Adyuvancia en melanoma: nueva evidencia de …...2019/04/01 · Adyuvancia en melanoma: nueva...
45
Adyuvancia en melanoma: nueva evidencia de tratamiento con terapia dirigida en pacientes con melanoma estadio III y mutación V600 BRAF Dr. Pablo Cerezuela Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca Ciudad de Murcia. Cartagena
Transcript of Adyuvancia en melanoma: nueva evidencia de …...2019/04/01 · Adyuvancia en melanoma: nueva...
Adyuvancia en melanoma: nueva evidencia de tratamiento con terapia dirigida en pacientes con melanoma estadio III y
mutación V600 BRAF
Dr. Pablo CerezuelaHospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
Ciudad de Murcia. Cartagena
Conflicto de intereses: Recibidos honorarios por charlas, desplazamientos y
asistencia a congresos por Roche, Novartis y MSD.
Enf heterogénea
A quién beneficia el tratamiento adyuvante?
Enf heterogéneaEficacia
A quién beneficia el tratamiento adyuvante?
Sobretratamiento. Sin biomarcadores
Enf heterogéneaEficacia
A quién beneficia el tratamiento adyuvante?
Sobretratamiento. Sin biomarcadores
Enf heterogénea
Tiempo de tratamiento
Eficacia
A quién beneficia el tratamiento adyuvante?
Sobretratamiento. Sin biomarcadores
Enf heterogénea
Toxicidad
Tiempo de tratamiento
Eficacia
A quién beneficia el tratamiento adyuvante?
Sobretratamiento. Sin biomarcadores
Enf heterogénea
Seguimiento corto Tiempo de tratamiento
Eficacia
Toxicidad
A quién beneficia el tratamiento adyuvante?
TNM 7ªTNM 8ª
EVOLUCIÓN DE LA ADYUVANCIA
1996
InterferonKirkwood
1996
InterferonKirkwood
2015
IpililumabEggermont
EVOLUCIÓN DE LA ADYUVANCIA
1996
InterferonKirkwood
2015
IpililumabEggermont
2017
NivolumabCheckMate 238Weber
EVOLUCIÓN DE LA ADYUVANCIA
1996
InterferonKirkwood
2015
IpililumabEggermont
2017
NivolumabCheckMate 238Weber
Dabra/TraneCOMBI-ADLong
EVOLUCIÓN DE LA ADYUVANCIA
1996
InterferonKirkwood
2015
IpililumabEggermont
2017
NivolumabCheckMate 238Weber
Dabra/TrameCOMBI-ADLong
2018
PembrolizumabKeyNote 054Eggermot
EVOLUCIÓN DE LA ADYUVANCIA
Cohorte 2: Estadios III C (n=184). Objetivo: SVLR
Vemurafenib(n=93)
Placebo (n=91)
Eventos, n(%) 52 (56) 53 (58)
Mediana de SVLR, meses(IC 95%)
23,1(18.6-26.5)
15,4(11,1-35,9)
HR (IC 95%) 0,80 (0,54-1,18)
Log-rank P-value p=0,2598
Cohorte 1: Estadios II C, III A y III B (n=314). Objetivo: SVLR
Vemurafenib(n=157)
Placebo (n=157)
Eventos, n(%) 45 (29) 72 (46)
Mediana de SVLR, meses(IC 95%)
NA 36,9(21,4-NA)
HR (IC 95%) 0,54 (0,37-0,78)
Log-rank P-value p=0,0010
No debe considerarse significativo puesto que el objetivo primario no se alcanza en la cohorte 2.
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64
Months Since Randomization
Rel
apse
-Fre
e Su
rviv
al, %
438 405 381 354 324 281 262 249 236 227 183 148 92 47 13 2 0432 322 263 219 198 178 168 164 157 147 128 107 63 27 4 1 0
1-year, 88% (95% CI, 85%-91%)
1-year, 56% (95% CI, 51%-61%)
2-year, 67% (95% CI, 62%-72%) 3-year, 59%
(95% CI, 55%-64%)
3-year, 40% (95% CI, 35%-45%)
4-year, 54% (95% CI, 49%-59%)
4-year, 38% (95% CI, 34%-44%)
2-year, 44% (95% CI, 40%-49%)
HR 0.49 (95% CI, 0.40-0.59)
SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECAÍDA
SUPERVIVENCIA LIBRE DE RECAÍDA POR SUBGRUPOS
7ª IIIA
7ª IIIB
8ª IIIA
8ª IIIB
SVLR SEGÚN ESTADIO EN 7ª Y 8º EDICIÓN DE LA AJCC
7ª IIIC
7ª IIIB y C
8ª IIIC
8ª IIID
SVLR SEGÚN ESTADIO EN 7ª Y 8º EDICIÓN DE LA AJCC
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64
Months Since Randomization
Dis
tan
t M
etas
tasi
s–Fr
ee S
urv
ival
, %
438 407 381 352 327 285 265 252 238 229 185 150 92 47 13 2 0432 330 265 221 201 179 169 165 159 149 130 108 64 28 4 1 0
1-year, 91% (95% CI, 88%-94%)
1-year, 70% (95% CI, 66%-75%)
2-year, 77% (95% CI, 73%-82%) 3-year, 71%
(95% CI, 67%-76%)
3-year, 57% (95% CI, 52%-62%)
4-year, 67% (95% CI, 62%-72%)
4-year, 56% (95% CI, 51%-62%)
2-year, 60% (95% CI, 55%-66%)
HR 0.53 (95% CI, 0.42-0.67)
SUPERVIVENCIA LIBRE DE METÁSTASIS A DISTANCIA
SUPERVIVENCIA GLOBAL
El nº de eventos necesarios para el análisis interinoprogramado de SG a 4 años no se ha alcanzado.
Months Since Randomization
Re
lap
se-F
ree
Surv
ival
, %
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
00 12 24 30 42 546 18 36 48 60
Estimated cure ratesa
54% (95% CI, 49%-59%)37% (95% CI, 32%-42%)
Cure-rate model for RFSDabrafenib + trametinibPlacebo
Kaplan-Meier curves for RFSDabrafenib + trametinibPlacebo
438 391 354 298 262 242 227 161 92 34 2432 280 219 185 168 158 147 112 63 18 1
17%
difference
Resultados del modelo de proporción de curación (Weibull mixture cure-rate model)
Se estima que una proporción mayor de pacientes esté libre de recaída a largo plazo con dabra/trame
Actualización de las recaídasMediana de seguimiento (D + T) – 44 Meses; seguiiento mínimo– 40 Meses
Primary AnalysisData Cutoff: June 30, 2017
Updated AnalysisData Cutoff: April 30, 2018
First Relapse Event, n (%)D + T
(n = 438)Placebo (n = 432)
D + T(n = 438)
Placebo (n = 432)
Relapsed 163 (37) 247 (57) 174 (40) 253 (59)Local/regional relapse
onlya 54 (33) 107 (43) 56 (32) 110 (43)
Distant relapse onlya 96 (59) 126 (51) 102 (59) 130 (51)Concurrent local and distant relapsea 7 (4) 7 (3) 9 (5) 6 (2)
New primary melanomaa,b 7 (4) 8 (3) 9 (5) 8 (3)
Died (event)c 3 (< 1) 1 (< 1) 3 (< 1) 1 (< 1)a Percentage based on the number of patients with relapse. b At the primary analysis, 1 patient in each arm had disease relapse and new primary melanoma observed on the same day. At the updated cutoff, 2 patients in the dabrafenib + trametinib arm and 1 patient in the placebo arm had both disease relapse and new primary melanoma observed on the same day. c Includes only patients who died before any observation of relapse or new primary melanoma event.
GV LONG ESMO 2018
Primer evento en la evolución
V Atkinson ESMO 2018
Eventos en la evolución
V Atkinson ESMO 2018
Análisis no tuvo la potencia para evaluar las interacciones entre tratamiento y ambos factores (BCT o ACT/Alto IFN-γ pueden estar asociados con una mayor SVLR que una ACT/Bajo IFN-γ)
Las alteraciones genéticas en la vía MAP-K no se asociaron con la respuesta al tratamiento
Las firmas de expresión inmune (IFN-γ) fueron pronósticas de SVLR
Se realizó un análisis exploratorio del valor predictivo de la combinación de la carga tumoral mutacional (CTM) y las firmas de expresión inmune (IFN-γ)
BÚSQUEDA DE BIOMARCADORES
ADYUVANCIA EN MELANOMA
Estadio I-IIA Estadio IIB-IIC Estadio IIIA Estadio IIIB-C Estadio IV resecados
Seguimiento SeguimientoIFN en ulceradosEnsayo clínico MK716
Dabra/Trame *Pembrolizumab(ambos >1 mm)
Dabra/Trame*PembrolizumabNivolumab
Nivolumab
*BRAF mutado
CONCLUSIONES
En pacientes en estadios III (>1 mm) BRAF mutados un año de tratamiento adyuvante con dabra/trame consigue
SVLR a 4 años: 54 vs 38% HR: 0,49SVLMD a 4 años: 67 vs 56% HR: 0,53SG a 3 años: 86 vs 77% HR: 0,57
Con una toxicidad aceptable
G3-4: 41% (31% SMR 2017)Suspensión: 26%
REFLEXIONES PRÁCTICAS-1
Selección de pacientes. Sin biomarcadores
Seguimiento escaso ¿Cuánto precisamos? ¿Nos conformamos con su retraso?
Manejo de la toxicidad
Opciones a la recaída ¿Qué tratamiento?
¿Adyuvancia precoz o tardía?
REFLEXIONES PRÁCTICAS-1
¿Es la SVLR un objetivo subrogado de SG?
REFLEXIONES PRÁCTICAS-1
¿Es la SVLR un objetivo subrogado de SG?
¿Qué pasa con los estadios IIB-IIC?
Necesidad de datos de vida real
La pregunta del millón ¿Anti-PD1 o Terapia diana?
Estudios con mayor tiempo deseguimientoLargos supervivientes conesacasa carga tumoralToxicidad limitada en el tiempo
REFLEXIONES PRÁCTICAS-1
¿Es la SVLR un objetivo subrogado de SG?
¿Qué pasa con los estadios IIB-IIC?
Necesidad de datos de vida real
La pregunta del millón ¿Anti-PD1 o Terapia diana?
¿Linfadenectomías?
¿Dónde queda la radioterapia?
Mujer de 34 años. Lesión escapular izquierda en Septiembre de 2016. Exéresis en octubre 2016.AP: melanoma de extensión superficial que infiltra la dermis superficial con un índice de Breslow de 1.1 mm, no ulcerado, no satelitosis. Bordes libres de tumor. Nivel III de Clark. <1mitosis por mm2. pT2a (1.01-2 mm de espesor sin ulceración).Ampliación y BSGC (nov 2016) axilar izquierda: 1 ganglio libre de afectación. Seguimientos: normal hasta febrero’19: recidiva ganglionar axilar izquierdaEstudio mutacional: BRAF mutado.TC cerebro-TAP: sin evidencia de enfermedad.LDH: normal. ECOG: 0.EF: AnodinaTratamiento: Linfadenectomía
Pregunta: ¿En el caso de decidir tratar usted a esta paciente con un régimen adyuvante, qué fármaco usaría?
Respuestas:
1.- Pembrolizumab
2.- Nivolumab
3.- Dabrafenib/trametinib
4.- Cualquiera de los anteriores
Dabrafenib/trametinib
Nivolumab
Pembrolizumab
