Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

20
16 WILEY-VCH-Verlag GmbH, D-69451 Weinheim, 2000 1439-4227/00/01/01 $ 17.50+.50/0 CHEMBIOCHEM 2000, 1, 16 ± 35

Transcript of Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

Page 1: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

�� � ����������� �� ���� ������� ��������� ���� �������� !��!��!�� " � #��$#��!� �%&�'�% ����� �� �� ( ��

Page 2: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

�%&�'�% ����� �� �� ( �� � ����������� �� ���� ������� ��������� ���� �������� !��!��!�� " � #��$#��!� ��

������� �� ������� ��� ����� � ����� �� ��� �� ��� ��������� � ��� �� � ������ ����������� ����� �� ������ ���������

)�� ���*�� +,+-�� �+ � .��/�0- .��0� 1/ ��0�����, -��- +��2�+ 1� ,1�� .*�.1+�3 -1 .�1-�0- ��4 4�/��4 1*� 1�����+�# )�� /�0- -��- 5���� +-� � �2�� � -�1*�� +*��1*�4�4 �, � �1+-� � ��2��1����-�4��1�+-��-�+ ��.��++�2� , �15 5� -�� ���*�� +,+-�� .��/1��+-��+ -�+6# '2�� -�� .�+- 4�0�4�+ 1*� 6�15 �4�� ��1*- -�� /*�0-�1�+��4 01�.1���-+ 1/ -�� ���*�� +,+-�� ��+ ��0���+�4 �7.1����-�� ,# �+.�0�� , /1� -�� �*�1�� ���*�� +,+-�� ��4 �-+ 6�,. �,��+� -�� ��-��14��+� � 4�-�� �4 6�15 �4�� ��1*- +-�*0-*�� ��4/*�0-�1� �+ 5� �+ ���* �-�1� ��4 01��*��0�-�1� ��-5��� -����4�2�4*� 01�.1���-+ �7�+-+# �� 0�+� 1/ -�� 0� * �� ���*�� +,+-��-��- 6�15 �4�� �+ �1- �+ .�1/1*�4 �+ /1� -�� �*�1�� 01*�-��.��-#�� -��+ ��-�0 � 5� 41 �1- ��-��4 -1 ��2� � 01�. �-� 12��2��5 ��1*-�1-� ����0��+ 1/ -�� ���*�� +,+-��# 8�-���� 5� 5��- -1 /10*+ 1��� �++��-�� .�1-��� 1/ -�� 0� * �� ���*�� +,+-��� -�� -���+.1�-��

�++10��-�4 5�-� ��-���� .�10�++��� 9):;<# )��+ -���+��������.�1-��� 01�. �7 4�+. �,+ *��=*� .�1.��-��+ 5�-� ��+.�0- -1��01���-�1� ��4 -���+ 10�-�1� 1/ � 2�+- +.�0-�*� 1/ ��-�����0.�.-�4�+# �-+ ��.1�-��- �1 � 5�-��� -�� ��>1� ��+-101�.�-��� �-,01�. �7 9%< 0 �++ � ��4��-�4 ���*�� ��+.1�+� ��+ ����*-� �?�4 �, +1�� 2��*+�+ 5��0� -����- ):; -1 ��4� ��4 �+0�.� /�1�� 4��4 , �--�06 �, -�� ���*�� +,+-��# ��� 5� +*�����?� -���7�+-��� 4�-� ��4 ��� ,?� +-�*0-*�� ��4 ��0����+-�0 �+.�0-+ 1/��01���-�1� ��4 -���+.1�- �, 5��0� -��+ -���+.1�-�� .��/1��+ �-+-�+6#

!"#$%���

���������� ������� & ������� &�������� ��������� & ���� �� & �������

�' �� �������� �� ��� �� � ����������� ���� ������

��� ������ � ��������� ��� ��� �������� �������� �� ������ � �� �� �����������! ��� ������� �� ����� � � ��������� ��� ���� ������ �� ��������������� �� ����� �� �������! "�� �� ����������� � ��� �������� �� ������ ������� ���� ���� ���������� ������� ������� �������� �� #�������$! % ������� ����&���� � ��������� ���� ����� #����$& ��� ���� �������� �� ��� � ��� � ��� ���'��!�()*� �� ������ ��� ���+& � �������& ���� ������ ����� � �� ���� � ��������& ������ � ��� ����� ����'���� ���������,� �� � ��� ���� ����� ��� -'���� ��������&�.�

������� ���! /� ����� ������ ��� ������� �� ��� ��� ��������� �������� #����$ ������� ��� ������ 0����� � �����'���1& ���� ��� ���������� ������� ��������� #����$ ������������ ��� ��� �������� 0���� � ��������1! ��� �2���������� � �� � � ����� ��������� �� ���� �� ��� ��������� ���� �������� � ��� �������� ��� ��� ����� �� ������ ���! 3� ���������& ��� ��� ����� � ���� �� ��������& ������� � ������& � ��� ������� �����' ������� ������������� ��� ������� � ��� ��� ������ �� �� �����4������������ �!

��� � ��� � ��� ����� ��� �� � ��� ��� ���� �� ������& ��� �������5� �� ��� �������� ������!�6� ��� ����������� ����� ��� �� ������� ��� � ��� ��� ����� / �7��������������� �����2 089:1 �� ��� ����� // 89: ����'����!�;� ��� ������ ��� ����� ������� ����� �� ��

������ ������ � ���� �� ��������& �����& �� ������ ������ � � � ����� �� �������������� ���� �� �������& ������� �����& ������� �� �& ���� ��� ������ � ��� �� � ��� �� ��� ���� ������� �� ��� � � ��! -�� ���� � �� ���� � ���� �� � � ���� � ���� ��������� ��� ������ ���! ����& � �������� �������� ��� � �� � �� ������ ���� ������ �������� �� �������� �� ������� !

�'�' � (�� � �����)������ �� �� � ����������� ��� �

<������� ��� �� ��� ���+�� �2����� �� ��� ������ �� ��������� ��� ����� � �������! ��� ����� � ����� �� �����������%,01��0-���*� �.��� ������� ����������! "� ������ ��� ������� ��� � �� �� � ��� ����������& ���� ������� � ��� ����� �� ����� �� ���� �����4������ ��� ����� ��� ��� �����! �� ��� ����� ��� & ��� ���� �� ��� �������������� �� ��� ��� ����� �������� ��� ���� ������ �������� �� ��� �����! =��� 89: �������� ���� ��������������� �� ������� 0������� ���� ��1 �� ��� �'���� ��������

��� ;�1/# ��# 8# )��.�@� ��# �# A0���--����+-*� /B� C� * D�� &�10����� *�4 &�1.�,+�6��+-�-*- /B� ;�,+�1 1��+0�� �����;�� �..+�E��2��+�-D- %���*��F�� �21��G��+0��A-��++� �� ����� %���*�� 9������,<G�73 9���<������H����������� 3 -��.�I��� ��#*�������*��#4�

Page 3: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

8# )��.�@ ��4 �# A0���--

�* �%&�'�% ����� �� �� ( ��

0�:�1 �� � ����������&�(>� ��� �������� ��� ����� � ���� ������� � ���� �� � � ���� 0?���� (1! ����& � ������� � �� �� ��& ������������ �������� ��� �� ������ �� ��� ���� ������� �� �������� �� ������ & ���� ������ 0#�������$1& �� ������ �� ������� ! -������ 89:'������ ����� ������� ���'���� ���� ��& ���� ��� ����� ������'��������� ����� 0"<:1!�((�

/� �������& ������ ����������� ������ �� ��� ���� ���� �������������� 0���� ��1 ��� �������� �� ��� ���� ������� �� ��� �:�!�(�

������ )�� �1 � 1/ ):; �� ��-���� .�10�++��� ��4 .��+��-�-�1�# )��.�1-��+1��� � �* -�0�-� ,-�0 .�1-��+� 01�. �7� 4����4�+ 0,-1+1 �0 .�1-���+# ):;-���+.1�-+ -��+� /������-+ ��-1 -�� *��� 1/ -�� �8# ��� .�.-�4�+ ��� 1�4�4 1���+0��- % 0 �++ � �1 �0* �+� �++�+-�4 �, � 01�. �7 ��-51�6 1/ 0��.��1��+#A*�+�=*��- ,� ��-*��4 0 �++ � % .�.-�4� 01�. �7�+ -��//�0 -1 -�� 0� +*�/�0��5���� -���� ��-�����0 0���1 �+ +0�����4 �, �H� ) ,�.�10,-�+#

���������& ������ ��������� ������ �� ��� ��������� �� � ������� ���� ������ ��� �� ��� ����������� �� ���� �� �� ��� �����������! ����& ���� ���� �� �������& ������������ ��������� ����� ���� �� �������� & ��� �� �� ����� ���� 89: ��������&�� ��� �����4���� ������+�� �� 89:)���� � �����2�� ����� ���� ������� ��� ��������� ������ �� �� ���������������! "�� � ���� �������� �� ��� ���� ������� �� "<:&���� �� ��������� ��� �� ��������� �� �:�& ��������������� �� ��� � ����� ������� �� ������ �����������!

��� �� �� �� ������� ���� �� �� ��� 89: ��������&������ �����2 �������& �� �����4���� ����������� �� ���89:)���� � �����2 �� ��� ���� ������� ������ � � ��� '���� ��� ��� ��� �:�!�(@& (A� ��� ��� �������� �� ���� �! ���'���� �������� �� ��� ����� �� ����� ��� ��� �:�! B������ 89:�������� ��� �� �� ������� � ��� ����� ��������� ������ ��& �:�� ���� �������� ������� 89:)���� � �����2������ � ��� �����! ����& ���� � ��� ���� �� � ������� ���� ����� �� � 89: ������� � ������ ������� �����2 089:)���� � ) �:�1 � ���� !

��� ������� �����2 ���������� ������� ������ ���� ��� ������ �����! 89: �������� ��� �� ��� � ��� 89:����� / �� ����� // ��������! B������ ����� / 89: ��������

��� ���������1�� �� ��� � +-*4��4 0����+-�, �- -��E��2��+�-, 1/ G����*��# :/-�� 01�. �-�����+ 4�. 1�� -��+�+ 5�-� �# �# A0�* ?� ���12�4 -1 -�� )E %B�0���� 5���� ��1�-����4 ��+ 410-1��-� 5�-� � -��+�+ 1�-�� +,�-��+�+ ��4 0����0-���?�-�1� 1/�12� �.�4 +,+-��+ /1� -�� ��1/*�0�-�1�� �?�-�1� 1/ �.�4 ��-��/�0�+ *�4��-�� +*.��2�+�1� 1/ 8# )��.�@ ��4 �#A�06���� �� ����# G�1� ���� -1 ������ 51�6�4 �+ � �G� .1+-410-1�� /� 15 5�-� # %# %01��� �- A-��/1�4 E��2��+�-, 1� -��4,����0+ ��4 �+1����0 +-�*0-*��+ 1/ 0 �++ �� % .�.-�4� 01��. �7�+# �� J*�� ���� �� �12�4 -1 -�� E��2��+�-, 1/ %���*��� 5������ �+ 0*����- , 51�6��� �+ �� ���, K1�-��� ��+���0� ��1*. ��4��#�+ +0���-�/�0 ��-���+-+ ��0 *4� -�� +-�*0-*�� ��4 4,����0+ 1/.�1-���+ ��4 �������� .�1-���+ 5�-� �� ��.��+�+ 1� :&-���+.1�-��+ �+ 5� �+ 1� ��01���-�1� .�10�++�+ �- ��4 /*�0-�1��� �?�-�1� 1/ �������� ��-��/�0�+#

������ ��������1�� �� ����� +-*4��4 0����+-�, �- -��)E ����+-�4-� 5���� �� ��0��2�4 ��+410-1��-� �� ��10����+-�, �� ��H�51�6��� 5�-� #�J# �� � 1� �.�4 (.�1-��� ��-���0-�1�+# :- A-��/1�4 E���2��+�-, �� 51�6�4 5�-� # %# %01��� 1� -�� +-�*0-*�� ��4 /*�0-�1� 1/ %(.�.-�4� 01�. �7�+# G�1� ���� -1 ���H�� 5�+ � ��+���0� ��1*. ��4�� �- -��%�7 ; ��06 ��+-�-*-� /1� &�10����+-�, ��%��-��+���4# :- -�� +��� -��� �����4�4 � ��+���0� ��1*. �- -�� &�1.�,+�0+ ��.��-���- 1/ -�� )E%B�0���� 5���� �� /���+��4 ��+ ���� �-�-�1� �� ��10����+-�, ������# )�����/-��� �� ��0��� � ��+������ G� 15 1/ -�� ��*-+0��G1�+0�*��+������+0��/-# �� ���H �� �12�4 -1 -�� E��2��+�-, 1/%���*��� 5���� �� �+ /* .�1/�++1� 1/ ��10����+-�, ��4 ���4 1/ -����.��-���- 1/ � * �� &�10����+-�, ��4 &�1.�,+�0+# � �+ 2��,�*0� ��+.���4 �, -�� 2��, ��0� ��-��/�0� ��-5��� 0����+-�,���1 1�,� .�,+�0+� ��4 ��4�0���# �+ ��>1� ��+���0� ��-���+-+ ����������� ��10����+-�, ��0 *4��� +-�*0-*�� ��4 /*�0-�1� 1/ :&-���+.1�-��+� �1 �0* �� �+.�0-+ 1/ ��-���� .�10�++���� ��-��0� * ��-���+.1�- .�10�++�+� .�1-��� /1 4��� ��4 �++��� ,� 01�����-1��� ��10����+-�,� ��4 +��� ���1 �0* � ��� ,+�+#

Page 4: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

)�� :& )���+.1�-�� ):;

�%&�'�% ����� �� �� ( �� �+

������� ���� ������ �� ��� �:� �� :C6� � ���������� 0������2�� ����������& :��1�(*� 0?���� (1& ����� // 89: �������� ���������� ���� ������� ���� � �� ��� �:� �� :C*� � ����������&��� ��'����� � ������ �����! ����� ����� ��� ���� �� ��� ��� - ��������� ��������� �� ���� �:�! ��� ��� ���� �� ��� ����������- ���� ������� � ��� ��� ����� �� ����� �� �� ��������� � ����� ���� �� ��� ������ ��� �����! ��� ��������� ����� � ��� �� ���+�� �� ��� ������� �� ������� ���� ���������� �� ��� ��� ������� ���� �� 89: ��������! B����������� / �������� ������ ������� �� ������� ���� � ����'����& ����� // �������� �� ���� �� �� � ��� ����������� ���� ��+�� �� ��� ��� ���� �� �� �������! ���� �"< � ����� �� � � ��� ����� / ����������� �������& �� ��� ����� ������ ��� ������� � ��� �������� �������!

�',' ����� � ���� ����� ��) �� � ������� ( -.� ����� ���� ��� �

/� ��� ����� / 89: ��������� �������& ������� ���� �� �� � ��� �������� ������� ��� �������� �� ��� �:� �� :C6� ����������� 0?���� (1! /� �������� �� ����� // 89: ��������&���� � ������� ������� ��� �������� �� ������ ��������& ����� / 89: �������� ��� ��� ����� ��� �� ��� �������� �� ��� ��� ����� � ���� �� � ��� ����! ��� ������'��� �� ��� �:� �� ��� 89: ���� � �����2 ������ ������ ����� �� ������ ��� ��������� ����! ���������& �������� / 89: ������� ������� ��� ��� ����� �� ������������ ���� ��� ������ � ������ �� ���� ��������� �� ������ ��������� �� ���������! ��� �������� ��������� ��� ���� �������� � � �������� ������� �� ����� / 89: ���� ������2 � ������ ! <��� � �������� ��� �������� ���� ���� ������� �� � ��4����� ���� ���� �������& ������������ 0��� �� �� ��� ���! �(,�1! ��� �������� ����������������� ������ �������� ��� � ������ ���������� �� ���� ��������� ��� �� � ��� ����� ���� ����� ��4����� ��������!�(.�

9��� ��& ��� �� �� ����� / 89: ���� � �����2 ���������+� ����� � ��� �� �������� ������� 0%�1& ���� ��� �� ���������� ���� �� ��� �������� � ��� �������! :����4������&��� ������ ��������� ������� �� %� ���������� �� ���'����� ������ ���� ��������� ��� ��������� �� ���� �� ������ ��� �� �������! B����� ������� ��������� ������& ��� %������� ���� ������ ��� ����� / 89: � ��� ������ ������� ���� ������� ��� ������ ��� ���� ��� �� ������ �� ���� ����� / 89: ��������!

��� @>� ��������� � ��� ���� �� �� "�<' ���� ������������� ������� 0��� ������ �� ��� ��� ����! �(5& (6�1! ���#���� ��'����� $ ���� 0%��5>> +C�1 ������� @6 ������� �� � ���� � ��+�������& ���+�������& �� ������! ��� ����������������� D'��� ��������� �������� �� ��� ���������� ���)����1. �+�� �0�41.�� *��(;� �� ������@>� �� ��� �� � ����������� �����������! ��� @6 ������� ��� ������� � ���� ����+���� �� �� ������� ��� ����+! �'������� ��� ��� ��� ��������& ������� ��� �'������� ��� ��� ��� ����� ����! /����� ��� ������� �� ��� ���������& ���� �8<@ �� �8<5& ��� ���� � � ��� ����� // 89: �����!�@()@A� ��� ���������������� �� �� ����������� ����� � �������� � �� ������ ��� ��������� � ������ ��������� �� ��������� ��

���� � �������! ��� ����������� �� ����� ��� ������� �� ����� �� ��������� � 0/?3'�1& � ���� �������� ���'���� �� ��� ��� �����! /� � ���& � ��� /?3'�'� �����������& 8%:�(& ��� ���� ����� & ���� � ��� ���� � � �������� // 89: �����!�@*& @,� � �� ��� ����� � ��� ���� ��������� ���� ��� ��������� ��� �� � ������ �������! �� ��� ��� ��� &�� ���������� ��� �� ��������� ���� �� ���� ��� ���� � ������� �� ����� ��������� �� �����4������ �������� ����� ��� �� �! �� ��� ����� ��� & /?3'�'������� �2�������� ��� #�����+�����$ �'������� ��� ��� ������� ���� � ���� ����� // 89: ����� 0�8<@& �8<51 �� 8%:�( �������#�������������$!�@.� % ���� ��� ���� �������� ��������������� �� ����� ������� ����� ��� ���� ��� ������� �� ���#������������$ ����� ��� ������ �� ������������������!�@5� ��� ���� �� ������� ��� ��������� �� ��������������� ���� ��& ��� ��� �2��� ������ �� ��� ����� ������ �� ��� ������� ���� ��� ������ �� �������� ��� ������+����!

"� ����� � ����� ���& ��� ��������� �� ������� ���� ��� ��� ������� ��4���� �� ��� � ��������� ����� ���� ������������ �� ������ ��� ������ �� ��� %� 0?���� (1! ��� �����'������ �������� ��� ������ ��������� 0�"<1 ������� ��������� ���+! /� � � ������ ��� ����������� ������ ��� ���������� �������� ����� �� �����2����� (,> +C�! ��������� ������� �� ��� ���� �� "-: 0"�<'�� �� ��������1������������ 0��� ������ @1! �"< ���������� ������� ���� �� ��� "�<' ���� ��� ����� ��� ��� ������� ��� ��� ���� ����� %� � ���� ��� ���� �� ��� ��� � ���� ����� / 89:��������! ��� ������� ���� ��� ����� ������� ��� ��� ���� ������& ���� � ������ �� � ������ ������ � �� � �� ������!9��� ��& ��� ��������� � ��� ��� ���� �������� ������� � ����������! /� � ���& ��� ������������ �� ���� ���� �� � ���������� �� ���� �� � ��� ���� �� ��� %� � �2������ ���! ?�� ������� �� +���� ���� �� ��& ���� � �����'����� ����� �������� �� � ���� �'��������� ��������& ��� ������'���& � ������'������ �����������& �"<& �� ��� ��������������& ����� / 89:& ���� ������ � � ��� ��� ����������������� �� �� ��� ��� ���� ���������� � � ����! /� � ���&���� ���+�� �� ��� ����� ���� �4����� �������� ������� / 89: ���� � �����2�� �������� ��� ������ � �����! "� �4����� �������� � ��� �8 ����� �������� ��� �������� 89: �������� ��� �� �� ���� � ���� ��� ����������� ��! ���� ������ �� ������& �������� ������������������ �� �� �� ����� �� ����� ��������� � ��� ��������� ���� �� ������� �� ��� ���� � ��� ��� �� �� ��� �� ������� / 89: �������� ������ ��������� �� ������ � ���������������! ���� ��� ������� �� ������� �� �������� �"<'� ��� ��������� �� ������� ���� �� ��� ��� ������� ������ ���� �� ��� %� �� ��� ���� �� ������� �� �� �� ������� �� �� ����� / 89: ��������& ��������� �������� �����4��� !

�'/' ��� �� ���� �� 0��� ��������� �� ���)��� �� -.� ����� �

����� � +���� ����� ������� � �� � � ��� ������� ������������� ������� ���� �� ��� ��� ��������� �� �"< ���� �������! ��� ������� � ���� ���� ��� ��������� ��

Page 5: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

8# )��.�@ ��4 �# A0���--

,1 �%&�'�% ����� �� �� ( ��

����������� �� %�'�������� ��������� �� �"< ��� � ����������� �������!�@6� :����4������& ���� �� �� ��� �� ������� ��� ��� ��������� �� �� ��� ����� ������ ���� ����������! ������& �� �� �������� ��������� ������ ������ ����� �� ������ ��� ���� ���� �� ��������� �� ��� ���������������� �"<! ����� � ���� � ���� ��� ��� � �� ���� ������ ����+ ������� � �� �� ���� �� ��� ��� ��������� ���"<!�@;� "������� ����� ���������� ��� ��������& ���� ��� ���� ��� ��� ����� !

8��� � +���� ����� ��� � �� ���� �� ������� ���� ��������� �� ��� ����� � � �� ��� %�! ��� ������� �� ����� /89: �������� � ����� �� ��� #���������� ������$ ������������ ��� ��� � ���� �� ����� / 89: �������� ��� ��� ������ ��� %� 0?���� @1! /� ��� ���� ����& ��� %�'��� ��� ���������

�����2� �� � �� 89: ��� � ���� �� �������� �!�A>� ��� ����' ���� ��� �� ������ %��,5 ������ � ��� ������� ������� �� ���� � ��� � ���� ��� ��� � ����� �� ����� � �������������2 ��� ����� / 89: ��� � ���� �� �����2�!�A()AA�

�����4������& �@'���������� 0�@1 ������ ��� �����2 �� ������� ����� / 89: �������� ��� ������� ! "� ��� ����� ��������� ����������& ������ � ��� ���� �� ��� %�& ������ ��������2 �� ������� �����2�!�A*� :����2� �� ���������� ����� ���������� ��� ������������ ���� ��� %�! C����� ������� �������& ���������� �� � ���������� �� ������� ����� / ��� � ���� )�@ ���! /� � ���& ���������� �� ���� �� � ��� ����� ���� ������ ����� ����� / 89:������������ ��� %� �� ������� ��� ���� �2���� �� ��������� �� ������� ������� 0?���� @1! ?�����& ��� ������� ������� �������� ���� ������� �� � ������������ #��������� �� ��� �������2$ ���� ������� �� ����� / 89: ��������& �"<& �� ������0�"<'�������� �����������1! /� ��� ����� ���� �����2��������� ����� / 89: �� ���� ������ �������� �� �� �"<!�A,� ���%�'��� ��� ������& ������& ����� �� �������� ���� � ������ ������ �� ��� �"< �� ����� / 89: ��������!�A.� B��� ���#��� �� �����2$& ������ ��� �� � ������ �������! ���������+�� ��� ����������� ��� �� ��� �������� ��� ����� ���� �� ������ ������� �2������� �� ����� / 89: ����������� ��� ��� ��������� � ��� #��� �� �����2$!�A5� /� � ���&������ �������� ��� �� �� �� �"<& ���� ���� ������� � �

����� ����� �� ���� �� ���� ���������� ������ ��� %�������!�A5� �����4������& ������� ���� �� ��� ���������� ��� �"< �� ��� 89: �������! ��� ������� ������� ��������"< �� 89: ��������� �������� ��� ����� ���� � ���'���������! "���� ������ �� ���� �� �� ��� 89: ��������&��� ������� �����2 ����� �����& �� ����� / 89: ���� ������2�� ��� ���������� �� ��� ���� �������!�A6& A;� B�� ��������2 ������+ �� �������& � �� � �� �2������ ���������� �� �� ������� ���� ��& �������� � ��� ������� �� ������������& � �"< ���� ����� / 89: �������� � ������ !3� ���������& � � ��� �+��� ���� � �� ��� ������� ��� �� ����� ���� ��� � �� � � ��� ������� �� ����� / 89:�������� �� �����4���� ��� �� �� ���� �� ���� ����� / 89:��������!

,' �� ����� �� ������������ ��

���� ��� ���� �������� �� �� "-:����������� � ��� ����� (;6>�&�*>� �������� �� ������� ����� ���������� �� ��� ���� ��� ������� �2���������� ��� ��� � ������� �� ��� ��� ����� ���7����! 3���' ���& "-: ������������ ��� ���� � ����� ��� ������� ���� �� ����������������� � �� ���� �������! ��� �������� "-: ������������ �����'���� � ����� ������ � "�<'�� ����������&�*(� ���� � ��� ��� ������'������ ������� �� ��� ������ ����!

-��� �� ��4����� ���������& @E �� ��� ���� ��� ���� � ���F��'����� � �� F��'���� � ������� �+0����0��� 01 � �� &�0� *+ +*�-� �+& ������� ���& ��� "-: ������������& @6 "-:������������ ��� ���� � � ��� ����� �����& ���� �������5> �� (>> �� ����� ������� �� �� ���� � � ��� ���������! ��� �������� ����� ��� ��������� �� ��� � �����&���� �� ������& ����+� �� ��������& ���� �� ������ �� ����� �& �� ���� � �� ������ �2���� 0��� �� �� ��� ����! �*@ )**�1! /� � ���& ����� ������& ���� � ��� ��� ���� �� �� ������ ����� � :��������& � ������ �� � ������ ���� "-: �����������& ��� ����� ������ ����������� ��� ��'����� ��������� 0:?��1 ������! "������ "-: ������& ������ ��� ��������� ������ 08C�(1& ���� ����� < �����������0<��1& � �� ��� � ��� �������� �� ���������� ��� �� ����7�� ������� � �����������! "������� �������� ����'��� ��������& ��� �� ����� ������� ���� �� �"< ����� ����� ����������� ���� ���� ��� ���������� ���� ��� ������� �� ������'������� ��������� ������� 0?���� A1! /������ ������� :?�� �� 8C�( ��� �������� ��� ����'����������� ������� �� ��� ����! ���������& �� ��� ���������� ��� �� ��� ������� ���������� �� ��������������� �� "-: ������������& ��� �� ������ �� :?�� �� 8C�(! "���� ��� ���� ����� �� "-: ������������ � ����&�� ��� ����� �� �"<& ��� �� ������ �� �������� �� ���������� ������� �� ��� ������� ������!

������ � A0����-�0 � *+-��-�1� 1/ -�� 0 �++ � % �++��� , .�-�5�, 5�-��� -�� �8# )�� ):; ( -�.�+�� (%01�. �7� -�� +1�0� �4 1�4��� 01�. �7� . �,+ � 0��-�� �1 � �� -�� ������-�1� 1/ ��-*��4 0 �++ � % .�.-�4�01�. �7�+# ��-�� + 1/ -��+ +.�-�� , ��4 -��.1�� , 1�����?�4 -���+.1�- ��4 1�4��� 01�. �7 ��� ��2�� �� -�� -�7-#

Page 6: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

)�� :& )���+.1�-�� ):;

�%&�'�% ����� �� �� ( �� ,�

,'�' ������ ���� �� ��� ��������� ��

"�� "-: ������������ ������ �� ��� ���� � ����' ������������� �� ����� "�< �� ��� ������ �� ������ 0?���� A1!��� ���� �������� ������� �� ��� ����������� ����0�8C�1& ���� ��� ������� �� ������ ��� ��������� �������&�� ��� ������� �'�� �� ���� 03-C�1 ��� �� ��������� ��� ���������! ��� ���� ���� ��� ������� � ���������� ���������! /� ?���� A ������� �2����� �� ���

������ � A-�*0-*�� 1�����?�-�1� 1/ :& -���+.1�-��+# )%�+ ��� +�15� �� � *��K&�+ �� ��4# ��.�0-�4 ��� +� �0-�4� 0����0-���+-�0 �7��. �+ /1� -�� 4�2��+���0��-�0-*�� 1/ :& -���+.1�-��+ /�1� ��0-���� 9-1. �15< ��4 ����� + 9�1--1��15<# :44�-�1�� ,� +*�+-��-�+ ��� �+-�4 ��4 -�� 1����-�-�1�+ 1/ -�� -���+.1�-��5�-��� -�� �������� ��� ��4�0�-�4# &�0-���� :& -���+.1�-��+ 51�6 �� 01�0��-5�-� � .���. �+��0 +*�+-��-�����4��� .�1-��� 9.*�. � +-��.�+<# A��� � �--��+ 1��*����+ ��4�0�-� ��4�2�4*� +*�*��-+ 1/ :& -���+.1�-��+# �� -�� 0�+� 1/ G)8�8 4��1-�+ -�� ���* �-1�, 41���� 9,� 15< 5��0� �+ *��=*� -1 G)8#

���� �� "-: ������������ ��� ������ ����������� �� ��������� ��� ����� �� ����� ��������� �������������! /� ��+������� ��� ���� ���� ��� ��������� ���� �� � ����� �������� � ����! /� ��� ���� �� �"< ��� ��� ������������ � ������ �� ��� �������& �"<( �� �"<@& ���������� ��� �8C �� ��� 3-C ����! "������� ��� ������� �� ������� ���������� �� "-: ������������ ��� +����& � � ����������� ������� ��������� ������� ��� � �������& � ����& ��������� � � ���� '������ ������!

,',' � ������ ��������� ��) � ��������� ��� ��� �� ������������ ��

<������� ��� ��� ����'+���� �� '����������� ����� ����� ���� �� ����� "-: ������������ ��� :?�� �� 8C�(!:?�� � � �����'������'�������& ������ +���� " 0<G"1 ���� ��� ����� � ��������*,� ��� ��� ����� ��� �� �������������*.� �� ������� �� (*6> ��� �� �!�*5� /� � +���� ���� ������ �� � ����� ��� �� 0�?,>61 ������� � � ������ ����� � �� ��� �������! ��� ������ � ��� ��� ���������� � ����� ������!�*6� /� ��� � �� ��� ��� ����� �� ����� ����� ����& � ������ ���������� ������� � �����������! " �������& � ��� ���� ��������� ���� :?�� ���������#������ �� �������� ����� � ��������$!�*;� /� ��� �� �� ������� ���� ��� � ���� �� ����� � ��� ������ ��� ����� �'

����� ������ ����� �� ������������� ��� ��� � � �������'�+������� �� � ��� ���� �� "�<' � �� ���������! �������������� ���� ������ ������ 0�!�! & �������� ��� "�< �� ������1�������������� �� ��� ��� � ��������� �� ��� ���������!:�������& �� ��� ����� ��� & ������� ��� �� ������! /�� ���& �������� ��� ������'��� & �� ��� ����� ������� � �� ���� �� ��� �� ����� � ������ ���� ���� �� ������������! ����& �������� ���� �������� �4�������� �� ������������ � �������� �� ������������ �� ���������������� ����! /� ��������& ������������ ����� ������ �� ������������������� ������ � ��� ���! ��� ������� ��� ��������������� �����4������ ��� :?��! /������� �� �������������� ����� :?�� � ������� ������� ��������� ���� :?������ � �������!�,>� /� ��� ���� ����� ���� "�< �� ������ ������ ��� � ��� ������ ��� ����� � �� ��������� ��� ������������� ��� �������!�,(� �����4������& � ��� ������� ���� "�<�� ������ ����� � ���� � ������ �� ������ �� ��� �����������!�,@& ,A� ?������ ��� �� ��������� ���� ���� 3-C� �������4� ����� �� ���������� � ���� ����� �������� �� � ������ ��������� ������ �� ����� �� ��� 3-C�!�,@& ,*�

8���� ��& G���� �� ��'���+����,,� ����� � ��� ���� �������� :?��! ��� �������� ������� ���� ���� ������ ������ ���������� �� �������� �� ������� �� ����������� �� �2������������ �� ������! ��� ������ � ��� � �� "�< �� ������ �� � ����� ���� :?�� ���������� �� ������� ���� '���� ���������! 3-C( ���� ��� ������� �� "�< �� ������ �� ��� ���� ��� ������ ��� �� ���� � ��� �� ��� � ��� ��������� ����������! �����4���� �� �� �� "�< �� 3-C@������� ��� ���������� �� :?�� �� ��� ���� ����� 0�(1!9� ������ �� "�< ���� �� 3-C@ ������� ������� �������������� 0�@1! C�������� �� "C< �� < ��������� ��� ��� ���� ����� ����������! :�� ����� ��� ��� ����� & ���� ������ ������ ���� "C< �� < ������� ��� 3-C(!�,,�

9��� 8C�( � � ����� �������� � ���� �������� �� (@6>��� �� � 0(,> )(5> +C�1! :��� �� ��� "-: ������������ ������ �� ������� ����������� ���� �� ��� �� ������"�<'�� �� ����!�,.� ��� ����������� ���� �� ������' ���� ��� ��� �2������ ����� ���� � ��� �� ��� �7�� �������� ��� ��� ��������� � ���� �����!�,5� :����4������& ������������������ ��� ��� � ����� ����� �� ���� ����������� �� �����& + ���& �� ������ �������� �� ���� �����+��! /� �������� �� :?��& �� �������� ������� ��� ���� ������ �� ��� ��� ��� �������� ���� ��� ������ ������!%2���� ��� ��� ����� ���� ���� 8C� ������� ��� ��� �� � �� �����������&�,6� ��� �������� ������� � ���� ��� ��� �� �� �����! 8C�(& �� ������ �� :?��& � � ������ ����������� ���������� "�< �� ������ � � ���������� ������ �� ��� � ��� ����� �� ���� ������ � ������������ ��� ���! 8C�(���������� ���� � ��������� ���� ���� �� ��� ��+��� �&�������������& ��������& ��2�� �� �� �� �� ��& �� ������2������� ���� �� ������������ ���� 0��������1& �������������� ������� 0�������1& C3" ������������ 0��� ���� �1& �� ��2� ���� �� 0���� � C& �������1& �� ����������� ��� ���� �� ��� ��� (@A!�,.& ,;� "�� ����� ���'������� �� � ���� ���� �� ��������� � ����! " �������&� ��� ���� ����� � ���� 8C�( ���� �� ���� �� ���� �������2 ��� ��� ������� �� �������� ��� �����2 ��� ���

Page 7: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

8# )��.�@ ��4 �# A0���--

,, �%&�'�% ����� �� �� ( ��

�������!�.>& .(� ��+�� ��� ����� ��� ��������& � �� �������# ���� �������$ � �� ��� ���� ������� !�,.� 9��� ������������� �� 8C�( ��� �������� �� ���� ��� ��� ����������� �� ��� ����� ������ �� �2����� !�.@� C�� �� �������������& ���� ���� �� � ����� � ������ ��� ������� ������������ ������� ��� �4����� ������� �� ��� �� ������ ����� ����� ������ 0?���� *1! :����4������& ���������&�� ��& �� �2������ �� ����� ���������� ��� ������� ����4����� �� ������ ������� �� � ����� ���� ��� ��'����� ��� ����� ������ ��� ��� �������! -��� �� ���

������ � �-� ,-�0 0,0 � 1/ %�8�# )�� �14� 5�+ �4�.-�4 /�1� ��/# L �M# G*�-���4�-�� + ��� ��2�� �� -�� -�7-#

������� � � �� �����& 8C�( ���� �� ��� ���� ���������� ��� ������� �� �2��� �� ��� 0?���� *1! B��� � �������� ���� 8C�( ������ "�< �� ������ �� ������� ����2������ �� ����& � � ���� ������� ��� 8C�( ����� � �������� "�<��� ��� ��! ��� ��� ���� �� ��� �������� ������� ��8C�(& ��� �2���� ��� ������������ �� ������� ���������������!�,6� 3� ���������& ��� "�<��� ��� �� � ������� �� �� (>'��� � ��� �������� �� ���������� ��� � �2������ �� ����� �� (> ��(!�.A� /� �������� �� ����� "�<���� ���� ������ �� ?>?('"�<���& ���� �� "�< ��� ��� ��������������& 8C� ����� ��� ������ ��� "�< 0F8� (>�A ) (>�,81! ���������� �� ��� ������������� ����� ����� ��� ���'������ 8C�( ��� <'���� "�<���� ���� �� ��� 03��&G�1'"�<���!�.*� ����� �� ��� �� �� ��� ��������� ���� "�<�� ������ ������� � ������������ ����� �� 8C�( ��� � ��������� ��������! ����2���� ��� ��� ����� ��������� ��������� ��������� �� ��������� ����! C����� ��� ��� �����"�<��� ��� �� ���� �������� 8C�( ��� <'& H'& �� ?'����"�<����& "�< �� ������ �� ��� ��������� ��� �� �� ������ !��� ���������� ���� �� �� ������ "�< �� ���������� ��������� ������� � ������ (I(& >!6A "�< ��� ���������� ��� ��� (@A�.@� �� >!, �� >!6 "�< ��� ���������� �����'��!�.,� ����� ����� ����� ���� ��� 4������ ��� ��� 3-C� ���������� � 8C�(! -��� 3-C� �� "�< ��� ���� �������.A& ..�

�� �� � ��� ������� �� �� ������ "�<!�.5� 9��� ��& � �������� ���� ���� 3-C� ������� � ���� � �������� �������'� ��!�.6& .;� /������ �� ���� ��� �� ��� ��� "�<'�� �� ����

������� ��� ��������� ���������!�5>� /� �����& � ���+��� �� 0?���� *1 ��� � �� � ���� ����� ���+�� ������� ����� �������� ����� �� :?��! "�< � ���� �� ��� �� ��� 3-C�0: ���1& �� ��������� �� � �� ��� �������� � � �� ���� �8C�!-� �� �� "�< �� ��� ����� 3-C 03 ���1 ������� � �� ������ ��"�< � ��� : ��� �� ������� �� � ������������ ����� ������ ������ ��������!�.A� ����2���� �� ��� ����� �� � ����� �������� �������� ������� � ������� �� < ��� ��� : ��� �� ��������� �� ��� ��������� �� ��� �2����������� ��� �� ��������������! ������� �� ��� ��� �� �������� �� "C< ������ : ��� ������� � ��������� �� ��� ���������'�������������� �����! ��� ���� �������� � ���� 3 �� : ���� ��� ���� ���� �5(� 0?���� *1! ���� � ������� ���� ���� ���� 3-C� ������� �� ��� ����������! 9��� ��& � � ��������� ��� ������������ ���� 3-C� ���+ ���������� �� ������� ��� 3-C������� ��� ������� �� ��� ����� ����� �� ��� "-:�����������!

,'/' 2��� ���) 3(��)��� )����� �� ��� ��������� ��

/�������� � �� ��� ������ �� ��� �������� �������& ��� "-:������������ ��� ��������� ���� �� � ��������� ��4����� ����� "�<'�� �� ��� �� ��� ����' ��� ����������! "���� �� ������ ����� 0��� ������ @!*1& ���� �8C� ��� ������������'�� �� ���0�1 �� �����4������ ���� ��� ��������4����� �������! �� ��� ����� ��� & ��� 3-C� ��� � �����4��� ������ �� �� � � ��� ����� �� ��4����� �����!

/� ��� ������� �� ��� ���'��������� ���������� ��������&���������� ��� ����������� �� ��� �8C� �� 3-C� ���� ������ �� ��������� ��������& �������� �� �������� ��� ��&�� �������� �� ����� ������� ��� +���� �����' ��'����� ����������! ��� 3-C� �� "-: ������������ ����� � ��4����� ����� �� �����2����� A>E � �� � ������� �� @>> ��� �� �!B��� ��� �������& ����� ������ � ���� ����� �����4����� ��������! ��� ���� �������& ��� ��'����� B��+�� "���&�*(� � � ������'��� ���� 0#���������'�� �� ����$& < ����1��� ��� ��������� ��4����� FDDDDFG�J� 0?���� ,-1! -��� ����� �����' ������� ���������� �� � ������� +���� 0"G1&�5@�

��� �@(&�5A� ?(?>'"�<���&�5*� ��������� ������ �� 0%?'��1&�5,� �� ��� �������� ��� � D'��� ��������� �� ��� 3-C �� ��� ��������� 09�<1&�5.� ��� ���� ���� ����� ��� ��������� �������� "�< 0?���� ,"1! ��� ����� ��������� ��4����� � ���B��+�� - ���&�*(� � ������� �� ���� �� ������� ��� �� � �� �� ��������� �� �������� 0?���� ,-1! ��� ������� � ��������� � � "G& ��� �@(& ?(?>'"�<���& �� %?'��K � ����������� ��������� �� �� ������� � ������ � ����� �������! ������ ��������� ��4����� ���& ��� : ���� 0FFL�JGL1& � ���� � ��� "-: ������������ �� F �������!�55& 56� ��� : ���� � ��������� �� ������� �� ��������� "�< �� ������ ��� �������!�56)6>�

-��� �� ��� ��4����� ������� �� ��� 3-C� �� ����� "�<' �� F�<'�� �� �������& ����� � ��� �� � ���� ���'���� !�56& 6>)6@� C���� �� �� ��� ��� ���������& ������� �����'����� � ��� ��� ��� 3-C ���� ������ ! ����������& ����������� ��� � ��������� �� 9�<�5.� �� ���� � ������� ��������� ��� ��� ���� ��� ������� �� ?(?>'"�<����5*� �� ���"!�6A� ��� � ����� ����� �� 9�< � ���� �� �� #�$K ��� "�<'�� �� ���+�� � ������ �� ��� B��+�� " �� - ���� �� �

Page 8: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

)�� :& )���+.1�-�� ):;

�%&�'�% ����� �� �� ( �� ,/

������ �� ��� �� �� ��� �� �� ��� � 0?���� ,"1! ��� : ���� ������� �� ��� ������� �� �� ��� ����� ��! -��� ��� ��������� �� � �2'����� � � �����& ���� � ������� � �� ���J�'���� ��������� �� ��� � � �� � ��� �� ����� � �������� ��� ����� � �! ��� "�<'�� �� ��� � ������ �� ��� ����������� �� ��� B��+�� " �� - ����! -������ ��� ������������ ������ � ��� �������� �� "�< ��� � ��� ������� ��8�@�& ��� ����� ������������ �� ��� ������ ��������������� ��� "�<'�� �� ���+�� ��� �� � �� ��� ���� ������������ �� ��� 8�@� M "�< �����2 ��� ���� ��� � ! 3� ��'�������& ��� �������� ������� ��������� �� ���"&�6*� ��� "�<'

�� �� ��� �� ��� ����� ���� �����& ��������� � ��� ����� �� ������ �� ���9�< ���������! B������ �� ��� ��� ������������������ ��� �� �� ��� ����� 3-C�& �������������� ��� �2���� ������ �� ����� �������&����� �� �� ����!

,'4' �� ������ �(��� )����� �� ������������ ��� ��(����� � ��������� ��)������������� ����� �

-��� �� ��� ��4����� ������� ��� ��� �2���� ���� ����� �� ���������� ������ ���� 3-C� ��"-: ������������! /� ��������& ��� �8C� ���� ������4����� �������! "�� �� ��� �2�������� ��� ����� � ���� ���� ��� �8C� ��� ��� �� �� �� ������������ ��� �� "-: ������������! %���� ��������� ��� �������� "-: ������������ ��� ��� �2 ����������� ������ ��� �8C!�6,� � �� ��������& ��� �2'���2 ��� ��� ������ �2�����'����� ��� ����� "-: ������������ ���� �� :?�� �� 8C�(!�,.& 6.);>� 3� ���������& �2������� ��� ��� �2'���2 ���� � ���� ����� � ! ?�� �2����& �� ��'������� ������� ��� ��� ���� ����������������� ��� ��� ������ ����������� 8��?!�;(� ������2����� ���� � ��� ��� �� ������������ 9�L�� 9�8&�*>� ��� �������� ����������� 8��-&�;@�

8C�(&�;A� �� �"<(!�;*� ?������ �������� ��� � ������ � ���� ���� ��� ��� � ����� ������'����� ������ �� 8��? ��� ��� ��������� ��� ��� � � ������� �� ��� �����������!�;,� ����& ��� �2'���2 ���������� � ��� �+��� ��� ���� ��� ��"-: ������������& ������� ������� ������ ������������� ������ ��� �� ����� � ���� ���� �2������!

��� ������� ����������� �� "-: ������������������� �� � �2'���2 �8C& 3-C(& ��� ����� �2'���2 �8C& �� 3-C@! ����& � ����� ��� �����������& ��� ��������� � ��� �� ���������� ��� �8C� ������ ����� � �������� �� ������ ��� � ����� ������� �� ���� � �� ���������� ����������! :����4������& ������� �������� ��� ��������� ! �� ��� ����� ��� & ��� ��4������������ �� ��� 3-C� � ����� � ���� �� � �� ������ ��� ���� ��� �� ��� ������� �� ��� �������� �� ������� "�< �� ������ �� �������! /�

��� ���� �� 8C�(& ����������� ������� � ���� ���� ������� ��� ���'�� �� ��� �2���!�;.� /� � ���& ��� �� � ������ �8C� ��������� � ��������� �� ��!�;5& ;6� ��� ������ ���������� ��� ��� ���'��������� ��������� �� 8C�(!�;;� 8C�(��� ��� � ����� ����� �� � ���� ��& ��� � ����� �������2����� (> �& � �2� ����� �� 6 �& �� � ��������� �� �� ����� , � � �����! ����������& ��� ������������ �� ��� ������� ���� ���� �� �� ����� ! -��� 3-C���������� ���� � ��� �������& ���� � ����� � ������#���������$ ������� ��� ����� ����! "�<'� ��� ������� �� ��� ������� ��������� �� � ���� ���� ����� � �� /�

������ � :3 ������+1 *-�1� +-�*0-*�� 1/ �+;�L �M -�� :);����4��� 41���� 1/ -�� ��+-�4���.�����+� 01�. �7# 11�4���-�+ 1/ �+; 5��� 6��4 , .�12�4�4 �, ��# #�A# F��� E��2��+�-, 1/� �/1���� �- &��6� �,� .��1� -1 �� ��+� /�1� -�� &�116��2�� .�1-��� 4�-� ���6#L �M � �0�+ ���4��5� �� ��4� +���-+ �� � *�� 11.+ ��4 -*��+ �� ,� 15� ��4 :); �� �����# &3 A�=*��0� ��4+�01�4��,�+-�*0-*�� � ������- 1/ -�� K&�+ 1/ ):;� ��4 ):;� 1� -�� +�=*��0� 1/ �+;# )��+�01�4��,�+-�*0-*�� � ������- �+ ��+�4 1� -�� +-�*0-*�� 1/ �+;# 8�+�4*�+ +�15� �� � *� ��4�0�-�� +���-+ ��4 ��+�4*�+ �� ��4 ���� �0� ����1�+# A�01�4��,�+-�*0-*�� � ����-+ ��� 1� , ��4�0�-�4/1� �+;# A�=*��0�+ 5��� 1�-����4 /�1� -�� A5�++ ������6# : ������-+ 5��� .��/1���4 *+���-�� *+-� � +��2�0� �- -�� �*�1.��� &�1��/1���-�0+ ��+-�-*-�#L���M

Page 9: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

8# )��.�@ ��4 �# A0���--

,4 �%&�'�% ����� �� �� ( ��

������������!�(>>� /� �����& � ������ � ������ � ���� "�<�� ������ �� J�� ��������� �� �� � ���� �7�� �������'����� ������������� �� ��� ������! ����� ������� ��� �����'��� �� ��� �8C� ���� ��� ��� �� ��� ���� '�� �� ����!

/' ���������� ��� ��� �� ���

�"< � � ������ ��� ����������� ������ ������ � ���������� �� ��� %� �� ��'F���!�(>(� ��� ������� ���� �� �"< ������'/'� ��� ��� �������� ��� ���� ����� � � ���� �������+�� ��� �"< �����!�(>@� ����������� �� ��� �� ���� ����� �������� ���� ���� ������� ��� ����� / 89: � ��� ������������� ������� ���� ��!�(>A& (>*� ����� ����������� ��� �� �� ���� �������������� �2������� � ����� ����� �� ����� ��������� ���� ���� �"< ������� ���� ��������� ��� ��������� �������&� ����� ���� � ������ ��� �����2 ������ �� �"<( �� �"<@ � � �� � � ������ ���������!�(>,)(>6� ��� ����� �� �"<(�� �"<@ ��� ������ ���� ��� ����� // 89: ����� � ��������2�� �� ��� ���������� �������& �8<@ �� �8<5 0��������� (!@1!�(>;� -��� �"< ����� ��� � � �� �� ��� �� �2���!%��� �� ����� �� � ��� ��� ���& �� ��� �2��J����� ���� ������� ������!�((>� "� �� � ��� ��� C3" ��4�����& �����"<( � ������ �� 5*6 ��� �� � 0��������� �������������I 6( +C�1 �� �"<@ �� .6. ��� �� � 0��������� �������� ����� 5, +C�1! :����� �� ��� �C3"� �� ��4������������� �� ���� � ������ ������� �� �"< �� ��� ���� �� "-:������������! /� � ���& ��4����� ��������� ��� ����� "-:����������� �� ���� � ����� ������� �� 8C�(! /������ ������� �� ����������� ����� ���� ������ �������� ��� � ���� ���� � ��������� ��� ��� �������� ��� ���%� ���� ��� �"<' �� "�<' ���� ���!�((()((A� :������������2������� �� ������ ������� ��������� ���� ����������� ������� �� �"< ��� �������� �� ��� %� ������ �� ��� �������� �� ��� ��'F��� ���������!�(>(� 9��� ��& �� �� %��������� ����� ��� ������ ��� �"<& � ��� ��+���������� ���� �� ����� �"< � ����� ����������� ������'����! "��������� �� ���'������ ����� �� ��� ��� ��� ������� ��� � � ��������� �� �"<!�((*& ((,� -��� �� ������� ����� ��� ��& � � ��� ������ ������� ���� ��� 3-C ���� �� ���� �"< ������� ���� ��� �������! /� � ��� ������� ���� ���� ������� �������� ��� ��� �� �� ��� ������������ �����������!�((.� /� �������� �� 8C�( �� :?��& ���� � ��� ���� ������������ �� �"< ������� �� �� ����������� �������� ����� ����� � ������������ ���� �2��!�((.� ����& ����� �+��� ���� ��� ������ �� 3'����������� �"< �������������� � ������!

/'�' - �(��� ������� �� ���

��� ��4����� ������� ������� ����'������ �"<( �� �"<@ ������ A,E! 9��� ��& ��� ��4����� ������� ��� ��� 3-C ������ .>E& �� �2����� ��� � ���� �� ��� ���� �� "-:������������& ������� ��� ������� ���� �� ���� A>E ��� ����8C�!�((5�

/� ���+������ ������� ������ ������� ��� ������ ���� � ������ �� ��� ���� �� ��� #���� � �� � ����$!�((6�

/� ��� ���� �� ��+������ ������ �������& ��� ������

�������� �� ��� ���� (, ��� ��� ����+�� ��� ���������������� ������� �� ���������! -��� �� ��� ����� ���� ������ ���� � ������ ��� ���� ��� �������!�((;� ?������ �����'����� �� ��� ����� ���� ����� ���� �������� �� ���� ��������� ��� �� � 0������ �� �����1 ��� ���� �� ����������� ��� �� ��� ������ ��� ����� ��������� ������������ ����������� ������ � ��� ���� � ������� ���� .> ����� �!�(@>� C���� �� �� ��� ������� ��� & �2 �� ��� �����'������ ������ ���� ��� ��� ��� �"<( �� �"<@!�;*& (@()(@*� /�� ���& ��4����� ��������� ��� ����� "-: ������������ ��������� ���� ��� ���� (5, 3'������ ��� ��� �� �"<( �� ��� ���� (*> 3'������ ��� ��� �� �"<@ �� � �� ������������0?���� .1! /� ����� ��'����� 3 ���� ����� �� ���� �����'������ ������ ��� ��� ��� !�(@*� ?������� ��� #�2'���2 ���$& ��� ������ ����������� #���� ���$ �� �"<( ��

������ � )1.1 1�, �14� 1/ ):;# ;*-�-�2� -���+�������� �� �0�+ 1/ -�� K41����+L���M ��� +�15� �� ���,� -�� -���+�������� �� �0�+ /1����� -�� +�7��� �7�1-�/ 1/ :& -���+.1�-��+ ��� +�15� �� � *�# )�� .�.-�4�����4��� ����1� �+��4�0�-�4 �� 1�����# )�� -��.�1+.��-� �1��-, 1/ :); �+ �1*�4 -��1*����-���0-�1�+ -1 ����1 �0�4+ 1/ -�� �� 6�� : ��4 & �1-�/+# �- �+ �++*��4 -��-�,4�1 ,+�+ 1/ :); ��+* -+ �� 01�/1���-�1�� 0�����+ 5�-��� -�� K&�� 5��0� ���-���+��--�4 -1 -�� )%�+ �, -�� 11. 9���15+ /�1� : -1 <#

�"<@ ������ ����� ������� (5, �� (*>& ������� ���! "���� '����& ����� �2 ����������� ������ ��� �� ������ �8( ���8. �� ��� ���� �� ��� ��4����� ������� �� ��� ��������� < ����������� 0?���� .1! ��� ������ 3 ���� ���������� �� �� �� �2������ ���� ��� ��4��� ���� � �������� ��� �� ��������� ��� ��� ������� �� ����������� �� ��������2! ��� �������� ��� ����� ��������� ���� ��� �"<�����2 � ����� ������� ��� ������� �� ���� ����������! /� � ��� �� ��� 3-C�& ����� ��� ����� ��������� �����&��� ���� � ���� ������ �� ��� ����������� ������ ������'�� ����� ����� ��� ��� ��� %� ����!

/',' �� ���� ���) 3(��)��� )������ �� ���

��� �������� ��� � D'��� ��������� �� 9�<& ��� 3-C �� ������ �� ��������� ����� �� �# 01 �& �� ���� � ��� ��������� !�5.� C����� ��� �������� �� B��+�� " �� - �����*(�

������ ���� � "�<����&�(@,� ��� � ����� : ����& ��������� "-: ������������ �� ���� �� ��� ��� ��� ����� � � 9�<&

Page 10: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

��� ��� ������ �� ���

����������� ����� �� �� � �� ��

��������� ��� ��� � ��� ������ ����� ���� � �� � �������������� � �� ������ ����� � � � ��� � �� ���� �� ���������� ��� �� ��� ��� ������ ����� ���� � �� �������� ���� � �������� �� �������� � ��������� ��� ��� ���� ������ ���� � �� �� ����� ������ � �������� �� �����! ������� �� �� � � � ���� "��#��� �� ���������$������� ��� ������� ���� � ���� "%&�#�&���� ��� ��� ���� ��� � � ��� � �������� �� ��������������� ��� ��� � �������� �� ������ � ��� ����� ��� ������� �� ����� ��� ������ ��� ��� � �����'���� ������ �� � ����� ��� � �� ��� �������� ���������� ��� ����� � �� ������������ � � �� �%($� ��� ����� � ���( �� �� ������� � &�)��*�� �� � �+���� � �� ����� ��� ������ ��� ������� � ������������ � �� ������ &�)� , �%(� ��(-��������$� � �� ��($� ��� � ��� � �� ��� % ������ ���� '����� �� �� �� � ���� ����� �� ���������� � ���� ��������� ������ ��� ������ ������� � ����� ����������� �� ��� ���� �� ��������� � ���( � � ��� �� ��� � %�(. ��� %�()� /�'����� ���������"0����� 1# ��� ������ ���� � � ���� %�(. ��� %�() �� �� ��������� � ���( �������� ��� �� ��� ��2 � ����������� ����'����� ���� ����� �� � �� � ���(� %� ������ � ���������� �� ����� ��� ����������� ������� �������� ���� ��� ���� ��� �� � � ���� ��� 3������������� �� � ���������� �� � � � �� � ���� �� %�(. � %�() ��� �� ���(������ � � � ��� ��������� � ������ ����$������ �� ��� ��������� � ������ ������� �� ��� %&� ���������������

������� ��� ��������� � �� ��� � �� ��� ������� �����$� ���� � � ������� �� ����� �� ���������� ������4..56 %� ���������� ������� �������� � �� � � ��'���� ����� ���� ���� �$������ ������ �� ��� �� ����� ������� ������ ��� ����� � ��������7�� �� �� ��� ����� � ����� ���� ���� ������� 3� ������������� � � �� ��� �� ����� �+������� ��� � %�( ��� ����� ���� ���� �� ����� ���� ���� ������ ������������� � ���� ���� ��� ��� � � � ��� ��7� �%(�4.)8� .)96 %�� �������� �������� ��� ��� ����� � �%( �� � ����� � ������� ������� �� ��� %&�� � %�(� �������������� ��� �������� � ���� ����������� ����� ���� ���� ����� ������� ������� � � �� ����� �������� ����� �� �� �����4.):� .);6 ��� �����'������ ��������� �%(��� �������� � �� ��4.<=6 ������� � � �������!���������

���� ������� � �� ��� ������ �����

/������ � ������� ������� ��� �� ��$���!��� � %�( ����������� ��� � �������� �������$������� ���� �������� �������� ������ �� �����4..5� .<.-.<<6 & �� ���� � ������� � �+����$����� ��������� ��� ��� �� ������ �������$������� �����+�����4..5� .<)� .<<6 & ������ �������� ��� � � � �������� ����� ��� ������� � ��� ���� ��$�������� ����� ���� ���� ���� ��� � ��� �� �������$������� ���� �� � �� �������4.).� .<56 ������� �������������� �� ��'������ ��� �������� ������� � � %�( ���������� ������ �� ���� � � � %�( �������� ������� ������ ������� ��������� � �� ������ � ���� � � �� ����� ����� ���������� 3� ���� � %�(.� �������� ��� ������� ����� �� ���� ��� *�� "���� ����� <98 -<;.# �� � ����� �� �� ��� ����$��� � � � �������� %&5 ��� %&1 "0����� 8#� %� � ������������ ����� � �� �������� � ���������� � � ��� ������ �����

���������� �������� ������ � �� � ����� %� ��� �� ���� �"���� ����� 591 -5:9# �� � ����� �� �� ��� ������� � �� �������� %&8 ��� �� ��� %��� ���� �� � %�(. �� ���� � �� �� ���� �������� 0 � %�()� � ���� ���!� ������� � ��� ��������4.).6 ����� � ���� ����� �� ��� �� �� � ��� ����%( ��� ����� ������� � � �� ����� ��� ����� � %�( ��� ������������� � �� %&�� *� � � ������� ������ ���� ����� ���������� �+����� �� ��� � ���� ������� %�( � ����+ ������� ��� �����'������ ������ �� ��������� *��� �� � �����'��������� ��������� � �� � ����+ ������� �� � ����� � � ������� ��� ������� ���� � � �������� ��� ��� ���� ������ ���� ������� � ���� �������� �� ��������� � � ��� ���� �������� �������� ����������� ��� ������ �� ��� �����7���4.))� .<16 ��� ��� ���� �������� �� ��� %�() ���� ���������� ��� ����������� ������� ����������� � %�(� 3� ������ � � �� � � � ��������%&5 ��� %&1� � ���� � ������� %&) ��� %&< "���� ����� .:<� .:1# ��� ���������� ��� ���������� ������� ������������

%��� ������� �������� � � �������� ��������� � ���������������� ���� �� � �� �� ����� � ���'������� � �� ������ �� ��������� � ������� �� � �� �� ���� �� �� �� �� � ���+������� %� �� �� �� +����� ������� ��� ��� �������$������� ���� ������� ��� �� ���� ��� ����� ���� �� ��������� �� ����� ��� ������ �� �� ��� ���� ��� ���� ������ ������ � ��� ��� �'�������� � ���������>�� �� ���� � �� � �&�?. ��� �0%?>�� ����� �� ��� '����� �� 3� �� ��� ����������� � � �� ��� � ��� ��� �������� � ����� �� ������$������� ���� ���� ����� �� �� � �� � ��� ����� ��� � �� ����� ��������� ���'������� �� �� �������� � ��������� ��� �� ��������$����� ������ � ���� � �� � � �� � ����� �� ��� ������ ������������� �� � ��������� � ������ ��� �� ��������� �� ���� �����! ������� �� �������$������� ���� ��� ���� %�� ������� �������� � %�( ����� �� �� ���������� ��������� �� ��� �� � ��� �������� � &�?.� 0 � &�?.� �� ����� �� ���������$������� ����� ��� ���� ����������� ��� ��� � ���������� �� ����� ������� �������� ���� � %�(� ����������� ������ � ��� �������� � ��� �� � ��������� � �� ����� �� ����� ������� ���� � �� �� ����� � � ��� � ��������� � ��������� � � � ������� ����� �� � ����� ������ ���������� ������������� �������� ��� �� �� � !��� �� ���� ��� ����������7��� � � �� ������ �� �� ���� �� �%( ��� ����� �� �������'������ � � %�( ������ �� &����� � � �� �� ���� �����!�� � � ��� �� ����� �� ������� ������ �� ������ � � %�(��� �� �� �� ���� ��� �+������� � � � ���� ������4.<86 %����� �������� ������������ � ��� ����� �� ��� ��!� ����������� � � ��������� � ������� �� � ����� � %�( ������ � ������ �� � ������� �������� � � ���� ��������������� ���

�� ���� ���� ��������� � � �������� �� ���

����� ����� 3 &�� � ������� ��� ��������� ��� ���� ������������� � �������$������� �� ������ ��� � �� �+������� �������� ��� ����� � ���� ���� �������� � ������ ��� � ����� 3 &��� ������� �+���� �� ����� ���� ��� �� ���� � �������� �� ������� �� ��� ��� �� ����� ������� ��'����� � ���� � ��� ���� ����� � �� %�? � % ���� ������ �� � � %�(� �� �������'����� � ���@ � � � ����� 3 &�� � ������� ������ ��� ���!A

Page 11: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

�� ������ �� �� !��"

�� ����������� ����� �� �� � ��

%� ��$��� ���� � B$��� ���������� � ����� 3 &�� � ��$�����4.<9-.5.6 ��� � �$��'������� � �������� ������ �� � ����� 3&�� � �������4.5)-.516 ��� ��������� �� ���������� � ����������� ������������ ����� 3 &�� � ������� ��� ���� ������ � �����$��� � � ��������$��� ��� ���� ���� ��� � �� ����������� ������ �)� "0����� 9#� %� &�� ���� ���� �� � �� ��� ��� �+����������� � ����� �.� �)� ��� �<� �< ��� �)� �� �� �

������ �"#�$���%& "� �&! &�� �' � !%� � ��� ��%�!&%� (" � � )�&���� "��� "��$*"�( +�, �� ��$*"�( +�, �' ���$�- " !���%�. (" � �� ��� "����/01�212 ���"*�� '��� �&�� � !�%% %3���� ���"! *"�& 3�� � +���2$�, �.��� �" +�4� � �3 ���5,�6-7�8 ��� ��� ���*3 !��" !����""# &)����" ����-� �� �� ��� ��( " )%&�� �� �-� &)&" " ��( " #���� �� ��� "#�"! ��� "�� " 3�%%�(� ��� "�� "�� !��" ��#"# '��� ��" "� �� +���, ���" "� �9 +�3�, ��� ��" "# &�(��� �� ��*� � � �& � "*� ��!�#" "� &�'�!��' �� ���� "�� !��" �� �! � �!��� ��"�&� +��� �-� �� �: !�������"# � ��"�&� ��&� ��&� �� 2�%, ��� %�!� �� " ���� ��!;� �' �� ��� ��%�!&%��� ��� ����")%� '�� ��!"'"!" 3 �� �)"%" 3 �' �� !���%�.�

�������� ����� �� ����� � ��� C�� � ���� � ����� � ������ � � ������� � ���� �� � ����$�������� ��� � � ��$�������� �

���� ��� ��� ���!�� ������� ��� ���� %� �������$��������� �� �� ����� �� �� � ����� �. ��� �)� ��� � �� ������������ ����� �4.<96 C�� � ���� � ��������� � �� � �������� ����� �� ����$�������� ������������ � ����� ��� ������ ���� �� � � �� �������$������� �� ��� ������ ������ �� � �� �

������ ����! �� �� � � �� �� ��� %� ��������� �� ��� ����� ���� +������� <= D � �� ��� .) D ����� �� ������� ����� �!�� � �������� �� ���!� �� ����� ���� ����� �� � � �����%� ���������� �� ����� � � ������� ������ �! �� � ����� � �+����� �� ���������� ������� � &�� � ������� � ���� ���������� ��������� �������� � %�?��4.586 *�� � �� ���� � ������� ����� ��� ��� � ��� �� �� ����� 3 &�� � ������ ������� � ���� �� ��� ��� ����� � � �� ����������� � �� �� ���� -������ ��������� � "0����� 9#� %��� � ���� �� ��� ������ ��� ����������4.596 � ���'������� ��� � ��� � ���� � �� ������������� ������������ �� �� ����������� � �� � ����+ � ����� �������� ����� 3 &�� � ������ ��� �������� � ������� � �!��� � �� &�� � ������ �� � � ���� � �� �������$��������� �� ��� �� ���� �� ���� "� �!�� �# ��� �� ���� +�������� "� �!�� 0# � �� �������� %� ���� � ���� � �� � ����� ��� ���� � �!�� "� �!�� �#� ��� �� ����� ���������� � �$������������ � �� ���� ��� � ������� � �� ������� ������������� �� &��$������$�������� �������$������� ��������� ���'������� ��� � ��� &�� � ������� ��� ������� � �������� ���� ������ � ��������� ��������� %� ��� ����� � ��������� ������� ������ � ����� ���������� ��������� ��� ��� �� ������ ��� � ��� ��� � ���� ������� �� �� ���� ��� ��������� ���!� ��� %� ����� ������ � ��� ��� ����� � �������� ��� � �� ���� ������ � �� ������� ����� �� ������� ������%��� ������� �������� �� � �� �� ����� �� ����� ����������� ��������� �� ���� ����� ����������� � �� ������ ����������4.5:6 � �� %�( ���� �������� �� � ������� ���� �A � ��������������� ��������� �� ��������� �� ��������A 3� �� ������� ����������� ��� ����� �� ����������� ���� ���� ���� � ��� � ������� �� ������� ��������� � %�(�

���� � ����� ��� ����� � � � �� ! ������ ��� ��� ����!���� �� �� ����!��� �� ��� �� ���

0����� ��� ������� � %�( ��� ������� �� �� �� ��� ���������� �� ���� ��� �� ��������� � �� �� ���� �� �� ��������������� ����� ��� �� � ��������� ������� � ����� �������� / ���� ��� �� ��� ��������� �� ���� ������� ��� ���� ������$����4.5;� .1=6 % �������� �� �� ���� ����� � � ������� ������ �� ��%�(� ���� � ���4..<6 � ��������������7�� �����4...� ..)6 �������� ���� 3� �� ���� � ��������������7�� ������ �� �������������� �� ��������� ��������� �� �� ��������� � ��$� ������ +�� ������ ����� * ��� �������� ��� �� ���� ����� �������� ��� �� ��� � � "0����� :#� 3� �� ���� � ���� � ���� ����� ��� �������� ���� � ��� �������� ��� �� ����� �� ���� �� �������������������� �� %����� ���� �������� ��� ������� �� �� C? ��������� � &�� ����� 3 � ������� �� � �� � ����������� ������ ������ �� ��� ��'����� ������� �� ���� ������ � � �$

Page 12: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

��� ��� ������ �� ���

����������� ����� �� �� � �� �"

������ � ��� "�� ����� �� )"�"# ��3 (" � ��"������)"%"<�� !�%%��="�%� �� �"!������ ��� "�� ��� ����� �� " � ���$������ ����" � �� �� %&��� � "�"!� ��� "�� ���! "� &!� � �"��"#� ��#���� "�� ����$�.��� �' ����� �� ��� "�� )3 � 3� &;�( �.��� "# ��!�"��3 ��3�!!&� �� !���� � (" � �� #%3!�3%� "� �' �� ����� �� ��� "�� �� ��"�&)�>&� %���"# � !%� � ��� ��%�!&%��

������ ��'����� "B/E%# ����� �� �������� F��� ������� ������ ������ ����� �������� ��� '��������� �� ������� � � �����$�������� �������4..)6 %� ������ �� ���������� �� ��������� �� ���+���� � ���� ������ �� � ������ ���� ��� ����� � �� �� �������� ��� �������7�� ������������ �� 0����� :� /��� ������ �� ��� ��������� ��� �� ��������� ������ �� ���! ��� �� ��� � �� � ������ ��������� �� ��� ������ �������!� � ��� �� ������%��� ������� ���� ������ � � �� � � ����������� ������� ������$����� �� ������� ������ �� � ������� �������� � � %�(� C���� ������� � �+��������� �� �� ������ �� ����� ��� � ������������� ���� ���������� �� �� �� � � ���� ���������� �������� ������� �������� ������ ��� � ���� ������ � �� �� ����$�������� ���� �� ���� ������� � '����������� ������������ � ��� ������� C��� � � ������ � � ��������� �������� ��� ���������� �� �������������� �� � �� �������!�� ��� ���������� ��

% �������� ��� ������ �� ������ � ��!� ���� �� ����� �������� ��� ��� �����7�� ��� �� ���� � ������� ������� � %�(�%� �������� � � ������� ��� ������ �� � ������� �� ������� ���%( ������� � ��� � � ������������4..5� .<<6 3� � ������� � ���� ������� � �+���������� ������� �������� ��� �� ���������� ���������� ��� ����� � ��� ��'����� ����������� � %�( �����+������� �� � ���� �+���������� 3� � ������ � �� ������ �������� ��� �� � ������ ������� ������ � ��� ��� �� !���������������� ��� ������������ �� ������� ����� �� � ��������� ������� ������ � ��� ��� �� ��������� ���� ����������� ������� �� �� ���

���� # !�� � � �$� �������� �� ���

� ��� ���� ��� �� ���� ������ � �������� ��� ��� ����������� ����� 3 &�� � ������� ��� ����� �� ���������� � � %�(�������� ������� �� ��� ������� � ��������� �� � ����������������� �� ��� %�( ������� ��� ����������� 3� � ����� ��� ��+��������� �� ����� ���������� � %�( ��� ������������� %�������� ����� ��'�������� � � ������� ���E � ������ �� �� �������� ������4..1� .1.-.1<6 0������ ��� ���� ��� � ������� ��� ������� ��'�������� � � ������ ���4..1� .156 %�� � ���� � � ������ ������� � ��� �� ����� ����������� � ����� 3 &�� � ��$������4.596 3������������� G ����� �� ��� ������� �'��� ������ �������������� � � �������� � : - .) ���� ������4.1<6 ��������� C����� �� ��� ���������� �'��� ������� ���������� � � ��������������� �� � : � .8 ���� ����� �� ������4..56 � ������ � �������� �� � � �� ��+���� ����� � ������ ���� �������� � ��� ����������� F��������� �� ��������� ������� ����� �������� �� ���������� ������ �� �����������4.1.-.1<6 3������������� ����� 3 &��� ������� ��� ���� ���������� ��� � ����� �� ���������� �������� �������� � �� � << ���� ������4.116 *�� � ������������ ��� �� ������ �� ������� � %�( � � � ���� ��������4.1<6

������ �������� ��� &�� � �������� *� �� ��� ���� �� ������ ��!��� ��� � ���� �������� ��� ������� �� �� C?� ��������������� �� � � � ��������� ������������� %��� �� �+���$������� �������� ��� �������� � �������� �� �� ��� � � ��� C? ������4.18� .196

%� %�( ����� ��� ��� ��� �� �� ����� 33 &�� � ���� ���� ���� ��'����� � ��� ����� �� ���� ��������� �� ������ ���� ��� ���� %� ������� ������� �� �� ��'����� � ������ ������� � ��� ������ �� ���� �� � ���� �� �� �� �� � �������������� %���� ��� %�( ������� ��� ������� �� ����� � �� ����������� ������� �� � ���� ��� ������� ������ ��� ��������� ����� ������ ��� � ��� ����� � ���� ��� � ��� %�(��������� ������� ������������4..1� .15� .1:� .1;6 � �����!���� �+���$�� � �� �� ��� %�() ����� %� ������� � ��� ����� ������� �� ��� $������ !"� "����� 3 � ������# ��� �����4.8=6 ��� ������� ��������� ����������� � �� ��� %�( � ����+�4.15� .8.6 %� !"�� ���!"�� %�(� ������ �� �� �+����� � )1 ���� ����� �� %�()� %� � �� )1 ���� ����� ��� � ����� �� �� ��� ������ ����������� )< ��� ���� � �� %&�� ?�� !"�� ������� �������������������� �� �������� ��� � ����� ���� ���� �� �� � �������� ��������� ��� �������� ��� ������� ��� � ���� �� ������ ���� ��� ���� ������ 3� � ������� �� !"�� ������ �� ���������� ��� � ��������� ��� ��� � ���� �������������� �� ����� ���� ������� �� � ���������4.156 %�� � ��� ����� ��� �� ��������������� ��� ���������� � � � ������� �+��� � �� � ��� ������ ��� �������� � ����� 3 &�� ������� � ����+�� ��� ����� ����� � �� �%H��4.8=� .8)6

3� �� ��+� ����� �� ��'����� ����������� � %�( �� � ���� ��������� ��� ������������� & ��� �������� ��� � ���� ������ �� ������� ��'����� ���� ������������ � �������� ������������������� � � ���� �� ������� �������� � ���� � ���� ��� ����%�(�4.1)� .15� .8.� .8<6 0 � ��� �������� �� � �������� ������� ����������������� %�( ������������4.15� .8<6 & ��� ��� ��� %�(� "!"��#������ ��� � ��� ��� ������ ��� �� ����� �$�������� ����������������4.15� .856 ������ ���� %�( ��� ��� %�(� "!"��# ����������� ������� �+���� (� �� �� � ���������4..1� .15� .8.6 ��� ���

Page 13: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

�� ������ �� �� !��"

�% ����������� ����� �� �� � ��

�������� � �� ������� � � � � ��� � ���������� ��������� ������� �� �����������

�� ����� ���� � ��� ������� ��� ������ �� ������� )1=�������� ���� ������� � � �������� ��� ������ �� ��������4.816 0� ����� ����� � �������� ��� � ����� ��������� �������$�������� ��� � ���� %�( ��� �������� 3������������� �������� �������� �� &�� ����� 3 ��� �� ���������� ������� �������� � � %�(�������������� %�( ��������� ��� � ��� ���� ����� �� � ���� �(< ��� ��� � ��� � ������ �������� �� � ���� � ()� 0� ����� ����� ���� %�( ����������� ������� � �� ������ ���������� �� $�������� ���� ������ 3� ��� ��� � �� ��� �� ���� ��� ���� � (< �� � �������� ������ � ������� ������ �� �� ������%�(�4.886 � ������� �� �� � ��� �������� ������� � ��� � %�(��� ���� &�� ����� 3 ������� � ���� �������� � ��77����'����� �� ������� ������� ��� �� �H�$�.� �H�$�9� � �H�$�:� ����� ������� ��� � �������� ��� ��� � � � �������� � � %�(���� ����� �� ��� � � � � � ������ �� ����������� %�� ���������� ����� � �������� �������$������� � ��� � %�( ��� �� ����� � )1= �������� ��� �� � ����� ��������� � ��� �������� �� ���� �������� ��������� � ���� �������� ��� ���� ���� � ���� ��$����� ��� &�� ��������

���� &����� ! �� � �� ! '���� �� ��'� ��� ��' � ������� �'�����

I��� ������� �� ����� �� � ��������� �������� ��������� ������� 3 &�� � �������� %� ��2 ���� � ��� ��� ������ ���� ��%�(� � ���'������� � �!�� - � �! �������� � � ������� ��� �$���� � �� ��� � �������� &���� � � ����� ���+���� ����������� � � �������� �+����� ��� ������ ��������� ����� ����������������� � ��� ��'������ �������������� � ������� ���������������� � &�� � ������� ���� �+���� ������� � ����� ��� ������� ���������� � %�( �������� �� � ������ ��� ���� ������ ������ ��� ������� � ������ ���� �������� ��� ������� � ��������� �� ������� � ��� � ���� %�(�4.<<� .896 *��� ��������� ���� ��� ������������ � ������7� �� �� ��$����� ����������� � �� ������ �� ������� 3� �� ������� ����� ��� � ���� �"B# � ������ ��� ������� ���� ����� �+���� �������� �� �'������'����� "0����� ;#� %�� �������>�� ����� �� ���������>��.;;�<))8:98;999; ��������� � �����������4.896 ����� � ���������� �� �� ��� � �+���������� ���� "0����� .=#� ������������������ ������� � ��$�������� ������� ��� � � ������������ ��7�� ������� ���� ��� 51$� ��� 0 � � ������ �� � ���� � � )==$� �� ��� ������� � � � ����� 3 &�� ���������� ��������������� � ������� � ������ ���� ��������4.8:6 %��� ���� %�( ������ �� ���� ����������� ��� ����� 3 &�� � �������� ��� ���� ������ ���� ���� ��� �� ������� � ��� � � ���� %�( �����������4.896 %� ��������� � �� � ���� ��� ��������� ���� ����������� ��������� �� �+������� �� 0����� .= "� � ������ ������� 4.8;6#� %� ��� ����� ����������� ��� ������� � � ���$�������� �������� ����� ��� � ��� � ����� �������� "(��H��� ���� � %��# ��� ���������� � ���� ���� F��� ���� ��� /�� ��������� ���� 3� ������ �� � ���������� � � ������� �������� �� �� �������� ��� ��������� �� � ���� � (.� ��� ��� � � ��������+���� H�� ��� ���� �� � ���� � ()� 3��� F��� ��� ���� ��� ��� ���� � (<� %�� ��� � � ������� �+���� %�� ��� ��� ��������������� � ��� ���������� ���� ������� � � ��� ��� F��

������ � !���� "! ��"!"�%� �' �� !��)"� ��"�% ��� "�� %")���"� &�� ��� ���"� �� ��� "��$)"�"# �� "' �' ���� ��� !��)"� ��"�% ��� "�� %")���"�!�" "# �' +� %�� ����� "!�%%3, �--�95�:555: ��� "�� ��� &)�"*"��� " �&)%")���"�� � � #"*� &)%")���3 �� ��" "� �' �� �����"! ��� "�� " ;�� !� � (����� �� ����""# �"#� ��" "� �����%3 !� �" �� � ����: � &��% ��"� �!"� " �>&�% �" �")& "� +?,� �3 !�����"# "�"*"�&�%&)%")���"� +�:� :?9�, (" � �� !���%�. %")���3 +?:, �� �''�! �' ��!� "�"*"�&�%��"� �!"� (" � ����! � " ��" "� " �� ��� "�� �>&�!� !� )� ���"*����3 �;"# �%% ��� �� � �#� ���� �� )"�"# �� "' �' �&�� ��� "� �)%"����6���� ��58

"� ���� � (.#� (� "� ���� � ()#� ��� ���� F��� ��� F�� "� ���� �(<#� C���������� �� ������� � ������� � %�( � � �� �$��������������� � �������� ���� ��� �� ������� ����������� � ��������� 3 &�� � �������� %� ������� � ���������� �� �� ����������� ���� ������ *��� (� � ��� �� �� ��� � ������� � � ��������H�$� �������� �� � ������� ���������7��� ������ � �������������� � %�(� *� �� �� ���� ��� �������� � ������ � � ��C?$�������� �������� ��������� *� �� ��� ���� ���������� ��������� � (� � ����� � � ������� � �� � ��������� ���!� �� �� ������� - %�( ��������� ���

% ����������� ��� �� ������ ��������� ���� ������� ���� ������� �$���� ����� �� ���� �� � ���� ���4.896 %� ��� ����������� ��� ������� � � �� ����� ���� $�������� ��������� ���� � ������ ��� �������� � � �� �$�������� ���� ����� % ������ ����� �� ��� ������ � �� �������� ��������� �������� $�������� �������� ���� ���� "0����� ..#� %� ��������������� �� � ��'����� ��������� � ��� � � ������� ��������� ������� �������� "@�� =�.58 �&# � � %�(� ��� � ��������� � ����� ����� �$���� ������ � ���'������� �� �������� � � �� ���� ����� � �� �������� ������� �� ���� ��� ���������� � �� ������� �������� ������ �������� ������� - %�(� ����+ � ����� � ��� ���������� "@��.=== �&#� %��� ���� ��� �������� � � �� ���� ���� ���� ���� � �� ����� � ���������� �� �� ������� �� � �����'������ � � �������� % �+������� �������� ������� � ����� $�������� ������� ��� �������� 3������� � � �� ��� � �$���� ������ �� ��'����� ��� ���������3� ��� � ������� �� ���� ����� ��� �� �� ��� ����$������� ��� �������� �� ��� �� ����� � �� ������� ��� ��������� ���!� �� ��� ��������� �� � � �� �������� �������� � ������ � ����+ � ����� � ��� ������� � � �� ���� $��������

Page 14: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

��� ��� ������ �� ���

����������� ����� �� �� � �� �(

������ � ���%�3 )� (�� !�'"#&�� "� �� �>&�!� �' � ��� "�� � " !���)"%" 3 � '��� � �)%� ��� "�� � ��� !���%�.� �!������ "� �' 4$��"��!"� !��� � � "*�� �� ��� "�� +���-� ��� "�� � �� %�' , �� ��� � '��� � �)%� !���%�. (" � ���� ����� �� ��"� � "� �' �� ��"� �!"� "�� !��" ""*�� ��� ��� �� ��$"*�� �� ��� "�� +�-��� ��� "�� � �� �"#� , " #���� �� )3�"����"# �� �>&�!� �� &"# �#�" 4$��"� �!"�� ����� �� ��"� � "� �' �� ��"� �!"� "�� !��" " "�� "!�% � �� A("%�$ 3�� ��� "��B +���-� ��� "�� " �� �"��%�,� )& �� ���"" �� �� ��� "�� )�!;)�� ��� "*�� ��� � '�� ��"*�� �� ��� "��� � �)%� !���%�. '���� "� (� �)��*���

������� "@�� .=== �&#� 0����� ������� ��� � ���� ��7�� ������� � � ��������� �������� ��� � ������������ ��� ���������'����� � �������� �$���� ����� �������� �� ���� ������������������ ������ �������� . � < �� ���� �� �� �$�������� ����������� � ��2 � ��� ������ � � ������� � %�(�4.896 %��� ���������� �+����� � � � ������� ����� �� %�( � ������� ��������� �������� ���!� ���� ����� ��� �� ��� ������� ������ �� �������

� ���� ���4.<<� .9=� .9.6 � ���������� ���+���� ���������$������� ���� ������� � �� ��� �� ���� � � ���� �� !���� � �� ������� �� ��� � ��������� ���������� ������� � �� �������$������� �����

3� �������� ��� ��� � �+��������� ������� ���������� ����������� ��� ��� ���$� ���� �� �� ���� ���� ��� �������� ��� �� ������� ���!� �� � �������� . - < "0����� .)#�%� ���� ����� �� �� � �������� ��� � ���� �� .� )� < � ��������

������ � ��� "��$)"�"# �� "' �' �&�� ��� � ���"*�� '��� !��)"� ��"�%��� "�� %")���"�� ��� ��&% �' �� ��� "�� )"�"# ��3 ��� &����"<�� +�,�� �� � "�% )"�"# ��!;� "!%&�"# �!��� ��"�&� �� ��"�&� "*�%*�� " �����!�#" "� ��� #"*� +�,� /�� '&� ��� �� �"% �� �. �

������ � &����3 �' &�"� �' ��� "�� )"�"# � �&�� ��� &"# !��)"� ��"�% ��� "�� %")���"�� ��( " �� ������!� �' �� ��"� �!"� � � !�� �" ��" "�+�� � �:, �' �� �����"! ��� "�� ���%�3�� " �� )"�"# ��3 � " �)"%" 3 � !���� � (" � � ����� �� ��� "�� +���7C���7���', �� � �� �)"%" 3 �' �� ��&% "# ��� ���� "�� !���%�. +��F,�

Page 15: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

�� ������ �� �� !��"

�) ����������� ����� �� �� � ��

� �� ������� ��������� � ���'������� �� ������� � �� ���� �%�( ����� �� ���� �� � �� ������� ��� ��� � � ��� ���� �� %�?��� ����� ��4.)� .<6 %�� ��������� ���������� ��� ������ ������ ������ %�? ��� ����� � ��'����� ���� �� ������ ���� ������������ ��� �'��� ����������� %� ���! � ����� ���� ��������������� � ���!� �� � �������� � �� � ���� �� 5 - : �+�������� � ����� ��� �� � � � ���� �������� ��� ����������� %�������� � ���������� � ������ ������� �� �� ���� ��� ��������� �������� ��� � ���� �������� ������ �� � �� �������$������� ���� � � %�(� %��� ������� ������� � �� %�( ��� %�?��� ����� � � � � ��������� ��� ��� ��� ��� ����� ���������������� �� � �� � � � �������� ��������� � � ����������������� � "0����� .)#�4.9)6

���� *�� ��'� �� ����� � �� ! � � ��� �����

& �� � �� !������ ��� ���� ������� ���������� � � �0%? ���&�?. ���� ������� �� � ��� ��������� �� ���� ������� ��� ���� �� ��� � ��� "� � � ������� ��� ����� 4.9< - .996#� %������� �� ����� ������ ������� ��� �� � ������� �������������������� �� �� � ����� ������ � � ���� �� ������ &���������������� � %�( ��� ������� �� �� ���� ��� � �� ����� ���� ��������� � ��� ������� �+���� / ��� ��� �� �� �������� � �� ��� �������� � � %�( ��� ��� � ��� ��� ��������������4.5;� .1=6 %��� �� ����������� � � !������ ��� � �� � �� ���� ������� �� ������� ��� �+��������� ������� �� ����� � ��� � ��������������7�� ������

�������� � �� !������� � ������� ������ ���� � �������� ���%�( ������ � � ��� �� ��������� ��� �� ������ %� ����� ������������ �������� �� �%($������������ ���� �� ��� �� ���������� ������ ���� �� �� �%($����������4..5� .<<6 ���� ����� �� ������� � � ���� �� �������� ���������� �������� �� ������������� � ���������� �� � ������� � ������ ���� �� �� �����$�� � ��� ������4..5� .<<� .1<6 ��� � �� �������� ��������������������� � � �� �������� ��������� � ���������� � �������������$������� ����� 3� ������ �� ������ �� @� ����� � � ���������� � ����� � � ������� ������� ��� �������� ������+���������� ��� � �� �� ������ � � �%(�4.<<6 ?������� ��!������ �� ������� � �� �%($������ ������� ������ ���� ��� ���� � ������ %�( �� ���� � ��� ���� ��������4.9:6 ����� � � &������� -&����� ��������� � @& ����� �� �� ���� � �������� "=�88� =�=; �&# ��� � 2��+ ����� � )�;.�=�)1 �� �����.

��� �� � ���� � ��� ���� ����������� ��� �� �� � ����$����� � � �������� �� �� ��� � � �� � � ���� ����������� �������� ���� ���������� �� ��� � . �&� %��� � @& ����� �� ��� . �&

� ��� ������ %�( � ����� � ����� ������ �� �� � ��������� � � ��� � ��� ��������� � ������ �������� �� ������� � ����$����� � ���� ������ �� ��������� ������ �� ��� � ����� �� ����� 3&�� � ��������

%����� �� ������ ���� ���� "���#�������� ������� �� ��� �������� ��'�������� � �%( ��� ����� � � ������� ������ ���� ����� �������� ����� ���� ������� � �� ������� ��� �� ��� �� ���� ��7���� �%( ���� ���� � �������� ��� ����� �����$� ���4.=9� ...-..<6 %��� ���� ������� ��� �������� ��� ��� �������� � � ������ �%( ������� �� � �����'������ � � ������ ���� �� 3������� � � �%(� F%( ��� J%( ��� ���� ��� �������� � ��� �������� � ����� � � %�(� ��� ������� ��� � ����� ���������� �

����� ����� � � %�( �+�����4...� .9;6 0������ ��� �� ��� ������������ � �������� �� ��� ������� ������� ��������� � ��������� �������� �%( ������� ��� ��� ����� ���� ��� �� ��� ������� ����� ������� � �� ����� �%(��� �������� � %�(��� ����� �� � ����� � �%(� �� �� !� �� � � �+ !����� ��� ��� !�������4.:=6

?������� �� �� ���� ��� �������� ��� ����� ���� ��������� � ��� �� ������ � �� �������7��� �� %�( � ����+�4.:.6 %����������� ����� � ��� � � ��� �� � ��������� � ������� ������ %&��� 3� ������ �� � �������$���������� �%(��� �������� ��� %�( � ����+ ��� ��������� �� ��� � ��� ��� ��������4.:)6

��� � ����!��� � ������� � ������� ������� �������� ��� �%(����������� ��� � ���� (�������� ����$��� ���� ��� �������� ������ $�� �� ��� ������� � ����������� �� � ������� ����� � �������������� �� �������4.9.6 � �� $���� ������� �� ���� � ��� ��������$������� �������� � %�( ��� ������� �� �� ������� � �%(� %����� �������� ��� � ����� � � �� %�(-������� � ����+ ��� �� ��� � � ����� ������� ��� ����� � ���� � �� ��� �� � ��� ����� � �� ����7��� � ���� � �� %�( � ����+� %�� ��������������� ������� ��� %�( �� ��� � ���������$������� ����������������� ��� �� �� �%($������ ������ ���� � ���� ������ ������ ������ � � ��� �� � ��������� � ������� %&� ��� ��"0����� .)#� %� ��� ������ � � �� �����! ������� �� ���%&� �� ���� ��������� �� G������� �� ���4<;6 &����� �� � �� �� �������� �� �� ���!�� � � ��� � %�(. ��� %�() � � ����� ����� �%( ������� ��� ��� �������$�������� ������� � ������� 3 &�� � ������ �� � �� %�( � ����+�

���� +���� �''� ���, ��� �� ���!� ��� �''� ���������

%� ���������� � �� �� �� ����� �������� �� ��� � � ��� !���� ��������� %� � ����� �� ��� ������� ���� �� � �� ������ ��� ��������� ��� ���� ����� �� *� ��� ������������ �������� ������ �� ���������� J���� �� �� ���� ���� �������� � �� ��������� ������� �� ������� �������� ��� �� �������������� ������� ������� ��� ����� ��� ����������� ����������� ��� ��� ����� ������� / �� ������� ������ ��� ��� ��� �� �������� ��������� � ��� �� �� ������ ���� ��� �� ��������� �� ����� *��� ������� ��� ���� ����� � �� � �������������� � �� ��� ������ � ���� � ���� �� ������ ���� ��� � ���� ��������� "� � � ������ ��� ����� 4.9;� .:<6#� 3� �� ���� ��!������ ������� ������ ����� !�� � ������ � �� �������� ������������� 0 � �+������ �� C������ -���� ����� ��� ��� ��� ����� !����4.:56 / �� ������� ��������7� �� ���� � � ������� ����� ������ ������ ������ ��� ���� ��������� ����� 3&�� � ������� �� � �� ���� �������� ������ ���������� �������� ��� ���� ������ ��������� � � ��� � +�� % ���� ������ 0�������� �� ����� ���������� ��� �������� ������� %�(� �� ���������� %�($�������� ������ ���� � � ��������� �������� ��� �� C?��������� ����� � �� �������� ������ ���� ��� ����� 3�����$������ � � ���� ���� �� ���� ��� � ������� ��������� ������������ ���� � �� ��� �������� ������������� �� ��������� � �� - ����� ��������� � ���� ����� ������� ����� ����� �� ��!������������ � ����� �� � ����� � �� ���� ��

*�� � �� � �� ���������� ������� �� �� ����� ������+����� "�/K#� (� ����� <= � 1=L � �� ���� � ������ � ���

Page 16: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

��� ��� ������ �� ���

����������� ����� �� �� � �� ��

��������� �/K ���� . ��� ) ��������� �� ����������� ����� ��� ��� �� � �� ���� � ��������� ����� �� ������� �����!� �/K���������� � ������ ������� � �� �������� ����� � ���� ��� ������������ �� ����� �� � �� � ���� �������� �� � �� �������� ������������� ��� �� �� ����� �� ���� ����!��� ��� �� ����� ���� ������������� %� ����� �� ����� �� ������ ���� ��� �� ������������������ ����� 3 &�� �������� ������� ���������� ��4.:16 ������ ��� ������� �� ����� 3�(59� ������� ��� �� �!��� ������������ ������� ������ ���� � ��� �� �� C? ���������4.:8� .:96

3������ � � %�( ������� �� ����� ����� 3 &�� � ������� �� ������ ������� ��� ����� �� ������� �� ����� � ������ ������������������� 3�(59 �� � ����� � ��������� � :: ���� �����".= !��# ��� � ��'����� ���������� � ��� ��� !� �� �� �����3������������� 3�(59 � �� �� ������� ������������ ���������� %�( �������� ��� ����������� �������� �� 3�(59� � .==$� ��������� �������� ��� ������� � � ������ %�(�4.::� .:;6 /������ ���%�($������� ���� � ��� �������� ��� 3�(59 ��������� ��� %�( � �� ��� � ��� ����� %� ���������� �������� � ������ "@��1= �&# ��������� � ��� ���� ��������� � ��� %�( ��� � � � �� � �� �������� ������� � ����4.::6 %��� �� � ������� ����$���� � 3�(59 ����� � ��� ��� � ������� � � � �� �������$������� ����� �� �������� ��� ����� �� ����� ��� ��������� ���� ��������� ������ ���� � �� �� �!���4.::� .:;6

3� ������ � � ��� ���'�� ���� ���� ��'������ 3�(59 ������������������� ���������� ��������� 0���� �������� �� ��������� ����� ����� �� ���� � ��� �� ����� � .== �� � ���� ���� ���� � � ��E����� � ��� �� � ���� ��� ��������� &��������������� ������ � � �� ����� ��� ����� �� � � ���� ������������ �$� �� ����� � � �� ���� ��� �� �$������ � ������4.;=6

H����$������� � ����� � � �� ��������� � ���+ �� ���������� ��������� �� � �� � ���� � � � ������ ��'������4.;.6 ���������� �� ����4.;)6 %��� ��� ����� ������� ��� ����������� � � 3�(59 ��� %�( �� �������� �� �� ������������+� % ������ �+����� �� � ������� ���������� � �� 3�(59 -%�( ��������� �� ��������� ����� �� � 3�(59 ���� ��������� ����+�������4.;<6 �$ ��� $�������� ������ �� �������� ��� �������� � ���� �� � �� ��� � �������� < � <5� & �� ��� ������������ ������ �������� "�������� ���)5� H��<.� ��� ���<)# �� �������� � ���� ���� ���������� �� �������� � ������ �� %� ��������������� �� � ��� �� �� ��'����� "����� ���� �����#������ �� ���� �� ������ ����� ���������� � %�(� %��� ������ ��������� ��� � � ���� ����� �������� �� ���� ���� ������� � ������� ������� ����������� ������� ����� � ��$�������� � �� ���� � ��������� ��� ���� �������� "��������: - .)� .9 - )5� ��� ): -<.# ��� ��� ����� � � %�( ������� ��4.;56

*� ���� ��������� �� ������ �� �� ��� �������� .9 - )5� ��� �� ����� � ������� � � ������� ���������� ��� � � 3�(59��� �� $��������� ������ � ���� � 3�(59 "< - <5# ���� � � �%�( �������� ��� �� �������� �������$������� ���� �� ��� �$������� �� � � $�� �����!����4.::� .:;� .;56 0����� ������� ������������ 3�(59 ���!��� �� ��������� � ������� �� �� %�(��������� %� ������� �� �� ��� ����� � ����� �� ���� $����� � �� ��!��� � ��������� � �� ��������� � ������� �����$� ���� �� ������ �� � ������� �� ��������� � �� �������$������� �����4.;16

?�������� �� &? ��������� � �� ������ � ���� � 3�(59�3�(59") - <5#� �� ���� ���������� �� ��������� � ���� ��4.;86 3�

� ������ � �� ������� � �� �'�� �� � ���� �� �� ��� 3�(59� ������� � ���������� ��� ����� ���������� 3�(59") - <5#�� ��� � ���+$����$���+ � ��� �� /�/ �������� "0����� .<#� %���� �� �� � �� ��� �� ������� ���+$����$���+ � ��� �� ���'�������� � � �� ������� � �� � ���+ � %�( ���� �� ���

������ � �D ����*"�( �' � E�� �&! &�� �' ���F5+- � �F, " �� ����!� �' �� ���)��� �"�� "! 4 �6�:�8 �D �� �' �� �&! &�� '��� /"#&�� �� (" � )� ���%"!� ���( " ��� �� #��� �� & �&! &��� ��� " ���#�� ��"� �!"� �� "# �� ���"� "# �� ��%"!� ��� "�"!� �� &"# "#%�$%� �� !���G ��"�&�)�� ��� �%� #"*� � "�"!� � �� ��" "� " �� �>&�!��

�� ������� � ��� � �� ��������� %�� ���� �� ��� ���� ���� �� �� ������� � ���� �� ��� 3�(59 � �� � ���������� �� ��������� ?���� �� �� � ����� �� �� ��������������� � �� �� ���� - ����� ���������� ������ ��������� %�("0����� .<#�4.;=6

�� ��� ����� ��� ���������� � ����� �� ������� � �� �� ������� ����� ����� "��&K#� 3� � ������ � �/K� �� ������� � ��������� � ����� ��� � ���'������ �� � ��� � ���� � ����+�������� � ������� ����� 3 &�� ���������� � � ����� �� $������4.;9� .;:6 ����� � �� ��������� � �� �� ����� � ��&K���� ����� �� ����� ��� ���� �� ���������� � ������ ������������������� 0 � �+������ � ������� ������ � �����$3$�������������� ������������ �� ������� �� ������� ���� �� ����� � �����'�� � �� "J/# ���� ��4.;;6 %� �������� ���������� ���� �� ����J/8 ������� ������� � ����� � ����� 3 &�� �� ����������� ���%�(�4.;9� )==� )=.6 J/8 �� � ���� 3 ������������� �� ���� ��� �� ������� ���� � ). !�� ��� � ������ ���� ������ � ����� 3�� ������ � 3�(59� J/8 �� �!� %�( �� � �� ������� ���� � ��C?�4.;9� )=.6 %��� ������� � �� ������� ��� �� ��� ����������� � � �� �������� �������$������� ���� � %�(� 3� � ������ � ������������� ���� �� ������� ������� � %�( �� � � �������� �� J/8�%��� ������� � ��� � �� ��!� �� � ��� � �������� � %�(���� �� ���� �� �� ����� � ��������� �� �������� �������������

?�������� � ���� ����� �������� � ����� �� ������ ������ ����������� %�( �� ���� ���������� 3� ������ � � ��� ������ � ��

Page 17: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

�� ������ �� �� !��"

�� ����������� ����� �� �� � ��

�� C? ������� � � &�� ����� 3 � ��������4)=)� )=<6 �� ���� �����C< .;$!�� �� ���� "C<E.;G# �� �!� ������� ������� � %�(�4)=56 %����� 3 ���� �� ���� C<E.;G ����� ���������� � &�� ��� %�( �������� �� ������ � �������� �� &��-%�( ��� ����� � �������!��� ������� ��� �������� ����� 3 &�� �������� ��

J������������ �� � ������� ������ � 3�(59� J/8� ��� C.;��������� � ��� %�( "0����� .5# �� � ��2 � �������� � ��� �� ������������ �� ��� ������� ������ ������ ������������� ������� ���������� ���� �� ��� ���� � ����� ������ ���������+�� ����� ��2���� �� � ���� ������� � � ������ � �������� 0 ��+������ 3�(59 �� � ���� � ���� ��� �������� ������ �������� ��

������ � ���&� �*�"� �� �#"� �' *"�&� &"# ��� � � ��#� � �D ���� 2 ��� �" ���F5 )"� � �� !3 ��%"! '�!� �' �� ��� !���%�.� ����)3���*� "# ��� "�� )"�"# � ���� �D ��� 3�� � #%3!���� �" H � �' ���2" ���! ��!"'"!�%%3 (" � �� ��$%&�"�% '�!� �' ��� �� �)�%"�� ��� "�� ����� )3 � � '�� &;�( ��!��"�� �D ��� 3�� � #%3!���� �" ��C�:@�!���� )3 ����*"�& 3�� - &) " & � ���" " �� A%���"# !���%�.B �����*� ��3"!�% !� �! )� (�� ��� �� !%� � ��� ��%�!&%�� ��� "�� ��� "%% ����� �� " � �� %&�� �' �� ��� )& � %����� �''"!"� %3 � � !%� ���� ��%�!&%��

��������� � �������� 3�(59 ���� ��� � ��� � ����� ����������� ������������ %� �������� � ��� ������ ��� %�( �� ��������������������� ��� ������ ��� ���� �� � ��� �� ������� �� �� ��� ���� ���� �� %� ����������� � ��� �+����� ��� ���� �������� �� ��� ��� ������� ��� �������� ������ %��� �� �������������� � ��� �� ������ ���� ������� � ��� �� ��������� � ��� ����� ����� � ������� ������� � ��� �� �������� � � J/8������ � �������� ������� � ��� ��� � � ������� ����� 3 &���������� ������� ���������� �� ��� ��� �� ���� �������� � �$����� � ������ ��� � ���!� �� ������������� � �� �� - �������������� �� ��� �� ���������� ���������� ������� �� ����������

�� -� ����� � � � ������.

*��� �� ���� ������� � ������� �� �� ��� � ���� �� ��������������� ��� ������� �� ������������� � �� �������������� ������ �� �� � ������� ������ 3� ���� � ����� 3 &���������� ������ ������������� �� ��� � �� ��� %�(� � ������ � �� �+� ��������� �� ���� ������ � ��� ������ ������ ����� ����������� � ��� %�� �������� �� ���� ������ ����� ����������������� ��� �� �� C? �������� ��� �� C?� ���� ��� ���� ���� �� ������� ����� 3 &�� � �������� %�( ������ � ������ �������� �� � ��� � ������� �+���������� /����'������� ����� � �� ��� ������� ������ �� �� � �� ��� � � ������ ������������ ������ %� ����� ����� ������� ������� � %�(� �� �%($������������ ���� �� ��� �� �� ��'����� �%( � �������� ���� ���� ������ � � ������7��� � ������ ���� �� /�$

'����� � ������ �� ��� ��� ������� � �� ��� ������ ���������� �������� � �� � � �� ����� �� ���� ��� � ��������������� �� �� %&��� %�� �������� � ���� ���� �� ������� �� ���������$������� ���� �� � ����� ���� � ����� ����������$�������� ����� ( � ��������� ������� �� ��� ���� � �������� � �� %�( � ����+ � �� �� �������$������� ������� �������� � ������ ���� ��������� �� ��� � ������ � �+����� ��������$������� � ��� �� � � ������� � ����� �� � � �����������%� �������� � ��� ��������� �� ���������� � &��-���������� ����� � �� ��� ��� � ������ � � ������� � ����� ����� ���������� ���� � �������� ������ �������� 3� ���� � %�(� ��������� �� ���� �� �� ����� ���� $�������� ��� �� �$������������ ����� ��� ���� ��� � ��� � �� �� ������� ��� ����������� %� �������� �� ������� ��� �� ��� ������ ��� ���7�� �� �� %�?� %�� ��������� ������� ��+������������� � � �� � � � ��������� �������� ��������� �� �� ������������

��� � ���� �������� ��� ��� �� ����� � � �� �������������������� � �� � ������� ������ � � %�(� ��� ����������� �� � ������� ��� ���� � ��� � ��������������7�������� ����� � � ����� ���$������� ������� � �� ��� ������������� ������ � � �� ��� � %�( � � �������� � �+� ���������� �� ������� � �� C?$�������� �������� �������� ��� ��� ��� ����� %��� � �� ������� ��� � �� ����������� ��� ���������� �� ��� �� �� ������� � �� ���������� � ��� ������ �� ����� �� ��$����� ��� ���������� ��� �� � ��� ����� ��������������� ������� �� ���� ��� ����� �������� ������������� �� ��� � ��� � �������� �� ����� %�( ���� ��� �� ���� ����������� � ����� ���������� ��� ���������� ������� � ������ ������ ����� ��� ��� � � ��� �� ���� !������ ������� ������� ������� ��� �� ���� ���� ����� ���� �� � �$���� ��� %� ������� ������� ���� � ������ �� ������������� ��� ���������� � %�( ������ �� *��� '����� ��� ��� �� ��� ��������� � ������� �� �� ��� %&�� �� � �� ����� ��������� �� � ������� � �%( �������� �� ��������� �� �������%�(� ������� � ���� �� � �� ���� � ������� ������� ������ ����� � ����� � ����+� ��� ����� ������ ��� ���� �� ���������3���������� ����� ��� � � � � ��� ������ ������� ���� �� ����� ������� � ���

�&� ���%�#"� #� � �%% !�%%��#&� (��� (��; " � ��'���!���������"� �%3� I� ��� "��) �� � �%% !&��� �� '����� ���)���' �&� #��&� �� � �&� !�%%�)��� ��� I" ��& ��"� � �&"���� (��;� ��3 ""#� " � ��� '&! "� �� ��!��"� (�&%�� �." � I� �%� ��; 4�� �$�� @"�� H� ���;�%�3� '�� ���*"�"# ��!����"� � �' �"� ��"�� � ��%��� '��� �� ����;��*� ��� �"4� � ��;� I� ���!"�%%3 ��; 4�� �� �� &)) '�� �" !� � &���� �� �" �!� �&�"# �� ��� �" ����%"# &�"�� ���4�& !�� /��!�&##���"!��' +4/0, �� �� /�� �������"!�� ��& �"� +/��, '&��� �����!� " �&� %�)��� ��3�

4.6 �� �� I������� (� %������� ���&�)"�%�#3� ������� �� � ��� H �� �� �((��4)6 G� C������� �#�(� ����� �((�� �7�� 18 - 88M �#�(� ����� � � ��� �#%�

�((�� �-� 15 -8<�4<6 (� �� � ����� �#�(� ����� �(("� �7:� )=.5 - )=)1M �#�(� ����� � � ���

�#%� �(("� ��� .;)8 - .;<8�

Page 18: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

��� ��� ������ �� ���

����������� ����� �� �� � �� ��

456 ?� &� N��!�������� �#�(� ����� �(("� �7:� )=)8 - )=<:M �#�(� ������ � ��� �#%� �(("� ��� .;<: - .;5;�

416 �� � � � ����� �&� ��*� ���&�%� �(%%� �� <=; - <)8�486 �� �� F �� �� I� �� ����� /� ���������� %� �� H�� ��� /� I� /���$F���� ?� ��

����!� �� (�������$����� �� I� /� � ����� �� ?� �� H ����� G� ?������?� I� %����� �� ������� E� &�� �(%%� ��F� 898 - 8:)�

496 C� /� K������� �� ?� 0�������7� �� �� &����� K� &� /������� ��*� ���&�%��(%(� F�� . - .=1�

4:6 �� G������ /� I� /������ �&� ��*� ���&�%� �(%(� 5� <=; - <<9�4;6 I� G����� O� /����� �� *������ � %�!����� �&� ��*� ���&�%� �((�� ���

)8; - );1�4.=6 %� &� ������ �� �� ������ I� �� G������ (� &�����!� �� &� &�� ������ ���!�

E� %� �!��� !"� H � �(%�� 9�� 9185 - 919.�4..6 /� �� G����� �� I� /����� �&��� ��"� ����&�%� �((�� �� <95 -<:)�4.)6 �� � F��� �7�� (� F �� J� J�7� P� ?� 0��� �� C� ������ �� �� �� ������

E� &�� �((�� �9F� .<5 - .5.�4.<6 G� �� F������ &� ����� � H� ?� (����� &� ������ (� �� (����� �� H� %��� ��

3� �� ���� �� !"�!� �((%� -5:� ..88 - ..9)�4.56 �� % ������� �� � � � ����� �&� ��*� ���&�%� �(%(� 5� 8=. -8)5�4.16 �� H� F ������� G� H� ? �!� E� &�� �((�� ��5� :91 - :9;�4.86 /� J����� ?� %����Q� �&��� ��"� ���&�%� �(((� ��� )=< - :�4.96 �� ����������� I� ���7� 0� NR�� C� /���R����� ��%% �((%� :-� <89 -<:=�4.:6 G� H� ? �!� �� H� F ������� �&� ��*� ���&�%� �(((� �5� 9<; - 99;�4.;6 I� HS��� �� /� �!� ?� I��� (� N���!�� �� ����������� ?� ������ !"�!� �((��

-�9� 1<< - 1<;�4)=6 &� F� ��� H� ���7��� I� HS��� �� /� �!� &� � ������ �� �� �������!� ?� ������

E� &�� �(("� �9�� 58< - 59.�4).6 &� F� �� ��� I� ����� ��� I� I� & ��� � E� &�� �((�� ���� <11 - <19�4))6 ?� F������ /� �� ( ���� /� ���!� �� G����� H� �� G���� I� %� ������� E� &��

�((�� ���� <19 - 8=�4)<6 K� *���7$��������� �� /������ &� F��� ��� /� 0����7��� (� &� G� ��7��� F� I�

�T��������� E� &�� �((�� ���� 88) - 5�4)56 �� ����� �� I����� I� I� & ��� � J� ���&�%� �((�� ���� )<8. - 5�4)16 �� ���������� � /������� O� /��� � (� G���������� G� �� ������� %� 0�2������

C� %�!����� � %������� %� %������ �� 3������ G� %���!�� J� �.�� �����((�� �9�� .:=9 - .8�

4)86 I� ����� ��� &� F� �� ��� �� 0������ I� I� & ��� � E� &�� �((�� ���� )8) -)85�

4)96 &� F��7���!�� G� H� ? �!� %� /����� �� H� F ������� ���!� E� %� �!��� !"� H ��((�� :�� ;).< - ;).9�

4):6 I� �� ?������ �"�!���� J� �((�� -:�� . - .=�4);6 (� G� /��������� �� J� � � � 0� �������� N� H�� ���&�#�� "! �((�� �:�

;< -;:�4<=6 �� K������! �� &� 0� � ��� ���� (� �� (����� �� &� ?� I��!� �� �� ��

��������� ���� J� �((�� ��� .5;1 - .1=8�4<.6 C� �� ������ (� ���������� �&��� �"�%� �((%� 9� 9=; -.)�4<)6 � �� & ������ /� I� ( ���� �&��� �"�%� �((%� 9� 9.< - 8�4<<6 I� �� H���'����� *� � I������ &� &���� F� I� �T��������� ���� J� �((%�

�5� ).:8 - ).;1�4<56 �� /��������� (� I� H����� �� *������� %� /����� (� ���������� ���&" 3

�((�� �� .=< - ..5�4<16 �� *������� I� � ������ (� I� H����� �� /��������� I� �� �������� �� F�

F������� /� ?� ?������� ?� %����Q� %� /����� I� %� ������� !"�!� �(("� -55�.<=8 - .<=;�

4<86 I� �� / ����� &� ?� ������� �� /� G������ %� �� ������� J� ���&�%� �(("� ��9�))<8 - ))5.�

4<96 (� I� H����� &� I� /������ (� ���������� ���&" 3 �((%� 9� )). - <.�4<:6 �� G� /�� C� G� &������� O� O���� (� �� (����� �� F� H� �����!� �� ��

��������� J� �.�� ���� �((�� �9F� <<9 - <5:�4<;6 &� ?� G�������� (� �������� C� K� ������ �� I� �� � ����� �&��� �"�%� �(((� :�

;;; - .==:�45=6 �� 0� �������� (� �� ����� G� �!��� � 0� �������� F� F������ E� &�� �(%��

-:9� 9)< - 9)9�45.6 I� C� ���!��� &� /������� &� I� ?������!� � I� F���� ���� J� �(%�� �� ;51 -

;1.�45)6 �� 0� �������� �&� ��*� ��%% �"�%� �((�� 9� 89 - ..<�45<6 F� 0� ����� �� /� &������ /� ?� � ��� !� K� /������� ��*� �<3��%� ��%� �

���� ��%� �"�%� �((�� ��� . - 59�4556 3� �� � ������ &� �� ������ J� ��%� �"�%� �(((� -:�� <:. - ;;�4516 /� �� ����� �� (� ?��� I� &������� I� F��� ��� &� I� ����� �� C� /���� ��%%

�((�� ��� .=)9 - .=<8�

4586 3� ����� ��� (� �� &�� ���� (� H� N������� �� �� F����� � /� �� ����� �� %������G� �� F������ �� ������� �� 0� �������� ���!� E� %� �!��� !"� H � �((�� 99�;)8) - ;)88�

4596 I� ?� ?� ����� I� &� ? ������ ��$/� G����� � �� �� ?� ? 7����� N�F����7�!� I� N������!�� /� H !� � (������� I� � �� &� H� ������ &� ��3����77�� 0� /� � ������ H� �� %���� !"�!� �(%(� -F�� .=88 - .=9)�

45:6 �� G����� !"�!� �(%(� -F�� .=9< - .=:=�45;6 �� �� F����� � J� �"����#� �"����)�� �((�� -�� )9 - <9�41=6 �� C� ����� �� H�� � G������� ?� I� �������� %� I� I������ ��%% �((�� �9� :=; -

:.:�41.6 (� &� P���� �� &� &� ?����� E� &�� �((�� ��7� 9; - :.�41)6 %� ���!� ���7� %� �� ������ �� �� ����� �� �� F������ E�&�� �((�� �-�

59< - 5:)�41<6 G� H� F������ �� ?� ?� G ��� � J� �"�%� ����� �((�� -�:� .;<5; -

.;<1<�4156 %� �� ������ F� ����� �� �� ����� �� �� F������ ���!� E� %� �!��� !"� H �

�((�� :�� 58;: - 59=)�4116 G� H� F������ �� ?� ?� G ��� � ��%% �((�� 9-� )<. - )<;�4186 &� &� F �������� 3� (������ �&� ��*� �"�!���� �((�� �-� <:1 - 5)9�4196 G�$K� ���� 3� (������ &� &� F �������� ��*� ��!�� ��� �((�� �7� .19 -

.:=�41:6 �� ��� ���� ��� �� I� /���� �� /�� ��� 3� 0������� �� �� /���!��� (� � ����

F� ��� &���� ��%% �((�� 95� 1=9 - 1.9�41;6 �� %� �������� �&� ��*� ������!�%� �((�� ��� .8. - .:<�48=6 (� F� �� I� �� �� �� C� � ������� ��%% �(%�� F�� <9. - <;=�48.6 �� 0� �������� &� &� F �������� ���� �"�!���� !"� �((�� �5� .: - ).�48)6 �� �� /���� � K� H���� �&�� J� �"�!���� �((%� -�F� .:. -.::�48<6 �� C� /��� �� &� G� ��$/���� 3� H� J������� /�� �� � �((�� �55� ):1 - ):;�4856 I� �� ? ���� �� &� /� 0������� �"�!���� �"���3� �! � �("(� �F:� .51 -

.9;�4816 F� �� C����� ?� ?����� O� F� �������� J� �"�%� ����� �((�� -5�� <.9) - <.9:�4886 ?� H��� 0� I� /�� �� �"�!���" �3 �(("� ��� ):<8 - ):5<�4896 3� H� J������� �� /��!����� /� ������ �� C� /��� �� J� �"�%� ����� �((�� -57�

)8;18 - )8;8.�48:6 3� H� J������� �� /��!����� I� ������ �� C� /��� �� J� �"�%� ����� �((�� -57�

.;<:< - .;<;=�48;6 �� /��!����� /� ������ �� C� /��� �� �"�!���" �3 �(("� ��� 8:59 - 8:1<�49=6 3� H� J������� &� G� ��$/���� �� C� /��� �� �"�!���" �3 �((�� ��� 9=8; -

9=98�49.6 �� C� /��� �� �� �� F������ ��!�� �"�%� �(("� 9� .5< - .1=�49)6 �� �������!�� (� �� G������� F� C� /���7� J� ��%� �"�%� �(%%� �::� <1; - <9.�49<6 J� C����� �� F� % �������� F� C� /���7� J� ��%� �"�%� �(%"� �:�� 85; -81:�4956 I� (� ��������� �� F� �� H������ ?� H������ I� C� ���!��� E� &�� �((�� �57�

8). - 8):�4916 �� ����� ��� H� ?������! ��� �� *� �� ?������ � G� /������� &� /����7�� ?�

����������� E� &�� �((�� ���� .)8 - .<)�4986 H�$�� ����� 3� B� ����� G� �!��� � (�$P� H��� F� 0�$H� ����� /�$�� G���

E� &�� �((%� �:�� 9=< - 9=9�4996 �� F� H��������� I� (� ��� �� C� ����� (� �� /������ E� &�� �((�� ��:�

..9 - .)9�49:6 (� &��������� �� F� ����� ��� I� &� &�(��� �� �� C� /���� /�� �� �

�((�� ���� :9 - ;.�49;6 %� � �� �� ������� &� ?� ������ I� ?� ?� ����� �� %������� J� �"�%� �����

�((�� -�:� )=191 - )=1:<�4:=6 I� (� ��������� J� ��������� �� K��!���������� �� �������� 0� � ������

�� %������� I� I� ��������� K� /� ���� /�� �� � �(("� F75� <=< - <=:�4:.6 /� �� ����� (� C������ &� I� ����� ��� &� &� &�����!� J� F������� /� ?�

(������ &� (� F�������� �� ?� F���� ?� C� �������� �� 0� �������� E� &���(()� �F�� <8) -<81�

4:)6 �� /� &������ /� ?� � ��� !� F� 0�$H� ����� ���!� E� %� �!��� !"� H � �((��99� :5 - ::�

4:<6 ?� &� /� ��� %� �� /����7� E� &�� �((�� ���� <.: - <)5�4:56 �� /���������� ���$)"�"# !�� � ����� ��D '��� �&% "��&# ��"$

�!� � #�� "! �"���� F ���� �������� �(((� /� <$<�4:16 ?� �� (������ H� %������� C� G� /�������� �� &� (����� �� J� ���&�%� �((��

���� 1<<: -1<59�4:86 ?� �� ����� /� I� /�� �� &� ������ I� &� (����� I� G� �� ��$/���� 3� ��

� ������ J� ��%� �"�%� �((�� -�5� 55. -515�4:96 F� 0�$H� ����� �� H����� /� �� J� �((�� �� )88= - )888�4::6 3� F�������� �� F ����� ��%� 0�� 0�� � �((�� -�-� 5= - 5:�4:;6 %� �� H � �� &� ����!�� J� �"�%� ����� �((�� -�9� .;;81 - .;;9)�

Page 19: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

�� ������ �� �� !��"

�� ����������� ����� �� �� � ��

4;=6 %� �� H � �� &� ����!�� J� �"�%� ����� �((�� -�9� <.5< -<.5;�4;.6 /� 0� ������ F� � F����� �� � ��� G� &�F ����� I� ���!���� ��%� �"�%�

�(%%� -77� 1=. -1..�4;)6 K� K� ���������� �� �� (�!����� J� ��! ��"�%� �(((� �9�� <1;. - <1;<�4;<6 �� ?� /!��� &� �� �������� K� ?� H�������� J� �"�%� ����� �((�� -�9� 8;=< -

8;=:�4;56 J� F������� �� 0� �������� J� �"�%� ����� �(("� -5-� ...=< - ...=:�4;16 &� C������ �� � ��� I� ���!���� ���!� E� %� �!��� !"� H � �(()� 95�

9195 - 919:�4;86 /� ���� &� ?���������� 3� (������ &� F �������� /� K� �����!��� ���!�

E� %� �!��� !"� H � �(("� :F� .=1;5 - .=1;;�4;96 H� &� F����������� J� �"�%� ����� �((�� -�9� ..5.9 - ..5)1�4;:6 �� 3� & ����� H� &� F����������� C� (� ����������� �� ����������� &� &�

F �������� 3� (������ G� �� /��� �� ��%� ������!�%� �((�� F�� <); - <<9�4;;6 &� 0� ? �������� ?� ��������� ?� �� 0 ��� �� 0� �������� J� �"�%� ����� �(("�

-5-� .=8:1 - .=8;5�4.==6 � / ������� �� �� /���� � C� F �������� K� H���� I�$&� ?��������� J�

�"�%� ����� �((�� -5�� )58.9 - )58)5�4.=.6 &� G���2����� �� G����� �� I� F��7�� I� �� /� �� �� % ������� I� %� �������

E� &�� �((�� ��5� <5) - <55�4.=)6 �� % ������� �� U���� I� ������� �� F� H2�������� H� 0 ����� G� GT����

E� &�� �(%(� �F7� 55< - 55:�4.=<6 %� /����� ?� ��&���� E� &�� �((�� ���� <)< - <)5�4.=56 /� I� ( ���� �� ?� % ������� C� K� ������ �� I� ������� F� �� ������� I� ��

� ����� E� &�� �((�� ��F� 1): - 1<.�4.=16 %� /����� K� ������ � � &� � � ���� (� ���������� �� % ������� ?� ��&����

E� &�� �((�� ���� 855 - 858�4.=86 �� (� G����� /� �� ( ���� H�$�� G���� 3� & �!������ %� C��� ��� I� ������� ��

J����!�$N������� �� N������� I� %� ������� �� % ������� E� &�� �((������ 85. - 855�

4.=96 %� �� &����� (� &� ��� C������ /� J����� �� C����� ?� %����Q� /�� �� ��((�� ���� 55< - 559�

4.=:6 /� J�������� G� G������ %� �� &����� /� J����� ?� %����Q� �&�� J� �"�!�����(("� -F�� )88 - )9)�

4.=;6 I� I� & ��� � /� � � &� ������� !"�!� �(()� -�7� .9)< - .9)8�4..=6 /� ���!� �� G����� C� ?������ 0� G������ ?� (� ������ �� I� %� ������� J� ��%�

�"�%� �((�� --9� 5<< - 55.�4...6 &� I� ���� �����7� G� /� ������ �� (� ���������� ���!� E� %� �!��� !"� H �

�((�� :7� ;.<= - ;.<5�4..)6 I� I� ���2��� 0� & ������ F� I� �T��������� !"�!� �((�� -��� 98; - 99.�4..<6 I� �� /������ %� � &� /�������� (� F� ��� �$?��!����� /� 3������ �� H�

(� ��� �� �� I������� /� % ������� ��%% �((�� 5F� 199 - 1:5�4..56 (� &� ��� C������ ?� %����Q� %� �� &����� ?� %���� I� 0� ���� �� *� &��������

���&" 3 �((�� �� 5;. - 1==�4..16 %� � /�������� �� K� G���������� &� %� �������� (� F� ��� �$?��!�����

I� �� /������ G� 0�R� O� O���� (� �� (����� �� /� % ������� �� H� (� ���J� �.�� ���� �((�� �5:� 1<< - 15=�

4..86 F� ?���� 0� C�'������ I� �� O������� (� ���������� %� /����� I� ?� ������!� J��"�%� ����� �((�� -57� ).<.) - ).<.:�

4..96 0� & ������ F� I� �T��������� ��*� ���&�%� �((%� �9� .;. - )18�4..:6 F� ��� ���2��� J� ��%� �"�%� �((�� --�� 5:9 -5;5�4..;6 C� ��������� %� ?� ?�� � ��� �� 0� H ���� ���!� E� %� �!��� !"� H � �(%(�

9�� 19:8 - 19;=�4.)=6 H� /�� �� F� � � ���2��� �&�� J� �"�!���� �((�� -��� .<<< - .<5=�4.).6 &� �2������ F� I� �T��������� J� ���&�%� �((�� ��5� 1589 - 1599�4.))6 0� & ������ C� �� ������ ��� &� ( ��� F� I� �T��������� J� ���&�%�

�((�� ���� .918 - .98<�4.)<6 %� C��� ��� ��*� ���&�%� �(("� ��� 59 - .=;�4.)56 ?� %����Q� /� J�������� G� (�������! � /� J���� �� H&&�% �!�� ��3

�� �(�3D /��� ��! ��"� � �� "C��� @ G� G������ �� ?���������� ��� �����#� /�������� �� O �!� �(("� �� ..1 - .<8�

4.)16 F� C� /���7� �&��� ��"� �&! � �"�%� �((�� -� 8. - 89�4.)86 G� &� &R����� �� C����������� ?� %����Q� J� �"�%� ����� �((�� -�:� .5=<) -

.5=<9�4.)96 G� ����� G� 0�R� (� �� (����� �� O� O���� /�� �� � �((�� ��7� <<9 - <5.�4.):6 C� /�������� /� ���!��� ?� /����� J� �"�%� ����� �((�� -�:� )=518 -

)=58.�4.);6 G�$&� � ���7� �� �� (����� ������ H�$3� � �� &� ?����� � �� %���� �� �� ��

/����� ���� J� �((�� ��� .91) - .91;�4.<=6 (�$P� H��� �� C� H��� F� 0�$H� ����� J� �"�%� ����� �(((� -5F� .:<.= -

.:<.:�

4.<.6 &� I� ���� �����7� �� *������� (� &� ��� C������ %� /����� (� �������������!� E� %� �!��� !"� H � �((�� :�� .)9.8 - .)9)=�

4.<)6 &� I� ���� �����7� (� ���������� ���&" 3 �((�� �� 9 - .5�4.<<6 /� J����� %� �� &����� �� G����� /� G������ F� I���� G� �� �����R����� ?�

%����Q� J� �"�%� ����� �((�� -57� .:1.) - .:1.8�4.<56 &� �2������ /� /������ C� �� ������ ��� ?� *���� I� �������� F� I�

�T��������� J� ���&�%� �((�� ���� ).:8 - ).;1�4.<16 C� K� ������ �� H� H� ��� �� /������ �� I� � ������� C� &� %�������� F� ��

������� I� �� � ����� J� ���&�%� �((%� ��7� )989 -)99;�4.<86 �� H� ���� �� F����� ���� ?� %����Q� G� ?� F������ /� ����� �� (� ���� ���

E� � 0�� � �((�� ��� ).= -).<�4.<96 (� I� �2 �!���� &� �� /����� �� /���� ��� �� /� �������� I� H� /�� �������

�� �� ������ E� &�� �(%"� �-:� 1=8 - 1.)�4.<:6 %� (� I� F������� &� �� /����� (� I� �2 �!���� I� H� /�� ������� �� �� ������

E� &�� �(%(� �F-� 8;) - 8;8�4.<;6 I� �� F ���� �� ?� &������ I� G� (����������� �� �� ������ I� H� /�� �������

��� �" �&! � /&! � 0�� � �((�� �-� :9 - ;=�4.5=6 �� ?� &������ I� �� F ���� I� H� /�� ������� �� �� ������ ��%% �((�� 57�

.=<1 - .=5:�4.5.6 &� � ������ �� �� F� � G� I� /���� �� �� ������ ��� �" �&! � /&! � 0�� �

�((%� ��� ;9 -.=8�4.5)6 G� 0��!� *� ?S�7��!�� ��$F� ?��������� E� &�� �(()� �F9� )5: - )1.�4.5<6 G� 0��!� *� ?S�7��!�� /� /����� ���� F� I���� ��$F� ?��������� E� &��

�((�� ���� );= -);8�4.556 G� 0��!� *� ?S�7��!�� �� F�� ���� �� /������� /� /����� ���� K� F���� F�

I���� I� H� /�� ������� �� F� ?��������� ���!� E� %� �!��� !"� H � �((��:7� .)==1 - .)==;�

4.516 G� 0��!� *� ?S�7��!�� /� /����� ���� K� F���� G� /�������� F� I���� �� F�?��������� (� ������� ���&�%�#3 �((�� 9-� <<9 - <5)�

4.586 �� ?� &������ �&� ��*� ���&�%� �((�� ��� 1:9 - 8))�4.596 ��$F� ?��������� %� 0������ /� /����� ���� ���&�#�� "! �((�� F��

.9: - )):�4.5:6 �� �� ��������� �� K������! �� �� G� /�� ���� ��%% �"�%� �((�� �� )89 - )9<�4.5;6 /� J����� %� (��������� (� I� ������ �� F� ���!$/��!������ ?� %����Q� /��

�� � �(("� F��� <1; - 8<�4.1=6 �� �� /������� &� I� ���� �����7� /�� �� � �(("� F��� <1< -<1:�4.1.6 0� & ������ I� ? ����� F� I� �T��������� I� I� ���2��� J� �.�� ���� �((��

�5:� .8.< - .8)<�4.1)6 &� %� �������� �� H� (� ��� ���&" 3 �((�� �� 991 - 9:5�4.1<6 I� *� G ������ &� ( ��� I� I� ���2��� F� I� �T��������� 0� & ������ �&��

J� ���&�%� �((�� -�� .9)= - .9):�4.156 0� & ������ I� ? ����� I� �� � ����� F� �� ������� F� I� �T��������� I� I�

���2��� E� &�� �((�� ��5� 85: - 81.�4.116 ?� F� J����� ?� &� ���7� �� /� H���� I� H� /�� ������� �� ?��� &� I� ��

G������ 0� F� �� &� J�������� �� (� ��� �� J����!�7������� �� N����������!� E� %� �!��� !"� H � �((�� :�� .1<5 - .1<:�

4.186 I� �������� G� H� ? �!� �� H� F ������� J� �"�% ����� �((%� -5�� .:9<5 -.:95)�

4.196 (� (�7� � �� �������2�� ?� (����� � /������ ���&" 3 �(((� ��� )5. - )1.�4.1:6 %� � &� /�������� �� K� G���������� �� K� /����7�� �� �� ? ������� �� H�

(� ��� ���!� E� %� �!��� !"� H � �((�� :�� .<==5 - .<==:�4.1;6 /� ������� /� �������7������ I� ������� I� 0� ���� (� &� K�� C������ J�

���&�%� �(("� ��:� )<1= - )<19�4.8=6 /� I� ( ���� C� K� ������ �� �� I� � ������� �� �������� � /� ���!��� �� ��

/���� F� �� ������� I� �� � ����� E� &�� �((�� ��5� ).. - ).1�4.8.6 &� %� �������� %� � &� /�������� G� � ������� �� H� (� ��� !"�!�

�((�� -�-� )=1; - )=8<�4.8)6 &� ?� G�������� G� F�� �� �� /������ I� �� � ����� J� ���&�%� �((%� ����

1;89 - 1;99�4.8<6 I� I� ���2��� C� F �������� I� ? ����� &� F� ���Q� ?� *���� F� I� �T�����$

���� 0� & ������ �&�� J� ���&�%� �((�� -�� ...< - ..<8�4.856 ?� *���� C� �� ������ ��� &� �2������ 0� & ������ F� I� �T���������

�&�� J� ���&� �((�� -�� ).9= - ).98�4.816 (� &� ��� C������ �� ?��������� F� F��� � G� 0���������� I� /������ �� /�����

I� 0� ���� J� �.�� ���� �((�� �9-� .::< - .:;1�4.886 �� ������ I� ? ����� �� I� �� /�2��� 0� *����� ��� &� �� �� 0���!���� �� &�

G���� �� I� &� &������ I� I� ���2��� J� ���&�%� �((�� ��F� .)9< - .)9;�4.896 /� J����� �� G����� /� G������ G� �� �����R����� F� I���� ?� %����Q� ���!�

E� %� �!��� !"� H � �(("� :F� :;98 - :;:.�4.8:6 G� J��!�� G� �� �����R����� /� G������ F� I���� (� ������� J� �.�� ���� �((��

�9�� )=;9 -).=:�

Page 20: Affinity, Specificity, Diversity: A Challenge for the ABC Transporter TAP in Cellular Immunity

��� ��� ������ �� ���

����������� ����� �� �� � �� ��

4.8;6 /� J����� G� �� �����R����� F� I���� ?� %����Q� �&��� ���� �"!��)"�%����&�%� �(((� -F�� . - ).�

4.9=6 &� F� ���Q� ?� ��� ��� K��!� G� /��������� H� K������ ?� H��!���� F� I��T��������� I�$*� G ������ 0� & ������ I� I� ���2��� �&�� J� ���&�%��(("� -5� :;: - ;=5�

4.9.6 H� ������� ?� %����Q� J� ��%� �"�%� �(((� -:F� .)=< - .).<�4.9)6 /� J����� ?� %����Q �� 3���"&� " ���&�%�#3� 2�%� 2 "C��� @ &� &� C����

�� ������ �� �� (����� J� ���#� /�������� �� O �!� �(("� ��� .11 -.85�4.9<6 �� C� /��� �� &� G� ������� 3� H� J������� J� �"����#� �"����)�� �((�� -5�

<. -<8�4.956 0� I� /�� �� J� �"����#� �"����)�� �((�� -5� .1 - ))�4.916 (� �� ? ���� H� O� ���� &� &� � ������ 0� 0���7� J� �"����#� �"����)�� �((��

-9� 15. - 111�4.986 ?� ��������� F� ��������� �� ?� 0����� �� 0� �������� �"�!�"�� �"���3� �! �

�(("� ��-9� .=; -.)5�4.996 �� C� ����� �� H�� G� F������ O� ����� C� F������ &� ?��2������� J� �"����#�

�"����)�� �(("� -:� 581 - 59<�4.9:6 �� O���� %� I� ��������� J� ���&�%� �((�� ���� <::; - <:;8�4.9;6 �� ����� �� (� ��� ���!� E� %� �!��� !"� H � �((�� :-� <5. - <5<�4.:=6 �� &� ������ �� 0� �� N��!��� %� �� /����7� !"�!� �("(� -7F� <91 -<:=�4.:.6 (� ��� C������ J� �"�%� ����� �(((� -5F� .58<) - .58<:�4.:)6 /� F ������� ?� %����Q� �(((� ���������� ��������4.:<6 �� H� (� ��� !"�!� �((%� -97� )5: -)1<�4.:56 ?� N������� F� C������� (� &�������� /� J����� ?� %����Q� /� H�7��� ��

������������� �%��� �(("� :7� )<;= - )<;9�4.:16 3� �� O �!� �� ? �� �� �� �������� /� ?� ?������� 0� H� F����� �� ��

I �� �� ��%% �((�� 55� 1)1 - 1<1�4.:86 G� 0�R� G� ��� �� �2������� (� /����Q� (� &� ��� C������ ?� %����Q� (� ��

(����� �� O� O���� E� &�� �((�� �5�� 5.1 - 5.:�4.:96 �� ����� (� I�� ���� 3� O �!� F� ?���� I� ������!� I� O������� �� (� ��� ��

I �� �� E� &�� �((�� �5�� 5.. - .1�4.::6 G� ��� %� �� &����� /� J����� (� /����Q� �� �2������� O� O���� (� ��

(����� �� G� 0�R� ?� %����Q� ���� J� �((�� ��� <)59 - <)11�

4.:;6 ?� % ��7��� �� �� ����� (� I�� ���� 3� O �!� (� ��� C������ �� H� (� ��� �� ���������� �� �� I �� �� ���� J� �((�� ��� <)18 -<)88�

4.;=6 �� �������� H� ������� /� J����� ?� %����Q� �"�!���" �3 �(("� ��� 58;5 -59==�

4.;.6 H� G� %���� �"�!���� �"���3� �! � �((�� �75�� .)< - .5:�4.;)6 ?� /���7��� �"���%3��� �((�� �5� 1 - .8�4.;<6 H� ������� �� G����� /� J����� F� I���� ?� %����Q � J� ��%� �"�%� �(("� -5-�

5:5 - 5;)�4.;56 �� F�� ��� �� ����� �� �� �������� �� � ���� �� ?��� ���� ?� 0� � !� I�

�������� �� I� &�F� �� �� H� (� ��� J� �.�� ���� �(("� �9�� .181 - .19)�4.;16 K� F� H�������� &� I� ���� �����7� J� �"�%� ����� �((%� -5�� .9<:8 - .9<;=�4.;86 ?� (�T����� H� ������� &� N���!�������� �� /����� %� �� � ��!� ?� %����Q �

�"�!���" �3 �(((� �9� .<8;) - .<8;:�4.;96 �� ������� I� *� G ������ %� 0� �� �� &������� C� F ����� F� I�

�T��������� J� �� G �7�� ��!�� 0� & ������ ���&" 3 �(("� �� 8)< -8<)�

4.;:6 3� �� O �!� ����� �"�%� �((�� �� <<. - <<1�4.;;6 %� ?� I ���� H� G� ���� �� H� /��� I� /� /������ ?� &� /��������� �� C�

��������� J� 2"��%� �((�� �:� 5:<= - 5:5.�4)==6 G� ��� �� F������ �� F�� ��� %� ?� I ���� C� I� �� I� �����7� �� H� (� ���

(� �� (����� �� O� O���� G� 0�R� ���&" 3 �(("� �� 8.< - 8).�4)=.6 (� I� H����� I� %� G��������� F� �� F� ���!��� �� (� ���������� ���!� E� %�

�!��� !"� H � �(("� :F� 8;=5 - 8;=;�4)=)6 �� F� �������� /� G����� ��%% �(%�� F�� ;:9 - ;;9�4)=<6 &� ������� �� /� (��� � %� ���� �� (� �� (����� �� ��%% �(%�� F�� ).1 - )))�4)=56 C� &� �������� I� ?� ������!� I� �� O������� 0� &� �� ��!�� J� ���&�%� �(((�

��-� 1=5; - 1=1)�4)=16 I� �� % ��� �� �� F� �������� %� I� F��� �� E&!%�"! �!"� ��� �((�� --�

589< - 58:=�4)=86 �� ?� &������ �� � F��� �7�� �� �� ������ ��%% �((�� 5�� 8;< - 9=:�

?�������@ �������� )<� .;;; 4�.;6