Adriana Maggi DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHE CORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE...
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Adriana Maggi
DOCENTE DI BIOTECNOLOGIE FARMACOLOGICHECORSO DI LAUREA SPECIALISTICA IN BIOTECNOLOGIE DEL FARMACO
PER FARMACO SI INTENDE
UNA SOSTANZA CHE PER LE SUE PROPRIETA’ CHIMICO-FISICHE E’ IN GRADO DI DETERMINARE
IN UN ORGANISMO VIVENTE VARIAZIONIFUNZIONALI
(VARIAZIONI RAGRUPPATE SOTTO IL TERMINE DI “ATTIVITA’ FARMACOLOGICA)
MEDICINALE O FARMACO
definizione del termine
.. è da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curativeo profilattiche delle malattie umane e animali, nonchéogni sostanza o composizione da somministrare all’uomoo animale allo scopo di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell’uomo e dell’animale(D.Lgs.178 del 29 maggio 1991)
SPECIALITA’ MEDICINALI: farmaco protetto da da un nome o da un brevetto di invenzione (può essere messo in vendita solo dal proprietario)
FARMACI GENERICI: allo scadere del brevetto altre dittepossono mettere in vendita la stessa sostanza(provatane la bioequivalenza)
GALENICI OFFICINALI: medicinali preparati in farmacia secondo le prescrizioni della Farmacopea
GALENICI MAGISTRALI: medicinali preparati in farmacia dietro richiesta del medico
MEDICINALI DA BANCO (OTC): medicinale che per composizione e obiettivo terapeutico sono concepiti per essere utilizzati senza intervento di un medico
FARMACI BIOSIMILARI: macromolecole terapeutiche generatemediante tecniche biotecnologiche che replicano molecole per le quali è scaduto il brevetto
ORIGINE DEI FARMACI
prodotti biologici
prodotti di sintesi chimica
Osservazione di ciò che viene utilizzato in base a conoscenze empiriche, spesso tramandate da generazioni e valutazione sutest biologici; eventualmente separazione delle varie molecolee identificazione del principio attivo (es. derivati della huperzine)
Studio dei prodotti sintetizzati da microorganismi
Estrazione da organi animali
PRODOTTI OTTENUTI DALLA NATURA
ESEMPI DI PRINCIPI ATTIVI DI ORIGINE NATURALE
PRINCIPIO ATTIVO ORIGINE APPLICAZIONE TERAPEUTICA
atropina Atropa belladonna antispasticocalcitonina salmone antiipercalcemicocannabinoli Cannabis sativa analgesicococaina foglie di coca anestetico localecuraro piante (Strychnos) rilassante muscolaredigossina foglie (Digitalis purpurea) cardioattivoeparina mucosa intestinale (maiale) antitromboticoinibitore ACE veleno serpente antiipertensivoinsulina pancreas (maiale) antidiabeticomorfina papavero da oppio analgesicopaclitaxel corteccia albero (tasso) antitumoralepenicillina fungo (Penicillium notatum) antibioticoteofillina foglie di tè antiasmaticovincristina Vinca rosea antitumorale
PRODOTTI DI SINTESI CHIMICA
SINTESI DI MOLECOLE A PARTIRE DA UN COMPOSTO “CAPOSTIPITE” (LEAD COMPOUND)
MOLECULAR MODELLING E DRUG DESIGN
CHIMICA COMBINATORIALE E HIGH THROUGHPUT SCREENING
LA RICERCA FARMACOLOGICA DAGLI ANNI ‘80
I FARMACI BIOTECNOLOGICI (PROTEINE TERAPEUTICHE)
Farmaci biologici
Farmaci di sintesi
XX secoloXXI secolo
FARMACI BIOTEC: farmaci biologici prodotti da organismi
geneticamente modificati
PROTEINE UMANE
PROTEINE MODIFICATE
ANTICORPI UMANIZZATI
ACIDI NUCLEICI
CELLULE
Terapia cellulo-mediata
LA RICERCA TRADIZIONALE DI UN FARMACO
RICERCA: identificazione del composto attivosintesi di molecolescreening (organo isolato, binding,comportamento, test cellulari, ecc.)
SVILUPPO: farmacocineticatossicologiaricerca clinica
RICERCA PRECLINICA
DRUG DISCOVERY:- scelta del bersaglio biologico- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound)- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening
FORMULAZIONE FARMACEUTICA
FARMACOCINETICA E METABOLISMO
FARMACOLOGIA GENERALE
TOSSICOLOGIA
FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA
RICERCA CLINICA
FASE I Tossicità (durata media 1 anno 20-80 soggetti): tollerabilità nei volontari sani (massima dose tollerata,minima dose efficace, rapporto dose/effetto, durata dell’effetto,fenomeni secondari)farmacocinetica
FASE II Beneficio terapeutico (2-3 anni, 200-300 pazienti):
prime ricerche controllate su pazientiscelta delle dosi efficaci
FASE III Confronto (2-4 anni, 1000-3000 pazienti):ricerche multicentriche per confermare efficacia e tollerabilità e stabilire il profilo terapeutico (posologia,indicazioni, controindicazioni, fenomeni secondari, precauzioni)
AUTORIZZAZIONE ALLA IMMISSIONE IN COMMERCIOFASE IV Farmacovigilanza approfondimento delle interazioni.
Determinazione comparativa del valore terapeutico
Figure 2. Biotech drug discovery process.
Pharmaceutical Research Medical Association (2003).
Sviluppo di farmaci
RICERCA PRECLINICA E FARMACI BIOTEC
DRUG DISCOVERY:- scelta del bersaglio biologico- scelta dell’origine della molecola a potenziale attivita’ farmacologica (lead compound)- identificazione della molecola attiva sul bersaglio mediante opportuno screening
FORMULAZIONE FARMACEUTICA
FARMACOCINETICA E METABOLISMO
FARMACOLOGIA GENERALE
TOSSICOLOGIA
FORMULAZIONE DEL DOSSIER PER INIZIO SPERIMENTAZIONE CLINICA
Vantaggi nella produzione di proteine terapeutiche generate mediante DNA ricombinante
- limitata tossicologia
- difficoltà nella preparazione di prodotti generici
from Biotechnology Industry Organization (2002).
Nuovi farmaci biotecnologici approvati
USAN/INN Trade Name Indication Technology Mechanism of Action
abatacept Orencia rheumatoid arthritis immunoglobin CTLA-4 fusion protein T-cell deactivation
adalimumab Humirarheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis
monoclonal antibody TNF antagonist
alefacept Amevive chronic plaque psoriasis
immunoglobin G1 fusion protein
incompletely characterized
Erytropoietin Epogen
anemia arising from cancer chemotherapy, chronic renal failure, etc.
recombinant protein stimulation of red blood cell production
Etanercept Enbrel
rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis
recombinant human TNF-receptor fusion protein
TNF antagonist
Infliximab Remicade
rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, psoriatic arthritis, psoriasis, Crohn's disease
monoclonal antibody TNF antagonist
trastuzumab Herceptin breast cancer humanized monoclonal antibody
HER2/neu (erbB2) antagonist
Farmaci biotecnologici• Il numero di farmaci biotecnologici attualmente in
commercio supera i 250.
• I farmaci biotecnologici che vengono utilizzati per 384 indicazioni di cui 200 sono nuove terapie
• Attualmente ci sono più di 400 prodotti terapeutici biotecnologici in trial clinici. I farmaci in studio sono per la terapia di diversi tipi di neoplasie, Alzheimer, malattie cardiovascolari, diabete, sclerosi multipla, AIDS e artrite.
• Nel 2006 sono stati lanciati 10 prodotti, 6 lanci sono previsti per il 2007, sono stati approvati i primi farmaci biosimilari
VENDITE COMPLESSIVE
524566
605640 665
0
100
200
300
400
500
600
700
2003 2004 2005 2006 2007
ML
D
US
$CRESCITA MERCATO COMPLESSIVO
11
87
6,55,5
0
2
4
6
8
10
12
2003 2004 2005 2006 2007
%
FARMACI GENERICI
0
10
20
30
40
50
60
70
2003 2004 2005 2006 2007
ML
D U
S $
FARMACI BIOTECNOLOGICI
0
10
20
30
40
50
60
70
80
2003 2004 2005 2006 2007
ML
D U
S $
FARMACI SPECIALISTICI
0
50
100
150
200
250
300
2003 2004 2005 2006 2007M
LD
US
$
La crescita della spesa farmaceutica dagli anni ‘80
L’ AZIONE DEI FARMACI
41% agonisti/antagonisti recettori, enzimi, canali ionici, ecc.
33% neuroeffettori13% ormoni12% molecole dell’infiammazione9% anti-tumorali9% sistema emopoietico4% immunomodulatori4% modulatori funzioni gastrointestinali4% modulatori funzioni renali/cardiache3% vitamine2% motilità uterina
New uses for old drugs (CR Chong and DJSullivan Jr) NATURE Commentary 9 August 2007
L’analisi di 68 farmaci di recente sviluppo ha indicato che occorrono in media 15 anni e US$ 800 per portare un singolo farmaco sul mercato
Malgrado US NIH abbia raddoppiato la spesa in ricerca pubblica (27 miliardi di US $) dal 2003, il numero di farmaci approvato dalla FDA ogni anno rimane di circa 20-30 composti: di questo passo occorreranno altri 300 anni per raddoppiare il numero di farmaci attualmente presente sul mercato..ne consegue che
“the most fruitful basis for the discovery of a new drug is to start with a old drug” James Black
Infatti i farmaci già conosciuti hanno caratteritiche di farmacocinetica e tossicità note e possono essere rapidamente valutati in clinica partendo dalla Fase II: in 2 anni con 17 millioni di US$ si può ottenere l’approvazione per un nuovo farmaco…
Attualmente ci sono 17 principi attivi noti come farmaci in studi preclinici e 24 stanno per rientrare nel mercato con una nuova indicazione terapeutica
…l’importanza delle banche pubbliche di composti…..
LA RICERCA FARMACOLOGICA DEL 2000
utilizzo di nuove metodologie per l’identificazione di nuovi farmaci
generazione di nuove modalità terapeutiche
Le biotecnologie nel futuro dello sviluppo dei farmaci
L’identificazione di nuovi principi attivi(genomatica, “system biology”)
Lo screening
Modelli di patologia più predittivi(modelli cellulari, animali, system biology)
Identificazione di popolazioni umane geneticamente omogenee
Nuove molecole terapeutiche
Nuovi sistemi cellulari
Introduzione: Identificazione e sviluppo di molecole farmacologicamente attive - nella tradizione - dopo l’avvento delle biotecnologie
Biotecnologie Farmacologiche:i nuovi strumenti per la ricerca di un farmaco - genoma umano - bioinformatica - ingegneria cellulare - ingegneria animale
Identificazione di nuovi target farmacologici: - recettori ed enzimi (l’esempio del morbo di Alzheimer) - trasduzione del segnale ed espressione genica (l’esempio di NFkB) - malattie plurigeniche (l’esempio dell’invecchiamento)
Screening di composti farmacologicamente attivi: - gene profiling - chip-on-chip analysis ed espressione genica - sistemi reporter: cellulari e animali
Drug development: - tossicologia
- proteine terapeutiche di prima e seconda generazione - anticorpi ingegnerizzati - vaccini - terapia personalizzate, biomarcatori, polimorfismi genici - terapia genica e terapia cellulo-mediata
La nuova imprenditoria mondiale e lombarda
Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche
Programma Anno Accademico 2008/09
Basi Molecolari dell’azione del Farmaco e Biotecnologie Farmacologiche
Anno accademico 2008/09
Corso ex cathedra
Corso di laboratorio
Modalità di esame
Adriana Maggi
Via Balzaretti 9
Telefono 02-50318375
ORARIO RICEVIMENTO STUDENTI: venerdì mattina (9:00-12:00)