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Familia Adenoviridae

Dedicamos la presente monografía a nuestros padres, por su apoyo incondicional y confianza en nosotros y

a nuestros docentes por orientarnos en nuestro camino de nuestra profesión.

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"Señor, concédeme la serenidad para aceptar las cosas que no puedo cambiar, el valor para cambiar las cosas que puedo cambiar y

la sabiduría para distinguir entre ambas" (Reinhold Niebuhr).

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ÍNDICE

I. INTRODUCCION…………………………………………………………………………..………….……3

II. OBJETIVO……………………………………………………………………………………….………….….4

III. FAMILIA ADENOVIRIDAE………………………………………………………………………..…...4

IV. CLASIFICACIÓN……………………………………………………..………………………..……....…4

V. MORFOLOGÍA………………………………………………………………………………………….……6

VI. REPLICACIÓN DEL VIRUS………………………………………………………………………….…..8

VII. CULTIVO…………………………………………………………………………………………………..….13

VIII. ESTRUCTURA ANTIGÉNICA……………………………………………………………………..…..14

IX. HEMAGLUTINACIÓN……………………………………………………………………………..…….16

X. ACCIÓN ONCÓGENA………………………………………………………………………………..….16

XI. PATOGENIA E INMUNIDAD (fenner)…………………………………………………………….18

XII. Patogenicidad en animales ( según Pomarola)…………………………………………...18

XIII. EPIDEMIOLOGÍA DE LOS ADENOVIRUS……………………………………………………….19

XIV. PROFILAXIS………………………………………………………………………………………………….19

XV. DATOS CLÍNICOS (JAWETZ)………………………………………………………………………….20

FIEBRE FARINGOCONJUNTIVAL…………………………………………………………………..20

ENFERMEDAD RESPIRATORIA AGUDA…………………………………………………………20

CONJUNTIVITIS Y QUERATOCONJUNTIVITIS………………………………………………20

GASTROENTERITIS Y DIARREA……………………………………………………………………..21

XVI. Diagnóstico de laboratorio……………………………………………………………………..…..22

XVII. Tratamiento, prevención y control……………………………………………………………..23

XVIII. CONCLUSIONES…………………………………………………………………………………………..23

XIX. BIBLIOGRAFIA……………………………………………………………………………………………..24

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I. INTRODUCCION

En 1953, Rowe y colaboradores hicieron un descubrimiento accidental de una importancia inigualable. Buscando un tipo de adecuado de cultivo de tejido en el cual se pudiera aislar el escurridizo “virus del catarro común”, embebieron fragmentos de adenoides en plasma coagulado y esperaron a que se formara una capa de células. En realidad, crecieron monocapas saludables, pero subsecuentemente, muchas degeneraron con un efecto citopático (ECP) de aspecto “viral”. Los cultivos produjeron un agente nuevo, al que adecuadamente llamaron “adenovirus” están presentes como infecciones latentes de las amígdalas y adenoides en la mayoría de niños. Además, Hileman rápidamente descubrió que son los responsables de una pequeña proporción de los padecimientos respiratorios del hombre (ver cuadro 1). Su papel en las enfermedades del aparato digestivo, del que son también frecuentemente aislados, está aún por determinarse.

Durante el decenio de los años 60 la atención se enfoco al hallazgo sorprendente de que algunos adenovirus producen cáncer después de ser inoculados en roedores recién nacidos, y son capaces de transformar células al estado maligno in vitro.

Desde entonces se han identificado aproximadamente 100 serotipos, de los cuales por lo menos 47 son capaces de infectar al ser humano. Todos los serotipos humanos están incluidos en un único género de la familia Adenoviridae. Basándose en los resultados de los estudios de homología del ácido desoxirribonucleico (ADN) y de los patrones de hemaglutinación, los 47 serotipos se han clasificado en 6 subgrupos (A a F) (cuadro 2). Los virus de cada subgrupo comparten muchas propiedades.

Los trastornos habituales provocados por los adenovirus son infección de vías respiratorias, conjuntivitis (ojos enrojecidos), cistitis hemorrágica y gastroenteritis. Algunos adenovirus presentan un potencial oncógeno en los animales y, por esta razón, han sido intensamente estudiados por los biólogos moleculares.

Estos estudios han permitido descubrir muchos procesos víricos y celulares propios de las células eucariotas. Por ejemplo, el análisis genético de la proteína del axón de los adenovirus ha permitido descubrir los intrones y la splicing del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) de las células eucariotas. Los adenovirus también se utilizan para obtener ADN para la terapia genética (por ejemplo fibrosis quística).

II. OBJETIVO

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Investigar que características presenta la familia Adenoviridae.

Investigar las patologías que causa los virus de la familia Adenoviridae.

III. FAMILIA ADENOVIRIDAE

La familia Adenoviridae está constituida por virus sin envoltura de tamaño medio, compuestos por un cápside de simetría icosaédrica, que contiene un genoma con una doble cadena de ADN compuesta por unas 36 000 pares de bases cuyo tamaño es suficiente para codificar entre 30 y 40 genes. El genoma de los adenovirus está formado por una molécula bicatenaria lineal de ADN con una proteína terminal (peso molecular, 55 kDa) unida por enlaces covalentes a cada extremo 5´. Se multiplican en el nucleó de las células que parasitan, son resistentes a los disolventes de los lípidos y en general presentan una gran estabilidad en el medio externo.

IV. CLASIFICACIÓN

Se han aislado del hombre y de diversas especies de mamíferos y aves. La familia Adenoviridae se ha dividido en cuatro géneros:

Género Aviadenovirus; especie tipo: Adenovirus A aviar

Género Atadenovirus; especie tipo: Adenovirus D ovino

Género Mastadenovirus; especie tipo: Adenovirus C humano; otro: AD-36

Género Siadenovirus; especie tipo: Adenovirus de la rana

Mastadenovirus o adenovirus de los mamíferos con 89 serotipos y Aviadenovirus o adenovirus de las aves con 19 serotipos. Los adenovirus humanos se incluyen entre los Mastadenovirus y comprenden 47 serotipos que por sus propiedades se pueden clasificar en 6 subgéneros (A - F). Los adenovirus pueden causar desde enfermedad respiratoria (mayormente especies HAdV-B y C) y conjuntivitis (HAdV-B y D) a gastroenteritis (HAdV-F serotipos 40 y 41). La forma más común es una enfermedad respiratoria; sin embargo, también pueden causar otras enfermedades como gastroenteritis, conjuntivitis, cistitis, infecciones latentes del tejido linfoide, sarpullidos y un reducido grupo presenta propiedades oncógenas para los animales en condiciones experimentales, dependiendo del serotipo de adenovirus que cause la infección.

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Cuadro 1. Enfermedades producidas por los adenovirus.

Comunes Poco comunes

“Infección respiratorio aguda”

Faringitis

Fiebre faringoconjuntival

Conjuntivitis neumonía en infantes

Adenitis mesentérica

Queratoconjuntivitis epidémica

Meningoencefalitis

Cistitis hemorragica

Cuadro 2. Esquemas para la clasificación de los adenovirus humanos

Grupo SerotiposHemaglutinación Porcentaje

de G+C1 en el DNA

Potencial oncogénico

grupo resultados Tumorigenicidad in vivo2

Transformación de células

A 12, 18, 31 IV ninguna 48 a 49 Alta +

B3, 7, 11,

14, 16, 21, 43, 35

IMono

(completa) 50 a 52 Moderada +

C 1, 2, 5, 6 III Rata (parcial)

57 a 59 Escasa o nula +

D

8 a 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22, a

30, 32, 33, 36, a

a39,42 a 47

IIRata

(completa) 57 a a61 Escasa o nula3 +

E 4 III Rata (parcial)

57 a 59 Escasa o nula +

F 40, 41 III Rata (parcial)

desconocida +

V. MORFOLOGIA

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Por microscopia electrónica con tinción negativa (fig. 1) se observa que el virión es deltaicosaédricos no encapsulados y tiene un tamaño de 70-90 nm y esta formado por un cápside y una parte central que contiene el genoma. La cápside está compuesta por 252 capsómeros, con 240 hexones situados en las caras y aristas y 12 pentonas en los vértices. Cada pentón está formado a su vez por una base en la cápside y una fibra o filamento glicoproteico y estas son toxicas para las células, que termina en una extremidad engrosada, la cual constituye la hemaglutinina y cuya longitud varia en los distintos subgrupos.

A BFIGURA. 1. A. Microfotografía electrónica de adenovirus tipo 5 con tinción negativa (x 200 000) (). B.

Microfotografía electrónica de un virión de adenovirus con fibras. (A, tomado de Valentine, J. C., y Pereira, H. G.: Mol. Biol., 13, 1990); B, tomado de Valentine RC, Pereira HG: J Mol Biol, 13:13-20,1965. Infectious

diseases. St Louis, 1999, Mosby.)

El complejo central del interior de la cápside contiene el ADN vírico y por lo menos dos proteínas principales, una de las cuales es rica en arginina y forma una estructura semejante a la cromatina. Asimismo, en la extremidad 5' del ADN se encuentra la proteína K55 relacionada con la replicación. El ADN se caracteriza por presentar en cada cadena las secuencias terminales de bases de forma repetida e invertida, lo que permite la formación de círculos de una sola cadena.

El virión contiene por lo menos 1 polipéptidos (fig. 2 y tabla 1), que forman el hexón (proteína II), la base del pentón (III) y la fibra (IV), así como 2 proteínas básicas asociadas con el ADN (V y VII). En la cápside existen, además, 4 proteínas menores (IIIa, VI, VIII y IX), que establecen uniones entre los hexones y las pentonas, e incluso con las proteínas del ADN, lo que refuerza la cápside y da una gran estabilidad al virión. Los adenovirus son sensibles al calor pero se caracterizan por su resistencia a los disolventes de los lípidos (éter, desoxcicolato), pH ácidos y fermentos proteolíticos, lo que explica su estabilidad en el tubo intestinal. En el laboratorio conservan la infecciosidad a diferentes temperaturas (4-36 °C) y pH (6-9).

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A BFIGURA 2. A. Localización esquemática de las diferentes proteínas estructurales en el virión (adenovirus tipo 2), los constituyentes del virión se designan por el número de sus polipéptidos, con excepción de la proteína terminal (TP, del inglés terminal protein). B. Modelo de un virión de adenovirus con fibras. (A, según Philipson, K.;

Petterson, V., y Linberg, V.: Virol. Monogr., 14, 9, 1990); B, tomado de Armstrong D, Cohén. Infectious diseases. St Louis, 1999, Mosby.

TABLA 1. Proteínas mayores de los adenovirus

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VI. REPICACION DEL VIRUS

a. Adhesión y penetración

El virus se adhiere a las células por medio de estructuras fibrosas. Hay casi 100

000 receptores para fibras en cada célula. No está claro si todos los serotipos utilizan el mismo receptor celular. La partícula viral se introduce en la célula; después de la adhesión, la interacción de la base pentona con las integrinas celulares promueve la introducción a la célula. Por tanto, absorción e introducción son pasos separados en el proceso de infección por adenovirus,

los cuales requieren la interacción de fibras y proteínas pentonas con las diferentes proteínas blanco en cada célula. El virus adsorbido se introduce en los endosomas; la mayor parte de las partículas (aproximadamente 90%) se desplaza rápido (vida media aproximada de 5 minutos) de los endosomas al

citosol por un proceso desencadenado por el pH ácido del endosomas. Tal vez participan microtúbulos en el transporte de las partículas virales a través dl

citoplasma hacia el núcleo. La perdida de la cubierta comienza con el citoplasma y concluye en el núcleo con liberación de DNA tal vez en la membrana nuclear. La perdida de la cubierta es un proceso secuencial

organizado que rompe de manera sistemática las interacciones estabilizadoras establecidas durante la maduración de la partícula viral.

b. Eventos iniciales

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Las etapas que ocurren antes del inicio de la síntesis del DNA viral se definen como eventos iniciales. Su objetivo es inducir a las células huésped a entrar a la fase S del ciclo celular para generar las condiciones que conduzcan a la replicación del virus, a la expresión de las funciones virales que protegen a la célula infectada de los mecanismos de defensa del huésped, y a la síntesis de

productos génicos virales necesarios para la replicación del DNA viral.

Los transcritos iniciales (“E”) provienen de ciertas regiones no separas del genoma viral y de ambas cadenas del DNA viral. Más de 20 proteínas tempranas, muchas de las cuales no son estructurales y participan en la replicación del DNA viral, se sintetizan en las células infectadas por el

adenovirus. El gen inicial E1A tiene especial importancia; debe expresarse para que las otras regiones iniciales sean transcritas. La modulación de ciclo celular se logra gracias a los productos del gen E1A. La región inicial E1B codifica las proteínas que bloquean la muerte celular (apoptosis) provocada por las

funcione del E1A; esto es necesario para evitar la muerte prematura de la celular que afectaría de manera adversa la producción de virus. La regiones E1A

Y E1B solo contienen los genes del adenovirus implicados en la transformación celular, ya que sus productos génicos se unen a la proteínas celulares (ejemplo pRB, p300, p53) que regulan el avance del ciclo celular. Las proteínas iniciales

están representadas por la proteína unida al DNA de 75KDa.

C. Replicación del DNA viral y eventos tardíos

La replicación del DNA viral tiene lugar en el núcleo. La proteína terminal, unida por enlaces covalentes y codificada por el virus, funciona con cebador para

comenzar la síntesis de DNA viral.

Los eventos tardíos comienzan concomitantemente con el inicio de la síntesis

del DNA viral. El principal motor tardío controla la expresión de los genes tardíos (“L”) que codifica las proteínas virales. Hay un solo transcrito primario de gran tamaño (aproximadamente 29 000 nucleótidos de extensión) que se

procesa por “splicing” para generar menos 18 RNAm tardíos difirentes. Estos RNAm se agrupan (L1A L5) con base en el empleo de sitios de adición poli(A)

comunes. Los transcritos procesados se transportan a citoplasma, donde se sintetizan las proteínas virales. Se elaboran cantidades muy grandes de proteínas estructurales virales.

D. Ensamblado y maduración virales

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La morfogénesis del virión ocurre en el núcleo pero el paso inicial en el proceso de ensamblado se inicia en el citoplasma. Los polipéptidos recién sintetizados se ensamblan en capsómeros en el citoplasma.

Los capsómeros se autoensamblan en el núcleo y forman cápside vacías. El DNA desnudo penetra entonces al cápside preformada mediante un

mecanismo desconocido. Un elemento del DNA de acción cis cercano al extremo izquierdo al cromosoma viral sirve como señal de empacamiento necesario para el reconocimiento entre cápside y DNA. Por último se escinden los precursores de las proteínas del núcleo, permitiendo a la partícula consolidar su configuración, y se añaden algunas o todas las pentonas. Por

tanto, la partícula madura es estable, infectante y resistente a las nucleasas. El ciclo infectante del adenovirus dura aproximadamente 24 horas. El proceso de ensamblado es ineficiente y muchas proteínas estructurales quedan sin emplear en la célula.

Efectos del virus sobre los mecanismos de defensa del huésped

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Los adenovirus codifican varios productos génicos que contrarrestan los mecanismos de defensa antivirales del huésped. La proteína E 1A también antagoniza los efectos del interferón impidiendo la activación de los genes de respuesta al interferón. Finalmente, las proteínas de la región E3 de los adenovirus, no indispensables para el crecimiento viral en cultivo de tejidos,

inhibe la respuesta citolítica del huésped contra las células infectadas. La proteína E3 gp19-kDa bloquea el movimiento del antígeno MHC de la clase 1 hacia la superficie de la célula, y así protege a las células infectadas de la lisis mediada por la célula T.

Efectos del virus sobre las células

Los adenovirus son citopático en cultivos de células humanas, en particular en células primarias de riñón y células epiteliales continuas. El crecimiento del virus en cultivo de tejidos se vincula con la estimulación de la producción de

ácidos (aumento de la glucolisis) en las etapas iniciales de la infección, el efecto citopático por lo general consiste en aumento de volumen, redondeamiento y

agregación de las células afectadas en racimos como de uvas.

Las células infectadas no sufren lisis aunque se vuelven redondas y abandonen la superficie del vidrio sobre la cual crecieron. Las células infectadas con

algunos tipos de adenovirus se observan inclusiones redondas intranucleares que contienen DNA. Estas inclusiones nucleares pueden confundirse con las del

citomegalovirus, pero las infecciones por adenovirus no inducen sincitios o células gigantes multinucleadas. Aunque lo cambios citológicos no son patognomónicos de los adenovirus, son útiles para el diagnostico de las

muestras del cultivos de tejido y de biopsia.

Las partículas virales en el núcleo celular frecuentemente muestras arreglos

cristalinos. Las células infectadas con el virus de grupo B también contienen cristales compuestos de proteína sin acido nucleico. Casi 10 000 partículas virales se producen por cada célula infectada; la mayor parte permanecen en la

célula después de concluir el ciclo y aunque la célula haya muerto. Los lisados crudos de células infectadas muestran enormes cantidades de capsómeros, a

veces parcialmente ensamblados en componentes virales.

Los adenovirus humanos muestran una estrecha variedad de huéspedes. Cuando infecta células derivadas de otras especies diferentes de la humana, el

adenovirus humano por lo general sufre un ciclo abortivo de replicación. Se

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sintetizan todos los antígenos iniciales de adenovirus, así como el RNAm y el DNA pero no se producen todas las proteínas de la cápside ni progenie infectante.

Un mapa del genoma de un adenovirus muestra la localización de cada gen vírico (figura 3). Durante el ciclo de la replicación, los genes se transcriben desde ambas cadenas de ADN en ambas direcciones en distintos momentos. Los genes de funciones relacionadas están agrupados. La mayoría de los ARN transcritos a partir del genoma del adenovirus se procesan para dar lugar a varios ARNm individuales en el núcleo. Las proteínas precoces favorecen el crecimiento celular y entre ellas se encuentra una polimerasa de ADN que está involucrada en la replicación del genoma. El adenovirus también codifica proteínas que inhiben las respuestas inmunitaria e inflamatoria del organismo anfitrión. Las proteínas tardías, que se sintetizan tras el inicio de la replicación del ADN, son esencialmente componentes de la cápside.

FIGURA 3. Mapa simplificado del genoma del adenovirus de tipo 2. Los genes se transcriben desde ambas cadenas (l y r) en direcciones opuestas. Los genomas precoces se transcriben a

partir de cuatro secuencias promotoras y generan diversos ARN mensajeros. Los patrones alternativos de corte y empalme de las transcripciones del ARN primarios producen un

amplio repertorio de proteínas víricas. A modo de ejemplo se presenta solamente el patrón de corte y empalme de la transcripción E2. Todos los genes tardíos se transcriben a partir de una secuencia promotora. E, proteína precoz; L, proteína tardía. (Modificado de Jawetz E et al, editors: Review of medical microbiotogy, ed 17, Norwalk, Conn, 1987, Appleton & Lange.)

VII. CULTIVO

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Se desarrollan lentamente en cultivos de células epiteliales de origen humano, ya de células primarias o en líneas celulares (HeLa, KB). En células de origen animal (riñón de mono) producen una infección abortiva, a no ser que las células se encuentren infectadas por el virus del mono SV-40 (complementación).

EI virus se multiplica en el núcleo de las células susceptibles produciendo una acción citopática, caracterizada en que las células se redondean y agrupan formando acumulaciones en forma de racimo, el cultivo celular se retrae (fig. 4) quedando espacios vacios y adoptando el aspecto de una red (subgrupos I, III) y en los demás subgrupos solo se produce redondeamiento celular. En las preparaciones teñidas con hematoxilina-eosina se observa en una fase inicial la aparición de inclusiones nucleares eosinófilas, Feulgen-negativas, que posteriormente se resuelven en una gran inclusión central basófila y Feulgen-positiva. En algunos adenovirus del subgrupo I (tipos 3 y 7) se observa la presencia de masas cristalinas basófila (fig. 5) y en los del subgrupo III (tipos 5 y 6), grandes cristales eosinófilos en forma de barra que deforman el núcleo y Ie comunican un aspecto vesiculoso característico. Las inclusiones nucleares son el resultado de la poca eficacia del proceso de maduración que produce una acumulación de los diversos componentes del virión; las inclusiones y cristales bas6filos representan acumulaciones de ADN o de viriones, mientras que los cristales eosinófilos constituyen acumulaciones de proteínas de la cápside, ricas en arginina.

FIGURA 4. Acción citopática de adenovirus tipo 3 en células HeLa (x100). Retracción del cultivo y aspecto en forma de red.

Cuando el inoculo es masivo, se produce una acción citopática precoz, de naturaleza toxica, debida a la proteína de la base del pentón (III) y caracterizada

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en que las células del cultivo se despegan. En el proceso de replicación, la síntesis de las proteínas específicas del virus se efectúa en el citoplasma de la célula, las cuales emigran posteriormente al núcleo, donde ocurre el proceso de maduración. Es característico que el desarrollo del virus en el núcleo no afecte los nucleolos, a diferencia de los herpesvirus.

EI crecimiento del virus se caracteriza, además, en sus fases iniciales, por una acumulación de ácidos orgánicos en el medio de cultivo, por estimulo sobre el metabolismo glagolítico normal de la célula, propiedad que permite demostrar su crecimiento por reacción colorimétrica. Esta adaptación del virus con el metabolismo de la célula huésped explica la facilidad con que produce infecciones latentes.

FIGURA 5. Acción citopática de adenovirus tipo 3 en células HeLa (x 1000). Alteraciones nucleares.

VIII. ESTRUCTURA ANTIGENICA

Los adenovirus contienen diversos antígenos localizados en las proteínas de la cápside (tabla 2). EI hexón contiene dos antígenos:

1. EI antígeno α. Es un antígeno grupoespecífico común en todos los adenovirus humanos, que se demuestra por reacciones de FC. Corresponde a la proteína II y en el hexón se encuentra orientado hacia el interior del virión.

2. EI antígeno ε, tipoespecífico, situado en la superficie del virión (subgrupos I y II) y que se demuestra por reacciones de NT.

En el pentón se encuentra:

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1. El antígeno β, grupoespecífico, que corresponde a la proteína III de la base del pentón y es el responsable de la toxicidad y acción citopática precoz.

2. El antígeno γ, tipoespecífico, que corresponde a la proteína IV, esta situado en el engrosamiento terminal de la fibra o hemaglutinina y se demuestra por reacciones de IH

Además, hay que considerar el antígeno T, que aparece en las células transformadas cuando el ácido nucleído no induce la síntesis de los antígenos estructurales.

Tabla 2. Localización de las proteínas y antígenos de los adenovirus

Proteínas Localización antígeno especificidad Reacciones serológicas

II Hexón (interior) α Grupo FC

- Hexón (superficie) ε Tipo NT

III Base del pentón Β (tóxico)

Grupo

IV Fibra γ Tipo IH

V Proteína básica del núcleo - -

VI Base del hexón

VII Proteína básica del núcleo (rica en arginina)

- -

Unión entre hexones

IIIa En la superficie

Para grupos de 9 hexonasVIII En la base

IX En la parte media

K-55 Proteína ligada a la extremidad 5´del ADN

IX. HEMAGLUTINACION

Todos los adenovirus aislados del hombre producen en los cultivos celulares hemaglutininas para los glóbulos rojos de mono (M. rhesus) o de rata, lo que ha

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permitido clasificarlos en cuatro subgrupos hemaglutinantes relacionados a su vez con la longitud de la fibra y la proporci6n G:C en el ADN, de interés para la identificación de los adenovirus aislados de los enfermos (tabla 3).

Tabla 3. Clasificación de los adenovirus en subgrupos hemaglutinantes.

Aglutinación de hematíes

Subgénero Mono Rata Longitud de la fibra (nm)

Tipos

I + - 9-11 3, 7, 11, 14, 16, 21, 34

II + o - + 12-13 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 33

III - Parcial 23-31 1, 2, 4, 5, 6

IV - - 28-31 12, 18, 31

X. ACCION ONCOGENA

Los adenovirus presentan especificidad de huésped, de manera que los adenovirus humanos no producen infecciones en los animales de laboratorio, con muy pocas excepciones. Sin embargo, a partir de los estudios de Trentin se ha demostrado que los adenovirus humanos pueden producir tumores malignos en roedores recién nacidos, en especial en el hámster. Los tipos 12, 18 Y31 presentan un elevado poder oncógeno y producen a los 2-4 meses sarcomas en el lugar de inoculación. Los tipos 3, 7, 14, 16 y 21 presentan un poder oncógeno moderado, por lo que el tumor aparece al cabo de un periodo de incubación mucho más largo (4-18 meses), y los restantes tipos no presentan capacidad oncógena experimental. En los tumores no puede aislarse el virus, pero se demuestra la presencia en las células infectadas de un antígeno relacionado (antígeno T).

El poder oncógeno está relacionado con un menor peso molecular del ADN y un menor porcentaje en su contenido en bases (guanina + citosina).

Se demuestra que estos tumores son producidos por virus, porque la administración de un suero inmune tipoespecífico a animales nuevos previene la aparición del tumor por el serotipo correspondiente. Se supone que la mayor parte del genoma del virus se encuentra integrado en el ADN de la célula, de

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manera que el genoma incorporado seria defectivo y sólo capaz de dirigir la síntesis de algunos antígenos no estructurales (antígenos T).

Sin embargo, la mayoría de adenovirus, incluso los no oncógenos, son capaces de transformar con baja frecuencia las células de los cultivos, fenómeno que se observa especialmente cuando se inoculan células no permisivas que son las más susceptibles. En estos casos se ha demostrado experimentalmente que basta la integración de un pequeño fragmento del genoma para que se produzca la transformación.

Por otra parte, se ha observado que existe una correspondencia entre los subgrupos hemaglutinantes, la acción patógena y la capacidad oncógena (tabla 4).

Tabla 4. Propiedades de los subgéneros de adenovirus

Sub-géneros

Subgénero hema-

glutinante

tipos Acción patológica Capacidad oncógena

(hámster recién nacidos)

A IV 12, 18, 31 No determinada Intensa (4 meses)

B I 3, 7, 11, 14, 16

Infecciones respiratorias agudas: conjuntivitis, faringitis, neumonías. Cistitis hemorrágicas. Gastroenteritis

Débil (4-18 meses)

C III 1, 2, 5, 6 Infecciones respiratorias endémicas en menores de 5 años. Infecciones latentes

Nula

D II 8, 9, 10, 13, 15, 17, 19, 20, 22, 30, 32, 33

Queratoconjuntivitis epidémica (8, 19)

Nula

E III 4 Infecciones respiratorias agudas con fiebre y conjuntivitis, especialmente en reclutas

Nula

XI. PATOGENIA E INMUNIDAD (Fenner)

Los adenovirus son capaces de producir infecciones líticas (p.ej. células mucoepiteliales), latentes (p.ej. células linfoides y adenoides), y transformadoras (hámster, pero no en el ser humano).

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Estos virus infectan las células epiteliales que tapizan la bucofaringe, así como los órganos respiratorios y entéricos.

Las proteínas de la fibra vírica determinan la especificidad de la célula diana. La actividad tóxica de la pentona puede dar lugar a una inhibición del transporte celular del ARNm y de la síntesis proteica, redondeamiento de la célula y lesiones

tisulares. (MURRAY)

El virus se transmite por gotas respiratorias, contacto directo o vía feco-oral, dando lugar a una infección faríngea. Los dedos transmiten los virus a los ojos

El virus infecta las células mucoepiteliales de las vías respiratorias, tubo digestivo y conjuntiva o córnea, provocando lesiones celulares directamente

La enfermedad está determinada por el tropismo tisular del grupo específico o serotipo de la cepa vírica

El virus permanece en el tejido linfoide (p. ej., amígdalas, adenoides, placas de Peyer)

Los anticuerpos son importantes tanto para profilaxis como para la resolución de la enfermedad.

XII. PATOGENICIDAD EN ANIMALES (según Pomarola)

La mayoría de los adenovirus humanos no inducen enfermedades clínicamente aparentes en animales de laboratorio, pero la inoculación endovenosa en ratones

adultos con el serotipo 5, provoca muerte de estos animales entre 3 y 4 días, y la inoculación subcutánea de hámsters recién nacidos, con el mismo inmunotipo, causa infecciones fatales fundamentalmente entre 4 y 10 días después.

Las inoculaciones en el tracto respiratorio también producen infecciones inaparentes, en estas circunstancias no se observa persistencia del virus.

Inoculaciones subcutáneas de hámsters recién nacidos, ratas y ratones, con los tipos11, 12, 13, 18, 21 y 31 resulta en la formación de tumores en el sitio de inoculación, después de un período de incubación prolongado.

A pesar de que los animales de laboratorio no se emplean en el diagnóstico de laboratorio de esta infección viral, ellos constituyen excelentes modelos para el

estudio de diferentes propiedades biológicas e inmunológicas asociadas con esta familia.

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XIII. EPIDEMIOLOGÍA DE LOS ADENOVIRUS

Los viriones de los adenovirus resisten la desecación, los detergentes, las secreciones del tubo digestivo (ácidos, proteasas y bilis) e incluso un tratamiento leve con cloro.

Factores de la enfermedad/víricos:

La cápside vírica es resistente a la inactivación en el tracto gastrointestinal y a la desecación. Los síntomas de la enfermedad pueden parecerse a los de otras infecciones víricas respiratorias.

El virus puede dar lugar a portadores asintomáticos.

Transmisión:

Contacto directo, a través de las gotas de aliento y la materia fecal, las manos, fómites (p. ej., toallas, instrumental médico contaminados), contacto íntimo y

piscinas inadecuadamente cloradas

XIV. PROFILAXIS

Debido a la poca frecuencia con que los adenovirus afectan a la población civil, no

está justificada la vacunación sistemática, excepto quizá para los reclutas.

Se han preparado vacunas inactivadas con los tipos 3. 4 Y 7 asociadas con el virus

gripal, y se ha desechado su cultivo en células de riñón de mono por la posibilidad de que contengan el virus oncógeno SV40 y puedan producirse fenómenos de hibridación y transcapsidación con los adenovirus.

En la actualidad se emplean vacunas con virus activos de los tipos 4 Y 7. obtenidos por cultivo en células diploides humanas (WI-38), que administradas por via oral

en capsulas entéricas producen una infección intestinal subclínica la cual a su vez induce una protección local de las vías respiratorias.

También se estudia la preparación de vacunas purificadas que solo contengan la

proteína del hexón.

XV. DATOS CLÍNICOS (JAWETZ)

FIEBRE FARINGOCONJUNTIVAL

El adenovirus provoca cuadros de faringitis que, a menudo, se acompañan de

conjuntivitis (ojos rojos) y fiebre faringo conjuntival.

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En los niños pequeños, en especial en los menores de 3 años, aparece solamente faringitis, la cual puede remedar una infección estreptocócica.

Los pacientes afectados tienen síntomas leves de tipo gripal (incluida congestión nasal, tos, secreción nasal, malestar, fiebre, escalofríos, mialgias y cefalea) que pueden persistir entre 3 y 5 días.

La fiebre faringo conjuntival se registra con una mayor frecuencia en brotes que afectan a niños de más edad.

ENFERMEDAD RESPIRATORIA AGUDA

La enfermedad respiratoria aguda es un síndrome consistente en fiebre, tos, faringitis y adenitis cervical. Por lo general se debe a la infección por los serotipos adenovíricos 4 a 7.

La elevada incidencia de la infección en los reclutas impulsó el desarrollo y la

utilización de una vacuna dirigida frente a estos serotipos.

CONJUNTIVITIS Y QUERATOCONJUNTIVITIS (EPIDÉMICA)

Los adenovirus originan una conjuntivitis folicular en la que la mucosa de la

conjuntiva palpebral adquiere un aspecto granular o nodular, y ambas conjuntivas (palpebral y bulbar) se inflaman.

Esta conjuntivitis puede aparecer esporádicamente o en brotes que se pueden atribuir a una fuente común.

Las conjuntivitis de las piscinas son un ejemplo bien conocido de una infección por

adenovirus a partir de un origen común. La queratoconjuntivitis epidémica puede constituir un riesgo laboral para los trabajadores industriales.

La epidemia más grave de este tipo se registró en el personal que trabajaba en los astilleros de Pearl Harbour, donde provocó más de 10.000 casos en el período comprendido entre 1941 y 1942.

Cuando se produce una irritación del ojo por un cuerpo extraño, polvo, residuos y similares, existe riesgo de adquirir esta infección.

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GASTROENTERITIS Y DIARREA

Los adenovirus constituyen la causa principal de la gastroenteritis vírica aguda; el 15% de los casos de gastroenteritis en pacientes hospitalizados está provocado por estos patógenos.

Los serotipos 40, 41 y 42 del adenovirus se han agrupado como adenovirus

entéricos (grupo F) y parecen ser los responsables de episodios de diarrea en lactantes. Estos adenovirus entéricos no se multiplican en los mismos cultivos

celulares que otros adenovirus, y rara vez provocan fiebre o síntomas de vías respiratorias.

INFECCIÓN SISTÉMICA EN PACIENTES INMUNODEPRIMIDOS

Los pacientes inmunodeprimidos corren el riesgo de padecer infecciones graves

por adenovirus, aunque no tanto como de padecer infecciones por virus del herpes.

Entre las enfermedades producidas por los adenovirus en los inmunodeprimidos

cabe incluir la neumonía y la hepatitis.

La infección se puede originar a partir de una fuente exógena o endógena

(reactivación).

XVI. DIAGNÓSTICO DE LABORATORIO

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Para que los resultados del aislamiento del virus sean significativos, deben proceder de un punto o una secreción relevante para los síntomas de la enfermedad.

La presencia de adenovirus de la garganta de un paciente aquejado de faringitis suele ser diagnóstico cuando los resultados del laboratorio hayan descartado otras

causas habituales de faringitis, como Streptococcus pyogenes.

El análisis directo de la muestra clínica sin aislamiento del virus se emplea para la detección e identificación rápida de los adenovirus.

Para detectar el tipo y el grupo de virus en las muestras clínicas y los cultivos celulares se puede recurrir a los inmunoanálisis, como los análisis de anticuerpos

fluorescentes y análisis de inmunoabsorción unida a enzimas, y las pruebas genómicas, como distintas modalidades de la reacción en cadena de la polimerasa y el análisis de sondas de ADN.

Es preciso emplear estas técnicas para detectar los serotipos entéricos 40,41 y 42

de adenovirus, los cuales son incapaces de crecer en los cultivos celulares habituales. Rara vez se utilizan análisis serológicos, excepto con fines

epidemiológicos o para confirmar el significado de un aislamiento fecal o de vías respiratorias superiores mediante la identificación del serotipo implicado.

La mejor manera de aislar la mayoría de los tipos de adenovirus es hacerlo con

cultivos celulares derivados de células epiteliales (p. ej., células primarias embrionarias de riñón humano, líneas continuas [transformadas] como HeLa y las

células del carcinoma epidérmico humano).

En un plazo de 2 a 20 días, el virus provoca una infección lítica con los cuerpos de inclusión característicos.

El aislamiento del virus a partir de un cultivo celular requiere una media de 6 días. En el examen histológico se pueden observar las inclusiones intranucleares

características. Sin embargo, estas inclusiones son poco frecuentes y se deben distinguir de las producidas por los citomegalovirus.

XVII.TRATAMIENTO, PREVENCIÓN Y CONTROL

No se ha aprobado la administración de ningún tratamiento frente a una infección por adenovirus. Se han utilizado vacunas orales atenuadas para prevenir las

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infecciones por adenovirus pertenecientes a los tipos 4 y 7 en el personal militar, pero no se utilizan en la población civil.

XVIII. CONLCUSIONES

La familia adenoviridae está compuesta por un cápside de simetría icosaédrica, que contiene un genoma con una doble cadena de ADN por unas 36 000 pares de bases cuyo tamaño es suficiente para codificar entre 30 y 40 genes. El genoma de los adenovirus está formado por una molécula bicatenaria

lineal de ADN.

Tiene un ciclo replicativo que consta de 6 etapas las cuales son unión a la célula, internalización, penetración, migración, replicación, ensamblaje del virión. El virus ingresa a la célula mediante endocitosis.

El adenovirus es un virus no encapsulados de ADN bicatenario que pueden causar enfermedades tanto en el sistema respiratorio como en el

gastrointestinal. Debido a que el adenovirus tiene distintos serotipos los cuales causan una gran variedad de sintomatología es de suma importancia tener en cuenta un diagnóstico oportuno debido a que no hay tratamiento específico

para él, y además que no importa la época del año el virus puede estar presente en los alrededores.

En la actualidad no se dispone de vacunas para uso en la población general. La transmisión se efectúa por contacto directo de persona a persona, vía fecal-oral y ocasionalmente por agua.

Es importante sospechar tempranamente la infección por adenovirus. Es necesario implementar estrategias de diagnóstico viral rápido, aislamiento de

los pacientes y educación del personal de salud, a fin de evitar la infección cruzada, con el objetivo de disminuir la evolución mortal o con secuelas posteriores importantes, sobre todo en la infección aguda baja.

XIX. BIBLIO GRAFIA

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Familia Adenoviridae

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