„Double hit“ lymfómyLymfómová skupina Slovenska Čo sú to „double hit“ lymfómy? •...
Transcript of „Double hit“ lymfómyLymfómová skupina Slovenska Čo sú to „double hit“ lymfómy? •...
Lymfómová skupina Slovenska
„Double hit“ lymfómy
Eva Mikušková OKHT B - NOU, Bratislava
Lymfómové fórum 2014
Lymfómová skupina Slovenska
Čo sú to „double hit“ lymfómy?
• Agresívne B-bunkové lymfómy sú klinicky aj patologicky veľmi rozmanité entity vznikajúce aktiváciou mnohých dráh.
• MYC translokácie boli dlho asociované s Burkittovým lymfómom (BL) → deregulácia c-MYC sa ale vyskytuje aj u iných agresívnych B-bunkových lymfómov!
• Podskupina nazývaná „double hit“ lymfómy je definovaná chromozómovým zlomom postihujúcim MYC/8q24 lokus v kombinácii s inou rekurentnou translokáciou.
• Najčastejšie sa jedná o t(14;18)(q32;q21) zahrňujúcu BCL2 (iné opísané sú aj BCL6, CCND1, BCL3).
Aukema SM: Blood 2011, 117: 2319-2331
Lymfómová skupina Slovenska
Genetika „double hit“ • Iniciálne pri diagnostike1,2 všetkých DLBCL a príbuzných
agresívnych lymfómoch je vhodné realizovať karyotyp a FISH, prínosom sa zdá byť imunohistochémia1,3,4 (deteguje dereguláciu MYC génu na transkripčnej a translačnej úrovni).
• Zriedkavo sú opísané aj „triple hit“ lymfómy.
1.Friedberg JW: JCO 2012, 30: 3439-3443. 2.Aukema SM: Blood 2011, 117: 2319-2331. 3.Green TM et al: JCO 2012, 30: 3460-3467. 4.Johnson NA: JCO 2012,30: 3452-3459
Lymfómová skupina Slovenska
Genetická diagnostika (Copáková L. a kol.: Archív OLG NOÚ, Ba)
Sonda : MYC dcba/ CEP 8 Abbott Materiál: LU otlačok Záver: pozit. ISCN: nuc ish 8p11.1-q11.1 (CEP8x2), 8q24 (3´MYCx2, 5´MYCx2)(3´MYC sep 5´MYC x1)
Sonda: MYC/IgH/CEP8 Tri Color DF Abbott Materiál: LU otlačok Záver: fúzia ISCN: nuc ish 8p11.1-q11.1 (CEP8x2), 8q24 (MYCx3), 14q32.3 (IgHx3)(MYC con IgH x1)
Sonda: BCL6 dcba Abbott Materiál: KD náter Záver: prestavba BCL6/ zisky 5´konca BCL6 (môžu vzniknúť ako následok transokácie) ISCN: nuc ish 3q27 (3´BCL6 x2, 5´BCL6 x4)(3´BCL6 sep 5´BCL6 x1)
Lymfómová skupina Slovenska
Typy double hit v Mitelmanovej databáze 2010
DH/TH lymfóm počet %
BCL2+/MYC+ 203 62 BCL6+/MYC+ 26 8 BCL2+/BCL6+/MYC+ 53 16 CCND1+/MYC+ 34 10 BCL3+/MYC+ 5 2 9p13+/MYC+ 4 1 BCL3+/9p13+/MYC+ 1 0 Celkovo DH/TH 326 100
MYC simple Burkitov lymfóm 205 Ostatné 158 Celkovo s prestavbou myc 689
Aukema SM: Blood 2011, 117: 2319-2331
Lymfómová skupina Slovenska
Funkcia c-myc • MYC je transkripčný faktor – aktivuje preexistujúci transkripčný
program a pod jeho kontrolou sú rôzne bunkové funkcie a cesty:
– bunkový rast a proliferácia – replikácia DNA – biosyntéza proteínov – regulácia metabolizmu a energie – podporuje prechod z G0/1 do S fázy priamou aj nepriamou aktiváciou
expresie CCND2 a CDK a down-reguláciou inhibítorov bunkového cyklu – priama regulácia mikroRNA s onkogénnou/tumor supresor funkciou – paradox: aj indukcia apoptózy DNA stresom a aktiváciou TP53!
• MYC sa podieľa na regulácii GC buniek. • C-MYC gén predstavuje centrálny onkogénny prepínač.
Meyer N et al: Nat Rev Cancer 2008, 8:976-990 Ott G, Rosenwald A and Campo E: Education book ASH 2013
Lymfómová skupina Slovenska
Patogenéza DH MYC/BCL2 • Translokácia (8;14)(q24;q32):
prenos génu c-MYC z chromozómu 8 do oblasti chromozómu 14 - enhancer pre ťažký reťazec Ig: v zriedkavejšie do oblasti
génu pre ľahký reťazec na 2.chromozóme t(2;8) alebo t(8;22)
v neimunoglobulínový gén/MYC (non-Ig/MYC) translokácia: najčastejšie t(8;9)(q24p13), ostatné 1p36, 3p25, 3q27 (bcl6), 4p14, 5q13, 12p11, 13q31...
Johnson NA et al: Blood 2009, 114: 2273-2279. Barrans S et al:J Clin Oncol 2010, 28:3360-3365. Savage KJ et al: Blood 2009,114: 35533-3537.
Lymfómová skupina Slovenska
Patogenéza II • Zvýšená expresia c-MYC onkogénu vedie k rýchlej bunkovej
proliferácii (BL~100%, BCLU~35-50%, DLBCL~5-14%, FL~2-8%).
• Translokácia t(14;18): prenosom génu BCL2 na chromozómovom ramienku 18q21 ku génu pre enhancer pre Ig ťažký reťazec na ramienku 14q32 → fúziou dochádza k overexpresii proteínu Bcl2 a inhibícii apoptózy (FL 85%, DLBCL 30-60%).
• Lymfómy s obidvoma translokáciami, c-MYC a BCL2, sú vysoko agresívne tumory s veľmi nepriaznivou prognózou na mnohých liečebných protokoloch.
1.Johnson NA et al: Blood 2009, 114: 2273-2279. 2.Barrans S et al:J Clin Oncol 2010, 28:3360-3365. 3.Savage KJ et al: Blood 2009,114: 35533-3537. 4.Aukema SM: Blood 2011, 117: 2319-2331.
Lymfómová skupina Slovenska
Časová následnosť vývoja translokácií
• Vo vývoji BL je primárnou udalosťou t(8;14) → tzv. MYC simple.
• Primárnou udalosťou u FL a MCL je t(14;18) a t(11;14) a až pri progresii ochorenia → v 2. kroku vzniká prestavba c-MYC.
• U DH je časová následnosť nejasná.
Lymfómová skupina Slovenska
WHO klasifikácia 2008 odráža nový pohľad pridaním nových entít • Diffuse large B-cell lymphoma, not otherwise specified
– Primary DLBCL of the CNS – Primary cutaneous DLBCL, leg type – T cell/histiocyte rich large B-cell lymphoma – EBV DLBCL of the elderly*
• DLBCL associated with chronic inflammation • Primary mediastinal (thymic) large B-cell lymphoma • Intravascular large B-cell lymphoma • ALK-positive large B-cell lymphoma • Plasmablastic lymphoma • Primary effusion lymphoma • Large B-cell lymphoma arising in HHV-8–associated multicentric Castleman
Disease • Burkitt lymphoma • B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse
large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma (BCLU) • B-cell lymphoma, unclassifiable, with features intermediate between diffuse
large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma
Swerdlow SH et al: WHO classification of tumours of haematopoetic and lymphoid tissues (ed 4th). Lyon, France, IARC Press 2008.
Lymfómová skupina Slovenska
Charakteristika • Prezentujú sa heterogénnou morfológiu imitujúcou1: BCLU,
DLBCL, raritne LBL/ALL, FL → BCLU alebo transformované lymfómy.
• Nepatrí sem2,3,4: – BL s typickým fenotypom a genotypom (MYC-simple alebo MYC/Ig v
neprítomnosti iných abnormalít) aj napriek cytologickej variabilite v morfológii nádorových buniek,
– typický DLBCL s detekovanou simple-MYC prestavbou, – typický DLBCL s vysokou mitotickou aktivitou.
• Kontroverzie: diskusia o morfologicky typickom DLBCL s BCL2/MYC → incidencia FISH ~ 5-6% z primárnych DLBCL1,4,5,6
• CCND1+/MYC+ DH→ incidencia ~ 5% z MCL1: – skôr blastická, pleomorfná alebo BCLU morfológia, – niektoré aberantná expresia CD10 a BCL6, Ki67 > 75%.
1. Aukema SM: Blood 2011, 117: 2319-2331. 2.Jaffe ES: Education book ASH 2009; 3. Jaffe ES: Education book ASH 2011; 4.Johnson NA et al: Blood 2009, 114: 2273-2279. 5. Campo E et al: Blood 2011, 117: 5019-5032; 6. Friedberg JW: JCO 2012, 30: 3439-3443.
Lymfómová skupina Slovenska
Pacient PD, 1933 - KD
Pracovná dg ALL? iné agresívne LPO? Sekundárny DLBCL – transformácia z FL
BCLU – DHL MYC/BCL6
Lymfómová skupina Slovenska
Pacientka GM, 1972 - KD
Pracovná dg BL? BLL?, DLBCL CD20 negat, NOS
BCLU
Lymfómová skupina Slovenska
Pacientka GM, 1972 - PK
Lymfómová skupina Slovenska
GC fenotyp CD 20+, CD10+, bcl6+, MUM1/IRF4-
Jaffe ES, Pittaluga S: Education book ASH 2011, Campo E et al: Blood 2011, 117: 5019-5032
Lymfómová skupina Slovenska
BCLU - BCL2 prestavba, HE (Plank L. a kol.: Archív Ústavu patológie JLF UK a UN Martin)
Lymfómová skupina Slovenska
BCLU - BCL2 prestavba, CD10+ (Plank L. a kol.: Archív Ústavu patológie JLF UK a UN Martin)
Lymfómová skupina Slovenska
BCLU - BCL2 prestavba, BCL6+ (Plank L. a kol.: Archív Ústavu patológie JLF UK a UN Martin)
Lymfómová skupina Slovenska
BCLU - BCL2 prestavba, vysoký Ki67 (Plank L. a kol.: Archív Ústavu patológie JLF UK a UN Martin)
Lymfómová skupina Slovenska
Klinický obraz • muž, medián veku 51-65 rokov, extrémne raritné u detí a
mladších ako 18r • zriedkavo v anamnéze indolentný lymfóm (FL, CLL)
• pokročilé ochorenie 75% pacientov, horší PS • IPI high intermediate/high risk • elevované LD
• extranodálne postihnutie • pleurálne výpotky • infiltrácia KD a CNS
Aukema SM: Blood 2011, 117: 2319-2331
Lymfómová skupina Slovenska
Prognóza
• Medián prežívania: menej ako 1 rok
– ~ 8 mesiacov (2-15mes)
• 5 ročné celkové
prežívanie a PFS je okolo 20-30%
• Vysoké riziko CNS relapsu
prognostické faktory3: • nízke IPI • bez infiltrácie KD • histológia DLBCL • prítomnosť non-Ig/MYC
rearanžmentu • Bcl2 proteín negatívna biopsia
KD
1.Savage KJ et al: Blood 2009,114: 35533-3537. 2.Barrans S et al:J Clin Oncol 2010, 28:3360-3365. 3.Johnson NA et al: Blood 2009, 114: 2273-2279. 4.Aukema SM: Blood 2011, 117: 2319-2331. 5.Johnson NA et al: Blood 2012,30:3452-3459.
Lymfómová skupina Slovenska
Liečba I • CHOP a R-CHOP je
insuficientný: – aj keď rituximab čiastočne
prekonáva chemorezistenciu spojenú s bcl2 → indukuje apoptózu okrem kaspázy 3 a PARP* aj cez kaspázu 9 → „mitochondriálna cesta“, ktorá je regulovaná rodinou bcl2 proteínu
– DH (DLBCL) po R-CHOP: medián prežívania 13m, 3 r OS 46% a aj PFS 46%1
1. Friedberg JW: JCO 2012, 30: 3439-3443. 2. Sehn LH: Education book ASH 2012. 3. Savage KJ et al: Blood 2009,114: 35533-3537
*poly-ADP-ribóza polymeráza
Green TM et al: JCO 2012, 30: 3460-3467.
Lymfómová skupina Slovenska
Liečba II • Kombinovaná vysoko-dávkovaná imunochemoterapia
→ princípy liečby BL1,2,3 (R-EPOCH1, GMALL 2002): – cytoredukcia, skrátenie intervalu cyklu - bez odkladov – intenzifikácia: zvýšenie dávok + kontinuálna účinná koncentrácia v sére 48-72h – frakcionovaný ifosfamid, cyklofosfamid – fázovo špecifické – HD-MTX, HD-Ara-c – antracyklíny, etoposid – rituximab – intratekálna profylaxia
• Autológna TKB • Klinické štúdie1:
– inhibítory BCL2 (ABT-263) – inhibítory Aurora A kinázy (alisertib)
1.Friedberg JW: JCO 2012, 30: 3439-3443. 2.Sehn LH: Education book ASH 2012. 3.Savage KJ et al: Blood 2009,114: 35533-3537
Lymfómová skupina Slovenska
Double hit - závery • Geneticky definované: predominantne BCL2 + MYC 2v1.
• Je pravdepodobné, že synergia medzi MYC a BCL2 je
zodpovedná za zlú prognózu týchto pacientov – BCL2 dáva antiapoptotické a MYC proliferačné signály.
• Sú „nerozpoznané“, ak sa nezrealizuje karyotyp a FISH analýza, problematické je hlavne identifikovať prestavbu s non-Ig/MYC.
• Pre heterogénnu morfológiu a nepriaznivé liečebné výsledky sa odporúča presný opis entity s náležitou morfologickou klasifikáciou pre spoľahlivé spracovanie dát a klinicky relevantný výstup.
Lymfómová skupina Slovenska
Otázky?
Lymfómová skupina Slovenska
Ďakujem za pozornosť