31

เภสชกรรมบ าบดในผปวยโรคตบแขงและภาวะแทรกซอน Pharmacotherapy in patients with cirrhosis and complications

วระพล ภมาลย

แนวคดรวบยอด

ตบแขง เปนโรคเรอรงของเซลลตบมลกษณะเฉพาะคอการมเนอเยอพงผดเกดขนในเนอตบ ท าใหตบเสยการท างานลงไป ตบแขงมกเกดขนเปนผลจากดม alcohol ไวรสตบอกเสบชนด บ และซ ซงโรคตบแขงท าใหเกดภาวะแทรกซอนตางๆ โดยภาวะทพบไดบอยคอภาวะทองมาน ซงมความสมพนธอยางมากกบการสญเสยคณภาพชวต เพมความเสยงตอการตดเชอแบคทเรยซงจะเรยกภาวะนวา spontaneous bacterial peritonitis และผลเสยในระยะยาว ภาวะแทรกซอนอนทอาจเปนอนตรายถงชวตคอ hepatic encephalopathy และหลอดอาหารเกดการโปงพอง (esophageal varices) ตบแขงนนเมอเกดแลวมกไมสามารถกลบเปนปกตได การรกษาจงมกมงไปทการยบยงการด าเนนโรคและปอองกนภาวะแทรกซอน หากเปนมากอาจมทางเลอกในการรกษาเพยงทางเดยวคอการผาตดเปลยนตบ

วตถประสงคการเรยนร

เมอศกษาจบบทเรยนนแลวนสตสามารถ 1. อธบายความสมพนธระหวางอาการและอาการแสดง คาทางหองปฏบตการเพอใชในการประเมนผลการรกษา

ผปวยโรคตบแขงได 2. อธบายการรกษาดวยยาทเหมาะสมของโรคตบแขงได 3. วเคราะหปญหาทเกยวเนองจากการใชยาและแนวทางการรกษา การแกไขปญหา รวมถงการใหค าแนะน า

เพอใหเกดประสทธภาพสงสดจากการใชยาและมผลเสยนอยทสด 4. ใหค าแนะน าขอมลสงเสรมสขภาพแกผทมความเสยงในการเปนโรคเพอปอองกนไมใหเกดโรค ภาวะแทรกซอน

การกลบเปนซ า และลดความรนแรงของโรคได กจกรรมการเรยนการสอนเพอบรรลวตถประสงค

1. บรรยายและยกตวอยางกรณศกษาประกอบ 2. อภปรายกรณศกษา 3. ศกษาจากกรณศกษาจรงจากโรงพยาบาลและน าเสนอ

การประเมนผล

1. กจกรรมและความสนใจในชนเรยน 2. การทดสอบยอยในชนเรยน 3. การทดสอบทงทฤษฏและปฏบตการ

32

เภสชกรรมบ าบดในผปวยโรคตบแขงและภาวะแทรกซอน Pharmacotherapy in patients with cirrhosis and complications

วระพล ภมาลย

บทน า

ตบแขง (cirrhosis) เปนโรคเรอรงซงจดเปนโรคในกลม chronic inflammatory ของเซลลตบโดยตบแขงเปนภาวะทเกดจากเซลลตบ (hepatocyte necrosis) ถกแทนทดวย nodular fibrous tissue ค าวา cirrhosis เปนค าทมาจากภาษากรก (Greek) คอรากศพทเดมคอ kirrhos ซงหมายถงสสม หรอ เหลอง-สม ภายหลงจากถกแทนทแลวจะท าใหระบบการไหลเวยนเลอดภายในตบเกดความผดปกตโดยจะเพมแรงตานทานของการไหลเวยนเลอดทตบเพมมากขนจนน าไปสการเกด portal hypertension ถาเกดภาวะ portal hypertension เปนเวลานานอาจพฒนาไปสการเกด varices และภาวะทองมาน (ascites) ในทสด นอกจากความผดปกตของระบบไหลเวยนเลอดแลวยงมความผดปกตของกระบวนการเมตาบอลสมของสารตางๆ ภายในรางกายจนอาจน าไปสการเกด hepatic encephalopathy และ coagulopathy ในทสด

สาเหต

ตบแขงเกดไดจากหลายสาเหต จากการส ารวจในประเทศสหรฐอเมรกาพบวาการดม alcohol ในปรมาณมาก และการตดเชอ viral hepatitis ชนด B และ C เรอรงเปนสาเหตหลกทท าใหเกดโรคตบแขงสวนสาเหตอนๆ ทอาจพบไดดงแสดงในตารางท 1 สวนสาเหตหลกทท าใหเกดโรคตบแขงจนตองท าการเปลยนถายตบ (liver transplantation) พบวาการดม alcohol และ hepatitis C เปนสาเหตหลกสวนสาเหตอนๆ แสดงในตารางท 2

ตารางท 1 แสดงสาเหตทท าใหเกดตบแขง

สาเหต ตวอยาง

ยาและสารพษ Alcohol, methotrexate, isoniazid, methyldopa, organic hydrocarbons

การตดเชอ Viral hepatitis (ชนด B และ C), พยาธใบไมในเลอด (schistosomiasis)

Immune-mediated Primary biliary cirrhosis, autoimmune hepatitis, primary sclerosing cholangitis

Metabolic Hemochromatosis, porphyria, 1-antitrypsin deficiency, Wilson’s disease

Biliary obstruction Cystic fibrosis, atresia, stricture, gallstones

Cardiovascular Chronic right heart failure, Budd-Chiari syndrome, veno-occlusive disease

Cryptogenic Unknown

Other Nonalcoholic steatohepatitis, sarcoidosis, gastric bypass

ระบาดวทยา (Epidemiology) จากการส ารวจในประเทศสหรฐอเมรกาพบวาสามารถพบผปวยโรคตบเรอรงได 3.6 ตอประชากร 1,000 คน และเปนสาเหตหลกทท าใหเกดการเสยชวตประมาณ 26,000 คนตอป นอกจากนโรคตบวาย (chronic liver

33

disease) ยงเปนสาเหตของการเสยชวตเปนอนดบ 4 ในกลมประชากรอาย 45 ถง 54 ป ซงสงกวาการเสยชวตจาก malignancy โรคหวใจ และการเสยชวตจากอบตเหต

ตารางท 2 แสดงรอยละของสาเหตทท าใหผปวยตองเปลยนถายตบ สาเหต รอยละ

Alcohol 23 Hepatitis C 22.4 Cryptogenic 11 Primary biliary cirrhosis 9.4 Primary sclerosing cholangitis 8.3 Acute hepatitis failure 6 Autoimmune hepatitis 5.8 Hepatitis B (chronic) 3.2 Hepatocellular cancer 2.9 Hemochromatosis 1.1 Hepatitis B (acute) 0.9 Budd-Chiari syndrome 0.7 Other 5.3

ส าหรบภาวะแทรกซอน จากโรคตบแขงทมกเปนสาเหตทท าใหเสยชวตไดแก acute variceal bleeding, spontaneous peritonitis ทองมานและ hepatic encephalopathy โดยประมาณรอยละ 50 ของผปวยโรคตบแขงมกจะเสยชวตภายใน 2 ปหลงจากไดรบการวนจฉย

กายวภาคของตบ (Liver anatomy) ตบจดเปนอวยวะภายในทมขนาดใหญทสดของรางกาย มน าหนกประมาณ 1.5 กโลกรม รปรางคลายปรา

มด อยชดทางดานลางของกระบงลมทางดานขวา ตบมดานทแยกจากกนไดชดเจน 2 ดานคอ ดานบนทอยชดกบกระบงลมเรยกวา diaphragmatic surface และดานลางทสมผสกบอวยวะตางๆ ในชองทองเรยกวา visceral surface ตบสามารถแบงออกไดเปน 4 สวน โดยใชเยอบชองทอง (peritoneum) ทยดจากผนงชองทองทางดานหนามายงตบ เรยกวา falciform ligament แบงตบออกไดเปน right lobe และ left lobe นอกจากนดาน visceral surface ของตบมบรเวณทเรยกวาขวตบ (porta hepatic) ซงเปนต าแหนงทมโครงสรางส าคญผานเขาและออกจากตบไดแก

1. Hepatic artery มหนาทน าเลอดทม oxygen สงเขาสตบ 2. Hepatic portal vein น าเลอดทมสารอาหารทถกดดซมทบรเวณล าไสเขาสตบ 3. Bile duct เปนทอน าดทตบสรางขนแลวสงออกไปภายนอก

พยาธสรรวทยา (Pathophysiology) ตบเปนอวยวะทท าหนาทเกยวกบการเปลยนแปลงสารตางๆ และเนองจากเปนอวยวะทมขนาดใหญทสดของรางกายจงมเลอดมาเลยงเปนปรมาณมาก ระบบไหลเวยนเลอดทตบนนจะมความซบซอน ตบจะรบเลอดจากเสนเลอด portal vein และ hepatic artery ดงแสดงในรปท 1 โดยเลอดเขาสตบโดยผานทาง portal triad แลว

34

จงผานไปยง hepatic หรอ liver lobule ซงเปนหนวยการกรองทเลกทสด หลงจากนนเลอดทผานการกรองแลวจงจะเขาส central vein ดงแสดงในรปท 2 ในผปวยโรคตบแขงเซลลตบจะมลกษณะเปน fibrosis ดงแสดงในรปท 3 ซงจะสงผลใหเกดแรงตานทานการไหลเวยนของเลอดท portal vein ซงถาเกดแรงตานมากๆ อาจเกดเปน portal hypertension (PHT) โดยปกตความดนโลหตใน portal venous จะมคาเทากบ 5-10 mmHg แตผปวยโรคตบแขงทม PHT รวมดวยความดนโลหตใน portal venous อาจมคามากกวา 10 mmHg นอกจากจะมความผดปกตของเซลลตบแลวยงมปจจยอนๆ ทสงเสรมใหเกด PHT ไดคอ ความผดปกตของสาร (mediators) ทควบคมการหดและขยายตวของหลอดเลอดทควบคมระบบไหลเวยนเลอดใน hepatic sinusoidal โดยผปวยโรคตบแขงจะมการผลต nitric oxide ลดลง (nitric oxide มบทบาทส าคญในการขยายตวของหลอดเลอด) และผลต vasoconstrictor endothelin มากขน ในขณะเดยวกนมามกจะผลต nitric oxide ออกมาเพมมากขนทงนเปนผลจากการทความดนโลหตใน portal vein ทสงขนจะเพมการไหลเวยนเลอดในมามมากขนดวยเชนกน

รปท 1 แสดงลกษณะทางกายวภาค (Sease et al, 2008)

35

รปท 2 แสดงระบบการไหลเวยนเลอดของตบ (Sease et al, 2008)

รปท 3 แสดงความแตกตางระหวางเซลลตบปกตกบเซลลตบในโรคตบแขงทมลกษณะเปน fibrosis (Lisman et al, 2002)

รปท 2 แสดงลกษณะของเซลลตบและการไหลเวยนของเลอดทตบ

36

ลกษณะทางคลนก (Clinical feature) ผปวยตบแขงอาจจะไมมอาการ หรอมอาการนอยมากและไมจ าเพาะกบโรค หรอมอาการเนองจาก

ภาวะแทรกซอน (complication) เปนหลก ทงนขนกบระยะของโรค ซงอาการทพบไดบอยในโรคตบแขงไดแก 1. Systemic symptoms เปนอาการทางระบบของรางกายซงจะไมจ าเพาะกบโรคตบ เชน อาการออนเพลย

ผอมลง เบออาหาร มไขต าๆ หรอบางรายอาจมอณหภมต ากวาปกต 2. Jaundice อาการตาเหลอง ตวเหลอง เปนอาการทพบไดบอยมากในโรคตบ ซงอาการนจะบอกถงพยาธสภาพ

ภายในตบไดดวยทงนเนองจาก serum bilirubin ทเพมขนทงชนด conjugated form และ uncongugated bilirubin form สาเหตเกดจากการม hemolysis รวมกบเซลลตบมสมรรถภาพการท างานลดลงในการเปลยน conjugated bilirubin ไดนอยลงและในเวลาเดยวกนการขบ bilirubin กจะลดลงดวย

3. การตรวจรางกายจะพบวาบรเวณหนาอก คอและแผนหลงสวนบน อาจมเสนเลอดฝอยแดงแตกแขนงเปนหยอมๆ คลายกบใยแมงมม (Spider nevi) บรเวณฝามอและปลายนวจะมสแดงจด (palmar erythema)

4. Coagulation abnormality เปนภาวะทผปวยมเลอดออกระบบทางเดนอาหารหรออาจเกดกบสวนอนๆ ของรางกายกไดโดยบรเวณทพบไดบอยคอบรเวณผวหนง โดยมกจะพบผวหนงทเปนแบบ purpura หรอ ecchymosis ไดเนองจากความผดปกตในดานปจจย (factor) ทเกยวของกบการแขงตวของเลอดทส าคญคอ vitamin K dependent factor (factor II, VII, IX และ X) และปจจยอนเชน platelet ต าเนองจากถกท าลายทมามเปนจ านวนมาก (hypersplenonism)

5. Ascites ผปวยจะรสกวาทองโตขนเรอยๆ ในขณะทรางกายสวนอนผอมลง ซงภาวะ ascites นกลไกการเกดโรคทแทจรงยงไมทราบแนชด

6. Hepatic encephalopathy เปนอาการทส าคญและแสดงถงการด าเนนโรค ซงเปนอาการทางสมอง ผปวยจะสบสน ความจ าเสอมและไมคอยรสกตว

7. Fetal hepaticus คอลมหายใจมกลนหวานเอยนๆ หรอกลนคลายกบดอกไม เชอวาเกดจาก methyl mercaptan ซงไดมาจากล าไสและไมถกท าลายทตบเนองจากเซลลตบเสอมสภาพ

การตรวจทางหองปฏบตการในผปวยโรคตบ

1. Serum amylase คาปกตเทากบ 20-100 U/L (SI = 0.33-1.66 kat/L) เปนคาเอนไซมทสรางจากตบออน ตอมน าลายและตบ ท าหนาทเปลยนคารโบไฮเดรตโมเลกลใหญใหเปนโมเลกลเลก ประกอบดวย 2 isoenzymes ไดแก P-type ซงสรางทตบ และ S-type ซงสรางมาจากตอมน าลาย โดยทวไปจะแยกตรวจ isoenzyme ในกรณทตองการวนจฉยวา amylase ทสงขนเปนผลมาจาก acute pancreatitis หรอไม ซงการทผปวยมคา serum amylase สงกวาปกตในภาวะ pancreatitis ซงเปนภาวะทมการอดตนท pancreatic duct คางทม acute alcoholic intoxication และ acute cholecystitis นอกจากนยงอาจพบไดในการใชยาบางชนด เชน pethidine, thiazide, pentazocine และ morphine เปนตน แตถามคาต ากวาปกต แสดงวาผปวยอาจอยในภาวะ advance chronic hepatitis และ acute and subacute liver necrosis ภาวะ alcoholism ภาวะ toxic hepatitis ภาวะ severe burn และ severe thyrotoxicosis เปนตน

2. Lipase คาปกตเทากบ 115-285 U/L (SI = 1.92-4.75 kat/L) เปนเอนไซมทสรางจากตบออน ท าหนาทในการยอยสลายไขมนใหเกดพลงงาน มกจะพบในกระแสเลอดในภาวะทมความผดปกตทตบออนเชนเดยวกบ

37

amylase โดยคาทงสองจะสงขนในชวงแรกของโรค แตจะตางกนท amylase จะมคาสงขนใน 3 วนแรก แตหลงจากนนจะกลบเปนปกต แต lipase จะมคาสงจนถง 14 วน จงมประโยชนในการวนจฉย acute pancreatitis ในกรณทผานมาแลวหลายวน โดยคา lipase สงขนมกจะพบในภาวะ acute/chronic pancreatitis, acute cholecystitis มะเรงตบออน การอดตนใน pancreatic duct ไตวายเฉยบพลน และการใชยาบางชนด เชน codeine, morphine, pethidine และ steroids เปนตน

3. Aspartate aminotransferase (AST) หรอ serum glutamic oxaloacetic transaminase

(SGOT) คาปกตเทากบ 0-65 U/L (SI = 0-1.08 kat/L) เปนเอนไซมทสรางจากตบ กลามเนอหวใจ กลามเนอทวไป ไต ตบออนและสมองใชส าหรบประเมนการพยากรณของโรคตบทเกดจาก hepatocellular injury และ myocardial injury มคาสงขนในภาวะ myocardial infarction โดยจะมคาเพมขนรอยละ 96-98 จากคาพนฐานของผปวย โดยทวไปจะเพมขนหลงม infarction ประมาณ 4-6 ชวโมง (คาสงสดพบท 24-36 ชวโมงหลงเกดการขาดเลอด) และจะกลบเปนปกตภายในเวลา 4-5 วนนอกจากนยงพบวา AST มคาสงขนใน hepatitis และการใชยาหรอสารบางชนด เนองจากรางกายสามารถสราง AST ไดจากหลายระบบ คานจงไมจ าเพาะส าหรบโรคตบ โดยทวไปจะพจารณาควบคไปกบคา alanine aminotransferase (ALT) โดยจะตองมคาสงกวา upper limit ประมาณ 3-5 เทา จงจะถอวาอาจเปนผลมาจากตบ

4. Alanine aminotransferase (ALT) หรอ serum glutamic pyruvic transaminase (SGPT) คา

ปกตเทากบ 0-65 U/L (SI = 0-1.08 kat/L) รางกายสามารถสรางเอนไซมนไดจากหลายระบบเชนกนกบ AST แตมการผลตมากทสดทตบ ดงนน ALT จงมความจ าเพาะ (specificity) มากกวา AST ในการประเมนการท างานของตบ ซงคา ALT จะมคาสงกวาปกตในภาวะ hepatitis, cirrhosis และการใชยาบางชนด

5. Alkaline phosphatase (AP) คาปกตแบงตามชวงอาย อาย 1-12 ป เพศหญง 75-375 U/L เพศชาย 75-450 U/L อาย 13-17 ป เพศหญง 50-325 U/L เพศชาย 150-225 U/L อาย 18 ปขนไป 35-130 U/L

AP เปนกลม isoenzyme ทท าหนาทขนถายน าตาลและฟอสเฟตระหวางโปรตนและสารอนๆ สรางมาจากตบและกระดก แตทตบจะพบนอยเนองจากมการขบออกทางน าดและจะมคาเพมขนอยางรวดเรวในกรณทม intrahepatic/extrahepatic bilirubin obstruction ซงการทรางกายมคา AP สงกวาปกตในกรณ bone disease, jaundice, hepatocellular cirrhosis, hepatitis, hyperthyroidism มะเรงตบ และการใชยาบางชนดเชน intravenous albumin, erythromycin, cloxacillin, lincomycin และ isoniazid แตในภาวะ hypothyroidism, malnutrition, hypophosphatemia, pernicious anemia และการใชยาบางชนดเชน propranolol จะมคา AP ต า

6. Ammonia (NH3) คาปกตเทากบ 0-40 mol/L (SI = 0-40 mol/L) โดย ammonia เปน by product จากกระบวนการ metabolism ของโปรตนซงสงเคราะหไดจากแบคทเรยในล าไส โดยทวไป ammonia จะถกดดซมเขาไปใน portal circulation และเปลยนเปน urea ทตบในกรณทตบมความผดปกตในระดบทรนแรงหรอเสนเลอดทไปเลยงตบมความผดปกต จะสงผลให plasma ammonia มคาสงมากกวาปกต ซงถารางกายมจะมคา plasma ammonia สงกวาปกตในภาวะ hepatic failure (ammonia จดเปนคาทบงชสภาวะนไดดทสด) congestive heart failure และ acidosis ส าหรบสองภาวะหลงนจะมผลรบกวนการท างานของตบซงสงผลให

38

ammonia มคาสงขนแบบชวคราว แตถาผปวยอยในภาวะ renal failure, essential hypertension และการใชยาบางชนดเชน neomycin, MAOIs จะท าใหมคา ammonia ต า

7. Bilirubin คานแบงออกเปนชนดยอย 2 ชนดคอ total bilirubin คาปกตเทากบ 0-1.4 mg/dL (SI =

< 23.9 mol/L) และ direct คาปกตเทากบ 0-0.3 mg/dL (SI = < 5.1 mol/L) โดย bilirubin เปนสารทไดจากการยอยสลาย hemoglobin ในเมดเลอดแดงในตอนแรกหลงจากทเกดการยอยสลายจะพบทง direct และ indirect ซง direct จะจบกบ diglucoronide ทตบแลวจงถกขบออกทางน าด ในขณะท indirect bilirubin เปนสวนทไมไดเกด glucoronidation แตจะจบกบโปรตนในกระแสเลอดแทน โดยทวไปถาคา direct หรอ indirect bilirubin มคาสงขนจะมผลท าให total bilirubin สงขนดวย ดงนนในกรณท total bilirubin มคาปกตจงไมมความจ าเปนทจะตองวดคา direct หรอ indirect bilirubin ระดบของ bilirubin จะมคาสงกวาปกตในภาวะ obstructive jaundice (direct bilirubinจะสงขน) hepatitis (สงขนทง direct และ indirect bilirubin) และจากการใชยาบางชนดเชน amphotericin B, erythromycin, MTX และ clindamycin

8. Gamma glutamyl transferase (GGT) คาปกตเทากบ 0-85 U/L (SI = 0-1.42 kat/L) ในเพศ

ชายและ 0-40 U/L (SI = 0-0.67 kat/L) ในเพศหญง GGT จะพบมากทไต ตบและสามารถพบไดบางทมาม ตบออน ตอมลกหมากและกลามเนอหวใจ ซงมหนาทในการขนสงกรดอะมโน และ peptide ทพบในรางกายมประโยชนในการวนจฉยโรคหรอภาวะทเกยวของกบความผดปกตของตบ แตเนองจากคานมความไวสง (sensitivity) แตมความจ าเพาะต า (specificity) จงไมใชเปนดชนชวดความผดปกตของตบเพยงคาเดยวแตตองพจารณาคา AST และ ALT ควบคกนไปดวย ในผทดม alcohol ในปรมาณมากคา GGT จะมคาสงกวาปกตเปนเวลา 12-24 ชวโมงและคงอยนาน 2-3 สปดาหแมวาจะหยดดมไปแลวกตามนอกจากการดม alcohol การทมภาวะ liver cirrhosis, cholecystitis, cholelithiasis, biliary obstruction การใชยา phenytoin และ warfarin จะมผลท าให GGT เพ มสงขน

9. Lactate dehydrogenase (LD) คาปกตเทากบ 90-200 U/L (SI = 1.50-3.33 kat/L) LD เปน glycolytic enzyme ทท าหนาทเรงปฏกรยา Krebs cycle เอนไซมชนดนประกอบดวย 5 isoenzyme ไดแก

LD1 และ LD2 พบมากทกลามเนอหวใจ (myocardium) LD3 พบมากทสมองและไต LD4 พบมากทกลามเนอลาย สมองและไต LD5 พบมากทกลามเนอลายและตบ ถงแมวา LD จะมถง 5 isoenzyme แตในทางปฏบตมกจะไมนยมตรวจเนองจากไมเฉพาะเจาะจงส าหรบ

โรคตบดงนนจงนยมตรวจคาอนๆ มากกวา การด าเนนโรคและระยะของโรคตบแขง

ระยะของผปวยดวยโรคตบแขงสามารถแบงไดเปน 2 ระยะคอ ระยะ compensated และ decompensated เมอผปวยเรมมน าในทอง (ascites) ซม สบสนจากการทรางกายไมสามารถก าจดของเสยเชน แอมโมเนยออกจากรางกายได หรอมเลอดออกในกระเพาะอาหารจาก portal hypertension กลาวไดวาผปวยรายนนมภาวะตบแขงอยในภาวะ decompensated จากการตดตามผปวย compensate cirrhosis เปนเวลา 10 ปพบวารอยละ 58 ของผปวยจะกลายเปน decompensated cirrhosis และพบวาระยะเวลาทผปวยจะมชวตอย

39

(median time to death) ลดลงจาก 9 ปเหลอ 1.6 ป นอกจากนการแบงระยะของโรคตบแขงยงสามารถแบงไดตาม Child-Pugh classification ดงแสดงในตารางท 3 โดย Child-Pugh class B และ C เทยบไดเทากบระยะ decompensated cirrhosis การเปลยนแปลงดานพยาธสรรวทยาในผปวยโรคตบแขง โรคตบแขงเปนโรคทกอใหเกดความผดปกตอนๆ ของรางกายตามมา โดยความผดปกตทมจะเกดตามมากไดแก ทองมาน (ascites), portal hypertension (PHT), esophageal varices, hepatic encephalopathy (HE) และ coagulation disorder นอกจากนยงอาจเกดความผดปกตระบบอนดวย เชน hepatorenal syndrome, hepatopulmonary syndrome และ endocrine dysfunction Ascites (ทองมาน) และ spontaneous bacterial peritonitis (SBP) Ascites เปนค าทมาจากภาษากรกคอค าวา Askos ซงหมายถงถงน า หรอผวหนงทมลกษณะโปงพองออกมา ดงนนภาวะ ascites จงหมายถงภาวะทรางกายเกดการคงของน าใน peritoneal cavity โดยผปวยประมาณรอยละ 50 จะเกดภาวะ ascites ภายหลงจากไดรบการวนจฉยวาเปนโรคตบแขงภายในระยะเวลา 10 ป กลไกการเกด ascites ยงไมเปนททราบแนชด แตคาดวารางกายเกด PHT แลวจะมการหลง nitric oxide เพมมากขนจนเกด vasodilation ซงจะไปกระตน baroreceptors ทไตและกระตน rennin-angiotensin system จะเกดการคงของ sodium และน าในทสดดงแสดงในแผนภมท 1

นอกจาก Child-Pugh classification แลวยงมการแบงระดบความรนแรงของโรคตบแขงตามเกณฑของ The newer Mayo End-Stage Liver Disease (MELD) scoring system ไดรบการพฒนาจาก Mayo score ซงไดรบการยอมรบและใชกนอยางแพรหลายในการประเมนความรนแรงโดย the United Network for Organ Sharing (UNOS) ส าหรบการเปลยนถายตบ โดย MELD score จะค านวณตามสตร ซงจะตองทราบผลทางหองปฏบตการคอ serum creatinine, bilirubin และ international normalized ratio (INR)

MELD score = 0.957 x Loge (creatinine mg/dL) + 0.378 x Loge (bilirubin mg/dL) + 1.120 x Loge (INR) + 0.643

หลงจากค านวณแลวใหน าคาทไดคณดวย 10 แลวปดเศษใหเปนจ านวนเตม ในการค านวณคาขอมลทนอยกวา 1 ใหใชคา 1 แทน และระดบของ serum creatinine ทมากกวา 4 ใหใชคา 4 แทน

นอจากน MELD score ยงสามารถใชส าหรบท านายโอกาสรอดชวตในผปวยทไดรบการรกษาเลอดออกในทางเดนอาหารจาก varices ดวยการใช TIPS (Tranjugular intrahepatic portosystemic shunt) ระยะสามถงสปทผานมาไดน ามาใชแทนระบบ UNOS ในประเทศสหรฐอเมรกาส าหรบการพจารณาผปวยทรอการเปลยนถายตบ ขอดของระบบใหมนคอไมมเรองระยะเวลาของการเปลยนถายตบเขามาเกยวของ คาทไดจะอยระหวาง 6 ถง 40 คะแนน ใชไดดในการท านายอตราการรอดชวตในระยะสามเดอน เชนถาค านวณได 40 โอกาสในการรอดชวตกจะนอยกวารอยละ 20 ดงแสดงในรปท 4

40

รปท 4 แสดงความสมพนธระหวาง MELD และอตราการรอดชวต (Heidelbaugh et al, 2006)

ตารางท 3 แสดง Child-Pugh classification

Parameters 1 คะแนน 2 คะแนน 3 คะแนน Serum albumin (g/dL) > 3.5 2.8-3.5 < 2.8 Serum bilirubin (mg/dL) < 2.0 2.0-3.0 > 3.0 Prolong bilirubin time (seconds) or INR

1-4 < 1.7

4-6 1.7-2.3

> 6 > 2.3

Ascites ไมม ระดบ I-II ระดบ III-IV Encepalopathy ไมม เลกนอยถงปานกลาง รนแรง

41

แผนภมท 1 แสดงกลไกการเกดภาวะ ascites (Sease et al, 2008)

ในภาวะปกต aldosterone จะถก metabolized ทตบแตเมอการท างานของตบเสยไป มผลท าให aldosterone ในเลอดเพมขน นอกจากนภาวะ ascites ซง fluid จะรว (leak) เขาไปใน peritoneal cavity รวมดวยท าให intravascular volume และเลอดไปเลยงทไตลดลง (renal perfusion) ซงจะไปมผลกระตนระบบ rennin angiotensin aldosterone system และจากการท aldosterone จบกบ albumin ในเลอด ดงนนถาระดบของ albumin ต าลงจากกระบวนการสงเคราะหทตบลดลง จะมผลท าใหเกด free และ active aldosterone สงขน จงไปจบกบ albumin ในกระแสเลอดไดมากขนดงนนยาขบปสสาวะทเลอกใชควรเปนยาทมฤทธยบยงท aldosterone (aldosterone antagonist) ซงไดแก spironolactone

อาการทพบคอ บวมบรเวณหนาทอง ผปวยบางรายอาจมการบวมตามแขนขา เรมอดอด หายใจล าบาก ออนเพลย เบออาหาร น าหนกตวลดลง ซงการเกด ascites จะใชเปนตวบงชของการด าเนนโรคอยางหนง นอกจากนยงแสดงถงการพยากรณโรคทไมดดวย (poor prognostic sign)

ตามแนวทางการรกษาของ AASLD แนะน าการรกษาเรมแรกควรใหผปวยจ ากดเกลอ sodium ใหนอยกวา 2,000 mg/day จนกวาจะม serum sodium < 120 mEq/L ซงการจ ากดเกลอจะเปนหวใจส าคญของการรกษารวมกบการใหยาขบปสสาวะ แตการจ ากดปรมาณเกลอในอาหารท าใหอาหารไมมรสชาด ผปวยจะรสกเบออาหารและในผปวยโรคตบแขงนนมกจะมภาวะการขาดสารอาหารอยแลวท าใหปรมาณอาหารโดยรวมจะลดลงอก ซงมการศกษาพบวาในผปวยทไมม tense ascites, hyponatremia (ระดบ serum sodium < 125 mEq/L) อาจไมจ าเปนตองจ ากดเกลอ sodium แตในผทม tense ascites แตระดบ serum sodium < 125 mEq/L อาจใหเรมจ ากดน าดมตอวน คอ 1-1.5 ลตรตอวน สวนผทม tense ascites, hyponatremia และระดบ serum sodium ≥ 125 mEq/Lใหท าการจ ากดเกลอ sodium โดยผปวยประมาณรอยละ 15 จะตอบสนองดตอการจ ากดเกลอและรอยละ 75 จะตอบสนองดตอการใชยาขบปสสาวะและผปวยทกรายควรท า bed rest เพอลดการท างานของตบทจะ metabolite ของสารตางๆ ในรางกายและเพม portal venous blood flow และ renal perfusion ดวย

42

การรกษาดวยยาขบปสสาวะจะแนะน าใหเรมรกษาดวยยา spironolactone 100-400 mg/day อาจตองรออยางนอย 3-5 วนเพอเหนการรกษาทชดเจนรวมกบ furosemide 40-100 mg/day ในอตราสวน spironolactone ตอ furosemide 100 : 40 mg ซงการใชในอตราสวนดงกลาวจะชวยรกษาสมดลของ potassium ได (normokalemia) ทงนเนองจากการใชยา spironolactone เดยวๆ จะมอาการไมพงประสงคทส าคญคอ hyperkalemia โดยขนาดการใชนนใหปรบขนาดตามการตอบสนองของผปวยและในระหวางทใชยาขบปสสาวะผปวยควรมน าหนกตวลดลงไมมากกวา 0.5 kg/day ทงนเนองจากในผปวยทไมไดบวมมากอาจเกดการขาดน าจนเกดไตวายได และอาจเกด orthostatic hypotension ได

รปท 4 แสดงลกษณะของ ascites ซงผปวยจะมลกษณะบวมบรเวณหนาทอง ตอมาเมอมน าจ านวนมากผปวยจะ

เรมอดอด หายใจสนๆ มลกษณะเปน spiderman (แขนขาลบแตทองโต) sallow (ผวหนงเหลองซด) (www. imannooor.wordpress.com. 2012)

Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) เปนการตดเชอในเยอบชองทองในผปวยโรคตบแขงซงเปนภาวะแทรกซอนทางการตดเชอทพบไดบอยทสดในโรคตบแขง โดยการตดเชอนจะเปนการตดเชอแบบปฐมภม ซงไมมภาวะอนทเปนสาเหตของการอกเสบในชองทอง เชนล าไสทะล หรอฝหนองในทอง โดยพบไดถงรอยละ 25 ของผปวยโรคตบแขงทมการตดเชอทงหมดและประมาณการโดยเฉลยวาผปวยโรคตบแขงทมน าในชองทองเพมปรมาณมากขนจนเกดทองมาน (ascites) แลวจะมโอกาสเกด SBP ครงแรกไดรอยละ 10 ตอป และทงนในผปวยทมระดบโปรตนในน าในชองทองต ากวา 1 กรม/เดซลตรหรอภาวะตบแขงขนรนแรงจะมโอกาสเกดภาวะนไดบอยซงแหลงทมาของเชอและพยาธสภาพของเชอปจจบนยงไมเปนททราบแนชด

เชอทมกจะเปนสาเหตของ SBP ไดแก gram-negative Enterobacteriaceae, Escherichia coli อาการทมกพบไดแก ไข, leuko-cytosis, ปวดทอง, hypoactive และ rebound tendernase นอกจากนการตรวจทางหองปฏบตการจะพบ absolute polymorphonuclear (PMN) ≥ 250 cell/mm3

43

เกณฑในการวนจฉย SBP 1. ผลเพาะเชอจากน าในชองทองพบเชอแบคทเรย 1 ชนด 2. พบเมดเลอดขาวประเภท polymorphonuclear (PMN) มากกวา 250 เซลล/มม3 จากการเจาะน า

ในชองทอง โดยมเมดเลอดขาวชนดนวโตรฟลมากกวารอยละ 50 ของเมดเลอดขาวทงหมด นอกจากนยงพบภาวะ monomicrobial non-neutrocytic bacterascites (MNB) ซงเปนภาวะทน าใน

ชองทองม PMN < 250 เซลล/มม3 แตผลเพาะเชอขนเชอ 1 ชนดและไมมภาวะอนทเปนสาเหตของการอกเสบอยในชองทอง ภาวะนรางกายสามารถก าจดเชอไดเอง ดงนนภาวะ MNB จะท าการรกษาดวยยาปฏชวนะกตอเมอมอาการของการตดเชอเชนไขสง ปวดทองและไมมสาเหตอนของการตดเชอเทานน

Culture-negative neutrocytic ascites (CNNA) เปนภาวะทน าในชองทองทม PMN > 250 เซลล/มม3

แตผลเพาะเชอไมพบเชอโดยผปวยไมเคยไดรบยาปฏชวนะมากอน และไมมสาเหตอนของการมเมดเลอดขาวเพมขนของน าในชองทองเชนมเลอดออก หรอมมะเรงแพรกระจายในชองทอง ภาวะนถาไมท าการรกษาจะกลายเปน SBP ดงนนจงควรใหการรกษาเหมอน SBP

Polymicrobial bacterascites เปนภาวะทมน าในชองทองม PMN < 250 เซลล/มม3 และผลเพาะเชอหรอยอมสแกรมพบเชอมากกวา 1 ชนดภาวะนมกจะเกดจากการเจาะทองแลวเขมทะลเขาไปในล าไส แลวมสงปนเปอนออกมาในน าในชองทอง

Secondary bacterial peritonitis เปนภาวะทมการตดเชอในชองทอง ซงตองการรกษาดวยการผาตดรวมดวยเมอตรวจรางกายจะพบ PMN > 250 เซลล/มม3 และผลเพาะเชอหรอยอมสแกรมพบเชอมากกวา 1 ชนด

พยาธก าเนด (Etiology) ในปจจบนเชอวาปจจยส าคญทท าใหเกด SBP คอภาวะ bacterial translocation ซงเปนกระบวนการท

แบคทเรยหรอมองคประกอบของเชอแบคทเรย เชน endotoxin หรอ bacterial deoxynucleic acid (DNA) ผานขามผนงล าไสเขามาสตอมน าเหลองในชองทอง (mesenteric lymph nodes) หรอภายนอกล าไส และกอใหเกดการอกเสบภายในชองทอง จนกลายเปนการตดเชอในทสด ซงกลไกส าคญทเชอวากอใหเกดภาวะ bacterial translocation ไดแก

1. Intestinal bacterial overgrowth เปนสมมตฐานหลกทใชอธบายการเกด bacterial translocation ในผปวยตบแขง โดยพบวาในผปวยตบแขงจะมการเตบโตทมากผดปกตของแบคทเรยแกรมลบและภาวะนเกยวของกบการเกด SBP ส าหรบสาเหตของการเจรญเตบโตมากผดปกตของแบคทเรยในล าไสนน สนนษฐานวาเกดจากการเคลอนไหวของล าไสทชาลงในผปวย (delayed intestinal transit) ซงสาเหตยงไมชดเจนแตอาจเกยวของกบหลายปจจย เชนการหลง nitric oxide ทเพมขน การกระตนระบบประสาท sympathetic หรอการทผนงล าไสถกท าลายเปนตน

2. Increased intestinal permeability เชอวาเปนผลมาจากภาวะความดนในหลอดเลอดด าสง (portal hypertension) จงท าใหการไหลเวยนของกระแสเลอดในชองทองชากวาปกต ท าใหเยอบผนงล าไสบวมและเกดการแทรกซมผาน (translocation) ของแบคทเรยไดงายขน ดงนนพบวาในผปวยโรคตบแขง นอกจากจะพบวาชองวางระหวางเซลล (intercellular spaces) กวางขนในผปวยโรคนดวย การทผปวยมภาวะ portal hypertension อยเปนระยะเวลานานอาจท าใหเกดการขาดออกซเจนของล าไส (intestinal mucosal oxidative damage) ท าใหผนงล าไสเกดการบวมและสารตางๆ ซมผานไดงายกวาปกต

3. Alterations in immune defense in cirrhosis กลไกปกตของระบบภมคมกนในชองทองมดงน

44

- การหลงเมอกปกคลมผนงล าไส (mucins) ท าใหเกดชนเมอกทมประจลบ ปอองกนไมใหแบคทเรยมาเกาะตดผนงล าไสได

- การหลง immnunoglobulins โดยเฉพาะอยางยง IgA จากเซลลในชน lamina propria มหนาทคอยจบแบคทเรยเพอปอองกนไมใหมาเกาะทเยอบล าไสและท าลาย toxin ของแบคทเรย

- การหลงน าด ท าใหปรมาณแบคทเรยในล าไสลดลง สลาย endotoxins และปอองกนการเกาะตดของแบคทเรยกบผนงล าไส

- โครงสรางของเยอบล าไสไมเอออ านวยตอการใหแบคทเรยผานเขาออกไดและความสามารถของเยอบล าไสในการหลงสารทมฤทธฆาเชอแบคทเรย

- เนอเยอของระบบน าเหลอง (gut associated lymphoid tissue, GALT) ซงประกอบดวย Peyer’s patches เมดเลอดขาว lymphocytes จากผนงล าไส และตอมน าเหลอง mesenteric

ในผปวยโรคตบแขงจะมการท างานของระบบเหลานบกพรองไป และนอกจากนภาวะ portal hypertension ยงท าใหเลอดไปเลยงทตบลดลงจากการเกด shunt เลอดจงไมไปเลยง Kupffer cells ในตบเปนผลท าใหเกดการตดเชอแบคทเรยในกระแสเลอดไดงายขน

ปจจยเสยงตอการเกด SBP 1. ระดบความรนแรงของโรคตบทเปนอยโดยรอยละ 70 ของผปวย SBP จะอยในภาวะตบแขง

Child Pugh score class C โดยเฉพาะอยางยงถามคา bilirubin > 2.5 มก./ดล. 2. ระดบของโปรตนต า (นอยกวา 1 กรม/เดซลตร) 3. ภาวการณตดเชอ โดยเฉพาะอยางยงการตดเชอในทางเดนปสสาวะในผหญงทเปนโรคตบแขง 4. มประวตเปน SBP มาแลวในอดต 5. การมภาวะเลอดออกจากทางเดนอาหาร (รอยละ 20 ของผปวยทเกดภาวะ SBP ตงแตแรกทเขา

มานอนในโรงพยาบาล และอกรอยละ 30-40 เกด SBP ขณะนอนรกษาตวในโรงพยาบาล) อาการทางคลนก

มไขสงขนอยางทนททนใด หนาวสน ปวดทอง บางรายไมมไข แตมาดวยอาการซมลง ทองโตขนเรอยๆ หรอบางรายอาจจะไมมอาการหรอมอาการเพยงเลกนอย ถาตรวจรางกายจะพบ mild tenderness, GI bleeding รวมดวย

แนวทางการรกษาภาวะ ascites

เปอาหมายของการรกษาภาวะ ascites คอ

1. ปอองกนการเกด Complication ซงไดแก Spontaneous bacterial peritonitis

2. ท าใหผปวยรสกสบายตวขน เชนการลดการบวมตามสวนตางๆ ของรางกาย แกไขภาวะหายใจ

ล าบาก

3. เพมคณภาพชวตของผปวย ส าหรบผปวยทเกด SBP ควรไดรบยา broad-spectrum antibiotics therapy ซงยาทเลอกใชควรมผลครอบคลมเชอ Escherichia coli, klebsiella pneumonia และ streptococcus pneumoniae การเรมใชยาปฏชวนะควรเรมใหเรวทสดหลงจากตรวจพบวามการตดเชอแตในผปวยบางรายจะมอาการและอาการแสดงของเชอ

45

ตงแตอยใน bacterascites stage (มอาการและอาการแสดงกอนทระดบของ PMN count ใน ascites fluid จะเพมสงขน) ซงในผปวยกลมนควรพจารณาเรมยาปฏชวนะไดทนทแมวาระดบของ PMN จะยงไมสงกตาม

ยาปฏชวนะทเปน drug of choice (DOC) คอ cefotaxime หรอ third-generation cephalosporin โดยยากลมนจะมประสทธภาพทดกวา aztreonam หรอ ampicillin ผสมกบ tobramycin ส าหรบยากลม fluoroquinolone นนควรเลอกใชยาทม oral bioavailability สงและสามารถเขาส ascites fluid ไดดเชน ofloxacin 400 มลลกรม ทกๆ 12 ชวโมงโดยใหนานจนกวาจะมระดบของ ascites fluid PMN count ต ากวา 250/mm3 ซง ofloxacin จะมประสทธภาพดเทยบเทากบ cefotaxime แบบ IV ดงนนการให cefotaxime แบบ IV ควรใชในผปวยทมอาการหนกจนไมสามารถรบประทานได หรอมภาวะ gastrointestinal hemorrhage เพราะจะท าใหยามคา oral bioavailability เปลยนไปจากคาปกต ส าหรบยากลม aminoglycosides นนควรหลกเลยงในผปวย SBP เนองจากมรายงานวาท าใหเกดภาวะไตวายมากขน โดยไมขนกบความรนแรงของโรคตบทเปน ระยะเวลาในการใหยาปฏชวนะในคนไข SBP ควรใหยาทาง IV เปนหลกเปนระยะเวลานาน 5-8 วนแตในระยะหลงมการศกษาถงการใชยารปแบบยากนมาใชรกษา SBP ตอจากยาฉด (switched therapy) โดยพบวาการใช ciprofloxacin ทาง IV เปนเวลา 2 วนแลวตามดวยชนดกนพบวาผลการรกษาไมแตกตางจากการใชยาทาง IV จนครบตามก าหนดแตอยางไรกดยงมการศกษาไมมากนกถงการใช switched therapy ดงนนการรกษาแบบ switched therapy จะใชในผปวยทมอาการดขนและมเมดเลอดขาวประเภท PMN จากน าในชองทองลดลงเกนรอยละ 25 ภายใน 48 ชวโมงหลงการรกษา

การใชยาปฏชวนะในการปอองกน SBP ควรพจารณาใชในผปวยอยในกลม high risk คอผทมประวตเปน SBP มากอน หรอม low protein ascites (< 1 กรมตอเดซลตร) ยาทสามารถใชปอองกนไดแก norfloxacin 400 มลลกรม IV OD หรอ 400 มลลกรม ทกๆ 12 ชวโมงแบบรบประทาน นอกจากนการปอองกนในระยะยาวอาจให norfloxacin 400 มลลกรม OD ซงจะสามารถลดความเสยงของการเกด recurrent SBP จากรอยละ 70 เหลอรอยละ 20 ในระยะเวลา 1 ป ยาอนๆ ทมประสทธภาพดไดแก ofloxacin 400 มลลกรม IV OD หรอ ciprofloxacin รวมกบamoxicillin-clavulanic acid

ตารางท 4 สรป Treatment regimen ส าหรบการรกษา SBP

1. Cefotaxime 2 กรม IV ทกๆ 8 ชวโมง อยางนอย 5-7 วน 2. 3rd –generation cephalosporin เชน cefoniacid, ceftriaxone (2 กรมตอวน), ceftizoxime และ

ceftazidime อยางนอย 5-7 วน 3. Amoxicillin 1 กรม รวมกบ clavulanic acid 250 มลลกรม IV 3 ครงตอวน นาน 5 วน ถาเปลยนเปนรปแบบ

รบประทานให ในขนาด 500 มลลกรม/125 มลลกรม วนละ 3 ครงนาน 3 วน 4. Ciprofloxacin 200 มลลกรม IV ทกๆ 12 ชวโมงนาน 7 วน 5. Ciprofloxacin 200 มลลกรม IV ทกๆ 12 ชวโมงนาน 2 วน หลงจากนนให แบบรบประทาน 500 มลลกรม

ทกๆ 12 ชวโมงนาน 5 วน 6. Ofloxacin 400 มลลกรม วนละ 2 ครง นาน 8 วน

46

ยาอนๆ ทใชปอองกนและลดการเกดภาวะ SBP 1. Prokinetics ไดแกยา cisapride และ beta-adrenegic blockers เชน propranolol สามารถลด

intestinal transit time ในหนทดลองไดและลดอบตการณการเกด bacterial translocation ได แตไมอาจลดอตราการเกดการตดเชอของน าในชองทองได

2. Probiotics มรายงานวาแบคทเรย Lactobacillus สามารถลดการเตบโตของแบคทเรยในล าไสทมากเกนไปได ชวยสรางความสมดลใหแกระบบภมคมกนของเยอบล าไสและลด bacterial translocation ในหนทดลองโรคตบแตจาการศกษาเพมเตมพบวาไมสามารถลดอตราการเกด bacterial translocation และการตดเชอของน าในชองทองได

3. Bile acids มฤทธคลายกบยาปฏชวนะชนด bacteriostatic และเชอวามสวนเกยวของกบการควบคมการตดเชอในล าไสของคนปกต มการศกษาโดยให bile acids แกหนทดลองโรคตบแขงพบวาสามารถลด bacterial translocation และเพมอตราการรอดชวตได แตขอมลการศกษาในมนษยยงมอยนอยมากซงตองมการทดลองเพมเตม ค าแนะน าทควรใหแกผปวยตบแขงทเกด ascites

1. ผปวยตบแขงทเกดจากแอลกอฮอล ควรเลกดมสราโดยเดดขาด โดยการเลกดมสราหากท าไดจะท าใหผปวยมอาการดขน โดยมหลกฐานทางวชาการวาจะท าใหการบาดเจบของเซลลดขนบางสวน และความรนแรงของการเกด portal hypertension จะลดลง

2. ไมจ าเปนตองใหผปวยจ ากดน าดม นอกจากจะมระดบของ serum sodium ต ากวา 120 mmol/L

3. ควรชงน าหนกตวผปวยทกเชา 4. แนะน าใหรบประทานอาหารทมรสเคมใหนอยทสด งดอาหารทใชเกลอในการเกบรกษาเชนปลา

เคม เนอเคม ไขเคม ผลไมดอง อาหารหมกดอง และหลกเลยงอาหารรสเผด หรอมเครองเทศมากทงนเนองจากอาหารเหลานมกจะมเกลอผสมอยดวย Portal hypertension (PHT) และ varices

ผปวยโรคตบแขงทเกด PHT จะสงผลกระทบตอระบบไหลเวยนเลอดทงรางกาย ระบบทมกจะไดรบผลกระทบมากทสดคอระบบทางเดนอาหาร ถาผปวยมการด าเนนโรคไปมากอาจเกด esophageal varices (เสนเลอดขอดบรเวณหลอดอาหาร) แตถามระดบความดนเลอดในเสนเลอด portal venous มากกวา 12 mmHg เมอเปรยบเทยบกบความดนเลอดในเสนเลอด vena cava จะมความเสยงในการเกด variceal bleeding ตามมาได การเกดภาวะ bleeding จาก varices สามารถพบไดถงรอยละ 25-40 ในผปวยโรคตบแขงและในผปวยทเกดภาวะ bleeding ประมาณรอยละ 5-50 จะมความเสยงตอการเสยชวตได สวนการเกดการกลบเปนซ า (rebleeding) สามารถพบไดรอยละ 60-70 ภายในระยะเวลา 1 ปหลงจากไดรบการวนจฉย กลไกการเกด portal hypertension ปจจยทมผลตอการเพมลดของความดนในหลอดเลอดด า portal ไดแก

1. การเพมสงขนของความตานทานในเสนเลอดทตบ (hepatic resistance) 2. ภาวะทมการเพมปรมาณเลอดทไหลเวยนในหลอดเลอดด า portal (portal blood flow)

ซงเปนผลจากการขยายตวของเสนเลอดในระบบ splanchnic (splanchnic vasodilatation) จากการศกษาพบวา

47

ในภาวะ portal hypertension นนมการหลง endogenous vasodilator ในปรมาณมากขนโดยเฉพาะอยางยง nitric oxide ซงเปนสาเหตหลกทท าใหเกด splanchnic vasodilatation เมอม splanchnic vasodilatation รางกายจะเพม cardiac output ดวยและมการคงของเกลอและสารน าในรางกายท าใหเกดภาวะ hypervolemia ซงทงหมดนนเปนสวนหนงของ hyperkinetic circulatory syndrome พบรวมกบ portal hypertension นอกจากนยงมปจจยทมผลตอการเพมความตานทานในเสนเลอดในตบไดแก การเกดพงผด (fibrosis) สภาพของตบทขรขระ การอดตนของเสนเลอดเลกๆ ในตบ การหดตวของการบบเกรงของเซลลในตบ เชน myofibroblast, stellate cell และเซลลกลามเนอเรยบในหลอดเลอดเลกในเซลลตบ จากการศกษาพบวาในภาวะ portal hypertension นนมสาร vasoconstrictor ปรมาณสงกวาปกต การรกษาภาวะ varices มวตถประสงคหลก 3 ประการคอ

1. รกษาภาวะ acute variceal bleeding 2. ปอองกนการเกดภาวะ bleeding ส าหรบผทม PHT แตยงไมเกด bleeding 3. ปอองกนการเกด rebleeding ในผทมประวตเกด bleeding มาแลว

การปอองกนการเกดเสนเลอดขอดในหลอดอาหาร (pre-primary prophylaxis) จากการศกษาของ Groszmann และคณะในผปวยตบแขงเพอดอตราการเกดเสนเลอดขอดในหลอดอาหารและประเมน ผลของการใหยา timolol ซงเปน non-selective beta-blockers ในการปอองกนการเกดเสนเลอดขอดในหลอดอาหารนนพบวาผปวยโรคตบแขงจ านวน 213 คนทยงไมมเสนเลอดขอดเกดขน แบงผปวยเปน 2 กลมโดยใหยา timolol และยาหลอก ตดตามตรวจสองกลองเปนระยะเวลาเฉลย 4 ปพบวาอตราการเกดเสนเลอดขอดไมแตกตางกนในผปวยจ านวนทง 2 กลมจงสรปวาการใหยา beta-blockers ในผปวยโรคตบแขงนนไมสามารถปอองกนหรอชะลอการเกดเสนเลอดขอดได จงไมแนะน าการเรมใหยา beta-blockers ในผปวยทไดรบการวนจฉยภาวะตบแขง โดยทยงไมไดรบการสองกลองทางเดนอาหาร เพอปอองกนการเกดเสนเลอดขอด แนะน าใหสองกลองซ าทกๆ 2-3 ป กรณทผปวยสองกลองแลวพบวามเสนเลอดขอด จะแนะน าใหใชวธ Endoscopy banding

การรกษา ในผปวยทเกด acute variceal bleeding อาการทพบไดทวไปคอการมจ าเลอด หรอถายด า (melana) ซงปจจยเสยงทสามารถกระตนใหเกด active variceal bleeding คอ มประวตการดม alcohol, การใช NSAIDs หรอ Aspirin และผทเคยมประวต rebleeding แตอยางไรกตามควรใหความส าคญกบผทเคยมประวตเปน PHT มากอนถงแมวาจะไมมอาการเลยกตาม ซงการประเมนในขนเรมแรกควรประเมนความรนแรงของโรคตาม The Child-Pugh scoring system ดงแสดงในตารางท 3 เนองจากผปวยโรคตบทมภาวะ bleeding มกจะมความผดปกตเกยวกบระบบการแขงตวของเลอด (coagulation system) รวมดวย ดงนนการใหสารน าทดแทนอาจเรมตนดวยการใหสารน าประเภท colloidal และผลตภณฑจากเลอดอนๆ เชน packed red blood cells, fresh frozen plasma (FFP) และ platelets concentration นอกจากนอาจใหยากลม vasoactive drug therapy (somatostatin, octreotide หรอ terlipressin) ซงยาในกลมนสามารถหยด bleeding ไดดนอกจากนแลวผทมการตดเชอหรอเกดภาวะ ascites รวมดวยควรไดรบยาปฏชวนะรวมดวย โดยแนวทางการรกษาภาวะ variceal bleeding แสดงในแผนภมท 2

Somatostatin และ Octrotide Somatostatin เปนสารทพบในธรรมชาตมลกษณะเปน 14-amino acid peptide สวน octrotide เปนสารทสงเคราะหขนโดยเปน octapeptide ซงสามารถเพม vascular tone ในระบบทางเดนอาหาร

48

โดยการยบยง vasodilatory peptide และลด portal และ variceal pressure แตจากการศกษา meta-analysis เปรยบเทยบระหวาง somatostatin และ octreotide กบ vasopressin หรอ terilpressin จากการศกษาพบวายาทง 4 มประสทธภาพในการหยด bleeding เทาเทยมกน ขนาดยา octreotide และ somatostatin เพอควบคม bleeding คอขนาดเรมตน Somatostatin 50-250 mcg bolus, ตามดวย 250-500 mcg/hr แบบ IV infusion หรอ octreotide50-100 mcg bolus, ตามดวย 25-50 mcg/hr แบบ IV infusion อตราเรวสงสดของการใหคอ 50 mcg/hr หลงจากทบรหารยาแลวควรตดตามภาวะ hypoglecemia หรอ hyperglycemia โดยเฉพาะอยางยงผปวยโรคเบาหวานหรอผทมความผดปกตของหวใจและหลอดเลอด

Vasopressin (Antidiuretic hormone) เปน non selective vasoconstrictor ใชรกษา acute variceal bleeding ไดโดยจะลด

portal pressure จากกลไกการออกฤทธคอลด splanchnic vasoconstriction (ลด splenic blood flow) แตเนองจากผลในการเกด vasoconstriction ของ vasopressin นนเปนการออกฤทธแบบไมจ าเพาะดงนนจงสงผลตอการเกด vasoconstriction ตอหลอดเลอดทบรเวณอนๆ จงท าใหเกดอาการไมพงประสงคคอ ความดนโลหตสง ปวดศรษะ coronary ischemic, myocardial infarction และหวใจเตนผดจงหวะ จากการศกษาแบบ meta-analysis 15 การศกษาแบบ RCTs พบวา vasopressin มประสทธภาพในการรกษา variceal bleeding เมอเปรยบเทยบกบยาหลอก แตอยางไรกตามมผปวยเพยงรอยละ 50 เทานนทหยด bleeding

แผนภมท 2 แสดงแนวทางการรกษา Portal HTN และ esophageal bleeding (Sease et al, 2008)

49

Teripressin (Glypressin)

เปน triglycyl-lysin teripressin ซงเปนยาทสงเคราะหขนมาโดยมลกษณะเปนบรรพเภสช (prodrug) ของ vasopressin จากการศกษาแบบ unblined clinical trials พบวา teripressin มประสทธภาพดในการรกษา variceal bleeding และเกดอาการไมพงประสงคนอยกวา vasopressin และการใช vasopressin รวมกบ nitroglycerine เนองจาก teripressin เปนบรรพเภสชจงตองใช glycl residues ซงเปนเอนไซมในการเปลยน terlipressin เปน vasopressin ท าให teriplressin มคาครงชวตทยาวนานกวา (long half-life) จงท าใหสามารถบรหารยาแบบ intermittent infusion ทกๆ 4 ชวโมงได การปอองกนการเกดภาวะเลอดออก (primary prophylaxis)

การลดความดนในภาวะ portal hypertension นนสามารถปอองกนการเกดเลอดออกจากเสนเลอดในหลอดอาหารได โดยวธการลดความดนอาจใชยา หรอการสองกลองและการใชวธ Endoscopy banding การสรางทางเดนเลอดใหมโดยการใส stent ในหลอดเลอดด า โดยหลกการลดความดนใน portal hypertension นนมทงการใชยา vasoconstrictor และ vasodilator โดยรวมผลจะไปลดความตานทานในหลอดเลอดด าในตบ ยาดงกลาวไดแก propranolol, nadolol, carvedilol, isosorbide-5-mononitrate (ISMN) ส าหรบ non-selective beta-blocker (propranolol, nadolol, carvedilol) นนสามารถลดความดนในหลอดเลอด portal โดยการออกฤทธลด cardiac output ผาน beta 1-blockade และออกฤทธชวยใหเลอดไหลผาน splanchnic circulation นอยลงท าใหปรมาณเลอดทผานเขาส portal system นอยลง โดยออกฤทธผาน beta 2-blockade ท าใหเกดการหดตวของหลอดเลอดใน splanchnic circulation จากการศกษาพบวาการใชยากลม non-selective beta-blocker จะชวยปอองกนการเกดเลอดออกไดอยางมนยส าคญในกลมทมเสนเลอดขอดขนาดกลางถงใหญซงพบวาอตราการเกดเลอดออกจากเสนเลอดขอดในผปวยกลมทไดรบยาหลอกกบ non-selective beta-blocker เปนรอยละ 30 และ 14 ตามล าดบ

การศกษาแบบ meta-analysis ของ Khuroo และคณะเมอป ค.ศ.2005 และ Tripathi และคณะในป ค.ศ.2007 เปรยบเทยบประสทธภาพของยา non-selective beta-blocker และ Endoscopy banding ในการปอองกนการเกดเลอดออกจากเสนเลอดขอดในหลอดอาหาร พบวาไดผลคลายคลงกน กลาวคอ Endoscopy banding สามารถลดความเสยงตอการเกดเลอดออกครงแรกไดรอยละ 37-43 เมอเปรยบเทยบกบผทไดรบยา แตอตราการเสยเสยชวตจากภาวะเลอดออกไมแตกตางกน ในป ค.ศ. 2009 Tripathi ไดท าการศกษาเปรยบเทยบ Endoscopy banding และ carvedilol ซงเปน non-selective beta-blocker และมฤทธเปน vasodilator ผานทาง alpha-1 blocker ดวยจากการศกษาพบวาผปวยกลมทรบประทานยา carvedilol มเลอดออกรอยละ 10 สวนผทไดรบยาการรกษาดวย Endoscopy banding เลอดออกรอยละ 23 แตอตราการเสยชวตโดยรวมและจากเลอดออกไมแตกตางกนในทงสองกลม ซงจากการศกษานแสดงใหเหนวายา carvedilol มผลดกวา Endoscopy banding ซงแตกตางจากการศกษาแบบ meta-analysis กอนหนาน ส าหรบการรกษาเสนเลอดขอดในขนาดเลกและปอองกนการขยายขนาดขนนนจากการศกษาของ Cales และคณะในป ค.ศ.1999 โดยใช propranolol เปรยบเทยบกบยาหลอกในผปวยโรคตบแขงทมเสนเลอดขอดในขนาดเลก พบวายาไมไดชวยในการปอองกนการเกดเลอดออก แตตอมาในการศกษาในป ค.ศ.2004 พบวาการให nadolol เปรยบเทยบกบยาหลอกในผปวยโรคตบแขงทมเสนเลอดขอดขนาดเลก มอตราการเกดเลอดออกไมแตกตางกนแตในกลมทไดรบยาหลอกจะมการโตขนของเสนเลอดขอดสงกวากลมทไดรบ nadolol

50

จากขอมลตางๆ ปจจบนนจงยงไมแนะน าใหใชยาเพอปอองกนการเกดเลอดออกทมเสนเลอดขอดขนาดเลก ยกเวนวามเสนเลอดขอดขนาดเลกแตเปนโรคตบแขงใน Child-Pugh C ในผปวยกลมนควรไดรบ non-selective beta-blocker ในกรณทไดรบยาแลวไมจ าเปนตองไปสองกลองซ าเพอดขนาดเสนเลอดออกอก แตถาไมไดรบยาใหตรวจซ าทก 1-2 ป

การปอองกนการเกด rebleeding (secondary prophylaxis) เนองจากผปวยมากกวารอยละ 80 จะเกด rebleeding หลงจากทไดรบการรกษา variceal bleeding แลวโดยการเกด rebleeding นสามารถเพมความเสยงตอการเสยชวตในผปวยโรคตบไดอยางมนยส าคญ

ทางสถต ในทางปฏบตทวไปจะใชยากลม -adrenergic blocker เพอปอองกนการเกด bleeding หรออาจท า endoscopic band ligation (EBL) หรอท า endoscopic injection sclerotherapy (EIS) โดยวตถประสงคของการท า EBL และ EIS เพอปอองกนการเกด bleeding จาก esophageal varices ซงจากการศกษาพบวาการท า EBL มประสทธภาพไมแตกตางจากการใชยา octreotide การใชยาปอองกน rebleeding นยมใชมากกวาวธอนๆ ทงนเนองจากราคาถกและมอาการแทรกซอนนอยกวา จากการศกษาแบบ meta-analysis จาก RCTs 11 การศกษา (10 RCTs ใช propranolol และ 1

RCT ใช nadolol) พบวาการปอองกน rebleeding โดยใชยา -adrenergic blocker สามารถลดอตราการเกด rebleeding ไดถงรอยละ 21 ซงมความแตกตางอยางมนยส าคญเมอเปรยบเทยบกบกลมควบคม ส าหรบการท า shunting จะท าเมอผปวยทไดรบยาและท า endoscopy แลวลมเหลวจะใหการรกษาทางเลอกคอ TIPs (transjugular intrahepatic portosystemic shunt) โดยการท า shunting นจะแนะน าใหท าในผปวยทอยในกลม well-compensated hepatic function หรอมคา child-Pugh grade A หรอ B ขนาดยาทใชปอองกนการเกด rebleeding (secondary prophylaxis) ยาทนยมใชคอ propranolol 20 mg วนละ 2-3 ครง หรอ nadolol 20-40 มลลกรม วนละ 2 ครง และ carvedilol 6.25 มลลกรม วนละ 2 ครง จากนนใหปรบขนาดยาตามอตราการเตนของหวใจโดยก าหนดเปอาหมายของการเตนของหวใจไวท 50-60 ครงตอ

นาท หรอมอตราการเตนของหวใจ (HR) ลดลงรอยละ 25 จาก baseline ส าหรบการใช -adrenergic blocker รวมกบยาอนๆ เชน nitrates หรอ spironolactone เพอลดระดบความดนโลหตในหลอดเลอด portal ไหไดนอยกวา 12 มลลกรม หลงจากนนจงท าการตดตาม อตราการเตนของหวใจ หลอดลมหดเกรง (bronchospasm) และ glucose intolerance โดยเฉพาะอยางยงผทเปนเบาหวานอยแลว

ตารางท 5 ยาทใชในการปอองกนภาวะเสนเลอดขอดแตกและลดความดนใน portal hypertension ยา ขนาดยา วตถประสงค

Propranolol 20 มลลกรมวนละ 2-3 ครง Primary, secondary prophylaxis Nadolol 40 มลลกรมวนละ 2 ครง Primary, secondary prophylaxis Carvedilol 6.25 มลลกรมวนละ 2 ครง Primary, secondary prophylaxis Isosorbide-5-mononitrate 10-20 มลลกรมวนละ 2 ครง Primary, secondary prophylaxis (ใชรวมกบ beta-blocker

เสมอ)

51

การรกษา esophageal bleeding ดวยวธอนๆ

1. Balloon tamponade คอการหามเลอดโดยการใชลกโปงซงมอย 2 ลก หลงจากนนจะสอดเขาไปในหลอดอาหารโดยใหลกบนอยในบรเวณของหลอดอาหารและลกลางอยในกระเพาะอาหาร ดงแสดงในรปท 5 แลวสบลมเขาไปในลกโปงลกบนใหมความดนประมาณ 45 มลลเมตรปรอท เพอกดสวนลางของหลอดอาหารไว หลงจากนนใหปลอยลมออกจากลกโปงหลงจากทสบลมครงแรกแลว 24 ชวโมงเพอปอองกนการเกด pressure necrosis ของหลอดอาหาร ถาเลอดออกซ าควรเปาลกโปงใหมหรอเปลยนการรกษาดวยวธอน

รปท 5 แสดง Sengstagen Blakemore tube ซงจะมลกษณะเปนลกโปง 2 ลกๆ บนอยทหลอดอาหารและลกลาง

อยในบรเวณกระเพาะอาหาร (Medical image. 2012)

2. Sclerotherapy เปนวธทนยมท ากนมากกวา ballon tamponade หลกการรกษาคอ จะฉด sclerosing agent เชน ethoxysclerol หรอ sodium morrhuate ผานทางกลองเขาไปในบรเวณทเกดเสนเลอดขอด (varices) จะเรยกวา intravariceal injection เพอใหเลอดบรเวณนนเกดการแขงตว หรออาจฉดรอบๆ บรเวณเสนเลอดขอดกได ซงจะเรยกวา paravariceal injection เพอไปกดเสนเลอดและเกด fibrosis ในชน submucosa วธนมขอดคอไมตองผาตดแตอาจเกดเลอดออก เปนแผลทหลอดอาหาร หรอหลอดอาหารตบได

รปท 6 แสดงการท า Sclerotherapy (Medical image. 2012)

3. Endoscopy banding วธนจะมลกษณะคลายกบการท า sclerotherapy แตจะแตกตางกนคอจะสองกลองเขาไปหลงจากนนจงใชยางรด varices ดวยยางขนาดเลกคลายกบการรดหวรดสดวง ซงวธนจะเกดภาวะแทรกซอนนอยกวา sclerotherapy แตมประสทธภาพใกลเคยงกน

52

รปท 7 แสดงการท า Endoscopy banding (Medical image. 2012)

4. Surgical shunt เปนการผาตดเพอระบายเลอดออกจาก portal system เพอลดความดนโลหตในหลอดเลอด portal

5. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt (TIPS) เปนการลดความดนโดยใชเขมแทงผานเขาผวหนงทาง jugular vein ผานตบทะลเขา portal system วธนสามารถลด portal pressure ไดดและรวดเรวแตอาจเกดปญหา bleeding ได

รปท 8 แสดงการท า TIPS (Sease et al, 2008)

6. การจ ากดเกลอ sodium ถอวาเปนการปฏบตตวทส าคญอกประการหนงในการดแลผปวยกลมน โดยตองจ ากดเกลอไมใหเกน 2 กรมตอวน

7. โดยทวไปการจ ากดน า (restrict fluids) ไมคอยไดผลตอการรกษามากนก ยกเวนในกรณทมระดบของ serum sodium ต ากวา 130 mEq/L

8. การท า large volume paracentesis ถอวาเปนการรกษาทไดรบการยอมรบมากโดยเฉพาะอยางยงในกรณทม large ascites สวนการให albumin นนจะชวยลดภาวะ circulatory dysfunction และปอองกนการเกดความผดปกตของไตโดยหลกการท า large volume paracentesis โดยทวไปจะให albumin ประมาณ 5-6

53

g/L ของ ascites fluids ทเจาะมาไดแตการให albumin อาจไมจ าเปนในกรณทเจาะ fluids ออกมานอยกวา 5 ลตร ในผทม creatinine และ BUN เปนปรกต โดยทมภาวะ peripheral edema รวมดวย

การใช Antibiotics prophylaxis ใน variceal bleeding เนองจากผปวยตบแขงทม variceal hemorrhage และ bacterial infection จะมอบตการณ

ของ rebleeding สงมาก ซงการใชยาปฏชวนะในการปอองกนผปวยกลมนจะสามารถลดอบตการณของการตดเชอไดและชวยท าใหผปวยมชวตทยนยาวขน โดยยาปฏชวนะทแนะน าใหใชในการปอองกนไดแก norfloxacin 400 mg รบประทานวนละ 2 ครงเปนเวลานาน 7 วน

รปท 9 แสดงการรกษา variceal bleeding ดวยวธตางๆ (Sharara et al, 2001)

54

Hepatic encephalopathy (HE) HE เปนความผดปกตในการท างานของสมอง ซงเกดจากตบท างานเสอมลง โดยผปวยจะมความผดปกตหรอมพฤตกรรมทเปลยนแปลงไป อาการทางระบบประสาทจะดขนถาไดรบการรกษา โดยปจจยชกน าหรอกระตนใหเกดภาวะ HE ในโรคตบแขงคอ การรบประทานอาหารทมโปรตนมากเกนไป การใชยานอนหลบ มเลอดออกในระบบทางเดนอาหารสวนตน ความผดปกตทส าคญทท าใหเกดอาการ HE ในผปวยตบแขงคอการทความสามารถในการท าหนาทก าจดสารพษลดลง และมการเปลยนแปลงของระบบไหลเวยนเลอดทผานตบท าใหเลอดบางสวนไมผานเขาสตบ (circulatory bypass of the liver) กลไกพยาธก าเนดของอาการทางสมองใน HE ในปจจบนเชอวาเกยวของกบการมสารพษทเปนพษตอระบบประสาทในสมอง (neurotoxic substances) และความผดปกตของระบบประสาทเปนผลจากการทตบไมสามารถท าหนาทไดตามปกต สารพษทเปนพษตอสมองทมบทบาทส าคญคอแอมโมเนยและแมงกานส

อบตการณการเกด HE ปจจบนยงไมมขอมลทแนชดแตคาดวาประมาณรอยละ 50-80 ของผปวยโรคตบแขงจะมอาการแสดงของความผดปกตเกยวกบประสาทรวมดวยเมอทดสอบดวย electroencephalopathy โดยระดบความรนแรงของ HE สามารถจ าแนกตามอาการทพบดงแสดงในตารางท 5 โดยอาการทพบไดบอยคออาการซมหรอหลบตลอดเวลา เหมอลอย ลมงาย หรออาจเอะอะอาละวาดได ผปวยมกมอาการกระตกขนๆลงๆ ของขอมอ (Flapping tremor) เนองจากกระแสประสาทระหวางสมองและกลามเนอขาดตอนเปนชวงๆ

ตารางท 5 แสดงระดบความรนแรงของ HE โดย West Haven criteria

Grade Level of Consciousness Personality /

Intellect Neurologic

Abnormalities EEG Abnormalities

0 Normal Normal None None Subclinical Normal Normal Psychological only None

1 Inverted sleep patterns/ Restless

Forgetful, mild confusion, agitation, irritable

Tremor, apraxia, incoordination, impaired handwriting

Triphasic waves (5 cycles/s)

2 Lethargic, slow responses

Disorientation for time, amnesia, decreased inhibitions, inappropriate behavior

Asterixis, dysarthria, ataxia, hypoactive reflexes

Triphasic waves (5 cycles/s)

3 Somnolent but rousable, confused

Disorientation for place, Aggressive

Asterixis, hyperactive reflexes, Babinski’s sign, muscle rigidity

Triphasic waves (5 cycles/s)

4 Coma/unrousable None Decerebrate Delta activity, (2–3 cycles/s)

55

ปจจบนยงไมทราบพยาธก าเนดของ HE อยางแนชดแตเปนทยอมรบกนวามการเปลยนแปลงในสมองชนด functional change โดยไมพบพยาธสภาพทสมอง และเชอวาความผดปกตทเกดขนนเกดจากหลายปจจยมากกวาสารใดสารหนงเพยงอยางเดยว ซงกมหลายสมมตฐาน โดยกลไกการเกดนาจะเปนการสงเสรมกนในหลายๆ ปจจยเชน

1. รางกายมระดบของ ammonia ทสงขน (hyperammonemia) สาเหตของการเกดภาวะนเนองจากเซลลตบถกท าลายไปมากไมสามารถเปลยนแอมโมเนยเปนยเรยไดตามปกต แบคทเรยในล าไสทมเอนไซม urease ทท าหนาทสลายยเรยในล าไสไดเปนแอมโมเนย (รอยละ 40 เกดจากการสงเคราะหไนโตรเจนโดยแบคทเรยในล าไสและอกรอยละ 60 ไดจากการยอยสลายโปรตนทมาจากการกนและ metabolism ของกลตามนในล าไส) ในภาวะปกตแอมโมเนยจะถกดดซมเขาสตบและถกก าจดโดยกระบวนการสงเคราะหยเรย (hepatic urea synthesis) ซงไดเปนยเรยและกลตามน ในภาวะตบแขงความสามารถในการก าจดแอมโมเนยจะลดลงรวมกบการทม portal systemic shunt ท าใหเลอดทมแอมโมเนยปรมาณสงไมผานตบจงท าใหเกดภาวะแอมโมเนยคงในเลอด เมอแอมโมเนยเขาสสมองจะถกสงเคราะหเปนกลตามน โดยเซลลสมอง (astrocytes) การทมกลตามนมากเกนไป ท าใหเซลลสมองบวมและมการเปลยนแปลงภายในเซลลทมลกษณะจ าเพาะทเรยกวา “Alzheimer type II astrocytes” เซลลสมองทผดปกตนท าใหการสงผานประสาท (neurotransmission) ท างานลดลงรวมกบ blood-brain barrier ท าหนาทเสยไปและ peripheral-type benzodiazepine receptors (PTBR) ถกกระตนมากขน ท าใหมการสรางสาร neurosteroids มากขน กระตนการท างานของ gamma-aminobutyric acid (GABA)/benzodiazepine receptor complex เนองจาก GABA เปนตวสงผานประสาททมฤทธยบยง (inhibitory neurotransmitter) ทส าคญในสมองผปวยจงมพฤตกรรมและการนอนหลบทเปลยนแปลงไป นอกจากการทแอมโมเนยสามารถกระตนการท าหนาทของ GABA ทางออมผาน PTBR แลวยงสามารถกระตนการท าหนาทของ GABA/benzodiazepine receptor complex ไดโดยตรงอกดวยพบวาการเปลยนแปลงของ Alzheimer type II astrocytes นสมพนธกบระดบแอมโนเนยในเลอดและระดบความรนแรงของ HE นอกจากนแอมโมเนยยงมผลท าให tryptophan และ tyrosine ผาน BBB ไดมากขน โดย tryptophan และ tyrosine จะเปนสารตงตนของ serotonin และ dopamine ซงเปนตวสงผาน false neurotransmitter จงท าใหผปวยมความผดปกตทงทางดานการเคลอนไหว (motor disturbance) และความคดและจตใจ (psychiatric disturbance) ดงแสดงในรปท 10

ส าหรบแมงกานส ในภาวะปกตเมอแมงกานสเขาสรางกายจะถกก าจดอยางรวดเรวทตบและขบออกทางน าด ในโรคตบแขงความสามารถในการก าจดแมงกานสจะลดลงรวมกบการม porto-systemic shunt ท าใหระดบแมงกานสในเลอดสงขน แมงกานสทมากเกนนเปนอนตรายตอเซลลสมองและเซลลประสาทท าใหเกด Alzheimer type II astrocytes และกระตนการแสดงออกของ PTBR

2. False neurotransmitter ในผปวยทมความดนเลอดในหลอดเลอด portal สงจะมสาร octapamine ซงเปน false neurotransmitter ทไดจากแบคทเรยในล าไส สารนจะผานเขาไปในสมองและรบกวนการท างานของ neurotransmitter ปกตคอ nor-epinephrine และ dopamine โดย false neurotransmitter อาจเกดขนเพราะผปวยโรคตบแขงมการเปลยนแปลงของสดสวน branch chain amino acids (BCAA) เชน valine, leucine และ isoleucine ตอ aromatic amino acid (AAA) เชน phenylalanine, tyrosine และ tryptophane ในเลอด โดยอตราสวนปกตของ BCAA:AAA คอ 4.6 : 1 แตผปวยโรคตบแขงจะมระดบของ AAA ในเลอดเพมมากขนแต BCAA มแนวโนมทจะลดลงทงนเนองจาก BCAA จะถกใชส าหรบ metabolism ของกลามเนอและผปวยโรคตบเองกจะมความผดปกตท blood brain barrier (BBB) คอจะม permeability เพมมากขนท าให

56

AAA เขาสสมองไดมากขน นอกจากน aromatic compound อนๆ กจะถก metabolize ไดเปน octapamine อกดวย

3. การเสยสมดลของ neurotransmitters (Gamma-aminobutyric acid, GABA) ซงเชอวาสรางจาก

แบคทเรยในบรเวณล าไสใหญ โดยตวรบ (receptor) ของ GABA (-aminobutyric acid) เปนตวรบของยากลม benzodiazepine และอกเหตผลหนงคอเกดจาก false neurotransmitters ท าให neurotransmitters ปกตเชน dopamine ลดลงและ false neurotransmitters ทเพมขนนจะไปแยงจบกบ ตวรบของ neurotransmitters ปกตดวย

รปท 10 แสดงกระบวนการเปลยนแปลงแอมโมเนยซงแอมโมเนยในรางกายเกดจาก (chemistry.gravitywaves.com. 2012)

1. เมอรบประทานอาหารทมโปรตนสงซงมสารประกอบพวก amine ออกมาซงจะถกสลายโดย amine oxidase ท าใหได ammonia ออกมา

2. แบคทเรยในล าไสทมเอนไซม urease ทท าหนาทสลายยเรยในล าไสไดเปนแอมโมเนยซงจะถกขนสงเขาสตบผานทาง portal vein ทบรเวณตบจะมการก าจดแอมโมเนยออกโดยใชวฏจกรยเรยและเอนไซมตามกลามเนอตางๆ

ในผปวยโรคตบแขงจะท าใหรางกายเปลยนแอมโมเนยเปนยเรยไดนอยมากซงแอมโมเนยทเพมมากขนจะเขาสระบบประสาทสวนกลางจงท าใหเกดภาวะ HE ขน

57

ตารางท 6 แสดงปจจยกระตนใหเกด HE

Factors Therapy alternatives Variceal Band ligation/sclerotherapy

Octreotide Nonvariceal Endoscopic therapy

Proton pump inhibitors Infection/sepsis Antibiotics

Paracentesis Electrolyte abnormalities Discontinue diuretics

Fluid and electrolyte replacement Sedative ingestion Discontinue sedatives/transquilizers

Consider reversal (flumazenil/naloxone) Dietary excesses Limit daily protein

Lactulose Constipation Cathartics

Bowel cleansing/enema Renal insufficiency Discontinue NSAIDs, nephritic antibiotics

Fluid resuscitation การรกษา Hepatic encephalopathy

การรกษาภาวะ HE นนเนองจากปจจบนมหลายสมมตฐานทอธบายเกยวกบพยาธก าเนดของ HE ดงนนการรกษาจงมหลายแนวทางแตสมมตฐานทไดรบการยอมรบมากทสดคอการเกดภาวะ hyperammonemia ดงนนการรกษาจงประกอบดวยการรกษาดวยยาและการหาปจจยกระตนไปพรอมๆ กน ซงไดแก

1. การลดโปรตนในล าไส ซงสามารถท าไดโดยการจ ากดอาหารทมโปรตนสงแตผปวยควรไดรบพลงงานทเพยงพอตอความตองการของรางกายคอประมาณวนละ 1,500 แคลอรตอวน ซงพลงงานทผปวยควรจะไดรบนนควรไดมาจากไขมนและคารโบไฮเดรตเมอผปวยมอาการทางสมองดขนจงคอยเพมโปรตนในอาหารวนละ 10-20 กรมจนกระทงไดโปรตน 1-1.5 กรม/กโลกรม/วน

2. การใช Nondigestable disaccharide เปน first-line therapy เชน Lactulose syrup หรอ lacitol ซงยาเหลานจะถก metabolize โดยแบคทเรยในล าไสกลายเปนกรดไขมนสายโซสน (short chain fatty acid) เชน lactic acid ซงจะไปจบกบ ammonia ไวในรป ammonium ion แลวขบออกมากบอจจาระ นอกจากนแอมโมเนยทนอกล าไสใหญกจะเขามาในบรเวณล าไสเพมมากขนดวยสงผลใหแอมโมเนยทอยในกระแสเลอดและสมองลดลงได ภาวะกรดท าใหล าไสบบตวมากขนเกดการระบายอจจาระมากขน โดยขนาดยาของ lactulose คอ 30-45 มลลลตร ทกๆ 1-2 ชวโมงจนกวาจะถายอจจาระแลวคอยๆ ปรบลดขนาดยาลงจนเหลอ 90-

58

150 มลลลตร ตอวนโดยยานอาจใหโดยการรบประทานหรอผานทาง nasogastric tube หรอใชเปนยาสวนทางทวารหนก (retension enema) กได กรณทใช lactulose เปนยาสวนทางทวารหนกใหใช lactulose 300 มลลลตร ผสมกบ sterile water หรอ NSS จ านวน 700 มลลลตร บรหารยาผานทาง rectal balloon catheter สวนคาไวอยางนอย 30-60 นาท ทกๆ 4-6 ชวโมงสวนยา Lactitol นนจะใชในขนาด 0.5-0.7 กรมตอกโลกรมตอวน แบงใหวนละ 3 ครง (ยามรปแบบเปน sachet)

3. การใชยาปฏชวนะ (antibiotics) เปน second-line therapy เพอลดการสรางแอมโมเนย โดยจะใชในผปวยทไมสามารถทนตอการใช lactulose หรอใช lactulose แลวไมไดผล ยาปฏชวนะทนยมใชกนมากคอ metronidazole และ neomycin โดยยาแตละตวมขนาดการใชคอ

Metronidazole ขนาดทใชคอ 500-750 มลลกรมตอวน แบงใหวนละ 2-3 ครง

Neomycin ขนาดทใชคอ 2-4 กรมตอวน ขนาดยาสงสดคอ 6 กรมตอวน โดยยา neomycin ไมควรใชตดตอกนเปนระยะเวลานานมากกวา 1 สปดาหเพอปอองกนการเกด renal toxicity

นอกจากยา metronidazole และ neomycin ยงมการใชยา vancomycin ในขนาด 1 กรม รบประทานวนละ 2 ครงหรออาจใชยา rifaximine แทนกได

4. การใชยา L-Ornithine-L-Aspartate รปแบบยาฉด (Amp ละ 5 กรม/10 มลลลตร) และยารบประทาน (5 กรม/sachet) โดยขนาดยาการใชยาคอ ยาฉดใหในขนาด 20-40 กรมตอวน (4-8 amp/วน) ผสมกบ D5W หรอ NSS โดยมอตราการใหในกรณทใหแบบ IV infusion คอ 1 amp/ชวโมง อตราสวนในการผสมยานคอ 6 amp/500 มลลลตร โดยปรบขนาดยาตามการตอบสนองของผปวย และยารบประทาน 1-2 sachet วนละ 3 ครง

5. การใช Branched-chain amino acid (BCAA) ซงการใชกรดอะมโนชนดนมารกษาเนองจากสมมตฐานคอผปวยทมภาวะ hepatic encephalopathy จะมสดสวนของ AAA และ BCAA ผดปกตโดย AAA จะมปรมาณเพมสงขนดงนนการเพมปรมาณของ BCAA จะท าใหสดสวนของกรดอะมโนเขาสสมดลไดเรวขน ผลตภณฑทนยมใหกบผปวยคอ aminoleban infusion หรอ aminoleban oral

6. การใช Flumazenil injection (0.5 มลลกรม/5 มลลลตร) ใหในขนาด 0.2-0.4 มลลกรม ทาง IV ทกๆ 1-2 ชวโมงโดยใหนานกวา 15-30 นาทใน HE จดวาเปน unlabel use ซงการใชยา flumazenil ใน HE มาจากสมมตฐานคอ แบคทเรยในทางเดนอาหารจะสรางสารสอประสาทชนดหนงคอ Gamma-Aminobutyric acid (GABA) เมอ GABA ถกดดซมเขาสกระแสเลอดผานเขาสระบบประสาทสวนกลางแลวผาน blood brain barrier (BBB) ไปจบกบ GABA receptor ซง GABA receptor จะเปน receptor ทเกยวของกบ receptor ของยากลม benzodiazepine (BZD) เรยกวา GABA- benzodiazepine receptor ดงแสดงในรปท 7 ดงนนจงเกดสมมตฐานทวาการใช flumazenil ซงเปน BZD antagonist รวมกบมการคนพบวาม N-desmethyl diazepam ในเลอดและสมองในผปวย HE นาจะใหผลดหรอผลเชงบวกในผปวย HE

7. การใช Bromocriptine และ L-dopa อาจท าใหผปวย HE ทมอาการ extrapyramidal symptom รวมดวยดขนแตผลทไดมกจะไมแนนอน ดงนนการใชยาทงสองยงไมสามารถหาขอสรปทชดเจนได การทผปวยบางรายใชยาเหลานไดผลอาจเปนผลจาก dopamine ซงเปน neurotransmitter มปรมาณลดลงสาเหตทระดบของ dopamine ในผปวย HE ลดลงเนองจาก dopamine จะถกแยงจบกบ false neurotransmitter เชน

59

octapamine ท าใหเกดการเสยสมดลของ dopamine ดงนนเมอใหยากลมนซงเปน dopamine agonist ระดบของ dopamine จงเพมขนท าใหอาการของผปวยดขน

8. การใช Zinc (สงกะส) supplement โดยการบรหารยาโดยการรบประทาน เนองจากมการศกษาพบวาในผปวย hepatic encephalopathy มกจะมการขาด zinc ทงนเนองจาก zinc มบทบาทส าคญในการเปน cofactor ของ enzyme ใน urea cycle และบางรายงานพบวาการให zinc supplement ในผปวย chronic HE จะท าใหผปวยมอาการดขนขนาดการให zinc คอ 220 มลลกรม วนละ 2 ครงซงจะเทยบเทา elemental zinc ขนาด 100 มลลกรม ตอวน แนวทางการรกษาดงแสดงในแผนภมท 3

แผนภมท 3 แสดงแนวทางการรกษาภาวะ Hepatic encephalopathy

Hepatic Encephalopathy

Identify and eliminate precipitants

ควรใหยารกษาหรอไม ? ตดตาม

ไม

Lactulose ใช

ควรใหการรกษาตอหรอไม ?

ตดตาม

ปรบเพมขนาด lactulose หรอเพมความถในการให

เพม Neomycin เกดพษจาก Neomycin

ใช Vegetable diet

ใชอาหารทม BCAA สง

ใช Metronidazole

Flumazenil Liver transplantation

ใช

60

ภาวะแทรกซอนอนๆ ทเปนผลจากโรคตบ 1. Hepatorenal syndrome (HRS) คอภาวะทไตมการท างานลดลงแตตรวจไมพบพยาธสภาพท

ไต โดยภาวะ HRS จดเปน intrinsic renal disease (BUN/SCr ratio = 20) ซงภาวะนเกดจากการทผปวยโรคตบแขงจะมการหดตวของหลอดเลอดทบรเวณไตเลอดจงไปเลยงทไตลดลง การกรองทไตลดลง สงผลใหเกด sodium retention และ oligulia (มปสสาวะออกนอยกวา 400 มลลลตร ภายใน 24 ชวโมง) ตามมาในทสด HRS พบไดประมาณรอยละ 40 และจะเกดภายใน 5 ปหลงจากทเปนโรคตบแขง

HRS แบงไดเปน 2 ประเภทคอ type 1 HRS โดยมลกษณะทมการท างานของไตลดลงอยางรวดเรว โดยระดบ serum creatinine จะเพมสงมากกวา 2.5 มลลกรมตอเดซลตร ภายในระยะเวลา 2 สปดาหถาไมไดรบการรกษาหรอท าการผาตดเปลยนตบ เวลาเฉลยของการมชวตรอดภายหลงจากเกด renal failure แลวอยท 2 สปดาหเทานน type 1 HRS อาจเกดขนไดเองหรอเกดตามหลง SBP, alcoholic hepatitis หรอ large volume paracentesis ทไมไดให albumin infusion ตาม สวน type 2 HRS นนมการท างานของไตเสยในอตราทชากวา type 1 คอระดบของ serum creatinine มกจะต ากวา 2.5 มลลกรมตอเดซลตร และระยะเวลาการรอดชวตเฉลยอยท 4-6 เดอนดงแสดงในรปท 11 การรกษา type 1 HRS ดวยยาอาศยหลกการใหการแกไขความผดปกตทเรมตนของภาวะนคอ splanchic arterial vasodilatation ดวยการให systemic vasoconstrictors รวมกบ plasma expanders เชน albumin infusion รวมกบ

Intravenous teripressin

Midodrin (alpha-adrenergic agonist) และ octreotide (glucagons inhibitor)

Noradrenaline สวนผปวย type 2 HRS สามารถรบการรกษาแบบผปวยนอกได โดยการท า repeated

paracentesis รวมกบการให albumin infusion ในกรณทม large ascites ยา vasoconstrictors อาจมบทบาทใน type 2 HRS

รปท 11 แสดงอตราการรอดชวตของผปวย HRS จากกราฟแสดงใหเหนวา Type-1 HRS จะมอตราการรอดชวตต า

มากคอประมาณ 2 สปดาห สวน type-2 HRS จะมการด าเนนโรคชากวา อตราการรอดชวตเฉลยอยท 4-6 เดอน

(Salerno et al, 2008)

61

นอกจากการรกษาดงทไดกลาวมาแลวผปวยควรหลกเลยงยาทเกดพษตอไต (nephrotoxic) เชน nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) และ aminoglycosides นอกจากนยงมรายงานการใช

low dose-dopamine (3-5 g/kg/min) IV และการใช dopamine รวมกบ norepinephrine ซงจากการศกษาพบวาไดผลดในการรกษา

2. Hepatorenal syndrome เปนภาวะแทรกซอนทพบไดประมาณรอยละ 20-40 ของโรคตบสาเหตมกเกดจากภาวะทองมาน (ascites) การตรวจรางกายมกจะพบ pleural effusion จงท าใหผปวยมอาการหอบเหนอย เนองจากรางกายมการแลกเปลยน gas ลดลง ซงแนวทางการรกษาทเหมาะสมมากทสดคอการควบคมภาวะทองมานและการให supplement oxygen

3. Coaggulation disorder พบไดบอยใน chronic liver disease ภาวะนเปนปจจยเสยงทส าคญตอการเกด bleeding อาการทพบไดบอยคอการมจ าเลอดตามตว มเลอดก าเดาไหล โดยจะม coagulation factor ทผดปกตไปคอ factor I, II, V, VII, IX และ X ซงจะท าใหผปวยม prothrombin time ทยาวนานขนการรกษาคอการใหองคประกอบของเลอดทดแทน เชน fresh frozen plasma (FFP)

62

ตารางท 7 สรปการรกษาผปวย Cirrhosis และภาวะแทรกซอน

ภาวะโรค Recommendations เบออาหาร คลนไส ไมสบายทอง น าหนกลด ออนแรง

แนะน าใหเลกดม alcohol ให folic acid (1 มลลกรมตอวน), thiamine (100 มลลกรมตอวน) สวนผทไมม HE ให protein 35-50 มลลกรมตอวน

Bleeding disorders ให vitamin K 10 มลลกรม OD SC หรอ IV วนละ 2-3 ครงแบบ infusion rate 1-2 มลลกรมตอนาท อาการไมพงประสงคทพบคอ ถาฉด SC จะปวดบรเวณทฉด ฉด IV จะพบไข สน เหงอออก แพ

Ascites (ทองมาน) จ ากดเกลอ Na ใหอยในชวง 10-20 mEq ถาบวมมากให spironolactone 50 มลลกรม และปรบเพม-ลดตามการตอบสนองของรางกายโดยสามารถเพมขนาดยาไดถง 400 มลลกรม ควรตดตามคา potassium, BUN และ electrolyte HCTZ ขนาด 25-50 มลลกรม ปรบตามการตอบสนองของรางกายโดยใหน าหนกลด 0.3-1 กโลกรมตอวน สวน furosemide ขนาด 20-40 มลลกรม โดยใหรวมกบ spironolactone

Esophageal varices IV fluids/blood replacement ใหตดตาม BP, Propranolol ขนาด 20-80 มลลกรม รบประทานนาน 6 เดอนหรอนานกวาจนกวาความดนโลหตในหลอดเลอด portal จะลดลงและตดตาม BP และ pulse rate, nadolol ขนาดเรมตน 40 มลลกรม ปรบเพมขนาดไดถง 160 มลลกรมและ isosorbide mononitrate นยมใหรวมกบ nadolol ขนาดเรมตนคอ 10 มลลกรม วนละ 2 ครงจนถง 20 มลลกรม วนละ 2 ครงและตองตดตาม BP อาการปวดหว (หามใชเดยวๆ) Somatostatin 50-250 ไมโครกรม bolus, ตามดวย 250-500 ไมโครกรมตอชวโมง แบบ IV infusion หรอ octreotide50-100 ไมโครกรม bolus, ตามดวย 25-50 ไมโครกรมตอชวโมง แบบ IV infusion, Terlipressin ขนาด 2 มลลกรม แบบ IV bolus ทก 6 ชวโมง Vasopressin ขนาด 20 ยนต IV bolus หลงจากนน 0.2-0.4 ยนตตอนาท (ขนาดยาสงสด 0.9 ยนตตอนาท)

Hepatic encephalopathy จ ากดโปรตนใหนอยกวา 30 กรมตอวน Lactulose syrup (10 g/15 มลลลตร) ขนาด 30-45 มลลลตร รบประทานวนละ 3 ครงแลวคอยๆ ตามปรมาณหรอความถของการถายอจจาระตอวน ยาปฏชวนะ Neomycin ขนาด 2-4 กรม (หามใหนานมากกวา 1 สปดาห), metronidazole 500-750 มลลกรมตอวน แบงใหวนละ 2-3 ครง Flumazenil ขนาด 0.2-0.4 มลลกรม ทาง IV ทกๆ 1-2 ชวโมงโดยใหนานกวา 15-30 นาท

Hepatorenal syndrome Dopamine 0.5-1 ไมโคกรมตอกโลกรมตอนาท แบบ IV infusion

63

บทสรป

โรคตบแขงเปนโรคเรอรงของตบอนเนองมาจากเซลลตบถกท าลายไปเปนจ านวนมากแบบและไมสามารถกลบมาท างานเปนปกตไดอยางถาวร ซงโรคนมความสมพนธกบอตราการตายและอตราการพการอยางมนยส าคญ สาเหตหลกของโรคนคอการดมสรา ภาวะแทรกซอนจากโรคตบแขงทพบไดบอยไดแกการเกดเสนเลอดทบรเวณหลอดอาหารโปงพอง (varices) ถาความดนในหลอดเลอดเพมสงขนอาจน าไปสการแตกของหลอดเลอดทหลอด

อาหาร (variceal hemorrhage) ซงจ าเปนตองไดรบยาในการปอองกนดวยยากลม nonselective β-adrenergic blockers นอกจากนยาในกลมนยงมบทบาทในการปอองกนการเกดเลอดออกซ า (rebleeding) โดยเปอาหมายของการออกฤทธของยากลมนมอตราการเตนของหวใจอยท 55 ถง 60 ครงตอนาท ในผทเกดเลอดออกแลวยาทใชในการรกษาไดแก octreotide รวมกบการรกษาดวยการท าหตการเชน endoscopic band ligation เพอใหลดการเกดเลอดออก ภาวะทองมาน (ascites) เปนอกภาวะหนงทพบไดบอยยาหลกทใชในการรกษาคอยาทออกฤทธตาน aldosterone เชน spironolactone แตยานมขอเสยคอท าใหเกด hyperkalemia ดงนนแนวทางการรกษาในปจจบนคอการใหยานรวมกบ furosemide เพอลดผลไมพงประสงคดงกลาว ในผทเกด hepatic encephalopathy การรกษาหลกจะประกอบดวยการใช lactulose รวมกบการจ ากดอาหารทมโปรตนสงและในผทใช lactulose ไมไดผลจะใหยาปฏชวนะเชน neomycin หรอ metronidazole ซงเภสชกรบทบาทส าคญในการใหแนะน าปรกษาดานยาเพอปอองกนปญหาจากการใชยาเชน การใชยาปฏชวนะในผปวยโรคตบแขงจ าเปนทจะตองใชยาตามก าหนดจนครบ course การรกษาและอาการไมพงประสงคทอาจเกดจากการใชยาเชนยา neomycin อาจเกดพษตอห ถาเกดอาการผดปกตเกยวกบการไดยนใหผปวยรบกลบมาพบแพทยเปนตน

แบบฝกหด จงตอบค าถามตอไปนวาผด (X) หรอถก (/) ถาผด จงแกไขใหถกตอง ...............1. ในผปวยโรคตบแขงความดนในหลอดเลอด portal จะลดลงเพราะมการหลง nitric oxide มากขน ....................................................................................................................................................................................... ...............2. Jaundice ในโรคตบเกดจากตบเปลยน conjugated bilirubin ไปเปน unconjugated bilirubin form มากเกนไป ....................................................................................................................................................................................... ...............3. Spider nevi เปนอาการทเกดจากเมดเลอดแดงแตกเปนจ านวนมากรวมกบมเกลดเลอดลดลง ....................................................................................................................................................................................... ...............4. ในผปวยโรคตบแขง factor ทเกยวของกบการแขงตวของเลอดทผดปกตคอ factor II, VII, IX และ X ....................................................................................................................................................................................... ...............5. Fetal hepaticus คอลมหายใจมกลนหวานเอยนๆ หรอกลนคลายกบดอกไม เกดจาก Ammonia ไมถกท าลาย ....................................................................................................................................................................................... ..............6. Serum amylase ทสรางจากตบท าหนาทในการเปลยนคารโบโฮเดรตเปนน าตาล ....................................................................................................................................................................................... ...............7. lipase ทเพมสงขนเปนเอนไซมทสามารถใชวนจฉยภาวะตบแขงได .......................................................................................................................................................................................

64

...............8. SGOT เปนเอนไซมทจ าเพาะตอการเกดโรคตบมากกวา SGPT

.......................................................................................................................................................................................

...............9. ผปวยทมภาวะ Ascites จะมระดบ aldosterone ทสงมากกวาคนปกต

.......................................................................................................................................................................................

...............10. การจ ากดเกลอและน าตาลเปนวธการท าสามารถลดอาการบวมในผปวยโรคตบแขงได

.......................................................................................................................................................................................

...............11. เชอทมกเปนสาเหตของการเกด SBP คอเชอ Escherichia coli

....................................................................................................................................................................................... ……………12. ยาทเปน first line ในการลดอาการบวมในผปวย ascites คอ furosemide ....................................................................................................................................................................................... ……………13. ยาหลกทใชรกษา SBP คอยากลม aminoglycoside ....................................................................................................................................................................................... ……………14. Somatostatin มคณสมบตเปน prodrug ตองถกเปลยนแปลงดวยเอนไซมในรางกายกอนจงจะออกฤทธได ....................................................................................................................................................................................... ...............15. ยาปฏชวนะไดแก metronidazole และ neomycin เปนยาตวแรกทควรเลอกใชในผปวย hepatic encephalopathy ....................................................................................................................................................................................... เอกสารอางอง

1. Sease JM, Timm EG, Sragand JT. Portal hypertension and Cirrhosis. In DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Well BG, Posey LM, editors. Pharmacotherapy: a pathophysiologic approach. 7th ed. Appleton&Lange: Stamford; 2008.

2. Desmet VJ, Roskams T. Cirrhosis reversal: a duel between dogma and myth. Journal of Hepatology 2004; 40: 860–867.

3. Sharara AI, Rockey DC. Gastrointestinal variceal hemorrhage. N Engl J Med. 2001. 345 (9) : 669-681.

4. Lisman T, Frank W.G., Philip G. Haemostatic abnormalities in patients with liver disease. Journal of Hepatology 2002 ; 37: 280–287.

5. Jalan R, Hayes PC. Hepatic encephalopathy and ascites. Lancet 1997; 350: 1309–15. 6. Arroyo V, Terra C, Gine`s P. Advances in the pathogenesis and treatment of type-1 and

type-2 hepatorenal syndrome. Journal of Hepatology 2007; 46 : 935–946. 7. Lizardi-Cervera J, Almeda P, Guevara L, Uribe M. Hepatic encephalopathy: A review.

Annals of Hepatology 2003; 2(3): 122-130.

65

8. Gines P, Cardenas A, Arroyo V. Rodes J. Management of Cirrhosis and Ascites. N Engl J Med 2004;350:1646-54.

9. Butterworth RF. Pathogenesis of hepatic encephalopathy: sights from neuroimaging and molecular studies. Journal of Hepatology 2003; 39 : 278–285

10. Stanley AJ, Hayes PC. Portal hypertension and variceal haemorrhage. Lancet 1997; 350: 1235–39.

11. Bosch J, Juan Garcia-Pagan C. Prevention of variceal rebleeding. Lancet 2003; 361: 952–54.

12. Runyon BA. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis. HEPATOLOGY 2004; 39(3), 2004: 1-16

13. Runyon BA. Management of Adult Patients with Ascites Due to Cirrhosis: An Update. HEPATOLOGY 2009; 49 (6) : 2087-2107.

14. Groszmann RJ, Garcia-Tsao G, M.D., Bosch J, Beta-Blockers to Prevent Gastroesophageal Varices in Patients with Cirrhosis. N Engl J Med 2005;353: 2254-2261.

15. Garcia-Tsao G, Bosch J. Management of Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. N Engl J Med 2010;362:823-832.

16. Garcia-Tsao G, Sanyal AJ, Grace ND. Prevention and Management of Gastroesophageal Varices and Variceal Hemorrhage in Cirrhosis. HEPATOLOGY 2007, 46 (3) : 922-938.

17. Schuppan D, Afdhal NH. Liver cirrhosis. Lancet 2008;371(9615): 838–851. 18. รงสรรค ฤกษนมต. Portal hypertension related bleeding. ใน วระพนธ โขวฑรกจ ธานนทร อนทร

ก าธรชย. เวชปฏบตผปวยใน. โรงพมพแหงจฬาลงกรณมหาวทยาลย. กรงเทพฯ : 2546. 19. Heidelbaugh OJ, Sherbondy M. Cirrhosis and Chronic Liver Failure: Part II. Complications

and Treatment. Am Fam Physicia 2006; 74(5):767-776. 20. Medical image. Sengstagen Blakemore tube. Available from URL : http://medipicz.

blogspot.com/2011/02/sengstaken-blakemore-tube.html. Accessed: 20 May 2012. 21. Salerno F, Gerbes A, Pere G, Wong F, Arroyo V. Diagnosis, prevention and treatment of

hepatorenal syndrome in cirrhosis. Postgrad Med J 2008;84:662-670