ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. …...versie van het advies uitgebracht. 2 Brief van dhr. X....

Hoge Gezondheidsraad www.hgr-css.be

− 1 −

ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. 8751

Verkorten van uitstelperiodes voor bloeddonatie na

pathogeenreductie tegen het West-Nijl- en Chikungunyavirus op bloedplaatjesconcentraten

Inquiry on shortening the deferral periods for blood donation

following the implementation of pathogen reduction technology on platelet concentrates: chikungunya and West Nile virus

Versie gevalideerd op het College van september 20151

INLEIDING EN VRAAGSTELLING

De Hoge Gezondheidsraad (HGR) heeft op 8 oktober 2010 een adviesaanvraag ontvangen van de administrateur-generaal van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten2 over de mogelijkheid om de uitstelperiode voor bloeddonatie in te korten naar aanleiding van pathogeenreductie in bloedplaatjesconcentraten tegen het West-Nijl- en Chikungunyavirus. De HGR werd in het verleden al om advies verzocht over het nut van pathogeenreductietechnieken (PRT; Pathogen Reduction Technology) voor het inactiveren van verscheidene pathogenen in vers bevroren plasma of bloedplaatjesconcentraten. De HGR heeft toen vastgesteld dat er een aantal gegevens waren (cf. Caridian, 2010; Cerus, 2010) die de doeltreffendheid van deze technieken konden bevestigen op het vlak van het verlagen van de risico's op besmetting met het West-Nijlvirus (WNV) en het Chikungunyavirus (CHIKV) van plasma en bloedplaatjes. In België worden bloedplaatjesconcentraten bij hun bereiding onderworpen aan processen van pathogeenreductie. De pathogeenreductiemethoden zouden dermate doeltreffend kunnen blijken tegen deze virussen, zodat een uitstelperiode voor bloeddonatie niet noodzakelijk is of kan worden ingekort. Op dit ogenblik wordt in België elke reiziger die terugkeert van een verblijf buiten de Europese Unie of vanuit bepaalde buurlanden (met name het Middellandse Zeegebied) gedurende 28 dagen uitgesloten van bloeddonatie (HGR, 2007). Er geldt eveneens een uitsluitingsperiode van meerdere weken na een verblijf in Europese landen of buurlanden waar er besmettingsgevaar voor WNV of CHIKV is (ECDC, 2007; ECDC, 2010; Gould et al., 2010). In België werd er in 2007 een periode van 21 dagen toegepast voor de Chikungunya epidemie in Noord-Italië en 28 dagen

1 De Raad behoudt zich het recht voor om in dit document op elk moment kleine typografische verbeteringen aan te brengen. Verbeteringen die de betekenis wijzigen, worden echter automatisch in een erratum opgenomen. In dergelijk geval wordt een nieuwe versie van het advies uitgebracht. 2 Brief van dhr. X. De Cuyper, Administrateur-generaal van het Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten (ref. FAGG/LM/112626) van 06/10/10 aan de heer J. Nève, Voorzitter van de HGR.


− 2 −

voor de West-Nijlkoorts epidemie sinds 2010 in Griekenland, Hongarije, Roemenië en Noord-Italië (HGR, 2007; FAGG, 2010). Het aantal symptomatische reizigers die in België zijn opgespoord na hun terugkeer uit een aangetaste zone evolueert parallel met de chronologie van de uitbraken die in de literatuur beschreven zijn (Van den Bossche et al., 2015; Fig. 5). Recentelijk werd in de Europese Richtlijn 2014/110/EU bepaald dat een tijdelijke uitsluiting niet nodig is voor het WNV als er een nucleïnezuuramplificatietest op de donatie is uitgevoerd waarvan het resultaat negatief was. Deze richtlijn werd onlangs in de Belgische wetgeving omgezet (Koninklijk Besluit van 2 juli 2015). Op dit ogenblik wordt er geen enkele genoomscreening (NAT) naar het WNV of CHIKV uitgevoerd op bloeddonaties die in België zijn afgenomen. Een uitgebreide analyse van de financiële gevolgen moet nog uitgevoerd worden. Indien er geen test beschikbaar is mogen volgens het EDQM (2013) de reizigers met een klinische ziekte van WNV pas 120 dagen na het verdwijnen van de symptomen voor bloeddonatie aanvaard worden. In Europa zijn de uitstelperiodes voor WNV niet van toepassing wanneer het bloed uitsluitend voor plasma bestemd voor fractionering wordt gebruikt. ADVIES De pathogeenreductiemethoden vormen in functie van de virusstam een bijkomende beveiliging van de bloedplaatjesconcentraten. Om een kortere uitstelperiode voor bloeddonatie te kunnen hanteren en na beoordeling van alle beschikbare gegevens, pleit de HGR voor een volledige verwijdering van de infectieuze lading met een bijkomende veiligheidsmarge van 3 log. De viremie na besmetting met WNV en CHIKV wordt in twee periodes opgedeeld; de virale lading stijgt immers abrupt kort na de infectie (viremiefase) om vervolgens snel te dalen naar niveaus die in het plasma niet opspoorbaar zijn met genoomscreening. Deze daling verloopt evenredig met de toename van neutraliserende antistoffen. Indien het is aangetoond dat er geen enkel infectieus virus blijft bestaan op het einde van de opslag van bloedplaatjes mag de uitstelperiode voor bloeddonatie ingekort worden afhankelijk van de doeltreffendheid van de methodes en volgens de volgende beperkingen:

a) Indien andere bloedcomponenten worden afgenomen tijdens de bereiding van bloedplaatjesconcentraten, waarschuwt de HGR dat de uitstelperiodes moeten worden ingekort volgens de laagste reductiewaarde. b) De PRT-methodes moeten bovendien een eventueel ander pathogeen doeltreffend reduceren waarvoor een uitstelperiode is ingesteld en die mogelijk bij de donor aanwezig is door co-infectie; c) Indien een reductiecapaciteit van ten minste 3,7 log10 van de infectieuze lading∆ kan worden gevalideerd, mag de uitstelperiode ingekort worden tot na de viremiefase, die voor de WNV-stammen 11 dagen bedraagt en voor de CHIKV-stammen 20 dagen; d) Een uitstelperiode is niet meer nodig bij een doeltreffendheid van ten minste 6,5 log10 van de infectieuze lading∆ voor WNV-stammen en ten minste 10,7 log10 voor CHIKV-stammen.

∆ uitgedrukt in TCID50 /mL plasma rekening houdend met een veiligheidsmarge van 3 log


− 3 −

Sleutelwoorden en MeSH terms 3 MeSH Keywords Sleutelwoorden Mots clés Schlüsselwörter West Nile virus West Nile virus,

WNV West-Nijlvirus, WNV Virus du Nil

occidental, WNV West Nile-Virus, WNV

Chikungunya virus

Chikungunya virus, CHIKV

Chikungunya virus, CHIKV

Virus Chikungunya, CHIKV

Chikungunya-Virus, CHIKV

safety pathogen reduction, PRT

pathogeenreductie, PRT

réduction des pathogènes, PRT

Pathogenreduktion, PRT

platelets platelets bloedplaatjes plaquettes sanguines

Thrombozyten

blood donation blood donation bloedgeven don de sang Blutspende – deferral period uitsluitingsperiode période d’exclusion Ausschlussperiode

MeSH (Medical Subject Headings) is the controlled vocabulary thesaurus used for indexing articles for PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/mesh METHODOLOGIE Na analyse van de vraag hebben de voorzitster van het domein “Bloed en bloedderivaten” en de werkgroep de nodige expertises bepaald. Op basis hiervan werd de bestaande kennis van de werkgroep in klinische transfusie en celbiologie aangevuld met deskundigheden in de virologie. De experten van de werkgroep hebben een algemene belangenverklaring en een ad-hocverklaring ingevuld en de Commissie voor Deontologie heeft het potentieel risico op belangenconflicten beoordeeld. Het advies berust zowel op een overzicht van de wetenschappelijke literatuur en rapporten van internationale organisaties die in deze materie bevoegd zijn, alsook op het oordeel van de experten. Na goedkeuring van het advies door de werkgroep werd het advies tenslotte gevalideerd door het College.

UITWERKING EN ARGUMENTATIE

Gebruikte afkortingen: CHIKV = Chikungunya virus; gEq = genome equivalents; IgG = immunoglobulines G; IgM = immunoglobulines M; log10 = logarithme en base 10; NAT = nucleic acid testing; PCR = polymerase chain reaction; PFU = plaque forming units; PRT= pathogen reduction technology; RNA = ribonucleic acid, ribonucleïnezuur; RT-PCR = reverse transcription polymerase chain reaction; TCID50 = 50 % median tissue culture infectivity dose; WNV = West Nile virus. 1. De opportuniteit van pathogeenreductie De term pathogeenreductietechniek is de term die wordt verkozen voor het vervolg van de argumentatie boven de term pathogeeninactivatietechniek, omdat het niet noodzakelijk om een volledige inactivatie gaat, maar wel om een reductie van de besmetting van een bloedcomponent.

3 Le Conseil tient à préciser que les termes MeSH et mots-clés sont utilisés à des fins de référencement et de définition aisés du scope de l'avis.


− 4 −

In 2008 besloot de HGR (HGR, 2008) dat “de gevalideerde en veilige methodes voor pathogeenreductie van bloedplaatjesconcentraten efficiënte technieken zijn die als voordeel bieden de overdrachtsrisico’s van infectieuze agentia zoals virussen met enveloppe, (grampositieve en gramnegatieve) bacteriën en protozoa, doch niet prionen te reduceren”. Het nut van PRT-methodes hangt af van parameters die aan de ontvangers gerelateerd zijn, zoals bijvoorbeeld de ernst van de klinische ziekte na transfusie (bv. Pealer et al., 2002 voor WNV) en aan de minimumlading die als besmettelijk beschouwd wordt (Goodrich et al., 2010; Petersen & Busch, 2010). In deze context mag men niet uit het oog verliezen dat de patiënten die bloedplaatjes ontvangen over het algemeen gevoelig zijn voor infecties: ongeveer 70 % van hen zijn immuungecompromitteerd en bijgevolg dus vatbaarder. Ondanks deze context is er tot op heden geen enkele (ernstige) posttransfusionele klinische ziekte vastgesteld na overdracht van CHIKV (Petersen & Epstein, 2014). De minimale infectieuze lading na transfusie van een bloedcomponent is vaak niet precies gekend. Een recente studie over de virusstam van het WNV dat in Noord-Amerika circuleert (Kelly et al., 2013) toont echter aan dat het virus zich onder de detectielimiet van een individuele genoomamplificatie (NAT) kan bevinden. In deze omstandigheden betekent een gepaste reductie van pathogenen de inactivatie van dergelijke residuele concentraties in bloedcomponenten. Om eventuele uitsluitingsperiodes, opgelegd tijdens WNV- of CHIKV-epidemieën, te verkorten of op te heffen moet er rekening worden gehouden met de (maximale) virale lading die door een PRT-behandeling gereduceerd kan worden. Bij gebrek aan een pathogeenspecifieke screening, stijgt de geschiktheid van een PRT immers met het aantal asymptomatisch besmette donoren en met de (maximale) viremieduur bij deze donoren (zie Figuur 1). De relevantie van een PRT om de uitstelperiodes met betrekking tot een specifiek virus in te korten is daarentegen duidelijk beperkt wanneer er geen equivalente reductie mogelijk is voor een van de andere componenten die worden afgenomen bij dezelfde donor. Het dient opgemerkt te worden dat er op dit ogenblik geen enkele gevalideerde PRT-methode voor erytrocytenconcentraten bestaat. De relevantie van een PRT daalt ook wanneer de methode niet doeltreffend een ander pathogeen kan reduceren die bij de donor door co-infectie aanwezig is (bv. Myers & Carey, 1967; Gould et al., 2008; Caron et al., 2012; Baba et al., 2013; Reusken et al., 2013). De opportuniteit om de uitstelperiodes voor bloeddonatie in te korten naar aanleiding van pathogeenreductie in bloedplaatjesconcentraten tegen de WNV en CHIKV-virussen hangt zowel af van de virusgebonden parameters als van de reductiecapaciteit van de methodes. Bij de beoordeling moet er rekening worden gehouden met de virale lading die door een PRT-behandeling gereduceerd kan worden, maar ook met de (maximale) viremieduur bij donoren, het aandeel asymptomatisch besmette donoren, de minimale infectieuze lading, de ernst van de klinische ziekte na transfusie, de mogelijkheid om een gelijkwaardige reductie te verkrijgen voor één van de andere bloedcomponenten die bij dezelfde donor zijn afgenomen of voor een ander pathogeen dat bij de donor door co-infectie aanwezig is.


− 5 −

2. De capaciteit van pathogeenreductie en de virale lading Het aanvoeren van bewijzen voor de doeltreffendheid bij het voorkomen van ziekteoverdracht is misschien niet mogelijk in een klinisch kader, wegens het grote aantal gegevens die nodig zijn voor dit type onderzoek. Daarom werd de doeltreffendheid van PRT gemeten door middel van logaritmische reductie van de besmetting van bloedcomponenten (Epstein & Vostal, 2003). Dit wordt als geschikt beoordeeld voor virussen die in plasma aanwezig zijn, omdat de niet-geïnactiveerde virusdeeltjes zich niet meer kunnen vermenigvuldigen na de behandeling. De capaciteit van pathogeenreductie hangt af van het type virus (al dan niet met enveloppe) en van de specifieke methode die wordt toegepast (zie Figuur 1). Bij talrijke PRT-technieken die ontwikkeld zijn om bloedplaatjes te behandelen (bv. Irsch & Lin, 2011; Marschner & Goodrich, 2011; Seltsam & Müller, 2011), zijn de reductiewaarden doorgaans hoger voor virussen met enveloppe dan voor verscheidene virussen zonder enveloppe (HGR, 2008). Aangezien WNV en CHIKV virussen met enveloppe zijn, is de gevoeligheid voor behandelingen relatief goed. De weerstand tegen fysisch-chemische behandelingen is ook zwak tot gemiddeld voor virussen met enveloppe met enkelstrengs RNA zoals WNV en CHIKV (Farshid, 2002). Figuur 1. Vergelijking van de doeltreffendheid van twee PRT-methoden tegen een hypothetisch

virus, de ene methode met een reductiewaarde van 3 log/mL, de andere met een waarde van 5 log/mL (aangepast volgens Goodrich et al., 2010). Het schema toont de evolutie van de viremie bij een besmette persoon, de bovengrenzen van doeltreffendheid en de periodes van ondoeltreffendheid naargelang de virale lading.

De doeltreffendheid van PRT-methodes varieert ook volgens de virussoort, de stam4 of het virale genotype (Farshid, 2002; Shimasaki et al., 2009; Farcet et al., 2012) en volgens de virale lading in de te behandelen component (HGR, 2008).

4 Voor een virusstam kunnen de virusdeeltjes zich bovendien verschillend gedragen volgens de cellen die de virionen verspreiden (Rey, 2013).


− 6 −

Er is echter een intrinsieke moeilijkheid om een absoluut aantal van kopieën van het virusgenoom te bepalen, in het bijzonder in de context van detectiemethodes die qua dosering verschillende technologieplatforms omvatten die verschillende analytische gevoeligheden kunnen hebben (Añez et al., 2015). De gemeten virale ladingen bakenen dus de gemiddeldes van detecteerbare eenheden af. Wanneer de virale lading wordt uitgedrukt in aantal deeltjes per volume, geeft ze niet de hoeveelheid virussen weer die werkelijk besmettelijk zijn, want er zijn virusdeeltjes die niet kunnen repliceren (Odelola & Oduye, 1977). De verhouding van het aantal detecteerbare genoomequivalenten (gEq) tegenover de infectieuze virusgehaltes (TCID50/mL of PFU5) kan door het onderzoek in real time RT-PCR geraamd worden, maar de concordantie hangt af van de bijzondere RNA-sequenties die in real time amplificatieproeven gebruikt worden (Yap et al. 2010). Voor CHIKV werd de concordantie van het resultaat van een dergelijke real time RT-PCR analyse met een kwantificering op basis van de vorming van virale plaatjes berekend op 92 % (Ho et al., 2010). Het moet benadrukt worden dat viruswaarden bepaald met TCID50 niet het equivalent zijn van waarden die met de PFU-methode verkregen worden, zelfs niet voor een identieke virusstam en cellijn. In werkelijkheid zijn de twee laboratoriumproeven verschillend qua opzet en is de infectiviteit van het virus heel gevoelig voor factoren zoals celleeftijd, celkweekmedium, enz. Aangezien de envelopeiwitten van het WNV minder sterk verankerd zijn op het nucleocapside dan bij het CHIKV, is het WNV fragieler dan CHIKV en is de verhouding gEq/TCID50 bijgevolg hoger. De gevoeligheid voor PRT-methodes varieert volgens de virussoort, de stam of het virale genotype. De doeltreffendheid qua reductie kan schommelen naargelang de evolutie van de virale lading bij een besmette persoon.

3. De evolutie van de viremie voor het West-Nijlvirus Het WNV behoort tot de familie van Flaviviridae die ook andere virussen omvat zoals Dengue, gele koorts en Japanse encefalitis. De overdracht naar de mens gebeurt via muggenbeten. Aanvankelijk beschouwde men het WNV als ongevaarlijk voor de mens, maar doorheen de tijd worden steeds meer pathogene viruslijnen beschreven (zie punt 6). Ongeveer 80 % van de besmette personen vertoont nooit duidelijke symptomen, maar een West-Nijlkoorts treedt op in ongeveer 20 % van de gevallen (Campbell et al., 2002; Petersen et al., 2010). Bij een klein aantal besmette personen — ongeveer 1 op 150 — kent de ziekte een ernstig verloop met symptomen ter hoogte van het centrale zenuwstelsel (encefalitis) en met zelfs de dood tot gevolg (Petersen et al., 2013). De frequentie van de ernstige vormen en een slechte levensprognose staan in verband met de leeftijd (> 65 jaar) en de toestand van het immuunsysteem van de patiënt (Weiss et al., 2001; Jean et al., 2005). Patiënten met een hoge bloeddruk of diabetes lijken ook ernstigere symptomen te ontwikkelen (Samuel & Diamond, 2006). Volgens een multivariabele analyse (Lindsey et al., 2012) werden ook een chronische

5 De TCID50 geeft het cytopathisch effect weer in 50 % van de geïnoculeerde cellen door opeenvolgende verdunning van het virus terwijl PFU-titratie virale plaques telt gevormd in een celkweek.


− 7 −

nierziekte, kankerantecedenten en een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik aan een ernstige ziekte gerelateerd, terwijl enkel immunosuppressie aan mortaliteit werd gerelateerd. Na een incubatieperiode van ongeveer 2 dagen na de besmetting is de WNV-viremie hoog gedurende gemiddeld 8 dagen (Fig.2). Voor dit virus verschijnen de symptomen doorgaans na het hoogtepunt van de infectie (Gea-Banaloche et al., 2004; Custer et al., 2009). Soms houden de symptomen tot 14 dagen (Campbell, 2002) aan en duurt de viremie tot 11 dagen na de besmetting (Mostashari et al., 2001; Biggerstaff & Petersen, 2002). Wanneer de viremie haar hoogste punt bereikt voor het WNV, wordt er een gehalte van 10 tot 106 virusdeeltjes/mL plasma waargenomen (Stramer et al., 2005; Goodrich et al., 2010; Petersen & Busch, 2010; Tobler et al., 2008; Zou et al., 2010). Bij proefinfecties bij patiënten met vergevorderde kanker (Southam & Moore, 1954) was de toename van de virale lading in verhouding met de initiële toediening, maar toch vertoonde 89 % van de patiënten buiten lichte koorts geen enkel symptoom. Gewoonlijk voorspelt een hoge virale lading de ontwikkeling van toekomstige symptomen (Southam & Moore, 1954), maar de WNV-viremie houdt niet altijd gelijke tred met de ernst van de symptomen. Er zijn immers asymptomatisch gebleven bloeddonoren beschreven die dragers waren van 105 virale deeltjes/mL plasma (Tobler et al., 2008). Zou et al. (2010) hebben zelfs aangetoond dat de maximale virale lading bij sommige asymptomatische donoren die van de symptomatische donoren kan overschrijden. De incubatieperiode na overdracht via transfusie of transplantatie duurt 4 x langer dan de periode na een muggenbeet (Rudolph et al., 2014). Figuur 2. Kinetiek van de viremie na infectie voor een persoon die op acute wijze met WNV

besmet is (maximale infectieuze lading). De neutraliserende antistoffen verschijnen geleidelijk (gemarkeerd door blauwe strepen).

Onlangs hebben Dodd et al. (2015) de stratificatie in kaart gebracht van virale ladingen bij 1.477 bloeddonoren met een bevestigde positieve uitslag voor WNV-NAT in de Verenigde Staten tussen 2003 en 2012. Het profiel – grafisch weergegeven als een "snorrendoos" — toont een continuïteit


− 8 −

aan van de aanliggende waarden superieur versus de extreme waarde, gaande van 28.750 tot 720.000 gEq/mL plasma, d.i. 105,86 virusdeeltjes/mL. Deze virale ladingen stemmen overeen met 25 % van de verdeling van RNA-waarden bij asymptomatische donoren. Voor WNV hebben Pfleiderer et al. (2008) geraamd dat een infectieuze dosis van 1 TCID50 overeenstemt met 340 gEq/mL. De virale lading die als besmettelijk wordt geïdentificeerd bij een overdracht via transfusie is laag (Lanciotti et al., 2000) en er werd al een besmetting waargenomen bij manipulaties van kleine hoeveelheden besmet bloed in een laboratorium (CDC, 2002). De minimale infectieuze lading is echter niet gekend voor verzwakte of immuungecompromitteerde patiënten (Busch et al., 2008; Petersen & Busch, 2010). Het transfusierisico werd overigens als laag beschouwd na de viremiefase en dit werd in verband gebracht met de gelijktijdige aanwezigheid van IgM en IgG (Busch et al., 2008) of regulerende T-cellen (Lanteri et al., 2009). Macedo et al. (2004) en Rios et al. (2008) zijn echter van mening dat bloedcomponenten al besmettelijk zijn bij lage waarden van viraal RNA en WNV-antistoffen. Kelly et al. (2013) hebben onlangs inderdaad een dodelijk geval beschreven gerelateerd aan een transfusie van plaatjes ontvangen van een asymptomatische donor met besmet bloed, ondanks de detectie van specifieke IgM tegen WNV en neutraliserende antistoffen. De bloeddonatie vertoonde geen reactie op de individuele NAT-screening. Studies over de opdeling van WNV in het bloed (Rios et al., 2007; Lai et al., 2012; Lanteri et al., 2014) hebben aangetoond dat het virus zich hecht aan de erytrocyten en dat de virale lading 10 tot 25 maal hoger kan liggen in volledig bloed dan in plasma. Bovendien blijft er in het volledig bloed drie maanden lang viraal RNA aanwezig (Lanteri et al., 2014). Dit betekent niet noodzakelijk dat het aanwezige virus besmettelijk is; het WNV werd echter ook overgedragen via de organen afkomstig van een donor met hoge antistoffen titers tegen WNV en zonder detecteerbaar virus in het plasma (Nett et al., 2012). Het WNV houdt in de natuur een infectiecyclus in stand van vogel-mug-vogel. Hoewel het virus in staat is om zich bij hoge temperaturen te vermenigvuldigen zoals bij vogels met koorts (Andrade et al., 2011), kan het WNV geen infectiecyclus mens-mug-mens bestendigen. De resultaten van Bai et al. (2010) geven overigens aan dat de polymorfonucleaire neutrofielen als reservoir dienen voor het WNV bij de aanvang van de infectie. Dit belemmert hun vermeende beschermende rol waardoor het virus dus bij een bloedtransfusie kan worden overgedragen. De kinetiek van de viremie na infectie met WNV doorloopt een acute fase die tot 11 dagen na de infectie kan voortduren. De symptomen verschijnen gewoonlijk na de viremiefase. Bij ongeveer 80 % van de besmette personen treden er nooit duidelijke symptomen op.

De hoogste infectieuze lading bedraagt ongeveer 2.940 TCID50/mL plasma (d.i. 3,47 log10). De minimale virale lading die als besmettelijk beschouwd wordt bij een bloedplaatjestransfusie kan zich onder de detectiedrempel van individuele genoomamplificatie (NAT) bevinden.


− 9 −

4. De evolutie van de viremie voor het Chikungunyavirus

Het CHIKV behoort tot de familie Togaviridae die verschillende leden omvat zoals het Semliki Forestvirus, het Sindbisvirus en het Ross Rivervirus. De overdracht naar de mens gebeurt doorgaans via beten van tropische muggen. Bij de mens zijn er drie pathogene viruslijnen beschreven (zie punt 6). Het wordt algemeen aanvaard dat een infectie een hoge koorts veroorzaakt die gepaard gaat met ernstige en invaliderende symmetrische gewrichtspijnen, alsook met spierpijn bij bijna 80 % van de besmette personen (Sergon et al., 2007). Na een kortstondige verbetering die volgt op de acute fase, kunnen de symptomen weken of maandenlang aanhouden en tot 66,5 % van de patiënten melden een stramheid en/of spierpijn meer dan een jaar na het begin van de infectie (Borgherini et al., 2008; Moro et al., 2012). Simon et al. (2015) ramen het aantal patiënten met chronische ontstekingsreuma op 5 %. Volgens Staikowski et al. (2012) is de evolutie bij personen jonger dan 65 jaar gunstig, want tijdens de epidemie op La Réunion werd er geen enkele besmette persoon jonger dan 65 jaar in het ziekenhuis opgenomen. Yoon et al. (2015) daarentegen melden dat het aantal besmette personen die de infectie asymptomatisch doormaken stijgt met de leeftijd: bij kinderen ongeveer 30 % en tot 90 % bij besmette donoren ouder dan 50 jaar. Hun studie weerspiegelt waarschijnlijk de immuniteitsgraad ten gevolge van vorige blootstellingen in de Filipijnen. De ernstige complicaties, die lang als zeldzaam beschouwd werden, omvatten myocarditis, meningitis, encefalitis en acute slappe verlamming. De daaraan gerelateerde mortaliteit is zeldzaam en treft voornamelijk oudere personen met onderliggende pathologieën of andere co-infecties. De maternale-neonatale overdracht is enkel op het einde van de zwangerschap, dicht bij de uitgerekende datum, frequent en heeft ernstige gevolgen voor de foetus (Ramful et al., 2007; Gérardin et al., 2008). Na een incubatieperiode van ongeveer 2 dagen stijgt de CHIKV-viremie uiterst snel en daalt ze gewoonlijk abrupt rond de 6e dag, maar de viremie kan hoog blijven gedurende 8 dagen (Appassakij et al., 2013; Fig. 3). Appassakij et al. (2013) en Chusri et al. (2014) hebben bevestigd dat de infectieuze lading snel daalt na het verschijnen van IgM antistoffen tegen CHIKV, terwijl het viraal RNA detecteerbaar kan blijven tot 17 dagen na het begin van de infectie. De incubatie duurt soms 2 weken (Robinson, 1955; Beltrame et al., 2007) en in dit geval kan de viremie hoog blijven tot 20 dagen na de besmetting. Voor dit virus is de presymptomatische viremieduur nog slecht gekend. Doorgaans verschijnen de symptomen snel na besmetting – soms een dag later (Simon et al., 2007; Gallian et al., 2014) en naar schatting 4 - 25 % van de besmette personen vertonen geen enkel duidelijk symptoom tijdens het begin van de besmetting (Josseran et al., 2006; Ng et al., 2009). Wanneer de viremie haar hoogste punt bereikt, kan de virale lading van het CHIKV bijzonder hoog zijn, tot 1010 virusdeeltjes/mL plasma (Panning et al., 2008; Hoarau et al., 2010; Petersen et al., 2010; Win et al., 2010). Via kalibratie ten opzichte van het synthetische referentie RNA, hebben Lanciotti et al. (2007), Santhosh et al. (2007) en Appassakij et al. (2013) de maximale infectieuze lading op respectievelijk 106,8, 107 of 108,5 PFU/mL plasma geraamd.


− 10 −

Figuur 3. Kinetiek van de viremie na infectie voor een persoon die op acute wijze met CHIKV besmet is (maximale infectieuze lading). De neutraliserende antistoffen verschijnen gelijdelijk (gemarkeert door blauwe strepen).

Op dit ogenblik zijn er weinig gegevens beschikbaar over de virale lading bij asymptomatisch besmette bloeddonoren. Tijdens de grote epidemie op het eiland La Réunion was de toepassing van een PRT-techniek een bijkomende systematische maatregel naast de opsporing van het virus en een zeer volledige uitsluiting van donoren (Angelini et al., 2006; Cazenave et al., 2006). Cazenave et al. (2006) maken melding van één enkele donatie die zwak positief was onder de 521 geteste aferesebloedplaatjesconcentraten. Deze concentraten vormen een onderdeel van een uitgebreidere studie (Rasonglès et al., 2009) met 1.950 bloedplaatjesdonaties; de resultaten van de genoomscreening zijn echter nog niet bekend gemaakt6. Appassakij et al. (2013) en Gallian et al. (2014) melden dat bij enkele asymptomatische bloeddonoren de lading hoger lag dan 108 gEq/mL plasma op het moment van de donatie. De eerste resultaten over de CHIKV-epidemie in Puerto Rico zijn net bekendgemaakt (Busch, 2015): ze geven voor de eerste keer aan dat in realiteit enkel 4 % van de besmette gevallen gemeld zijn, aangezien bij 23,4 % van de bloeddonoren antistoffen verschenen zonder dat ze duidelijke symptomen hadden. Bij ongeveer 10 % van de donoren was de virale lading hoger dan 105 gEq/mL; Chiu et al. (2015) hebben een lading van 107,96 gEq/mL vastgesteld bij een asymptomatische bloeddonor onder 3 donoren met viraal RNA. Voor CHIKV raamden Carletti et al. (2007), alsook Vanlandingham et al. (2013) dat een infectieuze dosis van 1 TCID50 overeenstemt met 200 gEq/mL.

6 In het begin van de epidemiegolf zijn er ongeveer 500 andere bloedplaatjesdonaties getest met RT-PCR en twee ervan waren positief, maar de virale lading wordt niet gepreciseerd (Brouard et al., 2008). Aangezien het aantal symptomatische gevallen spectaculair daalde vanaf de maand april 2006 heeft het behoud van strengere uitsluitingscriteria er waarschijnlijk voor gezorgd dat er geen besmette donaties meer bijkwamen.


− 11 −

De als besmettelijk beschouwde minimumlading bij een eventuele overdracht door transfusie naar verzwakte of immuungecompromitteerde patiënten is onbekend. Een besmetting van labotechnici of verplegend personeel werd echter al meerdere malen waargenomen bij de manipulatie van bloed afkomstig van besmette patiënten (Cordel et al., 2006). Voor CHIKV is het geschatte risico op ernstige klinische gevolgen groot (Petersen & Busch, 2010); de recente voorlopige gegevens (ANSM, 2014; Busch, 2015) doen echter denken dat de overdracht van CHIKV via transfusie zonder grote klinische gevolgen blijft bij ontvangers van bloedcomponenten, met inbegrip van ontvangers van bloedplaatjes. De HGR heeft geen kennis van gedetailleerde studies naar de opdeling van het virus in het bloed, het CHIKV is echter in staat om zich bij voorkeur aan bloedplaatjes te binden (Larke & Wheelock, 1970). Het CHIKV kan een infectiecyclus mens-mug-mens handhaven onafhankelijk van een dierlijk reservoir. Voor het CHIKV doorloopt de kinetiek van de viremie na infectie een acute fase die tot 20 dagen na de infectie kan aanhouden. De symptomen verschijnen snel zodra de viremie toeneemt, soms een dag later. Bij ongeveer 25 % van de besmette donoren treden er nooit duidelijke symptomen op.

De hoogste infectieuze lading bedraagt ongeveer 5.107 TCID50/mL plasma (d.i. 7,70 log10). De minimale virale lading die als besmettelijk wordt beschouwd bij een transfusie van bloedplaatjes is onbekend. Tot op vandaag zijn er geen klinische gevolgen beschreven na een overdracht van de huidige CHIKV-stammen door transfusie.

5. Nazicht van de geschiktheid en de doeltreffendheid van de technieken Tot op heden wordt de geschiktheid van PRT-methodes om pathogenen te reduceren in bloedplaatjesconcentraten geraamd aan de hand van uiterst gespecialiseerde biologische proeven waarbij gebruik gemaakt wordt van internationaal gestandaardiseerde celkweekmethoden (ICH, 1999). Deze proeven werden gestandaardiseerd in het kader van de industriële vervaardiging van bloedproducten afgeleid uit plasma. De gedetailleerde beoordeling van de doeltreffendheid van de verschillende methodes betreft o.a. de wijze en de interpretatie van de proeven (keuze van virusstammen, inoculatiemethoden, celkweek, virusdetectie, enz.). Er wordt aandacht besteed aan de gevaren die bepaalde virussen met zich kunnen meebrengen voor de gezondheid van het personeel dat de onderzoeken van virale klaring uitvoert. Het vervaardigingsproces van plasmaderivaten omvat gewoonlijk meerdere fysisch-chemische stappen, waaronder specifieke stappen die elk een reductiewaarde van 6 log kunnen hebben of meer voor virussen met enveloppe, waarvan de weerstand voor de behandeling zwak tot gemiddeld is. Voor het WNV hebben Kreil et al. (2003) en Jakubik et al. (2004) een reductiewaarde aangetoond van hoger of gelijk aan 5 of 6 log per vervaardigingsstap. Het is belangrijk om op te merken dat in deze vervaardigingsprocessen stappen van viruseliminatie vervat zijn (precipitatie, filtratie, enz.) die de veiligheidsmarge van de geïnactiveerde producten


− 12 −

op significante wijze verhogen (Dichtelmüller et al., 2011). De virale ladingen worden aanzienlijk verdund door het samenbrengen van meerdere plasmadonaties; Pfleiderer et al. (2008) hebben deze lading op < 103 gEq WNV/mL plasma beoordeeld. Voor het WNV is er dan ook geen enkele patiënt bekend die door het krijgen van plasmaderivaten besmet werd, ondanks het gebrek aan screening van het bronplasma. Bij CHIKV is het nucleocapside sterker verankerd op de structuureiwitten van de enveloppe dan bij het WNV, waardoor CHIKV resistenter is tegen PRT-methodes. Leydold et al. (2012) hebben onlangs inderdaad aangetoond dat dit virus vaak 10 tot 15 maal resistenter is tegen fysisch-chemische behandelingen dan het WNV. Niettemin konden er bij het vervaardigen van plasmaderivaten toch reductiewaarden van ≥ 6 log worden vastgesteld voor bepaalde stappen in het vervaardigingsproces. De virale ladingen in de plasmapools waarin zich eventueel met CHIKV besmette donaties bevinden zullen ook verdund worden, maar de HGR heeft geen kennis van studies over dit onderwerp. De traditionele fysisch-chemische methode voor de reductie van pathogene agentia — namelijk de solvent-detergent techniek — wordt ook gebruikt om virussen te inactiveren in plasma voor transfusie. Op dit ogenblik zijn er andere PRT-processen ontwikkeld voor een gebruik op individuele plasma-afnames, alsook van bloedplaatjesconcentraten; deze methodes viseren de nucleïnezuren van pathogenen met name door het gebruik van zichtbaar licht of ultraviolet licht en vaak met de toevoeging van een additief (Rock, 2011; Tsen et al., 2014). In deze gevallen zijn er duidelijk minder gezamenlijke stappen van viruseliminatie en is er geen significante verdunning van de virale lading, zoals bijvoorbeeld bij de behandeling van bij één enkele donor door aferese afgenomen bloedplaatjes. Voor het opsporen van de infectiewaarden in virale klaringsstudies sommen Farshid (2002) en Dichtelmüller et al. (2011) de belangrijkste factoren op die de werkelijke waarden van virusreductie kunnen beïnvloeden. In de praktijk kan het dynamisch bereik van de test afhangen van of beperkt worden door:

- de titer en het volume van het gebruikte inoculum; - de verdunning van de stalen om hun cytotoxiciteit te vermijden; - het volume van het staal gespreid over de voor de opsporing gebruikte cellenkweken.

Dichtelmüller et al. (2011) wijzen erop dat naargelang het inoculum en het staalvolume dat door de verschillende laboratoria in de celkweken wordt uitgestreken, zelfs een reductie van 6 log de opsporing van residuele besmettingen helemaal niet uitsluit. Dit is dan ook de reden waarom sommige gezondheidsautoriteiten een veiligheidsmarge van 3 tot 5 log10 virusreductie voor plasma eisen (Farshid, 2002). Epstein (2010) beveelt een gelijkaardige veiligheidsmarge aan van minstens 3 log10 van de infectieuze lading voor de reductiewaarden die voor bloedplaatjes zijn bepaald. De virale lading (zie Figuur 1) wordt overigens uitgedrukt per milliliter plasma; hierbij wordt er geen rekening gehouden met defectieve virussen of virusdeeltjes die eventueel op cellulaire bloedcomponenten aggregeren (Flaujac et al., 2010). De hier beschouwde infectieuze ladingen zijn dus eerder representatief voor bloedcomponenten zoals plasma (Rios et al., 2007; Chancey et al., 2012) en kunnen voor bloedplaatjes hoger liggen (Lee et al., 1993; Lee et al., 1998). Bij bovenstaande in vitro beoordeling komen nog de verduidelijkingen betreffende de bereiding van bloedplaatjesconcentraten zoals bv. de centrifugatieparameters, de versie van het medisch hulpmiddel om resultaten te verkrijgen, enz. Aangezien bloedplaatjesconcentraten op tal van


− 13 −

verschillende wijzen bereid kunnen worden, kunnen ze ook op verschillende wijze beïnvloed worden door eenzelfde pathogeenreductiebehandeling. Als laatste punt, maar niet het minst belangrijke, mag men ook de fluctuaties niet onderschatten die eigen zijn aan de donor en die de afnames van bloedplaatjesconcentraten kunnen beïnvloeden — bv. de inhoud aan plasmavetten, de mate van aggregatie van de bloedplaatjes (van der Meer et al., 2015), enz. Uit de routinematige implementatie van deze technieken blijkt immers soms grote verscheidenheid qua doeltreffendheid (cf. HGR, 2011; HGR, 2011b; Müller et al., 2011). In het licht van deze veranderlijke parameters, en meer in het bijzonder die betreffende de routinematige bereiding, beveelt de HGR een veiligheidsmarge aan van minstens 3 log10 van de infectieuze lading voor de reductiewaarden betreffende virussen met enveloppe in bloedplaatjesconcentraten.

6. De epidemische infectiehaarden voor het West-Nijlvirus of het Chikungunyavirus

6.1. WNV-epizoötieën Het WNV werd voor de eerste keer in 1937 geïsoleerd, in het West-Nijldistrict in Oeganda bij een vrouw die hoge koorts had. In de jaren 1950 werd het virus in Egypte en Israël erkend als een virus dat wordt overgedragen van muggen naar vogels via muggenbeten. Zoogdieren kunnen ook besmet worden wanneer de muggen overvloedig aanwezig zijn, met name paarden en mensen. Talrijke muggen zijn betrokken bij de overdracht, maar vooral door de mug die in de gematigde gebieden het meest verspreid is, namelijk de Culex pipiens werden de andere continenten snel gekoloniseerd, daarbij geholpen door het internationaal vervoer en handel. De migratie van vogels uit Afrika en de import van de huismus hebben ook een rol gespeeld. Onder de vogels vallen kraaien gemakkelijk ten prooi aan het WNV. Vóór de jaren 1990 was het WNV endemisch in Afrika (lijn 1A en lijn 2), Australië (lijn 1B), het Midden-Oosten en in Indië (lijn 1C) en elke incidentele infectie bij mensen werd als goedaardig beschouwd. In de jaren 1990 begon een meer invasieve stam 1A zich te verspreiden die ernstige klinische gevolgen (dodelijke encefalitis) met zich kon meebrengen (Artsob et al., 2009). In Europa werden enkel kleine uitbraken waargenomen (Kilpatrick, 2011), maar drie grote epidemieën deden zich voor in Boekarest, Volgograd en Israël en veroorzaakten tientallen dodelijke gevallen (Reiter, 2010). In 1999 dook het WNV in Noord-Amerika op en ontketende er een spectaculaire epizoötie zonder weerga: in vier jaar was het WNV alomtegenwoordig in de VS en in Canada, met jaarlijkse epidemieën vanaf juli tot eind oktober en met patiënten die leden aan een neuro-invasieve West-Nijlziekte. Tot 2009 werden er ongeveer 1,8 miljoen personen in de VS besmet, waaronder 12.852 gemelde gevallen van meningo-encefalitis en 1.308 overlijdens (Artsob et al., 2009). Sindsdien is deze stam van het WNV Midden- en Zuid-Amerika binnengedrongen. De overdracht door transfusie werd in Amerika vastgesteld (Pealer et al., 2002) en de Amerikaanse bloeddonaties worden gescreend met NAT-tests die gevalideerd zijn om lijn 1A van het WNV te screenen. Bij reizigers die uit Amerika terugkeerden konden de besmettingen in de


− 14 −

Europese laboratoria bevestigd worden (Charles et al., 2003; Prick et al., 2003; Maillo et al., 2008). Dit heeft de Europese overheden ertoe gebracht om een criterium van tijdelijke uitsluiting toe te passen voor bloeddonatie. Sinds 2008 zijn er nieuwe infectiehaarden van het WNV in Europa verschenen die gelijk lopen met de uitgestrekte epizoötieën in Zuid-Rusland en de haarden in het Midden-Oosten of in de Maghreb (ECDC, 2011). Een "getroffen" gebied is een risicogebied waar het virus wordt overgebracht naar de mens (Domanovic & Giesecke, 2012). Het is belangrijk om op te merken dat de uitbraken van menselijke gevallen met neuro-invasieve aandoeningen in Rusland, Roemenië, Griekenland, Italië, Sardinië en Servië veroorzaakt waren door lijn 2 van het WNV (Hernández-Triana et al., 2014). Venter & Swanepoel (2010) bevestigden ondertussen dat de gevallen van meningo-encefalitis in Zuid-Afrika, veroorzaakt waren door lijn 2, die voorheen als ongevaarlijk werd beschouwd. Deze lijn is afkomstig van Sub-Saharisch Afrika en Madagaskar, maar werd bij toeval ontdekt bij Hongaarse roofvogels in 2004 en daarna bij Oostenrijkse vogels. Genoomscreening door NAT kon in Italië en Griekenland snel in gebruik genomen worden, omdat er al verschillende tests ruimschoots gevalideerd waren tijdens de Noord-Amerikaanse epizoötie. Niettemin is het nodig om de screeningstechniek bij te stellen om doelmatig de verschillende in Europa circulerende WNV-stammen te kunnen opsporen (cf. Linke et al., 2007) en rekening te houden met een interfererend virus (Gaibani et al., 2010). 6.2. CHIKV-epidemieën Het CHIKV werd voor de eerste keer in 1953 geïsoleerd tijdens een koortsepidemie op het Makonde plateau in Tanzania. De ziekte veroorzaakt zeer erge gewrichtspijnen die met stijfheid gepaard gaan, de oorspronkelijke betekenis van de benaming is dan ook "de ziekte van de gekromde man". De onverwachte epidemie van Chikungunya in 2006 op de eilanden van de Indische Oceaan heeft ervoor gezorgd dat deze "opkomende" ziekte onder de aandacht van de internationale gezondheidsinstellingen kwam. In het licht van nieuwe inzichten over het bij CHIKV passende klinisch beeld konden een aantal "dengue"-epidemieën van de laatste 250 jaar aan Chikungunya toegeschreven worden (Carey, 1971; Halstead, 2015). CHIKV wordt overgedragen via beten van tropische muggen en houdt zich in stand met een complexe zoönotische cyclus in Afrika en Azië waarbij vooral apen als tussenschakel optreden. Met intervallen van 40 – 50 jaar komt het virus in een stedelijke cyclus terecht van mens-mug-mens met uitgestrekte explosieve pandemieën tot gevolg. De belangrijkste mug die bij de overdracht is betrokken is de Aedes aegypti, de vector voor gele koorts en dengue. Het verspreidingsgebied strekt zich uit over de tropische en subtropische gebieden (zie Figuur 4). De afgelopen 50 jaar is de incidentie van dengue 30 maal gestegen met, in dit huidige decennium, een expansie van een stedelijke naar een landelijke context. De verspreiding van het virus door deze mug is dus voortaan intens en reikt tot aan de mogelijke geografische grenzen in het noordelijk (Mexico, Nepal) en zuidelijk halfrond (noorden van Argentinië, Swaziland). In Europa is de A. aegypti endemisch op het eiland Madeira. Sinds 2004 heeft de Aedes albopictus (de "tijgermug") voor een snelle kolonisatie gezorgd van CHIKV op de andere continenten, vanuit de kust van Kenia en de eilanden van de Indische Oceaan. In Afrika en Zuid-Amerika is het tropisch en subtropisch verspreidingsgebied voorlopig nog kleiner dan dat van de A. aegypti, maar geholpen door internationale handel en transport is de tijgermug al de gematigde gebieden binnengedrongen. Sinds enkele decennia is de oostkust van de VS gekoloniseerd (tot voorbij Chicago), de mediterrane kust van Spanje tot Griekenland


− 15 −

en de oostkust van Australië (tot voorbij Sydney). De oostkust van China, Zuid-Korea en Japan behoren tot het oorspronkelijke verspreidingsgebied. In de gematigde gebieden gaat de A. albopictus tijdens de winter in een diapauze en kan deze mug geen CHIKV overdragen in de daaropvolgende lente; in de zones zonder een duidelijke winter daarentegen blijven de vrouwelijke muggen gedurende het hele jaar actief. Figuur 4. Risicozones voor overdracht van CHIKV door de mug Aedes aegypti (toevoeging van

isothermlijnen 10 °C op de verspreidingskaart van Kraemer et al., 2015). De regio's voor malariaoverdracht bevinden zich binnen de endemische zones voor deze mug, buiten Koerdistan, Jemen en het zuiden van Iran/Afghanistan (gearceerd op de kaart). De isothermen van januari en juli geven de mogelijke geografische grenzen weer in het noordelijk en zuidelijk halfrond voor de jaarlijkse overleving van deze tropische mug.

Drie viruslijnen worden onderscheiden: een lijn uit West-Afrika, een lijn uit Oost-, Zuid-, en Centraal-Afrika en een Aziatische lijn. Ze worden voornamelijk verspreid door de A. aegypti. Vóór de explosieve epidemie in La Réunion in 2006 werd een CHIKV- infectie als invaliderend beschouwd met gewrichts- en spierpijnen die na enkele weken verdwijnen, maar niet als levensbedreigend. Een mutatie van een oppervlakte-eiwit wordt echter in verband gebracht met de doeltreffende overdracht van CHIKV door A. albopictus in de eilanden van de Indische Oceaan en aan het optreden van ernstige klinische complicaties. Zodra deze lijn in Indië en Zuidoost-Azië is aangekomen, heeft deze zich naast de lokale Aziatische lijn gevestigd. Deze stam is virulenter, veroorzaakt neurologische complicaties en oversterfte (Mavalankar et al., 2008; Robin et al., 2008). In 2007 werd deze lijn van het CHIKV in Noordoost-Italië geïmporteerd waar ongeveer 250 personen, in de zomer van 2007, symptomen vertoonden, dit zorgde voor een negatieve weerslag op de bloedbevoorrading van het land (Liumbruno et al., 2008). Andere uitbraken verschenen in Gabon.


− 16 −

De Aziatische lijn begon aan haar uitbreiding in China en in Oceanië (Yap-eiland, Polynesië) en ontketende een spectaculaire expansie in Amerika, met tientallen miljoenen getroffen personen in de Caraïben. De lijn breidde zich in 2014 verder uit naar Midden- en Zuid-Amerika. De ziekte werd eind 2013 het eerst erkend in de Franse Antillen, een overzees gebied van Frankrijk waar goed gemonitord wordt. De kosmopolitische verspreiding van deze nieuwe virusstam werd voorafgegaan door een grootschalige epidemie in de Filipijnen in 2012 (Tan et al., 2015). De uitgestrekte epidemie woedt op dit ogenblik voort met explosieve uitbraakhaarden aan de verspreidingsgrenzen van de mug A. aegypti tot in Peru en Paraguay en ook tot in Mexico. Een kleine uitbraak van deze lijn verscheen vorig jaar in Florida (11 symptomatische personen). In Brazilië heeft tijdens de zomer 2014 de lijn van Oost-, Zuid- en Centraal-Afrika ook vaste grond gekregen in de staat Bahia langs de Atlantische kust, maar de mutatie die een overdracht via de tijgermug bevordert ontbreekt er. Een andere kleine haard van de lijn van Oost-, Zuid- en Centraal- Afrika verscheen in 2014 rond Montpellier in Frankrijk (12 symptomatische personen). Zoals het gelekoortsvirus zal CHIKV een zoönotische cyclus kunnen instellen door middel van de apen in de Nieuwe Wereld en zal het virus zich op dit continent via dit reservoir kunnen bestendigen. In Azië lijkt het erop dat er zich nooit een dergelijke cyclus heeft ontwikkeld en dat CHIKV er in de omgeving van huizen uitsluitend via de mens wordt overgedragen. Bij reizigers die uit de door CHIKV getroffen gebieden terugkwamen werd in Europese en Amerikaanse laboratoria de besmetting bevestigd (Parola et al., 2006; Panning et al., 2008; Gibney et al. 2011; zie Fig. 5). Het aantal symptomatische gevallen dat zo werd opgespoord staat duidelijk in verhouding tot de uitgebreide epidemieën in de toeristische gebieden zoals La Réunion in 2006 en de Caraïben in 2014 (zie Figuur 5). Figuur 5. Fluctuatie van het aantal waarschijnlijke en bevestigde CHIKV-besmettingen bij

reizigers die naar België terugkeren in relatie met de jaren van verspreiding van het virus in de bezochte regio's (Van den Bossche et al., 2015; M. Van Esbroeck, pers. comm.).

* aantal vastgestelde infecties van januari tot juni 2015


− 17 −

Overdracht door transfusie werd vermoed en heeft aanleiding gegeven om uit voorzorg tijdelijke uitstelperiodes te hanteren voor bloeddonatie tijdens de epidemie op de eilanden in het zuidwesten van de Indische Oceaan en in het noordoosten van Italië (zie HGR, 2007b). De meeste van de andere gebieden waar CHIKV circuleerde waren al uitgesloten wegens de uitstelcriteria voor malaria (zie Figuur 4). Recentelijk werd inderdaad de transfusie aangetoond van bloedcomponenten besmet met de Aziatische lijn van CHIKV (ANSM, 2014; Busch, 2015). In het licht van de beschikbare voorlopige gegevens lijkt dit echter geen vergaande gevolgen te hebben voor de ontvangers. 6.3. Strategieën om het reizigersgerelateerde besmettingsrisico te verlagen De overdracht van WNV- en CHIKV-stammen wordt gekenmerkt door een seizoensgebonden fluctuatie en het ontstaan van epidemiehaarden die soms onverwacht optreden. Bijgevolg zijn er enkele struikelblokken bij het opstellen van uitsluitingsstrategieën voor reizigers die uit een getroffen gebied terugkeren (Lieshout-Krikke et al., 2013; Seed et al., 2014; Petersen & Epstein, 2015):

- de afbakening van de getroffen gebieden is complex; - de optimale duur7 voor het toepassen van een uitstelperiode voor bloeddonatie blijft

onzeker; - de veiligheidsmaatregelen kunnen worden ingesteld nadat de grootste dreiging van

een nieuwe epidemie al geweken is. Wegens deze redenen en ook omdat het voortdurend aanpassen van de strategie aan nieuwe uitbraakhaarden zeer omslachtig is, hanteert België een gemeenschappelijk uitsluitingscriterium voor bloeddonatie voor elke donor die verklaart recentelijk teruggekeerd te zijn van een overzeese reis (HGR, 2007). Het toenemend aantal WNV getroffen gebieden in Europa en ook de kleine haarden van dengue en chikungunya bemoeilijken evenzeer het beheer van strategieën om besmettingsrisico’s terug te dringen. In al deze situaties kan PRT bijdragen om het overdrachtsrisico van virusstammen via transfusie te verlagen bij gebrek aan een pathogeenspecifieke screening. De gevalideerde PRT-methodes kunnen trouwens een beduidende bescherming bieden wanneer de virale ladingen bij de donor binnen de haalbaarheidsgrenzen van de methodes liggen. Op dit ogenblik is het echter nog niet mogelijk om de meest getransfundeerde bloedcomponent — namelijk, het erytrocytenconcentraat — doeltreffend met PRT te behandelen (zie punt 7). Daarom wordt in de getroffen gebieden genoomscreening van bloeddonaties steeds meer uitgevoerd om de volledige bloedbevoorrading tegen het besmettingsrisico te beschermen (Seed, 2014). In de gebieden met lage prevalentie (d.i. met enkel een minimaal aantal neuro-invasieve gevallen) zal er een onderraportering van de overdracht van WNV zijn, wegens het gebrek aan een WNV-screening representatief voor de bevolking — bv. bij bloeddonoren. Wanneer een dergelijk toezichtsprogramma in het oosten van Oostenrijk werd opgezet, hebben Jungbauer et al. (2015) in augustus 2014 een bloeddonor ontdekt die door lijn 2 besmet was. Tot op heden zijn er in deze regio ongeveer 67.800 bloeddonaties getest. Een NAT-screening werd ook in Engeland en in het noorden van Wales uitgevoerd bij reizigers met een "risico" op besmetting met WNV gedurende het seizoen 2012 (NHSBT, 2013). Omdat er toen geen enkele bevestigde WNV-positieve donor werd opgespoord, waren de Engelse bloeddiensten niet verplicht om 30.000 bloeddonaties uit te stellen volgens de uitsluitingscriteria die voor dit virus van kracht waren. Dit aantal donaties stemt overeen met 1,47 % van alle geteste

7 bv. in 2012 duurde het seizoen van de Amerikaanse WNV-epizoötie 1 maand langer dan in andere jaren.


− 18 −

donaties, d.i. ongeveer het equivalent van het aantal gescreende donaties op hepatitis B via anti-HBc antistoffen of op malaria via antimalaria antistoffen. In Nederland worden jaarlijks ongeveer 28.000 donoren uitgesteld na een terugkeer van een verblijf in risicolanden voor Krim-Kongokoorts, dengue, viscerale leishmaniasis, WNV en CHIKV (Lieshout-Krikke et al., 2013). Dit aantal stemt overeen met 2,7 % van alle donoren. De auteurs raamden het aantal reizigers besmet na terugkeer uit nieuwe door WNV (gebieden in Griekenland of Italië) of CHIKV (Thailand) getroffen gebieden op zeer laag. Ongeveer 5.500 Nederlandse donoren werden gedurende 4 weken uitgesloten nadat ze getroffen gebieden in Italië en Griekenland hadden bezocht. Aangezien de bestemmingen en de gewoonten van reizigers (toeristen, werkgebonden verplaatsingen) voor elk land specifiek zijn, moet er nog een precieze analyse voor België worden uitgevoerd. Bij elk voorstel om de uitsluitingsperioden voor bloeddonatie voor een gegeven pathogeen aan te passen, moet er rekening worden gehouden met eventuele uitstelperiodes voor andere pathogenen die in de getroffen gebieden aanwezig zijn. De overdracht van CHIKV gebeurt via muggen waaronder de belangrijkste soorten wijd verbreid zijn in tropische en subtropische landen. Deze landen bevinden zich voornamelijk in de zone waar malaria endemisch is (zie Figuur 4). Aangezien malaria deel uitmaakt van de infectieziekten die bij elke bloeddonor moet worden uitgesloten, worden de kandidaat-donoren die aankomen uit een land waar malaria endemisch is voor 6 maanden uitgesloten van donatie (KB van 1 februari 2005; Bijlage, 2., a) Infecties). Bovendien zijn er co-infecties van chikungunya-malaria mogelijk (Raut et al., 2015). Na het verkorten van een uitsluitingsperiode voor een gegeven pathogeen moet de waakzaamheid verhoogd worden voor andere pathogenen die een aangetoond transfusierisico inhouden8. Bijvoorbeeld in de VS — endemische zone voor WNV — houdt viscerale babesiose een ernstig transfusierisico in (Leiby, 2006; Goss et al., 2012; Gray & Herwaldt, 2015). De epidemieën van chikungunya overlappen vaak met de epidemieën van dengue en ongeveer 3 % van de co-infecties chikungunya-dengue werden vastgesteld in de epidemische zone of onder de reizigers die uit deze gebieden terugkwamen (Pialoux et al., 2007; Kalawat et al., 2011). Daarentegen werden er 50 % co-infecties waargenomen door Saswat et al. (2015). De omvang van het transfusierisico van het denguevirus wordt momenteel onderzocht (Semenza & Menne, 2009; Arellanos-Sotos et al., 2015). Aangezien 15 % van de overlijdens die rechtstreeks aan CHIKV worden toegeschreven aan een co-infectie gerelateerd kunnen worden (INS, 2015), kunnen de personen besmet met deze twee virussen ernstige symptomen vertonen en worden ze dan ook van bloeddonatie uitgesloten. Het WNV heeft zich over alle continenten verspreid en houdt zich op in de gematigde gebieden. In Europa breiden de afgelopen jaren de gevarenzones voor WNV of de getroffen zones zich uit. In dit laatste decennium is het CHIKV in een pandemische fase getreden en is het aanwezig in alle tropische en subtropische gebieden met uitlopers naar de gematigde gebieden. Het aantal reizigers dat met deze virussen besmet is, staat in verhouding met de intensiteit van de epidemieën, alsook met de bestemmingen en de reisgewoonten (seizoen, hoogte, verblijfsduur, enz.).

8 Het dient opgemerkt te worden dat het transfusierisico voor bepaalde bloedcomponenten soms hoger wordt beschouwd, bv. voor bloedplaatjesconcentraten in het geval van de ziekte van Chagas (Cancino-Faure et al., 2015).


− 19 −

De vraag of het al dan niet aangewezen is om een uitstelperiode voor bloeddonatie voor een pathogeen te verkorten berust op de capaciteit om een eventueel ander pathogeen te reduceren waarvoor er een uitsluitingsperiode verplicht is en die bij de donor door co-infectie aanwezig kan zijn. Het eventueel verkorten van de uitsluitingsperiode na PRT moet dus leiden tot een verhoogde waakzaamheid voor pathogenen met een aangetoond transfusierisico en die door de toegepaste methode niet volledig verwijderd kunnen worden.

7. De toepasbaarheid van pathogeenreductiemethoden op bloedplaatjesconcentraten

In België wordt pathogeenreductie in bloedplaatjesconcentraten toegestaan bij koninklijk besluit sinds februari 2005 als alternatief voor de detectie van bacteriële besmetting om de bewaarduur van bloedplaatjes te verlengen van 5 naar 7 dagen. Recentelijk heeft de HGR aanbevolen dat pathogeengereduceerde bloedplaatjesconcentraten niet langer dan 5 dagen na afname bewaard mogen worden (zie HGR, 2011b). Deze beperking van de bewaarduur is sinds november 2009 door een omzendbrief van kracht (FAGG, 2009). Voorts bepaalt het koninklijk besluit van juni 2009 dat "Alle bloedplaatjesconcentraten moeten onderworpen worden aan een gevalideerde methode van pathogeenreductie."; dit besluit is in werking getreden sinds 1 juli 2015. In de wetteksten worden dus zowel de bloedplaatjesconcentraten bedoeld die via aferese worden bereid (d.i. selectieve afname aan de hand van een celseparator) als die verkregen uit buffy coats of lagen met leukocyten en trombocyten (namelijk door fractionering van volledig bloed in plasma, bloedplaatjes en erytrocyten) (HGR, 2010). Aangezien de uitstelperiodes voor bloeddonatie i.v.m. pathogenen een invloed hebben op alle bloedcomponenten die bij de mogelijke donor worden afgenomen en aangezien er tot op vandaag geen enkele gevalideerde PRT-methode voor erytrocytenconcentraten bestaat (cf. HGR, 2008), is het advies niet van toepassing op concentraten die uit volledig bloed worden bereid (zie Tabel 1). Er worden ook nog andere bloedcomponenten afgenomen bij de bereiding van bloedplaatjesconcentraten door multicomponent-aferese. Wegens de stijgende vraag naar plasma werd in 2008 en 2009 aferese heel weinig gebruikt om enkel bloedplaatjesconcentraten af te nemen; de afname gebeurde veeleer door dubbele aferese van bloedplaatjes en plasma. Sinds 2010 keerde deze verdeling zich om met in 2013 meer dan 50 % van de bloedplaatjes door aferese afkomstig van trombocytaferese. Voor bloedplaatjes uit dubbele aferese moeten de uitsluitingsperioden ingekort worden volgens de laagste reductiewaarde van het afgenomen component.


− 20 −

Tabel 1. Verdeling van het jaarlijks aantal bereide bloedplaatjesconcentraten in België volgens de gebruikte inzameltechnieken (FAGG, 2013; FAGG, 2015; L. Muylle, pers. comm.).

Herkomst van de plaatjes

Jaar van afname

2008

2009

2010

2011

2012

2013

Volledig bloed 40.049 41.100 32.971 32.621 33.437 33.040

Dubbele aferese (bloedplaatjes + plasma∆)

22.614 25.079 15.314 15.013 13.471 15.558

Thrombocytaferese 4.522 1.886 12.133 13.710 15.543 17.009

Totaal van afnames◊ 65.030 68.910 69.328 68.966 69.447 68.800 ∆ Een deel van dit plasma is mogelijk bestemd voor industriële fractionering. ◊ Bepaalde afereseafnames leiden tot twee bloedplaatjesconcentraten. De fysisch-chemische methoden voor pathogeenreductie in plasma worden niet gebruikt om pathogene agentia te inactiveren in bloedplaatjesconcentraten, aangezien deze technologieën ook de celcomponenten beschadigen (bijvoorbeeld, de solvent-detergent techniek beschadigt doelgericht de lipidenlaag van de celmembranen). De tot op vandaag onderzochte PRT-processen voor bloedplaatjesconcentraten maken gebruik van lichtstralen om de nucleïnezuren van pathogene agentia te beschadigen, al dan niet na toevoeging van een fotoactiveerbaar additief (Mohr & Redecker-Klein, 2003; Mohr et al., 2009; Salunkhe et al., 2015). De geschiktheid van deze PRT-methodes om pathogenen te reduceren werd geraamd aan de hand van dezelfde methodes voor celkweek die werden gebruikt bij het industrieel vervaardigen van bloedproducten afgeleid van plasma. De doeltreffendheid van virusreductie moet worden vastgesteld onder laboratoriumomstandigheden op een beperkte schaal die representatief is voor de werking van de commerciële eenheid in bloedinstellingen (Friedman & Stromberg, 1993; Friedman et al., 1995; Farshid et al., 2005; Dichtelmüller et al., 2011). Benaderingen die niet-conforme vervaardigingsstappen omvatten (bv. het wassen van bloedplaatjes9) of die bepaalde stappen overslaan zijn niet aanvaardbaar. De interferentie van de bestanddelen van het product — zoals bv. de bewaarvloeistoffen, de residuele leukocyten, de bloedplaatjes zelf — met de gebruikte testen om de infectieuze virustiter te bepalen moet afzonderlijk worden beoordeeld, want deze elementen kunnen een negatieve invloed op de indicatorcellen hebben (ICH, 1999). Voor CHIKV is het ook belangrijk om erop te wijzen dat het virus de capaciteit heeft om zich bij voorkeur aan bloedplaatjes te binden (Larke & Wheelock, 1970). Bovendien hebben Chernesky & Larke (1977) aangegeven dat wanneer het virus zich kan omringen met grote plaatjesaggregaten, dit een doeltreffende inactivatie van het virus door warmte tegenwerkt. Bij de validatie van PRT-methodes voor bloedplaatjes moet er met deze eigenschap rekening worden gehouden (zie HGR, 2007), aangezien de geschikte infiltratie van de lichtstralen, die nodig is voor

9 Bijvoorbeeld Sawyer & Dupuis (2006) of Cazenave et al. (2007).


− 21 −

de doeltreffendheid van deze technieken, in bloedplaatjesconcentraten aangetast kan zijn. Kortom de infectieuze lading kan hoger blijken in bloedplaatjes dan in plasma. Talrijke studies hebben aangetoond dat de reductiecapaciteit van PRT-methodes afhangt van de bewaarvloeistof die tijdens de bewaarperiode van bloedplaatjes wordt gebruikt; namelijk autoloog plasma of een mengsel bestaand uit ongeveer 1/3 plasma en 2/3 bewaarvloeistof voor bloedplaatjes (HGR 2010). Uit meerdere studies blijkt immers dat plasma-eiwitten de geschikte infiltratie van UV-stralen belemmert (Terpstra et al., 2008; Mohr et al., 2009b; Störmer et al., 2010; Yomtovian & Jacobs, 2010). Evenzo zijn de gerapporteerde reductiewaarden voor talrijke pathogenen lager in 100 % plasma10 dan in experimenten waarbij dezelfde hoeveelheid energie op bloedplaatjes wordt toegepast die in een bewaarvloeistof zijn gesuspendeerd (cf. Irsch & Lin, 2011; Marschner & Goodrich, 2011; Seltsam & Müller, 2011). Verder worden de reductiewaarden gewoonlijk verkregen met een analyse van vier tot zes stalen en worden die in de vorm van gemiddelde waarden uitgedrukt (Lin et al., 2005; Goodrich et al., 2006; Mohr et al., 2013). Wanneer de standaardafwijking wordt vermeld, bedraagt ze ongeveer 0,5 log10 voor de studies met bloedplaatjes in een bewaarvloeistof, terwijl de standaardafwijking voor studies met bloedplaatjes in autoloog plasma meer dan 1 log10 kan bedragen (cf. Tsetsarkin et al., 2013). Voorts ligt de aanvankelijke titer die experimenteel kan worden verkregen om bloedplaatjes in een bewaarvloeistof te inoculeren vrijwel 1 log10 lager dan voor bloedplaatjes in autoloog plasma. Voor CHIKV echter begrenzen de hoogste infectieuze titers die in aanwezigheid van plasma kunnen worden verkregen de fotochemische of fotodynamische technieken: een infectieuze lading boven ongeveer 106,5 tot 107 TCID50/mL11 (Sawyer et al., 2007; Tsetsarkin et al., 2013) of boven 106 TCID50/mL (Rossini et al., 2011) verhindert om in proefomstandigheden de virusreductiewaarden te bereiken. Kortom de reductiecapaciteit van deze PRT-methodes in bloedplaatjesconcentraten ligt bij benadering waarschijnlijk rond de ondergrens van de verkregen reductiewaarde in een bewaarvloeistof.

Aangezien er tot op vandaag geen enkele gevalideerde PRT-methode bestaat voor erytrocytenconcentraten, is het advies niet van toepassing op concentraten bereid uit volledig bloed. Voor bloedplaatjes uit dubbele aferese moeten de uitsluitingsperioden ingekort worden volgens de laagste reductiewaarde van het afgenomen component. De reductiecapaciteit van de PRT-methodes in bloedplaatjesconcentraten ligt bij benadering waarschijnlijk rond de ondergrens van de verkregen reductiewaarde in een bewaarvloeistof.

10 Dit lijkt juist niet het geval te zijn voor WNV en CHIKV waarvoor de door Irsch & Linn (2011) vermelde reductiecapaciteiten ongeveer 1 log10 hoger liggen voor bloedplaatjes in autoloog plasma dan voor bloedplaatjes in bewaarvloeistof. 11 Sawyer et al. (2007) tonen aan dat een titer van 105,7 tot 107,3 TCID50/mL in plasma geïnoculeerd, geleid heeft tot het verschijnen van een of twee residuele plaatjes en Tsetsarkin et al. (2013) hebben een residuele virale lading waargenomen van minder dan 1,3 log10 in twee van de vier gereproduceerde proeven.


− 22 −

8. De capaciteit van PRT-methodes om WNV en CHIKV in bloedplaatjesconcentraten te reduceren De huidige openbare gegevens voor drie commerciële PRT-systemen geven in het algemeen reductiewaarden op van 4,5 log10 TCID50/mL of meer12 voor WNV (Ruane et al., 2004; Lin et al., 2005; Gallian et al., 2006; Mohr et al., 2009b). Uit deze gegevens blijkt nog meer de hoge gevoeligheid van het WNV ten opzichte van de blootstelling aan lichtstralen (Mohr et al., 2004). De HGR heeft echter geen kennis van onafhankelijke vergelijkende studies naar deze methodes in gestandaardiseerde proefomstandigheden. Gallian et al. (2006) verklaren dat een fotochemische PRT-techniek op bloedplaatjesconcentraten even doeltreffend is voor Europese WNV-stammen als voor Amerikaanse stammen (zie punt 6.1). De bestudeerde WNV-stam behoort evenwel nog steeds tot lijn 1A met 3,7 % verschil op het vlak van virale RNA-sequenties, terwijl lijn 2 ongeveer 4 x verder genetisch verwijderd is. Hoewel de HGR niet verwacht dat deze verschillende West-Nijlvirussen een beduidend hogere resistentie hebben tegen PRT-methodes, beschikken we vandaag niet over een experimentele validatie voor de equivalentie van de reductiewaarden. De gepubliceerde reductiewaarden voor twee commerciële PRT-systemen voor CHIKV schommelen tussen 2 en 3,5 log10 of tussen 5 – 6 log10 TCID50/mL (Sawyer et al., 2007; Sawyer et al., 2009; Rossini et al., 2011; Tsetsarkin et al., 2013; Vanlandingham et al., 2013). Deze studies hebben de reductiewaarde gekwantificeerd onmiddellijk na de inactivatie. De HGR verduidelijkt dat Tan et al. (2013) de reductiecapaciteit van deze twee methodes simultaan hebben beoordeeld en over een bewaarperiode tot 5 dagen. Deze auteurs hebben een identieke doeltreffendheid qua reductie aangetoond voor deze twee fotochemische technieken waarbij de infectieuze virale lading van 104,4 PFU/mL gereduceerd werd tot aan de detectiegrens (d.i. 3,75 log10 PFU/mL). De HGR benadrukt echter dat de titratie door PFU op een moeilijk te standaardiseren telling berust en dat het bepalen van een cytopathisch effect via TCID50 limiting dilution methodes betrouwbaarder is. Tsetsarkin et al. (2013) dringen aan op het opnemen van heparine in de verdunningen om een verlies aan gevoeligheid van de TCID50-test te vermijden, wanneer de anticoagulans van het bloedcomponent in contact komt met divalente kationen in het kweekmedium. Vanlandingham et al. (2013) vermelden niet het gebruik van heparine. Wat betreft de PRT-methodes waarbij enkel ultravioletstralen gebruikt worden, namelijk zonder fotoactiveerbaar additief, zou het verrassend zijn om een hogere fotogevoeligheid bij CHIKV te ontdekken, aangezien de nucleocapside sterker verankerd is op de envelopeiwitten dan bij WNV. De geschiktheid van PRT-methodes om pathogenen in bloedplaatjesconcentraten te reduceren wordt in het algemeen beoordeeld aan de hand van dezelfde proeven die gebruikt worden om de titer van infectieuze virussen te bepalen bij het industrieel vervaardigen van bloedproducten afgeleid van plasma. Hoewel de celkweekmethoden niet verwaarloosbare detectielimieten hebben, wordt de veiligheidsmarge van geïnactiveerde plasmaproducten op een significante wijze verhoogd door het inbouwen van meerdere virusinactiverende/viruseliminerende stappen. Het uitdrukken van reductiefactoren in de vorm van logreductie van de titer betekent dat de residuele infectiviteit grotendeels gereduceerd kan worden, maar ze zal nooit tot nul herleid worden (ICH, 1999). Bij een reductiewaarde die identiek is aan de infectieuze eenheden in het concentraat blijft er bijgevolg een infectieuze eenheid per mL over, namelijk 300 infectieuze eenheden per bloedplaatjesconcentraat. Bij een gebrek aan bijkomende inactivatie- of

12 De bestralingsmethode met enkel ultravioletstralen (Mohr et al., 2009b) zou volgens Seltsam & Müller (2011) minder doeltreffend zijn en een reductiewaarde van ongeveer 3,5 – 4 log10 hebben.


− 23 −

eliminatiestappen13 bij de bereiding van bloedplaatjesconcentraten kunnen deze residuele infectieuze eenheden door transfusie overgedragen worden. De minimale virale lading die als besmettelijk wordt beschouwd bij een transfusie van bloedplaatjes is onbekend en tot op heden zijn er nog geen (ernstige) klinische gevolgen beschreven na een overdracht van CHIKV door transfusie (zie punt 4). De met WNV besmette bloedplaatjesconcentraten blijven echter besmettelijk bij de aanwezigheid van viraal RNA dat niet reageert op individuele NAT-screening (zie punt 3; Kelly et al., 2013). De HGR is bijgevolg van oordeel dat om de overdracht via transfusie van deze virussen te voorkomen, de gevalideerde PRT-methodes de residuele infectieuze ladingen in bloedcomponenten volledig moeten reduceren. Om het WNV in de viremiefase volledig te verwijderen moeten de PRT-methodes een volledige reductie bereiken van minstens 6,5 log10 TCID50/mL van de infectieuze lading en een veiligheidsmarge van 3 log10 (zie punt 3 en 5). Voor CHIKV is minstens 10,7 log10 nodig (zie punt 4 en 5). Gezien de grenzen aan de doeltreffendheid van de PRT-methodes die op bloedplaatjesconcentraten gebruikt worden, blijft een uitsluitingsperiode die de acute fase van een besmetting met het WNV of CHIKV omspant dus noodzakelijk om de overdracht via transfusie te vermijden. De HGR oordeelt dat een reductiecapaciteit van minstens 3,7 log10 TCID50/mL van de infectieuze lading, met inbegrip van de veiligheidsmarge, het mogelijk maakt om WNV en CHIKV na de viremiefase te reduceren, dit is vanaf de 12de dag na de besmetting voor WNV-stammen en vanaf de 21ste dag voor CHIKV-stammen. Talrijke PRT-methodes die in het kader van bloedplaatjesconcentraten worden toegepast, hebben een reductiecapaciteit voor WNV en CHIKV die boven deze reductiewaarde ligt.

Men moet ook het fundamentele verschil indachtig zijn tussen het inactiveren van pathogenen in acellulair plasma en het reduceren van pathogenen in een cellulair bloedplaatjespreparaat. De pathogenen die niet geïnactiveerd zijn na de behandeling van het plasma voor transfusie kunnen zich niet voldoende vermenigvuldigen om een morbiditeit en mortaliteit bij patiënten teweeg te brengen. Het plasma wordt immers bevroren, na ontdooiing koud bewaard en in minder dan zes uur na ontdooiing gebruikt (HGR, 2010). De situatie is helemaal anders voor bloedplaatjesconcentraten die met technieken behandeld zijn die enkel op nucleïnezuren gericht zijn: niet alleen hebben enkele niet-geïnactiveerde bacteriën de mogelijkheid om zich gedurende meerdere dagen op kamertemperatuur te vermenigvuldigen, maar bepaalde virussen kunnen zich ook repliceren via het cellulaire omzettingsmechanisme in bloedplaatjes of andere resterende cellen (bv. < 106 residuele leukocyten).

In een eerder advies van de HGR (2011) werd immers al vermeld dat de doeltreffendheid van een fotochemische techniek niet voldoende was om bloedplaatjesconcentraten volledig te beveiligen tegen bacteriën die in lage, maar evenwel klinisch significante waarden aanwezig waren. Het woekeren van bacteriën na behandeling van bloedplaatjesconcentraten werd ook bevestigd door Kwon et al. (2014) en beschreven door Schmidt et al. (2015) voor een andere fotochemische techniek. Het is aanneembaar dat de geschikte infiltratie van lichtstralen die nodig is voor een volledige verwijdering van pathogenen belemmerd wordt in bloedplaatjesconcentraten door de schaduw die door aggregaatvorming en door de bloedplaatjes zelf veroorzaakt wordt.

13 Mohr et al. (2004) en Tan et al. (2013) hebben bewijzen aangebracht voor de fotogevoeligheid van WNV en CHIKV door eenvoudige blootstelling aan daglicht: 60 - 70 % van degradatie van WNV en 27 % van CHIKV, d.i. een belangrijk aandeel van de reductiewaarden die aan de PRT-techniek worden toegeschreven.


− 24 −

De HGR heeft geen kennis van studies naar de eventuele resterende virale besmetting na de behandeling van bloedplaatjesconcentraten14 met PRT-methodes en waarbij de volledige periode van bewaring in acht wordt genomen. De gevolgen van de aanwezigheid van cellulaire omzettingsmechanismen in bloedplaatjes en/of in residuele leukocyten zijn waarschijnlijk niet volledig waargenomen. In de context van een beoordeling van een PRT-methode hebben Mather et al. (2003) de aanwezigheid ontdekt van WNV in perifere mononucleaire cellen en hebben ze productieve infecties aangetoond in monocyten (zie ook Garcia-Tapia et al., 2006; Lanteri et al., 2014). Bai et al. (2010) wijzen er voorts op dat WNV zich in neutrofiele cellen repliceert. Monocyten vertegenwoordigen 2 % tot 10 % van alle leukocyten in het menselijk lichaam, terwijl neutrofielen de meest voorkomende leukocyten (40 % tot 75 %) bij zoogdieren zijn. De bloedcellen die bij de besmetting met CHIKV betrokken zijn, zijn nog slecht gedefinieerd, maar Her et al. (2010) bewijzen dat monocyten ook hun aandeel kunnen hebben bij de besmetting. Bovendien is CHIKV in staat om zich bij voorkeur aan bloedplaatjes te binden (Larke & Wheelock, 1970; Chernesky & Larke, 1977). Onlangs hebben Sutherland et al. (2014) en Simon et al. (2015) een princiepsbewijs geleverd voor de mogelijkheid van productie van infectieuze virussen in bloedplaatjes bewaard volgens de modaliteiten van een bloedbank: bij het kwantificeren van het denguevirus tot op het einde van de bewaarperiode — in casu 7 dagen van bewaring — hebben deze auteurs tot vier maal meer viraal RNA vastgesteld. Daarom adviseert de HGR dat er onafhankelijke vergelijkende studies worden uitgevoerd om na te gaan in welke mate de infectiviteit van WNV en CHIKV aanhoudt na PRT-behandeling van bloedplaatjesconcentraten die tot 7 dagen lang bewaard worden. Voor elke dergelijk gevalideerde PRT-methode kan de uitsluitingsperiode tot na de viremiefase verkort worden. Om het WNV in de viremiefase te inactiveren moeten de PRT-methodes een volledige verwijdering bereiken van minstens 6,5 log10 TCID50/mL van de infectieuze lading en een veiligheidsmarge van 3 log10. Voor CHIKV is minstens 10,7 log10 TCID50/mL noodzakelijk. Met een reductiecapaciteit van minstens 3,7 log10 TCID50/mL van de infectieuze lading, met inbegrip van de veiligheidsmarge, moet het mogelijk zijn om WNV en CHIKV na de viremiefase te reduceren, dit is vanaf de 12de dag na de besmetting voor WNV-stammen en vanaf de 21ste dag voor CHIKV-stammen. De HGR is van oordeel dat de gevalideerde PRT-methodes de residuele infectieuze ladingen volledig moeten reduceren en beveelt aan om via onafhankelijke vergelijkende studies na te gaan in welke mate de infectiviteit van WNV- en CHIKV-stammen aanhoudt na PRT-behandeling van bloedplaatjesconcentraten die tot 7 dagen lang bewaard worden.

14 Mohr et al. (2004) hebben de inactivatiegraad van WNV in plasma voor transfusie opgevolgd door genoomamplificatie. Viraal RNA liet zich niet volledig verwijderen. De geamplificeerde korte sequentie laat echter niet toe om de persistentie van het levende virus af te leiden. Aytay et al. (2004) hebben daartegenover een alternatieve genoomamplificatie methode ontwikkeld. Deze amplificatietechnieken kunnen echter niet gebruikt worden om de residuele infectiviteit van alle PRT-methodes te meten (cf. Sagripanti et al., 2011).


− 25 −

CONCLUSIES

De opportuniteit om uitstelperiodes voor bloeddonatie te verkorten naar aanleiding van pathogeenreductie op bloedplaatjesconcentraten tegen WNV- en CHIKV-stammen hangt af van een beduidend aantal parameters. De HGR heeft in zijn beoordeling op de volgende zaken gelet: de virale lading die PRT-behandelingen kunnen reduceren, de (maximale) viremieduur bij donoren, het aandeel asymptomatisch besmette donoren, de minimale infectieuze lading, de ernst van de klinische ziekte na transfusie, alsook op de mogelijkheid om een gelijkwaardige reductie te verkrijgen voor een andere component die bij dezelfde donor wordt afgenomen of voor een ander pathogeen dat bij de donor aanwezig is door co-infectie. Aangezien er tot op vandaag geen gevalideerde PRT-methode bestaat voor erytrocytenconcentraten, is het advies niet van toepassing op concentraten bereid uit volledig bloed. Voor bloedplaatjes uit dubbele aferese moeten de uitsluitingsperioden ingekort worden volgens de laagste reductiewaarde van het afgenomen component. De als besmettelijk beschouwde minimale virale lading bij een bloedplaatjestransfusie is onbekend, maar kan zich onder de detectiedrempel van individuele genoomamplificatie bevinden. Tot op heden zijn er geen klinische gevolgen beschreven na een overdracht van de huidige CHIKV-stammen door transfusie. De HGR is van oordeel dat de gevalideerde PRT-methodes de residuele infectieuze ladingen volledig moeten reduceren en beveelt aan om via onafhankelijke vergelijkende studies na te gaan in welke mate de infectiviteit van WNV en CHIKV aanhoudt na PRT-behandeling van bloedplaatjesconcentraten die tot 7 dagen lang bewaard worden. Om het WNV te inactiveren in de viremiefase moeten de PRT-methodes een volledige verwijdering bereiken van minstens 6,5 log10 TCID50/mL van de infectieuze lading en een veiligheidsmarge van 3 log10. Voor CHIKV is minstens 10,7 log10 TCID50/mL noodzakelijk. Met een reductiecapaciteit van minstens 3,7 log10 TCID50/mL van de infectieuze lading (met inbegrip van de veiligheidsmarge) moet het mogelijk zijn om WNV en CHIKV na de viremiefase te reduceren.

REFERENTIES

- Andonov A. Current relevance of arbovirus infections in transfusion medicine. ISBT Science Series 2010;5:101-6. - Andrade CC, Maharaj PD, Reisen WK, et al. North American West Nile viral genotype isolates demonstrate differential replicative capacity in response to temperature. J Gen Virol 2011;92:2523-33. - Añez G, Jiang Z, Heisey DAR, et al. Collaborative study for the characterization of a chikungunya virus RNA reference reagent for use in nucleic acid testing. Vox Sang 2015;109:312-8. - Angelini MF, Fressy P, Rasonglès P. Epidémie de Chikungunya à la Réunion et transfusion sanguine. Le Bulletin de l'Hemovigilance de l'Afssaps 2006;13:9-10. - ANSM. Agence nationale de sécurité des médicaments et des produits de santé. Compte-rendu de séance du 18/06/14. Comité technique d’hémovigilance – CT032014033. Saint-Denis: ANSM; 2014. [accessed 2014 Septembre 30]. Available from: http://www.ansm.sante.fr/var/ansm_site/storage/original/application/b12e3aab320d5838e3e908142e6d453d.pdf


− 26 −

- Appassakij H, Khuntikij P, Kemapunmanus M, et al. Viremic profiles in asymptomatic and symptomatic chikungunya fever: a blood transfusion threat? Transfusion 2013;53:2567-74. - Arellanos-Soto D, Cruz VBI, Mendoza-Tavera N, et al. Constant risk of dengue virus infection by blood transfusion in an endemic area in Mexico. Transf Med 2015;25:122-4. - Artsob H, Gubler DJ, Enria DA, et al. West Nile Virus in the New World: Trends in the Spread and Proliferation of West Nile Virus in the Western Hemisphere. Zoonoses and Public Health 2009;56:357-69. - Aytay S, Ohagen A, Busch MP, et al. Development of a sensitive PCR inhibition method to demonstrate HBV nucleic acid inactivation. Transfusion 2004;44:476-84. - Baba M, Logue CH, Oderinde B, et al. Evidence of arbovirus co-infection in suspected febrile malaria and typhoid patients in Nigeria. J Infect Dev Ctries 2013;7:51-9. - Bai F, Kong KF, Dai J, et al. A paradoxical role for neutrophils in the pathogenesis of West Nile virus. J Inf Dis 2010;202:1804-12. - Beltrame A, Angheben A, Bisoffi Z, et al. Imported Chikungunya Infection, Italy. Emerg Infect Dis 2007;13:1264-6. - Biggerstaff BJ, Petersen LR. Estimated risk of West Nile virus transmission through blood transfusion during an epidemic in Queens, New York City. Transfusion 2002;42:1019-26. - Borgherini G, Poubeau P, Jossaume A, et al: Persistent arthralgia associated with chikungunya virus: A study of 88 adult patients on Reunion Island. Clin Infect Dis 2008;47:469-75. - Brouard C, Bernillon P, Quatresous I, et al. Estimated risk of Chikungunya viremic blood donation during an epidemic on Reunion Island in the Indian Ocean, 2005 to 2007. Transfusion 2008;48:1333-41. - Busch MP, Kleinman SH, Tobler LH, et al. Virus and antibody dynamics in acute West Nile virus infection. J Infect Dis 2008;198:984-93. - Busch MP, Murthy KK, Kleinman SH, et al. Infectivity in chimpanzees (Pan troglodytes) of plasma collected before HCV RNA detectability by FDA-licensed assays: implications for transfusion safety and HCV infection outcomes. Blood 2012;119:6326-34. - Busch MP. CHIKV Crash Lands in the Americas in 2014 – Blood Safety Implications and Actions [Présentation de diapositives]. Presented at the 22nd International Workshop on "Surveillance and Screening of Blood Borne Pathogens” of the International Plasma Fractionation Association/Paul-Ehrlich-Institut (IPFA/PEI); 2015 May 20-21; Prague, Czech Republic. - Campbell GL, Mafin AA, Lanciotti RS, et al. West Nile virus. Lancet Infect Dis 2002;2 :519-29. - Cancino-Faure B, Fisa R, Riera C, et al. Evidence of meaningful levels of Trypanosoma cruzi in platelet concentrates from seropositive blood donors. Transfusion 2015;55:1249-55. - Carey DE. Chikungunya and dengue: a case of mistaken identity. J Hist Med Allied Sci 1971;26:243-62. - Caridian. Mirasol Pathogen Reduction Technology: Proven effective against a broad range of disease-causing agents. [accessed 2010 Dec 15]. Available from: http://www.caridianbct.com/location/emea/Documents/306690151A-web.pdf, 2010 - Carletti F, Bordi L, Chiappini R, et al. Rapid Detection and Quantification of Chikungunya Virus by a One-Step Reverse Transcription–Polymerase Chain Reaction Real-Time Assay. Am J Trop Med Hyg 2007;77:521-4. - Caron M, Paupy C, Grard G, et al. Recent introduction and rapid dissemination of Chikungunya virus and Dengue virus serotype 2 associated with human and mosquito coinfections in Gabon, central Africa. Clin Infect Dis 2012;55:e45-53. - Cazenave J-P, Rasonglès P, Isola H, K et al. Photochemical Pathogen Inactivation for Preparation of Platelet Components During an Epidemic of Chikungunya Virus. Presented at the Annual Meeting of the American Association of Blood Banks (AABB); 2006 Oct 21-24; Miami Beach, Florida, USA. Available from: http://www.interceptbloodsystem.com/poster_pdfs_2006/AABB-2006_Corash.pdf, 2006


− 27 −

- CDC. Centers for Disease Control and Prevention. Laboratory-acquired West Nile Virus infections – United States, 2002. Morb Mortal Wkly Rep 2002;51:1133-5. - Cerus. Viruses tested using the INTERCEPT Blood System for platelets. [accessed 2010 Dec 15]. Available from: http://www.interceptbloodsystem.com/resource-center/technical-data-sheets/intercept-blood-system-for-platelets/viruses.html - Charles PE, Zeller H, Bonnotte B, et al. Imported West Nile Virus Infection in Europe. Emerg Infect Dis 2003;9:750. - Chernesky MA, Larke RPB. Contrasting effects of rabbit and human platelets on chikungunya virus infectivity. Can J Microbiol 1977;23:1237-44. - Chiu CY, Bres V, Yu G, et al. Genomic Assays for Identification of Chikungunya Virus in Blood Donors, Puerto Rico, 2014. Emerg Infect Dis 2015;21:1409-13. - Chusri S, Siripaitoon P, Silpapojakul K, et al. Kinetics of Chikungunya Infections during an outbreak in Southern Thailand, 2008-2009. Am J Trop Med Hyg 2014;90:410-7. - Cordel H, Quatresous I, Paquet C, et al. Imported cases of chikungunya in metropolitan France, April 2005 - February 2006. Euro Surveill 2006;11:2944. - Custer B, Kamel H, Kiely NE, et al. Associations between West Nile virus infection and symptoms reported by blood donors identified through nucleic acid test screening. Transfusion 2009;49:278-88. - Dichtelmüller HO, Biesert L, Fabbrizzi F, et al. Contribution to safety of immunoglobulin and albumin from virus partitioning and inactivation by cold ethanol fractionation: a data collection from Plasma Protein Therapeutics Association member companies. Transfusion 2011;51: 51:1412-30. - Dodd RY, Foster GA, Stramer SL. Keeping blood transfusion safe from West Nile virus: American Red Cross experience, 2003 to 2012. Transfus Med Rev 2015;29:153-61. - Domanovic D, Giesecke J. How to define an area where transmission of arthropod-borne disease is occurring?. Euro Surveill 2012;17:20171. - ECDC. European Centre for Disease Prevention and Control. Chikungunya in Italy. Stockholm: ECDC; 2007. - ECDC. European Centre for Disease Prevention and Control. West Nile virus infection outbreak in humans in Central Macedonia, Greece: July–August 2010. Stockholm: ECDC; 2010. - ECDC. European Centre for Disease Prevention and Control. Meeting report: Expert consultation on West Nile virus infection. Stockholm: ECDC; 2011. - EDQM. Council of Europe. European Directorate for the Quality of Medicines & Health Care. Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components. 16th edition. Strasbourg: Council of Europe Publishing; 2011. - Epstein J. Alternative strategies in assuring blood safety: An Overview. Biologicals 2010;38:31-5. - Epstein JS, Vostal JG. FDA approach to evaluation of pathogen reduction technology. Transfusion 2003;43:1347-50. - FAGG. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. Pathogeenreductie van bloedplaatjesconcentraten. Omzendbrief nr. 491. Brussel: FAGG; 2009. [accessed 2009 November 20]. Available from: http://www.fagg-afmps.be/nl/binaries/Omz%20491_tcm290-81203.pdf - FAGG. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. WNV in Hongarije, Italië en Roemenië (aanvulling op de informatie nota van 23/08/2010) [Informatie nota]. Brussel: FAGG; 2010. - FAGG. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. Overzicht van de activiteiten van de bloedinstellingen in België. Brussel: FAGG; 2012. [accessed 2015 June 26]. Available from: http://www.fagg-afmps.be/nl/binaries/Bloed%202004%20-%202011_tcm290 -73802.pdf


− 28 −

- FAGG. Federaal Agentschap voor Geneesmiddelen en Gezondheidsproducten. Hemovigilantie in België - Jaarverslag 2013. Brussel: FAGG; 2015. [accessed 2015 June 26]. Available from: http://www.fagg-afmps.be/nl/binaries/JAARVERSLAG_%202013_nl_Finaal_ tcm290-267916.pdf - Farcet MR, Kindermann J, Modrof J, et al. Inactivation of hepatitis A variants during heat treatment (pasteurization) of human serum albumin. Transfusion 2012;52:181-7. - Farshid M. Evaluation of Viral Clearance Studies [Présentation de diapositives]. In: Update on Implementation of Revised Guidance on Blood Donor Deferrals for Risk of CJD and vCJD. Meeting of the Transmissible Spongiform Encephalopathies Advisory Committee: June 26, 2002. US Food and Drug Administration/Center for Biologics Evaluation and Research. [accessed 2012 Nov 23]. Available from http://www.fda.gov/OHRMS/DOCKETS/ac/02/slides/3868S1_11.ppt - Farshid M, Taffs RE, Scott D, et al. The clearance of viruses and transmissible spongiform encephalopathy agents from biologicals. Curr Opin Biotechnol 2005;16:561-7. - Flaujac C, Boukour S, Cramer-Borde E. Platelets and viruses: an ambivalent relationship. Cell Mol Life Sci 2010;67:545-56. - Friedman LI, Stromberg RR. Viral inactivation and reduction in cellular blood products. Rev Fr Transfus Hemobiol 1993;36:83-91. - Friedman LI, Stromberg RR, Wagner SJ. Reducing the infectivity of blood components - what we have learned. Immun Invest 1995;24:49-71. - Gaibani P, Pierro AM, Cavrini F, et al. False-positive Transcription-Mediated Amplification assay detection of West Nile virus in blood from a patient with viremia caused by an Usutu virus infection . J Clin Microbiol 2010;48:3338-9. - Gallian P, Vignoli C, Dombey AM, et al. Inactivation of a European strain of West Nile virus in single-donor platelet concentrate using the INTERCEPT blood system. Vox Sang 2006;91:345-7. - Gallian P, de Lamballerie X, Salez N, et al. Prospective detection of Chikungunya virus in blood donors, Caribbean 2014. Blood 2014;123:3679-81. - Garcia-Tapia D, Loiacono CM, Kleiboeker SB. Replication of West Nile virus in equine peripheral blood mononuclear cells. Vet Immunol Immunopath 2006;110:229-44. - Gea-Banacloche et al. West Nile Virus: Pathogenesis and Therapeutic Options. Ann Int Med 2004;140:545-53. - Gérardin P, Barau G, Michault A, et al. Multidisciplinary Prospective Study of Mother-to-Child Chikungunya Virus Infections on the Island of La Réunion. PLoS Med 2008;5(3):e60. - Gibney KB, Fischer M, Prince HE, et al. Chikungunya fever in the United States: a fifteen year review of cases. Clin Infect Dis 2011;52:e121-6. - Goodrich RP, Edrich RA, Goodrich LL, et al. The Antiviral and Antibacterial Properties of Riboflavin and Light: Applications To Blood Safety and Transfusion Medicine. Chapter 5. In: Silva E, Edwards AM, editors. Flavins. Photochemistry and Photobiology. Cambridge: RSC Publishing; 2006. p. 83-113. - Goodrich RP, Custer B, Keil S, et al. Defining “adequate” pathogen reduction performance for transfused blood components. Transfusion 2010;50:1827-37. - Goss C, Giardina P, Simon MS, et al. Increasing rate of babesiosis in transfused patients at a New York City hospital [abstract]. Transfusion 2012;52(Suppl.3):38A. - Gould LH, Osman MS, Farnon EC, et al. An outbreak of yellow fever with concurrent chikungunya virus transmission in South Kordofan, Sudan, 2005. Trans R Soc Trop Med Hyg 2008;102:1247-54. - Gould EA, Gallian P, De Lamballerie X, et al. First cases of autochthonous dengue fever and chikungunya fever in France: from bad dream to reality! Clin Microbiol Infect 2010;16:1702-4. - Gray EB, Herwaldt BL , Babesiosis National Surveillance: Data Uniformity, Completeness, and Timeliness, 2011–2013. Presented at the Annual Conference of the Council of State and Territorial Epidemiologists (CSTE); 2015 Jun 14-18; Washington, USA. Available from: https://cste.confex.com/cste/2015/webprogram/Paper4847.html


− 29 −

- Halstead SB. Reappearance of Chikungunya, Formerly Called Dengue, in the Americas. Emerg Infect Dis 2015;21:557-61. - Her Z, Malleret B, Chan M, et al. Active infection of human blood monocytes by Chikungunya virus triggers an innate immune response. J Immunol 2010;184:5903-13. - Hernández-Triana LM, Jeffries CL, Mansfield KL, et al. Emergence of west nile virus lineage 2 in europe: a review on the introduction and spread of a mosquito-borne disease. Front Public Health 2014;2:271. - HGR. Hoge Gezondheidsraad. Advies omtrent het (tijdelijk) uitsluiten van bloedgevers na een verblijf in het buitenland. Advies nr. 8307. Brussel: HGR; 2007. - HGR. Hoge Gezondheidsraad. Overdrachtsrisico van het Chikungunya-virus in de Belgische bevolking door bloedtransfusie of transplantatie. Advies nr. 8201. Brussel: HGR; 2007b. - HGR. Hoge Gezondheidsraad. Pathogeenreductie van bloedplaatjesconcentraten. Advies nr. 8390. Brussel: HGR; 2008. - HGR. Hoge Gezondheidsraad. Goede transfusiepraktijken in ziekenhuizen. Advies nr. 8381. Brussel: HGR; 2010. - HGR. Hoge Gezondheidsraad. Toepasbaarheid van de opsporingsmethoden van bacteriële besmetting in bloedplaatjesconcentraten en voordeel voor de transfusieveiligheid. Advies nr. 8670. Brussel: HGR; 2011. - HGR. Hoge Gezondheidsraad. L’efficacité clinique de la réduction des pathogènes en vue d’une implémentation pour les concentrés plaquettaires. Advies nr. 8700. Brussel: HGR; 2011b. - Ho PS, Mary Mah Lee Ng MML, Justin Jang Hann Chu JJH. Establishment of one-step SYBR green-based real time-PCR assay for rapid detection and quantification of chikungunya virus infection. Virol J 2010;7:13. - Hoarau JJ, Jaffar Bandjee MC, Krejbich Trotot P, et al. Persistent chronic inflammation and infection by Chikungunya arthritogenic alphavirus in spite of a robust host immune response. J Immunol 2010;184:5914-27. - ICH. International Conference on Harmonization. Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived from Cell Lines of Human or Animal Origin. Geneva: ICH; 1999. [accessed 2012 September 11]. Available from http://www.ich.org/fileadmin/Public_Web_Site/ ICH_Products/Guidelines/Quality/Q5A_R1/Step4/Q5A_R1__Guideline.pdf - INS. Instituto Nacional de Salud. Dirección de Vigilancia y Análisis del Riesgo en Salud Pública. Boletín epidemiológico semanal. Semana epidemiológica número 27 de 2015. Bogota (Colombie): INS; 2015. [accessed 2015 July 23]. Available from http://www.ins.gov.co/boletin-epidemiologico/Boletn%20Epidemiolgico/2015%20Boletin%20epidemiologico%20semana%2027.pdf - Irsch J, Lin L. Pathogen Inactivation of Platelet and Plasma Blood Components for Transfusion Using the INTERCEPT Blood System™. Transfus Med Hemother 2011;38:19-31. - Jean CM, Honarmand S, Louie JK, et al. Risk factors for West Nile virus neuroinvasive disease, California, 2005. Emerg Infect Dis 2007;13:1918-20. - Josseran L, Paquet C, Zehgnoun A, et al. Chikungunya disease outbreak, Reunion Island. Emerg Infect Dis 2006;12:1994-5. - Jakubik JJ, Vicik SM, Tannatt MM, et al. West Nile Virus inactivation by the solvent/detergent steps of the second and third generation manufacturing processes for B-domain deleted recombinant factor VIII. Haemophilia 2004;10:69-74. - Jungbauer C, Hourfarb MK, Stiasnyc K, et al. West Nile virus lineage 2 infection in a blood donor from Vienna, Austria, August 2014. J Clin Virol 2015;64:16-9. - Kalawat U, Sharma KK, Reddy SG. Prevalence of dengue and chickungunya fever and their co-infection. Indian J Pathol Microbiol 2011;54:844-6. - Kelly S, Te TN, Brown JA, et al. Fatal West Nile virus infection after probable transfusion-associated transmission--Colorado, 2012. MMWR 2013;62:622-4.


− 30 −

- Kilpatrick AM. Globalization, land use, and the invasion of West Nile virus. Science 2011;334:323-7. - Kraemer MU, Sinka ME, Duda KA, et al. The global distribution of the arbovirus vectors Aedes aegypti and Ae. albopictus. eLife 2015;10.7554/eLife.08347. - Kreil TR, Berting A, Kistner O, et al. West Nile virus and the safety of plasma derivatives: verification of high safety margins, and the validity of predictions based on model virus data. Transfusion 2003;43:1023-8. - Kwon SY, Kim IS, Bae JE, et al. Pathogen inactivation efficacy of Mirasol PRT system and Intercept blood system for non-leucoreduced platelet-rich plasma-derived platelets suspended in plasma. Vox Sang 2014;107:254-60. - Lai L, Lee TH, Tobler L, et al. Relative distribution of West Nile virus RNA in blood compartments: implications for blood donor nucleic acid amplification technology screening. Transfusion 2011;52:447-54. - Lanciotti RS, Kerst AJ, Nasci RS, et al. Rapid detection of West Nile virus from human clinical specimens, field-collected mosquitoes, and avian samples by a TaqMan reverse transcriptase-PCR assay. J Clin Microbiol 2000;38:4066-71. - Lanciotti RS, Kosoy OL, Laven JJ, et al. Chikungunya virus in US travelers returning from India, 2006. Emerg Infect Dis 2007;13:764-7. - Lanteri MC, O’Brien KM, Purtha WE, et al. Tregs control the development of symptomatic West Nile virus infection in humans and mice. J Clin Invest 2009;119:3266-77. - Lanteri MC, Lee TH, Wen L, et al. West Nile virus nucleic acid persistence in whole blood months after clearance in plasma: implication for transfusion and transplantation safety. Transfusion 2014;54:3232-41. - Larke B, Wheelok F. Stabilization of Chikungunya virus infectivity by human blood platelets. J Inf Dis 1970;122:523-31. - Lee TH, Stromberg RR, Henrard D, et al. Effect of platelet associated virus on assays of HIV-1 in plasma. Science 1993;262:1585-6. - Lee TH, Stromberg RR, Heitman JW, et al. Distribution of HIV type 1 (HIV-1) in blood components: detection and significance of high levels of HIV-1 associated with platelets. Transfusion 1998;38:580-8. - Leparc-Goffart I, Nougairede A, Cassadou S, et al. Chikungunya in the Americas. Lancet 2014;383:514. - Leiby DA. Babesiosis and blood transfusion: flying under the radar. Vox Sang 2006;90:157-65. - Leydold SM, Farcet MR, Kindermann J, et al. Chikungunya virus and the safety of plasma products. Transfusion 2012;52:2122-30. - Lieshout-Krikke RW, Zaaijer HL, Prinsze FJ. The yield of temporary exclusion of blood donors, exposed to emerging infections abroad. Vox Sang 2013;104:12-8. - Lin L, Hanson CV, Alter HJ, et al. Inactivation of viruses in platelet concentrates by photochemical treatment with amotosalen and long-wavelength ultraviolet light. Transfusion 2005;45:580-90. - Lindsey NP, Staples JE, Lehman JA, et al. Medical risk factors for severe West Nile Virus disease, United States, 2008–2010. Am J Trop Med Hyg 2012;87:179-84. - Liumbruno GM, Calteri D, Petropulacos K, et al. The Chikungunya epidemic in Italy and its repercussion on the blood system. Blood Transfusion 2008;6:199-210. - Macedo de Oliveira A, Beecham BD, Montgomery SP, et al. West Nile virus blood transfusion-related infection despite nucleic acid testing. Transfusion 2004;44:1695-9. - Maillo BM, López-Vélez R, Norman F, et al. Importation of West Nile Virus Infection from Nicaragua to Spain. Emerg Infect Dis 2008;14:1171-3. - Mavalankar D, Shastri P, Bandyopadhyay T, et al. Increased mortality rate associated with chikungunya epidemic, Ahmedabad, India. Emerg Infect Dis 2008;14:412-5.


− 31 −

- Marschner S, Goodrich R. Pathogen Reduction Technology Treatment of Platelets, Plasma and Whole Blood Using Riboflavin and UV Light. Transfus Med Hemother 2011;38:8-18. - Mather T, Takeda T, Tassello J, et al. West Nile virus in blood: stability, distribution, and susceptibility to PEN110 inactivation. Transfusion 2003;43:1029-37. - Mohr H & Redecker-Klein A. Inactivation of pathogens in platelet concentrates by using a two-step procedure. Vox Sang 2003;84:96-104. - Mohr H, Knüver-Hopf J, Gravemann U, et al. West Nile virus in plasma is highly sensitive to methylene blue-light treatment. Transfusion 2004;44:886-90. - Mohr H, Gravemann U, Bayer A, et al. Sterilization of platelet concentrates at production scale by irradiation with short-wave ultraviolet light. Transfusion 2009;49:1956-63. - Mohr H, Steil L, Gravemann U, T et al. A novel approach to pathogen reduction in platelet concentrates using short-wave ultraviolet light. Transfusion 2009b;49:2612-24. - Moro , et al. Long-term chikungunya infection clinical manifestations after an outbreak in Italy: A prognostic cohort study. J Infect 2012;65:165-72. - Mostashari F, Bunning ML, Kitsutani PT, et al. Epidemic West Nile encephalitis, New York, 1999: results of a household-based seroepidemiological survey. Lancet 2001;358:261-4. - Müller TH, Montag T, Seltsam AW. Laboratory Evaluation of the Effectiveness of Pathogen Reduction Procedures for Bacteria. Transfus Med Hemother 2011;38:242-50. - Murray KO, Walker C, Gould E. The virology, epidemiology, and clinical impact of West Nile virus: a decade of advancements in research since its introduction into the Western Hemisphere. Epidemiol Infect 2011;139:807-17. - Myers RM, Carey DE. Concurrent isolation from patient of two arboviruses, Chikungunya and dengue type 2. Science 1967;157:1307-8. - Nett RJ, Kuehnert MJ, Ison MG, et al. Current practices and evaluation of screening solid organ donors for West Nile virus. Transpl Infect Dis 2012;14:268-77. - Ng LC, Lam S, Teo D. Epidemiology of dengue and chikungunya viruses and their potential impact on the blood supply. ISBT Science Series 2009;4:357-67. - NHSBT. National Health Services Blood and Transplant. Safe supplies: completing the picture, annual review from the NHSBT and PHE epidemiology unit, 2012. London: NHSBT; 2013. [accessed 2015 June 13]. Available from https://www.gov.uk/government/publications/safe-supplies-annual-review - Linke S, Ellerbrok H, Niedrig M, et al. Detection of West Nile virus lineages 1 and 2 by real-time PCR. J Virol Methods 2007;146:355-8. - Odelola HA, Oduye O. West Nile virus infection of adult mice by oral route. Arch Virol 1977; 54:251-3. - Panning M, Grywna K, van Elsbroeck M, et al. Chikungunya fever in travelers returning to Europe from the Indian Ocean Region, 2006. Emerg Inf Dis 2008;14:416-22. - Parola P, de Lamballerie X, Jourdan J, et al. Novel chikungunya virus variant in travelers returning from Indian Ocean islands. Emerg Inf Dis 2006;12:1493-9. - Pealer LN, Marfin AA, Petersen LR, et al. Transmission of West Nile virus through blood transfusion in the United States in 2002. NEJM 2003; 349:1236-45. - Petersen LR, Busch MP. Transfusion-transmitted arboviruses. Vox Sang 2010;98:495-503. - Petersen LR, Epstein JS. Chikungunya virus: new risk to transfusion safety in the Americas. Transfusion 2014;54:1911-5. - Petersen LR, Stramer SL, Powers AM. Chikungunya virus: Possible impact on transfusion medicine. Transfus Med Rev 2010;24:15-21. - Petersen LR, Brault AC, Nasci RS. West Nile Virus: Review of the Literature. JAMA 2013;310:308-15. - Pfleiderer C, Blümel J, Schmidt M, et al. West Nile Virus and Blood Product Safety in Germany. J Med Virol 2008;80:557–63.


− 32 −

- Pialoux G, Gaüzère BA, Jauréguiberry S, et al. Chikungunya, an epidemic arbovirosis. Lancet Infect Dis 2007;7:319-27. - Prick JJ, Kuipers S, Kuipers HD, et al. Opnieuw West-Nijlvirus in Nederland: een man met encefalitis na een reis in Canada. Ned Tijdschr Geneeskd 2003;147:978-80. - Prowse C. Kills 99% of known germs. Transfusion 2010;50:1636-9. - Ramful D, Carbonnier M, Pasquet M, et al. Mother-to-Child Transmission of Chikungunya Virus Infection. Pediatr Infect Dis J 2007;26:811-5. - Rasonglès P, Angelini-Tibert MF, Simon O, et al. Transfusion of platelet components prepared with photochemical pathogen inactivation treatment during Chikungunya virus epidemic in Ile de La Réunion. Transfusion 2009;49:1083-91. - Raut CG, Rao NM, Sinha DP, et al. Chikungunya, Dengue, and Malaria Co-Infection after Travel to Nigeria, India. Emerg Infect Dis 2015;21:908-9. - Reiter P. West Nile virus in Europe: understanding the present to gauge the future. Euro Surveill 2010;15:19508. - Rey FA. Dengue virus: Two hosts, two structures. Nature 2013;497:443-4. - Reusken CBEM, Bakker J, Reimerink JHJ, et al. Underdiagnosis of Chikungunya Virus Infections in Symptomatic Dutch Travelers Returning From the Indian Ocean Area. J Travel Med 2013;20:44-6. - Rios M, Daniel S, Chancey C, et al. West Nile virus adheres to human red blood cells in whole blood. Clin Infect Dis 2007;45:181-6. - Rios M, Daniel S, Dayton AI, et al. In vitro evaluation of the protective role of human antibodies to West Nile virus (WNV) produced during natural WNV infection. J Infect Dis 2008;198:1300-8. - Robin S, Ramful D, Le Seach F, et al. Neurologic manifestations of pediatric Chikungunya infection. J Child Neurol 2008;23:1028-35. - Robinson MC. An epidemic of virus disease in Southern Province, Tanganyika Territory, in 1952-53; I. Clinical features. Trans R Soc Trop Med Hyg 1955;49:28-32. - Rock G. A comparison of methods of pathogen inactivation of FFP. Vox Sang 2011;100:169-78. - Rossini G, Silvestri AR, Govoni M, et al. Photochemical inactivation of Chikungunya virus using the Mirasol Pathogen Reduction Technology (PRT) System in platelets [poster abstract]. Vox Sang 2011;101 (Suppl 1):185-6. - Ruane PH, Edrich R, Gampp D, et al. Photochemical inactivation of selected viruses and bacteria in platelet concentrates using riboflavin and light. Transfusion 2004;44:877-85. - Rudolph KE, Lessler J, Moloney RM, et al. Incubation Periods of Mosquito-Borne Viral Infections: A Systematic Review. Am J Trop Med Hyg 2014;90:882-91. - Sagripanti J-L, Marschall H-J, Voss L, et al. Photochemical inactivation of alpha- and poxviruses. Photochem Photobiol 2011;87:1369-78. - Salunkhe V, van der Meer PF, de Korte D, et al. Development of blood transfusion product pathogen reduction treatments: A review of methods, current applications and demands. Transf Apheresis Sci 2015;52:19-34. - Santhosh SR, Parida MM, Dash PK, et al. Development and evaluation of SYBR Green I-based one-step real-time RT-PCR assay for detection and quantification of Chikungunya virus. J Clin Virol 2007;39:188-93. - Samuel MA, Diamond MS. Pathogenesis of West Nile Virus infection: a balance between virulence, innate and adaptive immunity, and viral evasion. J Virol 2006;80:9349-60. - Saswat T, Kumar A, Kumar S, et al. High rates of co-infection of Dengue and Chikungunya virus in Odisha and Maharashtra, India during 2013. Infect Genet Evol 2015;35:134-41. - Sawyer L, Dupuis K. Inactivation of Chikungunya Virus in Plasma and Platelets Using HelinxTM Technology, as Utilized in the INTERCEPT Blood SystemTM. Presented at the XXIX International Congress of the International Society of Blood Transfusion (ISBT); 2006 Sep 2-7; Cape Town, South Africa. Available from: http://www.interceptbloodsystem.com/poster_pdfs_2006/ISBT-2006_Sawyer.pdf


− 33 −

- Sawyer L, Sampson-Johannes A, Dubensky T, et al. Inactivation of Chikungunya Virus in Plasma and Platelets Using the INTERCEPT Blood System. XVII Regional Congress of the International Society of Blood Transfusion (ISBT); 2007 Jun 23-27; Madrid, Spain. Available from: http://www.interceptbloodsystem.com/poster_pdfs_2007/ISBT-2007_Sawyer_a.pdf - Sawyer L, Higgs S, Tsetsarkin K, et al. Inactivation of Transfusion-Transmitted Vector Borne Pathogens. XIX Regional Congress of the International Society of Blood Transfusion (ISBT); 2009 Mar 21-25; Cairo, Egypt. Available from: http://www.interceptbloodsystem.com/documents/ISBT_2009_Sawyer.pdf - Schmidt M, Hourfar MK, Sireis W, et al. Evaluation of the effectiveness of a pathogen inactivation technology against clinically relevant transfusion-transmitted bacterial strains. Transfusion 2015;55:2104-12. - Seed CR. Risk reduction strategies for transfusion-transmissible arboviral infections. ISBT Sci Series 2014;9:268-75. - Seltsam A, Müller TH. UVC Irradiation for Pathogen Reduction of Platelet Concentrates and Plasma. Transfus Med Hemother 2011;38:43-54. - Semenza JC, Menne B. Climate change and infectious diseases in Europe. Lancet Infect Dis 2009;9:365-75. - Sergon K, Yahaya AA, Brown J, et al. Seroprevalence of Chikungunya virus infection on Grande Comore Island, union of the Comoros, 2005. Am J Trop Med Hyg 2007;76:1189-93. - Simon F, Parola P, Grandadam M, et al. Chikungunya infection: An emerging rheumatism among travelers returned from Indian Ocean islands. Report of 47 cases. Medicine 2007;86:123-37. - Simon AY, Sutherland MR, Pryzdial ELG. Dengue virus binding and replication by platelets. Blood 2015;126:378-85. - Simon F, Javelle E, Gasque P. Chikungunya virus infections. NEJM 2015;373:93-4. - Singh SK, Unni SK. Chikungunya virus: host pathogen interaction. Rev Med Virol 2011;21:78-88. - Shimasaki N, Kiyohara T, Totsuka A, et al. Inactivation of hepatitis A virus by heat and high hydrostatic pressure: variation among laboratory strains. Vox Sang 2009;96:14-9. - Southam CM, Moore A. Induced virus infections in man by the Egypt isolates of West Nile virus. Am J Trop Med Hyg 1954;3:19-50. - Staikowsky F, Talarmin F, Grivard P, S et al. Prospective study of Chikungunya virus acute infection in the Island of La Réunion during the 2005-2006 outbreak. PLoS One 2009;4(10):e7603. - Staples JE, Breiman RF, Powers A. Chikungunya fever: an epidemiological review of a re-emerging infectious disease. Clin Inf Dis 2009;49:942-8. - Störmer M, Brachert J, Gathof B, et al. Blood-Transfusion-Bacteria-Standards as a Tool for Development and Validation of Bacteria Screening Methods and Pathogen Reduction Technology in Platelet Concentrates [poster]. XXXI International Congress of the ISBT. Berlin, 26 June - 1 July 2010. - Stramer SL, Fang CT, Foster GA, et al. West Nile virus among blood donors in the United States, 2003 and 2004. N Engl J Med 2005;353:451-9. - Sutherland MR, Simon AY, Serrano K, et al. Dengue virus persists in stored platelets and red blood cells. Transfus Med Rev 2014;28:167. - Tan LK, Lam S, Low SL, et al. Evaluation of Pathogen Reduction Systems to Inactivate Dengue and Chikungunya Viruses in Apheresis Platelets Suspended in Plasma. Advances in Infectious Diseases 2013;3:1-9. - Tan KK, Sy AK, Tandoc AO, et al. Independent Emergence of the Cosmopolitan Asian Chikungunya Virus, Philippines 2012. Sci Rep 2015;5:12279. - Terpstra FG, van 't Wout AB, Schuitemaker H, et al. Potential and limitation of UVC irradiation for the inactivation of pathogens in platelet concentrates. Transfusion 2008;48:304-13.


− 34 −

- Tobler LH, Bianco C, Glynn SA, et al. Detection of West Nile virus RNA and antibody in frozen plasma components from a voluntary market withdrawal during the 2002 peak epidemic. Transfusion 2005;45:480-6. - Tobler LH, Cameron MJ, Lanteri MC, et al. Interferon and interferon-induced chemokine expression is associated with control of acute viremia in West Nile virus-infected blood donors. J Infect Dis 2008;198:979-83. - Tsen S-WD, Kingsley DH, Kibler K, et al. Pathogen Reduction in Human Plasma Using an Ultrashort Pulsed Laser. PLoS ONE 2014;9(11):e111673. - Tsetsarkin KA, Sampson-Johannes A, Sawyer L, et al. Photochemical inactivation of chikungunya virus in human apheresis platelet components by amotosalen and UVA light. Am J Trop Med Hyg 2013;88:1163-9. - Van den Bossche D, Cnops L, Meersman K, et al. Chikungunya virus and West Nile virus infections imported into Belgium, 2007-2012. Epidemiol Infect 2015;143:2227-36. - van der Meer PF, Dumont LJ, Lozano M, et al. Aggregates in platelet concentrates. Vox Sanguinis 2015;108:96-125. - Vanlandingham DL, Keil SD, Horne KM, et al. Photochemical inactivation of chikungunya virus in plasma and platelets using the Mirasol pathogen reduction technology system. Transfusion 2013;53:284-90. - Venter M, Swanepoel R. West Nile virus lineage 2 as a cause of zoonotic neurological disease in humans and horses in southern Africa. Vector Borne Zoonotic Dis 2010;10:659-64. - Weaver SC, Reisen WK. Present and future arboviral threats. Antiviral Res 2010;85:328-45. - Weiss D, Carr D, Kellachan J, et al. Clinical findings of West Nile virus infection in hospitalized patients, New York and New Jersey, 2000. Emerg Infect Dis 2001;7:654-8. - Win MK, Chow A, Dimatatac F, et al. Chikungunya fever in Singapore: acute clinical and laboratory features, and factors associated with persistent arthralgia. J Clin Virol 2010;49:111-4. - Yap G, Pok K-Y, Lai Y-L, et al. Evaluation of Chikungunya diagnostic assays: differences in sensitivity of serology assays in two independent outbreaks. PLoS Negl Trop Dis 2010;4(7):e753. - Yomtovian R, Jacobs MR. A prospective bonus of platelet storage additive solutions: a reduction in biofilm formation and improved bacterial detection during platelet storage. Transfusion 2010;50:2295-300. - Yoon I, Maria Theresa Alera MT, Lago CB, et al. High Rate of subclinical Chikungunya virus infection and association of neutralizing antibody with protection in a prospective cohort in the Philippines. PLoS Negl Trop Dis 2105;9(5):e0003764. - Zou S, Foster GA, Dodd RY, et al. West Nile fever characteristics among viremic persons identified through blood donor screening. J Infect Dis 2010;202:1354-61. SAMENSTELLING VAN DE WERKGROEP

De samenstelling van het Bureau en het College alsook de lijst met de bij KB benoemde experten is beschikbaar op de website van de HGR: samenstelling en werking. Al de experten hebben op persoonlijke titel aan de werkgroep deelgenomen. Hun algemene belangenverklaringen alsook die van de leden van het Bureau en het College kunnen worden geraadpleegd op de website van de HGR (belangenconflicten). De volgende experten hebben hun medewerking en goedkeuring verleend bij het opstellen van het advies. Het voorzitterschap werd waargenomen door Véronique DENEYS en het wetenschappelijk secretariaat door Roland HÜBNER.


− 35 −

ARIEN Kevin virologie ITG Antwerpen BENOIT Yves pediatrische hemato-oncologie UGent BRUSSELMANS Koen bloed en bloedderivaten;

moleculaire biologie en celbiologie WIV

DENEYS Véronique immuno-hematologie; transfusie Bloedinstelling, UCL Mont-Godinne

DE PAEP Rudi intensieve zorgen UZA HÜBNER Roland moleculaire biologie en celbiologie;

transfusie HGR

LATINNE Dominique hematologische biologie UCL LOIX Sébastien anesthesiologie; intensieve zorgen Hôpital Jolimont La

Louvière PEERLINCK Kathelijne stollings- en bloedvatenziekten KUL SELLESLAG Dominik interne geneeskunde, hematologie AZBrugge SZABO Bertrand transfusie Clinique Reine Astrid

Malmédy THOMAS Isabelle virologie WIV VAN DER LINDEN Philippe anesthesiologie CHU Brugmann ZACHEE Pierre hematologie ZNA

De volgende experten werden gehoord maar waren niet betrokken bij de goedkeuring van het advies: GOUBAU Patrick virologie; reisgeneeskunde UCL LAMBERMONT Micheline transfusie Service du Sang, Croix

Rouge de Belgique; ULB De vertegenwoordiger van volgende administratie werd gehoord: MUYLLE Ludo bloed, weefsels en cellen FAGG; UA; UZA

ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. …...versie van het advies uitgebracht. 2 Brief van dhr. X....

Documents

Transcript of ADVIES VAN DE HOGE GEZONDHEIDSRAAD nr. …...versie van het advies uitgebracht. 2 Brief van dhr. X....