiendo que la girasa produzca un ADN bacteriano superenrrolllado, necesario para el empaquetamiento del ADN en la célula bacteriana.

Agentes naturalesLos antibióticos son compuestos químicos producidos por microorganismos que inhiben o matan a otros microorganismos. Son productos naturales. Las bacterias Gram positivas son generalmente más sensibles a los antibióticos que las Gram negativas. Un antibiótico que actúa en ambas se denomino antibiótico de amplio espectro.

1. Antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas Estos antibióticos interaccionan de manera muy específica con los ribosomas, muchos implican al ARNr. La estreptomicina inhibe la iniciación de la cadena proteica. La puromicina, el cloranfenicol, la cicloheximida y la tetraciclina inhiben la elongación. Aun cuando dos antibióticos inhiban la el mismo paso en la síntesis de proteínas, los mecanismos de inhibición pueden ser muy diferentes.

2. Antibióticos que afectan a la ARN polimerasa Estos antibióticos inhiben la síntesis de ARN, por ejemplo las rifamicinas y estreptovaricinas inhiben la síntesis de ARN afectando la subunidad β de la ARN polimerasa. Estos antibióticos son específicos para bacterias, cloroplastos y mitocondrias. La actinomicina inhibe la síntesis de ARN combinándose con el ADN y bloqueando la elongación del ARN.

3. Antibióticos β-lactámicos: penicilinas y cefalosporinas Todos estos antibióticos tienen una estructura en común, el anillo β-lactámico. La penicilina es producida por el hongo Penicillium chrysogenum y las cefalosporinas por el hongo Cephalosporium sp. La penicilina actúa solo ante bacterias Gram positivas, aunque hoy las penicilinas semisintéticas son muy eficaces frente a bacterias Gram negativas. Algunos ejemplos son la ampicilina y la cerbenicilina. Fueron modificadas para poder ingresar a través de la membrana externa de las bacterias Gram negativas e inhibir la síntesis de la pared celular. Los antibióticos β-lactámicos son grandes inhibidores de la síntesis de la pared celular. Una de las características importantes de la síntesis de la pared celular es la reacción de transpeptidación, que da como resultado el entrecruzamiento de dos cadenas de peptidoglucano. Las enzimas que realizan este paso, las transpeptidasas también son capaces de unirse a penicilina y otros antibióticos que tengan un anillo β-lactámico. Estas enzimas se llaman proteínas que unen penicilina (PBP). Las PBP se unen fuertemente a la penicilina y ya no pueden catalizar la reacción de transpeptidación. Además el complejo antibiótico-PBP fomenta la liberación de autolisinas que digieren la pared celular existente. Las cefalosporinas tienen el mismo mecanismo de acción que la penicilina. Generalmente tienen un espectro de acción más amplio que las penicilinas y a menudo son más resistentes a las enzimas que destruyen los anillos β-lacámicos, las β-lactimasas.

4. Antibióticos producidos por procariontes Muchos antibióticos son activos frente a procariotas pero también son producidos por procariotas. a) AminoglicósidosSon antibióticos que contienen amino-azucares unidos por enlaces glicosídicos a otros amino-azucares. Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas en la subunidad 30S del ribosoma. b) MacrólidosContienen grandes anillos lactona unidos a residuos de azúcar. Actúan en la inhibición de proteínas inhibiendo la subunidad 50S del ribosoma. c) TetraciclinasDe amplio espectro, inhiben tanto las bacterias Gram negativas como positivas. Actúan inhibiendo la síntesis de proteínas en la subunidad 30S del ribosoma.

Control de virus y de patógenos eucarióticosLos fármacos que controlan el crecimiento de virus y de los patógenos eucarióticos, como los hongos, a menudo afectan a las células del hospedador eucariótico

1. Antivíricos Los virus usan a sus hospedadores eucarióticos para reproducirse y realizar sus funciones metabólicas. Dado que el hospedador y el virus utilizan la maquinaria metabólica y de reproducción y las estructuras del hospedados, los esfuerzos por controlas los virus con fármacos son tóxicos para el hospedador.

a) Quimioterápicos antivíricosLos agentes más eficaces y utilizados en la quimioterapia antivírica son análogos de nucleósidos. Un ejemplo es la zidovudina o azidotimidina (AZT) que inhibe los retrovirus tales como el virus de la inmunodeficiencia humana, inhibe la multiplicación de los retrovirus bloqueando la síntesis de ADN intermediario (transcripción reversa) y esto lleva a la inhibición eficaz de la multiplicación del HIV. Todos estos compuestos casi siempre son tóxicos para el hospedador, otros pierden su potencia antivírica con el tiempo por la emergencia de virus resistentes a antivíricos. Otros compuestos químicos actúan a nivel de la polimerasa vírica.Una clase relativamente nueva de fármacos antivíricos son los inhibidores de la proteasa, estos fármacos evitan la infección uniéndose al sitio activo de la proteasa del HIV, inhibiendo el procedimiento de los polipéptidos víricos y la maduración de los virus.

b) InterferónSon sustancias antivíricas producidas por muchas células animales en respuesta a la infección por ciertos virus. Son proteínas de bajo peso molecular que impiden la multiplicación vírica en células normales estimulando la producción de proteínas antivíricas. Los interferones de las células infectadas por virus interaccionas con los receptores de las células no infectadas y promueven la síntesis de las proteínas antivíricas que impiden la posterior infección del virus. Existen tres tipos de moléculas: IFN-α producido por leucocitos, IFN-β producido por fibroblastos y IFN-γ producido por células del sistema inmunitario llamadas linfocitos. Los interferones se sintetizas en respuesta a virus, ácidos nucleicos víricos y virus inactivados por radiación, pero se produce en mayor cantidad en células infectadas con virus poco virulentos y se produce poco frente a virus muy virulentos pues inhiben la síntesis proteica de la célula antes de que se produzca cualquier interferon. Los interferones no son específicos del virus sino del hospedador, el interferon producido por un miembro de una especie reconoce los receptores específicos solo en células de la misma especie. Los interferones son interesantes como posibles antivíricos y agentes anticancerígenos.

2. Antifúngicos a) Inhibidores del ergosterolEn la mayoría de los hongos el ergosterol reemplaza el colesterol que se encuentra en las membranas de las células eucariontes superiores. Un primer grupo de estos inhibidores son los polienos, un grupo de antibióticos producidos por la bacteria Streptomuces polyenes. Los polienos se unen al ergosterol, que interfiere con la función de la membrana y finalmente produce la permeabilización de la membrana y la muerte de la célula. Un segundo grupo importante lo constituyen los azoles y las alilaminas, agentes que inhiben selectivamente la biosíntesis del ergosterol, lo que conduce a una lesión en la membrana y la alteración de las actividades críticas de la membrana como el transporte de nutrientes.

b) Otros medicamentos interfieren con estructuras y funciones especificas fúngicas. La mayoría de las paredes celulares contiene quitina, y varias polioxinas inhiben la síntesis de la pared celular interfiriendo con la biosíntesis de la quitina.