Adenomioza_ Particularităţi Etiopatogenice, Diagnostice Şi Terapeutice

37
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CRAIOVA TEZA DE DOCTORAT ADENOMIOZA. PARTICULARITATI ETIOPATOGENICE, DIAGNOSTICE SI TERAPEUTICE. REZUMAT Coordonator Stiintific: Prof. Univ. Dr. Braila B. Mihai Doctorand: Dr. Popescu Cristian Ioan Craiova 2010

description

adenomioza

Transcript of Adenomioza_ Particularităţi Etiopatogenice, Diagnostice Şi Terapeutice

  • UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CRAIOVA

    TEZA DE DOCTORAT

    ADENOMIOZA. PARTICULARITATI ETIOPATOGENICE,

    DIAGNOSTICE SI TERAPEUTICE.

    REZUMAT

    Coordonator Stiintific:

    Prof. Univ. Dr. Braila B. Mihai

    Doctorand:

    Dr. Popescu Cristian Ioan

    Craiova 2010

  • 1

    Cuvinte cheie:

    Adenomioza, blastem mullerian, metroragie, histerectomie.

    Partea generala

    Capitolul 1

    Embriogeneza aparatului genital

    Diferentierea sexuala este un proces complex ce implica participarea mai multor gene,

    unele dintre ele autosomale. Cheia dimorfismului sexual este cromozomul Y, care contine pe

    bratul sau scurt (Yp11) gena determinanta a sexului SRY. Proteina a carei productie este

    codata de aceasta gena este un factor de transcriptie care initiaza o cascada de evenimente ce vor

    determina evolutia organelor sexuale rudimentare. Denumita TDF (testis determining factor),

    aceasta declanseaza dezvoltarea de tip masculin; in absenta sa dezvoltarea se va indrepta catre un

    fenotip feminin.

    Ovarul

    La embrionii feminini cu set cromozomial 44XX, cordoanele sexuale primitive se

    disociaza in cuiburi celulare. Aceste cuiburi continand grupuri de celule germinale primitive

    ocupa partea medulara a ovarului. Mai tarziu ele involueaza si sunt inlocuite de o stroma

    vasculara care va forma medulara ovarului. Epiteliul de suprafata al gonadei feminine, spre

    deosebire de cel masculin, continua sa prolifereze. In saptamana a 7-a da nastere celei de-a doua

    generatii de cordoane, cordoanele corticale, care penetreaza mezenchimul subiacent, dar raman

    totusi aproape de suprafata. In luna a 4-a aceste cordoane se sparg in cuiburi celulare izolate,

    fiecare dintre ele inconjurand una sau mai multe celule germinale primitive. Celulele germinale

    se vor dezvolta in ovogonii, iar celulele epiteliale inconjuratoare, derivate din celulele epiteliului

    de suprafata, vor forma celulele foliculare.

    Ductele genitale

    Stadiul indiferent

    Initial, atat embrionii masculini cat si cei feminini au doua perechi de ducte genitale:

    ductele mezonefrice (wolffiene) si ductele paramezonefrice (mulleriene). Ductul paramezonefric

    ia nastere ca o invaginare longitudinala a epiteliului de pe suprafata anterolaterala a crestei

    genitale. Cranial, ductul se deschide in cavitatea abdominala cu o structura de forma unei palnii.

    Caudal, la inceput merge lateral de ductul mezonefric, apoi il incruciseaza ventral si se indreapta

    mediocaudal. Pe linia mediana ajunge in contact intim cu ductul paramezonefric controlateral.

  • 2

    Cele doua ducte sunt initial separate de un sept , dar mai tarziu fuzioneaza pentru a forma canalul

    uterin. Varful caudal al ductelor paramezonefrice unite protruzioneaza in peretele posterior al

    sinusului urogenital, unde determina o mica umflatura, tuberculul paramezonefric sau mullerian.

    Ductele mezonefrice se deschid in sinusul urogenital de ambele parti ale tuberculului mullerian.

    Reglarea moleculara a dezvoltarii ductelor genitale

    In 1973 Alfred Jost[1]

    a efectuat o serie eleganta de experimente clinice care au

    demonstrat rolul major al testiculului in diferentierea sexuala masculina, dupa cum urmeaza:

    Castrarea embrionilor de soarece inainte de diferentierea gonadei primitive a dus la

    produsi de conceptie cu fenotip feminin, cu organe genitale interne si externe feminine.

    Castrarea inainte de diferentierea gonadei primitive, urmata de implantarea unilaterala a

    unui testicul a determinat dezvoltarea unui fenotip masculin cu organele genitale externe

    masculine si cu dezvoltarea pe partea implantului a epididimului, vaselor deferente si a

    veziculelor seminale, in timp ce pe partea opusa implantarii, ductul mullerian nu a

    regresat, transformandu-se in corn uterin si trompa.

    Un implant cu androgeni plasat pe partea gonadei extirpate a dus la masculinizarea

    organelor genitale externe, dezvoltarea ductului wolffian de partea implantului, dar si la

    regresia ductului mullerian.

    Explicatia moderna a acestor experimente clinice este urmatoarea:

    SRY contine un factor de transcriptie care dirijeaza dezvoltarea testiculului. Acesta pare

    sa actioneze concomitent cu gena autosomala SOX9, un regulator de transcriptie care de

    asemenea induce diferentierea testiculara. Se stie in prezent ca SOX9 se leaga de regiunea

    promotoare a genei responsabile de sinteza hormonului antimullerian (AMH; denumit si

    substanta inhibitorie mulleriana sau MIS) si probabil regleaza expresia acestei gene[2]

    .

    Initial SRY si/sau SOX9 determina testiculul sa secrete FGF9, care actioneaza ca un

    factor chemotactic ce determina tubulii din ductul mezonefric sa penetreze creasta genitala. Fara

    penetrarea acestor tubuli, diferentierea testiculului nu va continua. Apoi SRY, fie direct, fie

    indirect, prin SOX9 regleaza productia factorului de steroidogeneza 1 (SF1), care stimuleaza

    diferentierea celulelor Sertoli si Leydig. SF1 impreuna cu SOX9 creste concentratia de AMH,

    determinand regresia ductelor paramezonefrice (mulleriene).

    In celulele Leydig, SF1 regleaza genele pentru enzimele care sintetizeaza testosteronul.

    Testosteronul intra in tesuturile tinta unde ramane ca atare sau este convertit in dihidrotestosteron

    de 5-reductaza. Testosteronul si dihidrotestosteronul se leaga de un receptor intracelular de

    mare afinitate si acest complex hormon-receptor este transportat in nucleu, unde se leaga de

    ADN si regleaza transcriptia unor gene specifice si a produsilor proteici corespunzatori acestora.

    Complexele testosteron-receptor mediaza virilizarea ductelor mezonefrice pentru a se

    transforma in vas deferens, vezicule seminale, ducte eferente si epididim. Complexele

    dihidrotestosteron-receptor moduleaza diferentierea organelor genitale externe.

  • 3

    Gena determinanta pentru ovar este WNT4. Aceasta gena regleaza sinteza DAX1, din

    familia de receptori hormonali nucleari, care inhiba functia SOX9. In plus, WNT4 regleaza

    expresia altor gene responsabile pentru diferentierea ovariana, dar aceste gene-tinta nu au fost

    inca identificate. Una dintre acestea ar putea fi TAF II 105, al carui produs proteic este o

    subunitate pentru TATA din ARN-polimeraza celulelor foliculului ovarian. Femelele de soarece

    care nu sintetizeaza aceasta subunitate nu isi dezvolta ovarele.

    Estrogenii sunt de asemenea implicati in diferentierea sexuala si sub influenta lor ductele

    paramezonefrice (mulleriene) sunt stimulate sa formeze trompele, uterul, colul si vaginul

    superior. In plus, extrogenii actioneaza asupra organelor genitale externe in stadiul indiferent in

    sensul formarii labiilor mari, labiilor mici, clitorisului si vaginului inferior.

    Ductele genitale la femeie

    La embrionul de sex feminin ductele paramezonefrice se dezvolta in ducte genitale

    principale. Initial, se recunosc 3 portiuni pentru fiecare duct:

    a) Portiunea craniala, verticala, care se deschide in cavitatea abdominala;

    b) Portiunea orizontala, care incruciseaza ductul mezonefric;

    c) Portiunea caudala, verticala, care fuzioneaza cu ductul contralateral.

    Odata cu coborarea ovarului, primele 2 portiuni se transforma in trompe uterine si

    portiunile caudale, fuzionate, formeaza canalul uterin.

    In timp ce portiunea a doua a ductelor paramezonefrice se deplaseaza mediocaudal, crestele

    urogenitale ajung intr-un plan transversal. Dupa ce ductele fuzioneaza pe linia mediana se

    delimiteaza o mare plica transversala in pelvis. Aceasta plica ce se intinde de la peretii laterali ai

    pelvisului la ductele paramezonefrice fuzionate, va deveni ligamentul larg al uterului. Trompele

    uterine se afla la marginea sa superioara, iar ovarele pe fata sa posterioara. Uterul si ligamentele

    largi divid cavitatea pelvina in punga uterorectala si punga uterovezicala.

    Ductele paramezonefrice fuzionate dau nastere corpului uterin si colului. Uterul este

    inconjurat de un strat mezenchimal, care va forma tunica musculara, miometrul si invelisul sau

    peritoneal, perimetrul.

    Vaginul

    La scurt timp dupa ce varful solid al ductelor paramezonefrice atinge sinusul urogenital

    apar 2 evaginari solide in partea pelvina a sinusului. Aceste evaginari bulbii sinovaginali,

    prolifereaza si formeaza placa vaginala. Proliferarea continua la capatul cranial al placii,

    crescand distanta dintre uter si sinusul urogenital. In luna a V-a placa vaginala este in intregime

    canalizata. Expansiunea vaginala in forma de aripi din jurul colului fornixul vaginal, este de

    origine paramezonefrica. Astfel, vaginul are origine dubla, portiunea superioara deriva din

    canalul uterin, iar portiunile inferioare din sinusul urogenital.

  • 4

    Lumenul vaginului ramane separat de cel al sinusului urogenital printr-o lama subtire de

    tesut, himenul, care este constituit din tesutul epitelial al sinusului asezat pe un strat subtire de

    celule vaginale. De obicei apare un mic orificiu himenal in cursul perioadei perinatale.

    La femeia adulta se pot observa cateva ramasite ale tubilor excretori craniali si caudali in

    mezoovar, unde formeaza epooforon si paraooforon. Ductul mezonefric dispare, cu exceptia unei

    mici portiuni craniale inclusa in epooforon si uneori a unei mici portiuni caudale care poate fi

    descoperita in peretele uterului sau vaginului si care in viata adulta poate forma chistele Gartner.

    Anomaliile in formarea si fuziunea canalelor mulleriene pot determina o varietate de

    anomalii ale uterului si vaginului. Relatia de vecinatate in timpul dezvoltarii cu canalele

    wolffiene explica frecventa ridicata a asocierii dintre malformatiile aparatului genital feminin si

    cele ale tractului urinar. Lipsa de dezvoltare a unui canal mullerian este adesea insotita de lipsa

    dezvoltarii mugurelui simetric de la capatul caudal al canalului Wolff. Rinichiul in intregime

    poate fi absent de partea ipsilaterala ageneziei ductului mullerian.

    In functie de momentul in care actioneaza agentul teratogen, unitatile renale pot fi absente,

    fuzionate sau cu localizari neobisnuite in pelvis. Ureterele pot fi duplicate sau se pot deschide in

    locuri neobisnuite, cum ar fi vaginul sau uterul. Jones si Rock[3]

    au subliniat faptul ca absenta

    fuziunii laterale a ductelor mulleriene cu obstructie unilaterala se asociaza adesea cu absenta

    rinichiului de partea obstructiei. Obstructia bilaterala nu se observa in clinica deoarece probabil

    se asociaza cu agenezia renala bilaterala, conditie ce nu permite dezvoltarea embrionului si

    nasterea unui fat viu. Dupa Thompson si Lynn[4]

    , 40% din femeile cu absenta congenitala a unui

    rinichi prezinta si malformatii genitale asociate. O multime de cercetari au fost intreprinse cu

    scopul de a determina o implicatie genetica in aparitia si dezvoltarea anomaliilor ductelor

    mulleriene. Singura concluzie ce se poate trage in prezent este ca mecanismul major de

    transmisie genetica poate fi doar poligenic sau multifactorial. Nu exista informatii asupra

    numarului si locatiei cromozomiale a genei responsabile.

  • 5

    Capitolul 2

    Endometrioza. Etiopatogenie. Diagnostic. Strategie terapeutica.

    Endometrioza[5,6]

    este o afectiune caracterizata de prezenta ectopica a tesutului

    endometrial (glande si stroma). Evolutia sa progresiva ridica mari probleme atat bolnavei cat si

    medicului curant.

    Dupa localizarea tesutului endometrial ectopic, endometrioza se imparte in:

    endometrioza interna sau adenomioza, localizata intramiometrial

    endometrioza externa, cu localizare in afara cavitatii uterine, ce poate fi:

    intraperitoneala

    cu localizare genitala (trompe, ovar, ligamente largi, ligamente uterosacrate)

    cu localizare extragenitala (rect, vezica urinara, anse ileale, jejunale, cec,

    apendice, colon, epiploon, peritoneu)

    extraperitoneala

    cu localizare genitala (col, vagin, vulva, spatiu rectovaginal, tesut

    pelvisubperitoneal, cicatrice perineala)

    cu localizare extragenitala (regiunea inghino-crurala, ganglioni limfatici

    regionali si juxta-regionali, perete abdominal, ombilic, membre, diafragm,

    plaman, pleura)

    Prevalenta

    Frecventa reala este probabil mai mare, deoarece exista endometrioza asimptomatica, ce

    nu poate fi descoperita decat cu ocazia unei celioscopii. Adenomioza poate fi o descoperire

    intamplatoare pe 15 20% din piesele de histerectomie efectuata cu alta indicatie[9].

    Endometrioza este, de obicei, apanajul femeilor de varsta reproductiva, dar a fost

    raportata si la adolescente si la femei in postmenopauza cu tratament hormonal de substitutie.

    Polloson raporteaza o frecventa de 10% si Varangot de 9% dintre femeile aflate in perioada de

    activitate sexuala.

    Etiopatogenie

    Rokitansky a descris in 1860 adenomioza si Russel in 1899 endometrioza ovarului.

    John Sampson din Albany, New York a fost primul autor care a sugerat, in 1921, ca

    endometrioza pelvina provine din insamantari ale endometriozei ovariene. El a introdus termenul

    de endometrioza in lucrarea sa Endometrioza peritoneala datorata diseminarii menstruale a

    tesutului endometrial in cavitatea peritoneala, publicata in 1927 si a emis ipoteza conform

    careia fluxul retrograd de tesut endometrial este cauza probabila a bolii[10]

    .

    De atunci, o multime de autori au inceput sa elucideze etiopatogenia endometriozei. Nici

    o teorie nu poate explica in mod unitar toate localizarile ectopice de tesut endometrial.

  • 6

    Aceste teorii se grupeaza didactic dupa cum urmeaza:

    1. Teoria transplantului de tesut endometrial

    Propusa initial de John Sampson in lucrarea sa de pionierat, a castigat de-a lungul

    timpului o multime de adepti, ce au adus argumente teoretice, practice si experimentale. In

    esenta teoria sustine ca implanturile endometriale apar in urma fluxului retrograd transtubar al

    sangelui menstrual prin trompele uterine, prin depunerea celulelor pe organele pelvine unde se

    inmultesc si cresc. Menstruatia retrograda apare la 70 - 90% din femei si chiar mai frecvent la

    cele cu endometrioza[11]

    . Aceasta observatie laparoscopica este intarita si de prezenta celulelor

    endometriale in dializatul pacientelor carora li se practica dializa peritoneala in timpul sau

    imediat dupa menstruatie[12,13]

    .

    Un argument in favoarea teoriei menstruatiei retrograde ar fi faptul ca localizarile cele

    mai frecvente ale endometriozei sunt tocmai portiunile declive ale pelvisului: ovarele, fundurile

    de sac anterior si posterior, ligamentele uterosacrate, fata posterioara a uterului si a ligamentului

    larg.

    Femeile cu diferite grade de obstructie a fluxului menstrual au o incidenta mai mare a

    endometriozei, fapt ce a fost dovedit experimental pe babuin[14]

    .

    Femeile cu cicluri menstruale mai scurte si cu menstruatii mai lungi sunt mai expuse

    aparitiei fluxului menstrual retrograd si au un risc mai mare de a face endometrioza[15]

    .

    2. Teoria metaplaziei celomice

    Transformarea epiteliului celomic in glande de tip endometrial ca raspuns la un stimul

    inca neidentificat poate explica endometrioza cu localizari neobisnuite (Suginami, 1991)[20]

    .

    Astfel, este posibil ca in unele cazuri tesutul endometrial sa posede capacitatea de a inlocui alte

    tipuri de tesuturi din afara uterului. Aceste transformari au loc fie inca din viata embrionara,

    odata cu formarea uterului, fie in viata adulta, prin pastrarea capacitatilor embrionare ale unor

    celule adulte de a se transforma in tesut reproductiv.

    3. Teoria inductiei

    Este, in mare, o extensie a teoriei metaplaziei celomice si sustine ca un factor endogen

    necunoscut poate induce transformarea celulelor peritoneale nediferentiate in tesut endometrial.

    In sprijinul acestei teorii exista dovezi experimentale la soareci dar nu si la primate sau

    oameni[23]

    .

    Deoarece majoritatea femeilor prezinta reflux menstrual in cavitatea peritoneala, dar nu

    toate dezvolta endometrioza, se pare ca exista factori genetici sau imunologici care influenteaza

    susceptiblitatea unei anumite femei fata de boala.

  • 7

    Diagnostic

    Tablou clinic

    Endometrioza trebuie banuita la orice femeie cu subfertilitate, dismenoree, dispareunie

    sau durere cronica pelvina.

    Legatura dintre endometrioza moderata sau severa si sterilitate/infertilitate este acceptata

    de majoritatea autorilor. Afectarea ovariana severa, aderentele intinse care blocheaza motilitatea

    utero-tubara si impiedica captarea oului sunt cauze evidente de sterilitate atat la om cat si la

    babuini[31]

    .

    Dismenoreea aparuta la femeia adulta, in special dupa cativa ani de menstre nedureroase,

    este extrem de sugestiva pentru endometrioza. Durerea apare de obicei inainte de inceperea

    sangerarii menstruale si este continua pe toata durata menstruatiei.

    Nu exista o legatura direct proportionala intre intensitatea durerilor si stadiul in care este

    clasificata afectiunea.

    Examen clinic

    La multe paciente cu endometrioza examenul clinic poate fi normal. La inspectie si

    examenul cu valve trebuie cautate leziunile endometriotice de la nivelul vulvei, vaginului,

    colului sau tegumentelor. Cea mai freventa localizare externa este la nivelul cicatricii de

    epiziotomie.

    La tactul vaginal, un examen tipic pentru endometrioza ar trebui sa descrie:

    uter in retroversie fixa

    ovare marite, chistice si sensibile uni sau bilateral

    mobilitate anexiala redusa

    infiltrarea dureroasa a spatiului rectovaginal

    nodularitati, de regula dureroase, ale ligamentelor utero-sacrate si/sau la nivelul

    fundului de sac posterior.

    Imagistica

    Histerosalpingografia ofera semne patognomonice doar pentru adenomioza diverticuli

    endometriali cu aspect de digitatii perpendiculare pe cavitatea uterina. Pentru localizarile

    tubare si ovariene semnele sunt indirecte si cu valoare diagnostica redusa.

    Ecografia transvaginala si transrectala au un rol important in diagnosticarea chisturilor

    endometriotice si diferentierea acestora de alte tumori anexiale[32,34,35,38]

    , precum si in

    stabilirea diagnosticului de endometrioza rectovaginala[33]

    .

    Tomografia computerizata si rezonanta magnetica nucleara pot aduce informatii

    suplimentare si detalii dar nu sunt folosite de rutina in fundamentarea diagnosticului

    datorita raportului mare cost/beneficii[36,37]

    .

    CA-125

    Studiile recente arata ca valoarea determinarii CA-125 in diagnosticul endometriozei este

    limitata, dar mai ridicata pentru formele moderate si severe de boala, mai ales daca determinarile

    se fac la mijlocul fazei foliculare si se coreleaza cu datele obtinute la ecografia transvaginala[39]

    .

  • 8

    Laparoscopia

    Se practica pentru:

    confirmarea suspiciunii clinice[40]

    stadializare corecta

    prelevarea de material biopsic pentru confirmare histologica[41]

    poate fi componenta a actului terapeutic

    evalueaza eficienta tratamentului si eventualele recaderi[42]

    Leziunile caracteristice au aspectul de arsura de praf de pusca, dar se pot intalni si leziuni rosii,

    albe sau nepigmentate.

    Aderentele sunt de asemenea sugestive pentru endometrioza.

    Confirmarea histologica

    Implantele endometriozice constau, microscopic, din glande endometriale si stroma, cu

    sau fara macrofage incarcate cu hemosiderina.

    Clasificare si stadializare

    Singura clasificare recunoscuta si folosita pe plan international este clasificarea Societatii

    Americane de Fertilitate (AFS), revizuita in 1985. In noul sistem de clasificare morfologia

    implantelor peritoneale si ovariene trebuie categorisita drept:

    rosii (leziuni rosii, rosii-roz si clare),

    albe (leziuni albe, galben-brune si defecte peritoneale)

    negre (leziuni negre si albastre).

    Strategia terapeutica

    Endometrioza este o boala progresiva pentru 30%-60% dintre pacientele diagnosticate.

    Intrucat nu putem determina la care anume dintre ele boala va progresa si la care nu, tratamentul

    trebuie initiat dupa stabilirea diagnosticului.

    In alegerea strategiei terapeutice trebuie sa tinem obligatoriu seama de:

    - forma clinica si stadiul endometriozei

    - varsta bolnavei

    - prezenta sau absenta infertilitatii/sterilitatii

    - dorinta de procreere ulterioara

    - simptomul dominant

    - eventuale boli asociate

    Tratamentul chirurgical

    Poate fi clasificat drept:

    - conservator, cand functia reproductiva este pastrata

    - semiconservator, cand capacitatea reproductiva este eliminata dar functia ovariana este

    pastrata

    - radical, cand atat uterul cat si ovarele sunt indepartate

  • 9

    Tratamentul hormonal al endometriozei

    Implantele endometriotice reactioneaza la hormonii steroidieni intr-o maniera

    asemanatoare, dar nu identic, cu endometrul. Estrogenii stimuleaza cresterea implantelor si de

    aceea endometrioza regreseaza dupa menopauza si nu se diagnosticheaza in mod obisnuit inainte

    de menarha. Terapia hormonala are scopul de a intrerupe ciclul de stimulare si sangerare.

    Tratamentul cu androgeni (metiltestosteron 5-10 mg/zi) ofera numai o usurare tranzitorie a

    durerii din endometrioza. In plus ovulatia poate surveni in timpul tratamentului cu risc de

    expunere a fatului la androgeni.

    Pilula contraceptiva combinata administrata continuu a fost cea mai importanta alternativa la

    chirurgia conservatoare pana la sfarsitul anilor 70. Doza abisnuita este de o pilula pe zi

    continuu, timp de 6-12 luni. Contraceptivele orale astfel administrate induc amenoree si

    decidualizare, stare denumita pseudosarcina.

    Tratamentul cu danozol

    Danazolul este un derivat isoxazolic de 17 etiniltestosteron (steroid sintetic). Spre

    deosebire de pseudosarcina indusa de contraceptivele orale monofazice, danazolul produce

    ceea ce s-a denumit incorect pseudomenopauza. Initial s-a crezut ca danazolul isi exercita

    actiunea numai prin inhibarea gonadotropinelor pituitare. Astazi se cunoaste ca danazolul

    elimina varfurile de LH si FSH dar nu modifica secretia de baza a acestora. In plus, printr-un

    efect direct pe ovar, scurteaza faza luteala si inhiba steroidogeneza in corpul galben. Danazolul

    are cel putin 60 de metaboliti, unii dintre ei activi metabolic.

    Desi nu exista studii pe loturi mari, care sa permita o analiza statistica, se pare ca danazolul, in

    ciuda efectelor secundare multiple, este mai eficient decat combinatiile estro-progestative in

    amendarea simptomatologiei.

    Tratamentul cu agenti progestativi

    Medroxiprogesteronul acetat, atat in formele orale cat si in formele injectabile, este

    eficace in tratamentul endometriozei. Prin actiunea directa pe axa hipotalamohipofizara scade

    productia de GnRH si eliberarea de gonadotropine, cu reducerea nivelului de estrogeni, realizand

    decidualizarea urmata de atrofia tesutului endometriotic.

    Doza orala zilnica de 30 mg medroxiprogesteron acetat este la fel de eficienta in

    reducerea durerii ca si cura de danazol, dar are avantajul ca este mai ieftina si cu mai putine

    efecte secundare.

    Tratamentul cu antagonisti de progesteron

    Antagonistii progesteronici, ca si modulatorii de receptori progesteronici, pot impiedica

    evolutia endometriozei datorita efectului direct antiproliferativ pe endometru, fara riscul

    hipoestrogenismului si al pierderii osoase care apare dupa tratamentul cu GnRH.

    Mifepristonul sau RU-486, antiprogesteronic folosit initial pentru contraceptia de urgenta

    si inducerea avortului menstrual de fixeaza pe receptorii progesteronici blocand activitatea

    antiglucocorticoida. Doza recomandata este 25-100mg pe zi. Intr-un studiu necontrolat

    mifepristonul a redus durerea pelvina si a indus regresul cu 55% al leziunilor endometriozice fara

    efecte adverse semnificative[63]

    .

  • 10

    Tratamentul cu gestrinone

    Gestrinone este un derivate de 19-nortestosteron si are actiuni androgenice,

    antiprogesteronice, antiestrogenice si antigonadotrope.

    Intr-un studiu multicentric italian, gestrinone a fost la fel de eficace ca GnRH in tratamentul

    durerii pelvine asociate endometriozei, avand avantajul administrarii orale de doua ori pe

    saptamana si mai putine efecte secundare[64]

    .

    Tratamentul cu agonisti de GnRH

    GnRH endogen are un timp de injumatatire scurt (3,5 min) datorita faptului ca lantul de

    aminoacizi este rapid clivat de endopeptidaze in pozitiile 5-6, 6-7, 9-10. Substitutia

    aminoacidului din pozitia 6 si/sau inlocuirea glicinamidei terminale realizeaza agonistii GnRH

    care au un timp de injumatatire mult mai lung (3-8 ore).

    Mai multe studii au aratat ca eficacitatea analogilor de GnRH este asemanatoare

    danazolului in ceea ce priveste reducerea implantelor (apreciata laparoscopic) si rata sarcinilor

    obtinute dupa tratament. In plus, nu au impactul negativ al danazolului asupra lipidelor si

    lipoproteinelor serice, iar sarcina aparuta exceptional in timpul tratamentului se soldeaza cu

    nasterea unui fat neafectat.

    Tratamentul se limiteaza de obicei la 6 luni pentru a preveni pierderea masiva de masa

    osoasa consecutiva hipoestrogenemiei. Unii autori recomanda chiar asocierea unui tratament

    hormonal de substitutie post menopauzal, de tipul estrogen conjugat 0,625mg +

    medroxiprogesteron acetat 2,5mg zilnic[65]

    .

    Tratamentul cu inhibitori de aromataza

    In mod experimental, la soareci, inhibitorii de aromataza determina reducerea implantelor

    endometriozice[66]

    . Studii recente arata ca inhibitorii de aromataza dau rezultate foarte bune in

    cazurile de endometrioza asociata cu durere si/sau dispareunie profunda[67,68]

    .

    Tratamentul cu modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM)

    Dintre SERM, raloxifenul este deja folosit in tratamentul de substitutie al menopauzei. Se

    leaga mai mult de receptori ER decat de ER, producand efecte estrogenice pe muschi si

    sistemul cardiovascular, dar actionand ca un antagonist estrogenic pe uter si san. Pastreaza un

    profil lipidc favorabil si se pare ca are efect terapeutic la animalele de laborator cu

    endometrioza[70]

    .

  • 11

    Capitolul 3

    Hemoragii uterine disfunctionale

    Hemoragiile uterine disfunctionale reprezinta acele hemoragii uterine anormale care

    survin in absenta unei patologii organice, locale sau sistemice.

    Fiziopatologia hemoragiilor uterine disfunctionale in premenopauza

    Pe masura ce femeia se apropie de sfarsitul anilor reproductivi axul hipotalamo-hipofizar

    tinde sa ramana intact, dar ovarul imbatraneste, raspunde mai putin la gonadotropine si produce

    foliculi mai putin activi. Scaderea productiei de estrogeni din acesti foliculi nu mai determina

    eliberarea LH pentru ovulatie si formarea corpului galben, ducand la cicluri anovulatorii.

    Premenopauza este o etapa biologica din viata femeii care poate sa se extinda pe

    parcursul unui deceniu (intre 40 si 50 de ani). Ea se caracterizeaza prin declinul functiei ovarelor,

    pe masura ce acestea isi epuizeaza capitalul de foliculi primari. Ciclurile anovulatorii sunt din ce

    in ce mai frecvente, iar daca totusi are loc ovulatia, corpul galben ce se formeaza prezinta o

    durata de viata mai scurta si o secretie progesteronica mult scazuta.

    Epuizarea progresiva a bagajului de foliculi ovarieni face ca secretia de 17 -estradiol sa

    diminueze treptat. Scaderea secretiei de progesteron este mai marcata si mai rapida, in conditiile

    anovulatiei sau a disovulatiei. Corpul galben nu se mai formeaza, iar daca se constituie, este

    deficitar din punct de vedere functional. Nivelurile estradiolului periferic scad sub 50 pg/ml.

    Valorile progesteronului plasmatic scad in premenopauza sub 3,5 ng/ml (in conditiile unui corp

    galben normal, depasesc 10 ng/ml). Nivelurile FSH inregistreaza o crestere constanta si

    importanta (20-220 mUI/ml), iar cresterea se mentine chiar si dupa 80 de ani. LH inregistreaza,

    de asemenea, cresteri, dar nu atat de importante si de constante ca ale FSH[103]

    .

    Anomalia corpului galben menstrual manifestata prin descuamarea neregulata a

    endometrului (irregular shedding) recunoaste drept cauza reducerea secretiei progesteronice cu

    cresterea relativa a titrurilor de estrogeni. Consecinta o reprezinta maturarea inegala,

    parcelara, a endometrului. Descuamarea, pentru fiecare portiune a endometrului, are loc dupa ce

    acesta a parcurs stadiul secretor,astfel ca sangerarea menstruala treneaza o lunga perioada de

    timp. Cresterea gonadotrofinelor hipofizare a fost explicata prin prabusirea nivelurilor sanguine

    ale 17 -estradiolului. Mai probabila pare insa, implicarea inhibinei ovariene. Concomitent cu

    diminuarea productiei ovariene de estrogeni, scade drastic si productia de inhibina. In lipsa feed-

    back-ului negativ hipotalamic al inhibinei, cresc nivelurile FSH[104]

    .

    Menopauza se defineste clinic prin absenta menstrelor timp de 1 an. Ciclurile tind sa se

    scurteze (prin scurtarea fazei foliculare) si devin intermitent anovulatorii. Un studiu a gasit varsta

    medie de inceput a menopauzei de 47,5 ani, varsta de menopauza de 51,3 ani, cu o durata a

    menopauzei de 4 - 5 ani. 8% din femei intra la menopauza inainte de 40 ani.

    In climax, in absenta terapiei hormonale, orice sangerare vaginala va beneficia de evaluare

    pentru o leziune neoplazica. Alte cauze: estrogeni exogeni, vaginita/endometrita atrofica, polipi

    cervicali sau endometriali, hiperplazie endometriala.

  • 12

    Mai rar in menopauza pot aparea hemoragii disfunctionale prin atrofia endometrului, care

    corespund unui deficit estrogenic marcat (sangerare de privatie estrogenica). Mai pot avea la

    origine nivelurile relativ mari ale estrogenilor extragonadali, produsi prin conversia periferica a

    androgenilor suprarenalieni in estrona. (hiperestrogenemia relativa). Conversia este, in particular,

    semnificativa la obeze[105]

    .

    Diagnosticul hemoragiilor uterine disfunctionale

    Diagnosticul hemoragiilor uterine disfunctionale este unul de excludere. Trebuie excluse

    cauzele organice de sangerare uterina. De aceea parcurgerea algoritmului diagnostic clasic este

    absolut obligatorie. Acesta trebuie sa includa anamneza, examenul clinic general si local,

    examene paraclinice si de laborator.

    Hemoragiile functionale in premenopauza pot sa imbrace aspectul menoragiilor sau al

    menometroragiilor. In cazul menometroragiilor, sangerarile sunt cu totul anarhice si pun femeia

    in imposibilitatea de a preciza care sunt, de fapt, zilele de menstruatie. Intensitatea este variabila.

    In general, hemoragiile disfunctionale sunt moderate. Mai rar, pot fi persistente sau abundente,

    antrenand tulburari hemodinamice.

    In cazul sangerarilor din premenopauza ecografia transvaginala devine importanta in

    conditiile necesitatii diagnosticului diferential cu adenocarcinomul de endometru (este ieftina,

    neinvaziva, poate vizualiza indirect cavitatea uterina si poate masura grosimea endometrului). Se

    considera ca o grosime a endometrului peste pragul de 5 mm este sugestiva pentru neoplazia de

    endometru cu o sensibilitate de 96% ,iar pentru o afectiune benigna a endometrului

    (hiperplazie,fibrom intracavitar, polipi etc) cu o sensibilitate de 92%. Rata de rezultate fals

    negative pentru afectiune endometriala de 8% este comparabila cu cea a biopsiei endometriale

    (intre 5 - 15%). In general o grosime a endometrului sub 4-7 mm este rar asociata cu

    cancerul[112]

    .

    Examinarea histeroscopica permite diagnosticul si chiar tratamentul polipilor

    endometriali, fibromioamelor submucoase sau pediculate intrauterine si al sinechiilor uterine.

    Posibilitatea biopsiei de endometru permite diagnosticul de certitudine histopatologic in cazul

    adenocarcinomului de endometru dar si al hemoragiilor uterine functionale[115]

    .

    Evaluarea histopatologica este cea care asigura un diagnostic de certitudine. Prelevarea

    fragmentului de endometru necesar investigatiei se poate face prin diferite mijloace: chiuretaj

    uterin fractionat, histeroscopie diagnostica sau sampling" endometrial cu canula Pipelle.

    HUD la femeile aflate in premenopauza trebuie considerate de etiologie neoplazica pana

    la proba contrarie. De aceea sunt obligatorii citologia Babes-Papanicolau, colposcopia, iar la

    nevoie biopsia de col uterin pentru a exclude un eventual carcinom al colului uterin. Sampling-ul

    endometrial sau histeroscopia completata cu biopsia endometriala sunt investigatii care permit

    excluderea adenocarcinomului de endometru, fibromului submucos, polipilor fibrosi si a

    hiperplaziilor endometriale atipice, ce pot sa se afle la originea hemoragiilor genitale la pacienta

    aflata in premenopauza.

    Examenul histopatologic releva in hemoragiile uterine disfunctionale o plaja larga de

    aspecte plecand de la endometru atrofic pana la hiperplazia glandulochistica de endometru.

  • 13

    Partea speciala

    Capitolul 4

    Adenomioza - Patologie genetica sau dobandita. Importanta practica a adenomiozei

    Denumita si endometrioza interna, adenomioza este definita prin prezenta de glande si

    stroma endometriala in grosimea miometrului.

    Adenomioza a fost descrisa pentru prima data de Rokitansky[119]

    , in 1860, drept prezenta

    de glande endometriale in miometru pe care le-a numit cystosarcoma adenoides uterinum si a

    fost mai clar definita de Von Recklinghausen[120]

    in 1896 sub termenul de adenomyomata si

    cystadenomata uterului si peretelui trompei uterine. Termenul de adenomioza uterina a fost

    pentru prima data folosit de Frankl in 1925.

    Spre deosebire de endometrioza, care se manifesta clinic mai ales la tinere nulipare si cu

    probleme de fertilitate, adenomioza de intalneste mai ales la multipare in ultimii zece ani ce

    preced menopauza.

    Etiopatogenie

    Daca endometrioza are drept element histopatologic reprezentativ endometriomul,

    adenomioza este caracterizata de canalicule multiple intramiometriale tapetate de mucoasa

    endometriala (glande, stroma, fibre musculare netede) si care comunica cu cavitatea uterina.

    Acest aspect patognomonic l-a determinat pe Cullen sa emita in 1908 teoria diverticulara a

    originii endometriozei, conform careia adenomioza reprezinta migratia din aproape in aproape a

    endometrului normal in miometru.

    Conform acestei teorii, aproape unanim acceptata, tesutul endometrial din grosimea

    miometrului este de origine mulleriana. Prezenta sa in aceasta localizare ar fi rezultatul unei

    extensii directe spre exterior a endometrului din cavitatea uterina. Sectiuni seriate au revelat o

    continuitate directa intre stratul bazal al endometrului si insulele endometriale din zonele de

    adenomioza.

    Insulele intramiometriale au aspect histopatologic asemanator cu bazala endometrului si

    adesea raspund la stimulare estrogenica prin proliferare sau hiperplazie chistica. Atipiile celulare

    sunt rare. Efectul progestativelor este mai putin predictibil, uneori absent, deoarece 40% din

    focarele de adenomioza nu poseda receptori progesteronici[121]

    .

    Modificarile secretorii ale glandelor nu apar decat in sarcina, impreuna cu reactia

    deciduala a stromei.

    Spre deosebire de endometrioza, leziunile de adenomioza nu se caracterizeaza de obicei

    prin tendinta la sangerare si raspuns inflamator. In absenta stimularii hormonale leziunile de

    adenomioza devin atrofice.

    Adenocarcinoamele cu punct de plecare in focarele de adenomioza se caracterizeaza prin

    istoric de aport exogen de estrogeni, grading histologic mic si prognostic relativ bun[122]

    , desi

    invazia in profunzime a miometrului este mai frecventa.

  • 14

    Traditional, diagnosticul histologic de adenomioza se pune cand se observa glande

    endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de mica putere sub jonctiunea

    endometriala (mai mult de 4 mm). Un criteriu mai rigid, sugerat de Benson si Sneeden, pretinde

    ca endometrul ectopic sa se extinda la cel putin doua campuri microscopice de mica putere fata

    de bazala[123]

    .

    Microscopic se evidentiaza urmatoarele aspecte:

    Glandele, asemanatoare endometrului de tip bazal, prezinta lumen mic, epiteliu

    pseudostratificat cu nuclei alungiti, cromatina densa, bazofila, mitoze rare;

    Stroma este alcatuita din celule fuziforme cu activitate mitotica variabila;

    Miometrul unde se afla focarele de adenomioza reprezinta de obicei stratul mijlociu al

    muscularei uterine, constituit din fibre musculare netede aranjate neregulat, plexiform, cu

    celule musculare alungite si nuclei fuziformi.

    Aspectele microscopice cel mai frecvent intalnite ale adenomiozei sunt reprezentate de

    glande cu forme si dimensiuni diferite, uneori chistice, tapetate de epiteliu unistratificat si

    pseudostratificat, cateodata cu hemoragie intraluminala, inconjurate de stroma endometriala

    citogena, fara tesut conjunctiv fibrilar.

    Figura 10: Focare de adenomioza. (HE, ob.X6)

    Leziunile microscopice cel mai frecvent asociate sunt:

    Hiperplazia glandulara simpla si hiperplazia glandulara chistica: glandele sunt rotunde

    sau dilatate chistic, cu epiteliu pseudostratificat, fara atipii; stroma citogena alcatuita din

    celule rotunde sau ovale, uniforme;

    Hiperplazie complexa cu atipie minima apreciata dupa urmatoarele criterii citologice:

    celulele glandulare prezinta nuclei mariti in dimensiuni, nucleol proeminent, polaritatea

    nucleilor pierduta;

    Hiperplazie complexa cu atipie severa, caracterizata histologic prin: nuclei mari,

    neregulati, pleomorfi, veziculati, cromatina grunjoasa, dispersata, nucleoli proeminenti,

    figure mitotice frecvente, polaritate nucleara pierduta.

  • 15

    Desi s-a raportat un caz de adenomioza iatrogena dupa miomectomie laparoscopica la

    care miometrul nu a fost suturat in straturi, un studiu publicat de Harris si colaboratorii exclude

    cezariana ca factor de risc pentru adenomioza[124]

    . Si Panganamamula concluzioneaza in 2004 ca

    nici miomectomia, miometrectomia si nici cezariana in antecedente nu cresc incidenta

    adenomiozei[125]

    .

    Pornind de la deosebirile clinice majore dintre endometrioza externa si adenomioza

    (varsta medie de aparitie, impactul asupra fertilitatii, raspunsul la tratamentul hormonal) Hoang

    Ngoc Minh si colaboratorii readuc in discutie in 1992 etiopatogenia adenomiozei[126]

    .

    Pentru a combate teoria aproape unanim acceptata conform careia adenomioza reprezinta

    migratia din aproape in aproape a endometrului normal in miometru, autorii trec in revista cele

    mai noi rezultate ale cercetarilor clinice si experimentale si constata:

    1) Studiile de morfologie comparata nu gasesc aspecte similare de evolutie clinica intre focarele

    de adenomioza si endometrul endocavitar. Sunt reamintite constatari mai vechi ale aceluiasi

    fenomen: Meyer (1900) absenta transformarilor ciclice in focarele de adenomioza; Frankl

    (1932) adenomioza leziune complet inactiva; Novak si De Lima (1948) focarele de

    adenomioza nu sufera modificari ciclice pentru ca ar fi imature; Antoine (1960) si Varangot

    (1965) adenomioza se transforma putin in cursul ciclului menstrual pentru ca are la origine

    stratul bazal al endometrului, cel care nu participa la necroza si descuamarile ciclice ale

    mucoasei uterine. Autorii constata pe 50 de piese de histerectomie absenta cvasitotala a

    modificarilor ciclice evolutive in focarele de adenomiza.

    2) Subcelular, focarele de adenomioza sunt diferite de endometrul normal: celulele

    adenomiozice au alt fond genetic decat celulele endometrului normal adult (Schweppe si

    Wynn 1984)[127]; receptorii estrogenici si progesteronici se afla in cantitate mica sau sunt

    absenti in celulele adenomiozice (Kamppila I Oulu 1984).

    3) Histopatologia nu confirma ipoteza migratiei din aproape in aproape a endometrului normal

    spre miometru.

    Studiile imunohistochimice efectuate cu ajutorul ki-67 si bcl-2, atat in endometrul din

    focarele de adenomioza, cat si in cel normal, demonstreaza faptul ca endometrul din focarele de

    adenomioza are trasaturi biologice si caracteristici proliferative diferite de endometrul eutopic,

    ceea ce sustine teoria metaplaziei (Matsumoto 1999)[128]

    .

    Sandberg, incercand sa sustina teoria lui Cullen[129]

    , prezinta in 1958 imagini de formare

    a focarelor de adenomioza in stratul superficial al endometrului. Diverticulii remarcati

    reprezentau, dupa el, infundari ale stratului bazal endometrial spre miometrul superficial.

    Hoang Ngoc Minh[126] si colaboratorii gasesc si ei canalicule intramiometriale, dar le

    dau o cu totul alta explicatie: tubi glandulari de corion citogen de alta origine decat endometrul

    ce migreaza in sens invers, dinspre miometru spre cavitatea uterina. Originea focarelor de

    adenomioza este pusa de autori pe seama blastemului mullerian dezvoltat la nivelul jonctiunii

    miometru endometru. Canaliculele intramiometriale ar indica directia de deversare a acestor

    focare spre cavitatea uterina. Adenomioza nu ar fi asadar o autogrefa de endometru normal in

  • 16

    miometru. Originea ei trebuie cautata in zona de tranzitie miometru endometru, sediu al

    celulelor blastemului mullerian.

    Explicatia embriologica a ipotezei ar fi ca odata intrate in pelvis si alipite, canalele

    Muller se inconjoara de mezenchimul mezenterului primitiv de care sunt separate printr-o

    membrana bazala. Dupa fuzionare si formarea uterului primitiv (saptamana 16 de viata

    intrauterina), mezenchimul se diferentiaza in miometru si epiteliul invaginat al canalelor Muller

    fuzionate da nastere endometrului. Membrana bazala de sustinere a celulelor epiteliale se

    rezoarbe. Intre endometru si miometru apare o zona de transfer celular, caracterizata prin

    prezenta unor celule rotunde cu prelungiri digitiforme, anastomozate in retea. Aceste celule

    reprezinta blastemul mullerian si ar sta la originea focarelor de adenomioza. Ideea nu este

    complet noua. Ea se incadreaza in vechile teorii disembrioplazice asupra endometriozei:

    Recklinghausen (1896) vestigii embrionare wolffiene; Kossmann (1897) vestigii mulleriene;

    DeSnoo (1937) ipoteza genitoplastelor; Levander (1955) blastemul omnipotent; sau

    metaplazice: Ivanov (1898), Meyer (1908) metaplazia seroepiteliala; Sitemsky (1906)

    metaplazia limfatica endometriala; Oberling (1924),Meyer (1940), Novak (1958) metaplazia

    celomica; De Brux si Jeffcoate (1971), De Brux (1977) metaplazia tesutului conjunctiv local

    (citati de Mihai B. Braila)[130]

    .

    Woodruff si Novak (1967) descriu si ei aceasta zona de tranzitie miometru endometru

    care ar juca un rol de prim ordin in reconstituirea ciclica a endometrului normal la femeia adulta.

    Daca aceasta zona are rol in geneza endometrului normal, tot ea ar putea fi originea

    focarelor de adenomioza. Zona de tranzitie, sediu al blastemului mullerian da nastere si altor

    entitati patologice mioza stromala, mullerioamele, tumorile plexiforme.

    Intrucat dupa nastere celule blastemului mullerian raman intacte pastrandu-si

    potentialul de proliferare si diferentiere, ele ar putea genera si focare de adenomioza.

    Potentialul proliferativ si de diferentiere ar putea fi activat in prezenta unor inductori cum

    ar fi fragmente de tesut endometrial antrenate in timpul menstrelor in sistemul vascular de

    intoarcere al uterului; produsi de degradare catameniala vehiculati in zona de tranzitie: proteine,

    enzime eliberate de lizozomii celulelor endometriale dezintegrate; diferite alte substante ce pot

    modifica receptorii subcelulari, matricea intercelulara sau activitatea unor factori de crestere

    celulara[131,132,133]

    .

    Deoarece deportarea produsilor catameniali are practic loc la toate femeile cu activitate

    ovariana, probabil ca anumite circumstante favorabile de microclimat (enzime, receptori, factori

    de crestere, factori imunologici) sunt indispensabili pentru ca celule blastemului mullerian sa

    se reactiveze si sa duca la aparitia focarelor de adenomioza[134]

    .

    Clinica adenomiozei

    Adenomioza se manifesta prin menstre lungi si foarte abundente. Menoragia aparuta la o

    femeie dupa 40 de ani reprezinta dupa Malinas simptomul patognomonic, fiind prezenta la 80%

    din bolnavele cu adenomioza. Dismenoreea premenstruala si/sau intramenstruala apare la 30%

    din cazuri. Dispareunia si algiile pelvine se intalnesc in 10% repectiv 5% din cazuri. Menoragia

    este de obicei consecinta suprafetei mari a cavitatii uterine. In plus afectarea extensiva a

  • 17

    miometrului prin prezenta canaliculelor intramiometriale poate interfera cu contractilitatea

    normala a musculaturii uterine si conduce la sangerari excesive.

    Exista si foarte multe cazuri de adenomioza asimptomatica. Datele colectate intr-un

    studiu facut pe 1851 de histerectomii au aratat ca adenomioza asimptomatica a fost prezenta in

    19% din uterele extirpate pentru prolaps[136]

    Diagnosticul adenomiozei

    Adenomioza ar trebui suspectata intotdeauna la o femeie de 40 50 de ani cu dismenoree

    si menoragie de intensitate progresiva, cu un uter simetric marit, dur si sensibil.

    Un diagnostic exact preoperator este adesea dificil deoarece metroragiile disfunctionale si

    leiomiomele mici, multiple, pot prezenta un tablou clinic asemanator[137]

    . Confirmarea

    histopatologica a diagnosticului poate fi facuta preoperator in cazurile rare in care la chiuretajul

    biopsic se extrage accidental miometru in exces sau cand exista un adenomiom polipoid

    submucos.

    Histeroscopia practicata la sfarsitul menstrelor sau dupa chiuretajul uterin hemostatic

    permite uneori vizualizarea orificiilor diverticulare de la nivelul endometrului. Orificiile

    diverticulare, prin care uneori se por remarca scurgeri de sange, se vizualizeaza fie ca atare, fie

    sub forma unor pete rosiatice sau brun albastrui, diseminate pe suprafata mucoasei, variabile ca

    numar si marime. Histeroscopia diagnostica evidentiaza si leziunile asociate adenomiozei:

    hiperplazia de endometru, fibromioamele cu evolutie intracavitara, polipi, etc. si permite

    efectuarea biopsiei cu ansa electrod de 5 mm care in anumite situatii traseaza diagnosticul

    definitiv.

    Histerosalpingografia cu substanta de contrast ultrafluida efectuata in cazul unei

    suspiciuni de adenomioza poate evidentia urmatoarele aspecte:

    In forma adenozica de adenomioza canaliculele tapetate de mucoasa par infundate intr-un

    miometru gros si adenomatos, lichidul de contrast putandu-le injecta pe o distanta

    apreciabila acestea sunt cazurile cu hemoragie importanta si anemie secundara severa.

    In forma fibrozica canaliculele nu se mai pot injecta pentru ca sunt prea fine, uterul

    devine rigid, coarnele sunt umflate, cu peretii rectilinii; aceasta forma este mai putin

    hemoragica.

    RMN este o metoda excelenta in recunoasterea formatiunilor uterine precum

    fibromioame, chisturi, adenomioame daca acestea ajung la o dimensiune de cel putin 5 mm. Este

    de asemenea de folos in diferentierea diferitelor mase tumorale uterine. Alaturi de ecografia

    pelvina creste specificitatea si sensibilitatea metodei, astfel ca diagnosticul preoperator de

    adenomioza poate fi mai usor pus.

    Adenomioza apare ca o zona slab diferentiata, relativ omogena, cu semnal de intensitate

    scazuta, presarata cu pete de intensitate inalta. Regiunea optima pentru stabilirea diagnosticului

    de adenomioza este la 12 mm de placa bazala[139,140,141]

    .

    Studii recente sugereaza un rol important al ecografiei transvaginale in diagnosticul

    diferential al adenomiozei cu leiomioamele. Folosind drept criteriu diagnostic prezenta unor zone

    miometriale neincapsulate, heterogene, continand arii anecogene de 1 3 mm diametru, Fedele

  • 18

    si colaboratorii au obtinut o sensibilitate de 80%, o specificitate de 74%, o valoare predictiva

    negativa de 81% si o valoare predictiva pozitiva de 73%[142,143,144]

    .

    In sfarsit trebuie mentionat faptul ca diagnosticul de adenomioza devine foarte probabil la

    o bolnava la care s-a diagnosticat o hiperplazie de endometru in urma unui chiuretaj biosic si

    hemostatic si care continua sa sangereze dupa cateva luni de tratament bine condus cu

    progestative.

    Tratament

    Numarul mic de receptori estrogenici si absenta totala in pana la 40% din cazurile de

    adenomioza a receptorilor progesteronici explica de ce tentativele de tratament cu progestative

    sau combinatii estro progestative ciclice sunt de cele mai multe ori sortite esecului.

    Terapia cu agonisti de GnRH duce la disparitia menoragiilor si a dismenoreei, precum si

    la scaderea in volum a uterului, dar simptomatologia reapare odata cu oprirea tratamentului.

    Chiuretajul uterin nu ne ajuta in stabilirea diagnosticului de adenomioza si este ineficace

    ca metoda de tratament, desi el este adesea practicat datorita sangerarilor.

    Tratamentul chirurgical este impus in cele mai multe cazuri mai curand datorita

    persistentei menoragiilor si dismenoreei decat de marimea uterului.

    La femeile intre 30 45 de ani indicatia operatorie conservatoare este de preferat fata de

    o atitudine radicala. Avem la dispozitie urmatoarele procedee:

    1. Histerectomia supraistmica cu reconstructia cavitatii uterine Procedeu Prof. Dr. Traian

    Rebedea

    2. Histerectomia supraistmica cu lambou de endometru Procedeu Prof. Dr. Panait Sirbu

    3. Miometrectomia Cirio

    4. Miometrectomia Te Linde Jones

    Toate aceste procedee se vor practica cu conditia obligatorie a dispensarizarii de lunga

    durata in vederea depistarii la timp a leziunilor preneoplazice pe col restant.

    S-au mai incercat, cu rezultate contradictorii, rezectia endometriala histeroscopica si

    reductia miometriala laparoscopica[146]

    .

    Tehnicile de radiologie interventionala, cu embolizare selectiva a vaselor uterine la

    pacientele cu adenomioza, au dat rezultate imediate incurajatoare, dar pe termen mediu rezultate

    au fost mediocre, numai 55% dintre paciente prezentand o ameliorare a simptomatologiei la 2

    ani[147]

    .

    Trialuri clinice preliminare sugereaza ca in viitor s-ar putea folosi pe scara mai larga

    chirurgia cu ultrasunete focalizate pentru distrugerea focarelor de adenomioza, sub ghidaj de

    rezonanta magnetica[148]

    .

    La femeile cu simptomatologie severa, determinate de adenomioza difuza, cu varsta peste

    40 de ani si care nu doresc pastrarea potentialului reproductiv, histerectomia totala cu sau fara

    anexectomie bilaterala ramane in prezent procedeul terapeutic cu cele mai bune rezultate.

    Calea vaginala poate fi preferabila daca marimea uterului este corespunzatoare si nu

    exista contraindicatii pentru acest abord. In Statele Unite histerectomia pe cale vaginala asistata

    laparoscopic castiga tot mai mult teren in ultimii ani.

  • 19

    Capitolul 5

    Material si metoda

    Studiul meu clinico-paraclinic a fost efectuat pe o perioada de 10 ani

    (2001-2010) in Clinica de Obstetrica-Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal

    Principalele obiective urmarite de acest studiu au fost:

    Evidentierea unor aspecte de utilitate practica privind epidemiologia, etiologia, aspectul

    clinic-biologic;

    Posibilitatile de diagnostic si tratament in adenomioza

    Lotul analizat a cuprins toate pacientele internate in perioada 2001 2010 la care

    diagnosticul de adenomioza a fost confirmat anatomo-patologic. Am analizat asadar retrospectiv

    toate cazurile la care s-a practicat histerectomie si s-a obtinut un examen histopatologic definitiv.

    Dintr-un total de 2570 de histerectomii practicate in aceasta perioada, diagnosticul de

    adenomioza a fost confirmat histopatologic la un numar de 779 de cazuri, respectiv 30,31% din

    histerectomii.

    Metoda de studiu a constat in analizarea urmatorilor parametri:

    1. Varsta

    2. Mediul de provenienta

    3. Profesia

    4. Antecedente obstetricale si ginecologice

    5. Motivele internarii

    6. Diagnosticul preoperator

    7. Diagnosticul postoperator

    8. Concordanta intre diagnosticul pre si postoperator

    9. Evolutie postoperatorie. Morbiditate postoperatorie. Mortalitate

    10. Prognosticul vital imediat si functional indepartat

  • 20

    Capitolul 6

    Rezultate si discutii

    Acest studiu , ce a fost realizat pe o perioada de 10 ani, intre 2001 2010 in Sectia de

    Ginecologie a Spitalul Clinic Caritas, este un studiu retrospectiv ce isi doreste sa faca o analiza a

    cazurilor de adenomioza diagnosticate postoperator pe baza rezultatelor anatomo-patologice.

    Rezultatele ce vor fi prezentate in continuare urmeaza etapele metodei de studiu si

    incearca sa obtina valori cat mai obiective, in speranta ca acestea ne vor ajuta in cazurile ce vor

    urma pentru a pune un diagnostic cat mai precis si pentru a evita tratamentele numeroase

    medicamentoase care in final se vor dovedi ineficiente. De retinut ca tratamentul in cazul

    adenomiozei este unul chirurgical, iar simptomele dominante ale acestei afectiuni sunt de multe

    ori comune altor patologii mai usor de diagnosticat si care, in multe cazuri, au alte metode

    terapeutice.

    Lotul de paciente analizat, pe parcursul celor 10 ani de studiu, cuprinde un numar de

    interventii care se ridica la 2570 de histerectomii. Trebuie precizat ca in aceste 2570 sunt incluse

    toate histerectomiile care s-au realizat in clinica noastra, indiferent de indicatia chirurgicala

    pentru care s-au practicat.

    Vom prezenta in continuare o analiza a incidentei histerectomiilor din totalul

    interventiilor chirurgicale mari, precum si prevalenta diagnosticului de adenomioza din aceste

    interventii.

    Graficul 1: Prevalenta histerectomiilor din totalul interventiilor chirurgicale ginecologice mari in Sectia de

    Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001 2010.

  • 21

    0

    100

    200

    300

    400

    2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

    69 72 8068 79 71 77 91 89 83

    245 260 271

    216251 243 237

    302 298

    247

    Nr. cazuri cuTotal Histerectomii

    Incidenta Adenomiozei la cazurile cu histerectomie, in sectia de Ginecologie a

    Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001 2010

    Din totalul histerectomiilor efectuate in sectia noastra la evaluarea anatomo-patologica, in

    perioada analizata de 10 ani, s-au evidentiat leziuni specifice de adenomioza la un numar de 779

    de cazuri.

    Diagnosticul de adenomioza s-a stabilit in laboratorul de anatomie patologica de fiecare

    data cand s-au evidentiat glande endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de

    mica putere jub jonctiunea endometru miometru (mai mult de 4 mm).

    Figura 26: Focar de adenomioza cu multiple lumene glandulare endometriale (HE, ob.X6)

    Numarul de cazuri de adenomioza diagnosticate postoperator este ingrijorator de mare

    comparativ cu diagnosticul preoperator. Numarul este constant direct proportional cu

    interventiile chirurgicale practicate de-a lungul anilor dupa cum se poate observa din graficul de

    mai jos.

  • 22

    Graficul 4: Numarul cazurilor de adenomioza in sectia de Ginecologie a

    Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001 2010

    Reiese astfel ca prevalenta adenomiozei este de 31% din totalul histerectomiilor.

    Au existat de-a lungul timpului numeroase teorii, unele sustinand incidenta crescuta sau

    chiar modul de aparitie al adenomiozei post interventii chirurgicale (miometrectomei, operatie

    cezariana). Studiul nostru face o comparative obiectiva intre incidenta aparitiei adenomiozei la

    pacientele care au nascut prin operatie cezariana in antecedente, pacientele care au nascut normal

    si cele la care s-a practicat miometrectomie. Conform diagramelor si confirmand teoria lui Harris

    si asociatii rezulta ca interventiile chirurgicale uterine, si in speta operatia cezariana, nu cresc

    riscul aparitiei adenomiozei.

    Grafic 6 : Incidenta adenomiozei post operatie cezariana.

  • 23

    Se observa ca procentul aproximativ de aparitie al adenomiozei este in jur de 20%,

    indiferent de calea prin care a nascut pacienta sau de prezenta sau absenta miometrectomiei in

    antecedente.

    Grafic 7 : Incidenta adenomiozei post nastere pe cale vaginala

    Grafic 8: Incidenta adenomiozei post miometrectomie

    Graficul 12: Procentajul adenomiozei pe grupe de varsta in Sectia de Ginecologie a

    Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001 2010

    Mentionez ca in sectia de Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas, intre anii 2001-2010,

    histerectomia a fost efectuata in mod exceptional sub varsta de 31 de ani, in principal cu indicatia

    de histerectomie de necesitate, de aceea numarul absolut al cazurilor de adenomioza a fost

    scazut la aceasta grupa de varsta.

  • 24

    Ancedentele obstetricale si ginecologice au un rol important, dorind sa se realizeze o

    legatura intre anumite antecedente si aparitia afectiunii analizate.

    Nulipare

    Multipare

    18%82%

    Incidenta adenomiozei in functie de paritate

    Graficul 15. Incidenta adenomiozei in functie de paritate in lotul de paciente analizat in perioada 2001 2010

    Graficul 16: Numarul de avorturi din antecedentele pacientelor diagnosticate cu adenomioza

    Motivele internarii

    Au fost analizate ca simptome predominante urmatoarele:

    - Menometroragia

    - Dismenoreea

    - Pelvialgia

    In functie de acestea s-a observat o predominanta majora a menometroragiilor, acestea

    asociindu-se diagnosticului de adenomioza intr-un procent foarte ridicat, si anume de

    aproximativ 84%, urmate de dismenoree si pelvialgii intr-un procent semnificativ.

  • 25

    Graficul 18: Simptomatologia dominanta la pacientele la care s-a diagnosticat adenomioza in

    Sectia de Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas Acad. N. Cajal intre anii 2001 2010

    Diagnosticul preoperator

    Diagnosticul de adenomioza este unul destul de dificil de pus. Pe de o parte

    simptomatologia acestei afectiuni este comuna altor patologii, pe de alta parte avem in vedere

    lipsa de accesibilitate uzuala la investigatii paraclinice performante (RMN).

    In urma studiului nostru retrospectiv reiese ca diagnosticul de adenomioza, ce in sectia

    noastra a fost pus postoperator in urma examenului anatomo-patologic, se asociaza intr-un

    procent de aproximativ 65% cu prezenta concomitenta a fibromatozei uterine si hiperplaziei

    endometriale. Intr-un procent de 20% si respectiv 10% adenomioza a fost prezenta la pacientele

    care au fost diagnosticate doar cu fibrom uterin/fibromatoza uterina, respectiv doar cu

    hiperplazie de endometru.

    Graficul 19: Prevalenta principalelor diagnostice preoperatorii la pacientele

    diagnosticate postoperator cu adenomioza

  • 26

    Graficul 20: Tratament hormonal preoperator la bolnavele din lotul studiat.

    Preoperator, diagnosticul de adenomioza se poate pune utilizandu-se urmatoarele

    examinari paraclinice:

    Histerosalpingografia

    Ecografia pelvina

    RMN

    O imagine de histerosalgingografie sugestiva pentru leziunile de adenomioza s-a

    descoperit la o bolnava la care aceasta investigatie s-a practicat in scopul elucidarii cauzelor unei

    sterilitati secundare:

    Figura 28. Adenomioza difuza. Imaginea speficica adenomiozei este sugerata de prezenta unor arii

    de contrast imprecis delimitate ce se extind perpendicular din interiorul cavitatii uterine inspre miometru.

  • 27

    Ecografia pelvina, fie ea abdominala sau transvaginala, poate de asemenea pune

    diagnosticul de adenomioza.

    Figura 30. Adenomioza. Imagine tipica de striatii liniare centrifuge

    cu punct de plecare endometrial.

    Cea mai sensibila examinare paraclinica in diagnosticarea adenomiozei a fost Rezonanta

    Magnetica Nucleara (RMN). RMN este o metoda excelenta in diagnosticarea formatiunilor

    patologice uterine, iar in cazul adenomiozei este necesar ca leziunile sa atinga cel putin 5 mm.

    RMN in diagnosticarea adenomiozei este superioara celorlalte tehnici imagistice, avand de

    asemenea o sensibilitate si specificitate mai mare.

    Figura 33. RMN T2-Sagitala Imagine tipica de adenomioza focala.

  • 28

    Din cele 21 de cazuri de adenomioza diagnosticate preoperator in clinica noastra:

    Un singur diagnostic a fost suspicionat Histerosalpingografic

    Doua diagnostice a fost sugerate de imaginile ecografice (ecografie transvaginala)

    18 diagnostice au fost puse folosindu-se RMN

    Diagnosticul postoperator

    Diagnosticul de adenomioza este de departe unul anatomo-patologic. Indiferent de

    specificitatea sau sensibilitatea metodelor clinice si paraclinice, diagnosticul nu poate fi definitiv

    decat dupa confirmarea anatomo-patologica.

    In clinica noastra, in perioada de timp analizata, majoritatea diagnosticelor, si anume 758

    din totalul de 779, au fost puse pe piesele de histopatologie. Rezulta astfel ca un procent de 97%

    din diagnosticele totale au fost puse exclusiv postoperator pe baza examinarii anatomo-

    patologice.

    Figura 35:Adenomioza difuza; multiple canalicule intramiometriale cu continut hemoragic.

    Anatomo-patologic adenomioza este caracterizata de canalicule multiple intramiometriale

    tapetate de mucoasa endometriala (glande, stroma, fibre musculate netede) si care comunica cu

    cavitatea uterina. Traditional, diagnosticul histologic se pune cand se observa glande

    endometriale si stroma la cel putin un camp microscopic de mica putere sub jonctiunea

    endometriala (mai mult de 4 mm).

    Microscopic de evidentiaza urmatoarele aspecte:

    Glandele, asemanatoare endometrului de tip bazal, prezinta lumen mic, epiteliu

    pseudostratificat cu nuclei alungiti, cromatina densa, bazofila, mitoze rare;

    Stroma este alcatuita din celule fuziforme cu activitate mitotica variabila;

    Miometrul unde se afla focarele de adenomioza reprezinta de obicei stratul mijlociu al

    muscularei uterine, constituit din fibre musculare netede aranjate neregulat, plexiform, cu

    celule musculare alungite si nuclei fuziformi.

  • 29

    Figura 36 : Adenomioza tipica (HE, ob.20)

    Concordanta intre diagnosticul preoperator si cel postoperator a fost analizata pentru

    toate bolnavele din lot, cu accent pe factorii decisivi in realizarea acesteia.

    In sectia noastra, dintre cele 779 de cazuri totale in perioada de 10 ani studiata,

    diagnosticul de adenomioza a fost pus preoperator doar in 21 de cazuri. Acest lucru a fost posibil

    datorita unor examene paraclinice care, alaturi de simptomatologie si intuitia medicului, au pus

    diagnosticul de adenomioza si astfel au stabilit indicatia chirurgicala.

    Rezulta astfel ca in perioada analizata procentul diagnosticului preoperator de

    adenomioza nu se ridica decat la o valoare de 2,77% din totalul diagnosticelor.

    Graficul 22 : Procentul diagnosticului preoperator de adenomioza in

    Sectia Ginecologie a Spitalului Clinic Caritas in perioada 2001 2010

  • 30

    Evolutia postoperatorie.

    Graficul 23 : Complicatii postoperatorii frecvente.

    Cele mai frecvente complicatii postoperatorii au fost reprezentate de:

    Infectii ale plagii

    Infectii urinare

    Tromboflebita membrelor inferioare

    Prognosticul vital si functional.

    Prognosticul vital imediat a fost bun la toate bolnavele operate, cu exceptia celor 3 cazuri

    (0,38%) de decese datorate emboliei pulmonare fatale (2 cazuri) si infarctului miocardic acut cu

    tulburari paroxistice de ritm (un caz).

    Prognosticul indepartat, functional, a fost de asemenea bun, cu rezerva ca nu toate

    bolnavele din lotul studiat s-au prezentat la controalele periodice cu regularitate.

    23% dintre bolnavele operate au primit tratament hormonal de substitutie pentru o

    perioada de 1 5 ani.

  • 31

    Capitolul 7

    Concluzii

    1. Adenomioza este o leziune disembrioplazica ce se caracterizeaza prin prezenta de

    canalicule intramiometriale tapetate de celule si stroma endometriala a caror principala

    caracteristica este reprezentata de slaba exprimare a receptorilor estrogenici si absenta aproape

    totala a receptorilor progesteronici. Corolarul practic al acestor date unanim recunoscute in

    literatura de specialitate este faptul ca leziunile de adenomioza nu raspund la tratamentele

    hormonale medicamentoase estro-progestative si raspund, doar pe perioada tratamentului, la

    analogii de GnRH.

    Nu trebuie uitat faptul ca tratamentul cu analogi de GnRH nu poate fi prelungit mai mult

    de 4 6 luni deoarece menopauza chimica instalata induce anumite tulburari, in special neuro-

    vegetative, pe care multe dintre paciente nu le pot tolera.

    Intr-o oarecare masura am experienta in privinta acestui tratament hormonal urmat timp

    de 3 6 luni de tratament cu Danazol 2cp/zi fara rezultate deosebite, marea majoritate a cazurilor

    ajungand tot la interventia chirurgicala radicala.

    Pe cazuistica noastra 15% din bolnavele cu diagnostic definitiv de adenomioza au primit

    tratament preoperator cu progestative ceea ce, in practica, a insemnat pierdere de resurse si de

    timp.

    2. In concordanta cu datele din literatura, nici cezariana, nici miometrectomiile nu

    reprezinta pentru bolnavele din lotul studiat factori favorizanti pentru aparitia adenomiozei, ceea

    ce vine in favoarea ipotezei disembrioplazice a adenomiozei, sub actiunea unor factori de risc

    biologici, fizici sau chimici incomplet elucidati la ora actuala.

    3. Aceeasi explicatie o gasim si pentru faptul ca, pe lotul studiat de noi, incidenta maxima

    a adenomiozei a fost nu la varste tinere, ci la femeia adulta. Peste 85% dintre cazurile de

    adenomioza studiate de noi au fost identificate la femei cu o varsta mai mare de 41 de ani.

    4. Studiile noastre au remarcat o asociere a adenomiozei cu hiperplaziile de endometru

    intr-un procent de aproximativ 75% si cu fibromiomul uterin in 85%. Asocierea frecventa a

    adenomiozei cu fibromiomul este explicabila prin prisma teoriilor disembrioplazice care incearca

    sa elucideze etiopatogenia ambelor afectiuni. Aceste corelari au fost stabilite retrospectiv, avand

    in vedere ca diagnosticul de adenomioza s-a stabilit in marea majoritate a cazurilor prin examen

    anatomo-patologic postoperator. In mod evident indicatia de histerectomie a fost bazata pe un alt

    diagnostic decat adenomioza,respectiv celelalte doua patologii amintite anterior.

    Se cunoaste ca atat fibromiomul uterin, cat si hiperplaziile de endometru, au aceeasi

    etiopatogenie micro si macroclimatul hiperestrogenic, aspect care nu se intalneste insa in

    adenomioza.

  • 32

    5. La o pacienta in jur de 40 de ani, cu un uter usor marit de volum si cu metroragii, la

    care se practica un chiuretaj bipsic si hemostatic care evidentiaza o hiperplazie de endometru,

    este destul de greu de apreciat daca metroragiile se datoreaza doar hiperplaziei asociata uterului

    fibromatos si/sau unei adenomioze concomitente.

    6. Cu toate resursele terapeutice medicale si hormonale, incercate de mine si colaboratori,

    suferinta pacientelor, in special menometroragia, nu a fost inlaturata; nici chiuretajele uterine

    hemostatice repetate nu reprezinta o solutie. Am constatat, ca de altfel si alti practicieni, ca

    singura modalitate terapeutica eficienta in adenomioza este tratamentul chirurgical (cel mai

    adesea histerectomie totala cu sau fara anexectomie). Apare asadar evidenta necesitatea evitarii

    tratamentelor conservatoare inutile si acest lucru nu se poate realiza decat prin stabilirea

    diagnosticului de adenomioza preoperator, intr-un timp cat mai scurt si intr-un procent mult mai

    mare decat in prezent.

    7. Nu exista din pacate la ora actuala markeri biochimici, imunologici sau genetici care sa

    evidentieze o predispozitie a anumitor femei pentru adenomioza. Descoperirea in viitor a acestor

    markeri va putea evidentia precoce leziunile intramiometriale si va facilita stabilirea unui

    diagnostic rapid.

    8. Adenomioza ramane in continuare o afectiune subdiagnosticata, pe de o parte datorita

    simptomatologiei comune cu uterul fibromatos asociat hiperplaziei de endometru si pe de alta

    parte datorita faptului ca, desi diagnosticul de adenomioza este uneori plauzibil, el poate fi relativ

    greu precizat preoperator avand in vedere lipsa de accesibilitate uzuala la investigatii paraclinice

    performante (RMN).

    9. Dupa cum orice ginecolog ar trebui sa se gandeasca ca una din zece paciente consultate

    are endometrioza, tot asa ar trebui sa avem in vedere ca aproape 1/3 din histerectomiile practicate

    ar putea avea ca indicatie unica sau in asociatie cu alte afectiuni adenomioza.

  • 33

    Bibliografie Selectiva

    1.Jost A, Vigier B, Prepin J: Studies on sex differentiation in mammals. Recent Prog Horm Res

    29: 1, 1973

    2.Jan Langman, Medical Embryology 10th

    Edition, 2010 ; p 175 210

    3.Jones HW, Rock JA, Reparative and constructive surgery of the female generative tract.

    Baltimore: Williams & Wilkins, 1983

    4.Thompson DP, Lynn HB, Genital anomalies associated with solitary kidney. Mayo Clinic Proc

    1966; 41:538

    5.Bulun SE. Endometriosis. N Engl J Med. 2009;360:268-279

    6.Lobo R. Endometriosis: etiology, pathology, diagnosis, management. In: Katz VL, Lentz GM,

    Lobo RA, Gershenson DM. Comprehensive Gynecology. 5th ed. Philadelphia, Pa: Mosby

    Elsevier; 2007:chap. 19.

    9. Lausac J, Lecompte P, Gynecologie pour le practicien, Simep, Ed. Paris, 1989

    10. Sampson JA, Peritoneal Endometriosis due to menstrual dissemination of endometrial

    tissue into the peritoneal cavity, Am J Obstet. Gynecol 14:422, 1927

    11. Halm J, Becker S, Hammond MG, et al. Retrograde menstruation in healthy women and

    in patients with endometriosis, Obstet Gynecol 1984; 64:151 154

    12. Amer S. Endometriosis. Obstetrics, Gynaecology and Reproductive Medicine

    2008;18:126

    13. Kruitwagen RFPM, Poels LG, Willemsen WNP, et al. Endometrial epithelial cells in

    peritoneal fluid during the early follicular phase. Fertil Steril 1999; 55:297 303

    14. DHooglie TM, Bambra CS, Suleman MA, et al. Development of a model of retrograde

    menstruation in baboons (Papio ambis). Fertil Steril 1994; 62:635 638

    15. Cramer DW, Wilson E, Stillman RJ, et al. The relationship of endometriosis to menstrual

    characteristics, smoking and exercise. JAMA 1986; 355:1904 1908

    20. Suginami H, A reappraisal of the coelomic metaplasia theory by reviewing endometriosis

    occurring in unusual sites and instances. Am J Obstet Gynecol 1991; 165: 214 225

    23. Simpson JL, Elias S, Malinak LR, et al. Heritable aspects of endometriosis. Genetics

    studies. Am J Obstet Gynecol 1980; 137: 327 331

    31. Moen MH. Endometriosis in women at interval sterilization. Acta Obstet Gynecol Scand

    1987; 66: 451 454

    32. Guerriero S, Ajossa S, Gerada M, D'Aquila M, Piras B, Melis GB. "Tenderness-guided"

    transvaginal ultrasonography: a new method for the detection of deep endometriosis in patients

    with chronic pelvic pain. Fertil. Steril. 88(5), 1293-1297 (2007).

    33. Asch E, Levine D. Variations in appearance of endometriomas. J Ultrasound Med. Aug

    2007;26(8):993-1002

    36. Bazot M, Dara E. [Evaluation of pelvic endometriosis: the role of MRI.]. J Radiol. Nov

    2008; 89(11 Pt 1):1695-6.

    37. Valentin L. Imaging in gynecology. Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 20(6), 881-

    906 (2006)

  • 34

    34. Piketty M, Chopin N, Dousset B, et al. Preoperative work-up for patients with deeply

    infiltrating endometriosis: transvaginal ultrasonography must definitely be the first-line imaging

    examination. Hum Reprod. Mar 2009; 24(3):602-7.

    35. Bhatt S, Kocakoc E, Dogra VS. Endometriosis: sonographic spectrum. Ultrasound Q.

    Dec 2006;22(4):273-80

    38. Mukund J. Sonography of adnexal masses. Ultrasound Clinics. January 2007;2

    39. Guerriero S, Ajossa S, Piras S, Angiolucci M, Marisa O, Melis GB. Diagnosis of

    paraovarian cysts using transvaginal sonography combined with CA 125 determination.

    Ultrasound Obstet. Gynecol. 28(6), 853-858 (2006).

    40. Mounsey AL, Wilgus A, Slawson DC. Diagnosis and management of endometriosis. Am

    Fam Physician. Aug 15 2006;74(4):594-600

    41. Hummelshoj L, Prentice A, Groothuis P. Update on endometriosis. Women's Health.

    2006;2(1):53-56

    42. Guo SW. Recurrence of endometriosis and its control. Hum Reprod Update (2009)

    15:441461

    63. Kettei LM, Murphy AA, Morales AJ, et al. Preliminary report on the treatment of

    endometriosis with low dose mifepristone (RU 486). Am J Obstet Gynecol 1998; 178: 1151

    1156

    64. Gestrinone Italian Study Group. Gestrinone versus GnRH for the treatment of pelvic pain

    associated with endometriosis: a multicenter, randomized, double-blind study. Fertil Steril 1996;

    66: 911 919

    65. Friedman AJ, Hornstein MD. Gonadotropin releasing hormone agonist plus estrogen-

    progestine add back therapy for endometriosis related pain. Fertil Steril 1993; 60: 236 245

    66. Kudah M, Susaki Y, Ydeyama Y, et al. Inhibitory effects of a novel aromatase inhibitor.

    YM5II, in rats with experimental endometriosis. J Steroid Biochem Mol Biol 1997; 63: 1 3

    67. Takayama H, Zeitonn W, Gunby RT, et al. Treatment of severe postmenopausal

    endometriosis with an aromatase inhibitor. Fertil Steril 1998; 69: 709 713

    68. Ferrero S, Venturini PL, Ragni N, Camerini G, Remorgida V. Pharmacological treatment

    of endometriosis: experience with aromatase inhibitors. Drugs 2009;69:943952

    70. Thomas M, DHooghe TM, Hill JA. Endometriosis in Novaks Gynecology 13th

    Edition, Ed Berek JS, 2002; 931 972

    103. Goldstein SR. Menorrhagia and abnormal bleeding before the menopause. Best Pract Res

    Clin Obstet Gynaecol 2004; 18: 59-69

    104. Groome HP, Illingworth PG, OBrien M. Detection of dimeric inhibin throughout the

    menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metabol, 1996; 81:1401

    105. Lentz GM. Abnormal Uterine Bleeding. In: Katz VL, Lentz GM, Lobo RA, Gershenson

    DM. Comprehensive Gynecology. 5th. Philadelphia, PA: Mosby; 2007:915-932

    112. Shipp, TD. Does ultrasound have a role in the evaluation of postmenopausal bleeding and

    among postmenopausal women with endometrial cancer? Menopause 2007; 12: 8-11

  • 35

    115. Van Dongen H, de Kroon CD, Jacobi CE, et al. Diagnostic hysteroscopy in abnormal

    uterine bleeding: a systematic review and meta-analysis. BJOG 2007; 114:664

    119. Rokitansky K, Ueber uterusdruesen neubildung. Z. Gesellschaft Aertze Wien, 1860, 16;

    557 581

    120. Von Recklinghausen F, Die Adenomyomata und Cystadenomata der Uterus und

    Tubenwandung: Ihre Abkunft von Resten des Wollfschen Koerpers. 1896, Aug Hirschwald

    Verlag, Berlin

    121. Te Linde's Operative Gynecology. 10th ed. Philadelphia, Pa.: Lippincott Williams &

    Wilkins; 2008:457

    122. Nadia Ismiil, Adenomyosis involved by endometrial adenocarcinoma is a significant risk

    factor for deep myometrial invasion,2007, Aug; Volume 11, Issue 4, Pages 252-257

    123. Benson RC, Sneeden VD. Adenomyosis: a reappraisal of symptomatology. Am J Obstet

    Gynecol. 1958 Nov;76(5):10441061

    124. Harris WJ, Daniell JF, Baxter JW. Prior caesarian section: a risk factor for adenomyosis?

    J Reprod Med, 1985, Mar; 30(3): 173 175

    125. Panganamamula UR, et al. Is prior uterine surgery a risk factor for adenomyosis?

    Obstetrics & Gynecology. 2004; 104:1034.

    126. Hoang-Ngoc Minh et al. Une conception sur lhistogenese de ladenomiose,

    Endometriose. Bull du groupe detude de lendometriose, N=20, 1992

    127. Schweppe KW, Wynn RM. Endocrine dependency of endometriosis: an ultrastructural

    study, EJOG, 1984, May; 193 208

    128. Matsumoto Y, Iwasaka T, Yamasaky F, et al. Apoptosis and ki-67 expression in

    adenomyotic lesions and in the corresponding eutopic endometrium. Obstet Gynecol, 1999, Nr

    94; 71 72

    129. Cullen TS. Adenomyomata of the Uterus. WBSaunders, Philadelphia, 1908

    130. Braila BM si colab. Ginecologia, Vol II, Ed Didactica si Pedagogica 2003; 71

    131. Goteri G, Lucarini G, Montik N et al: Expression of Vascular Endothelial Growth Factor

    (VEGF), Hypoxia Inducible Factor-1alpha (HIF-1alpha), and Microvessel Density in

    Endometrial Tissue in Women With Adenomyosis. Int J Gynecol Pathol , 2009; 28(2):157

    132. Kang S, Zhao J, Liu Q, et al: Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms are

    associated with the risk of developing adenomyosis. Environ Mol Mutagen, 2009; 50(5):361

    133. Tokyol C, Aktepe F, Dilek FH, et al: Expression of Cyclo-oxygenase-2 and Matrix

    Metalloproteinase-2 in Adenomyosis and Endometrial Polyps and its Correlation With

    Angiogenesis. Int J Gynecol Pathol, 2009; 28(2):148

    134. Huang, H.; Yu, H.; Chan, S.; Lee, C.; Wang, H.; Soong, Y. Eutopic endometrial

    interleukin-18 system mRNA and protein expression at the level of endometrial-myometrial

    interface in adenomyosis patients. Fertility and sterility 2010; 94 (1): 3339

    136. Drinville JS, et al. Benign disorders of the uterine corpus. In: DeCherney AH, et al.

    Current Diagnosis & Treatment Obstetrics & Gynecology. 10th ed. New York, N.Y.: McGraw-

    Hill Medical; 2007

  • 36

    137. Schuiling KD, et al. Benign gynecologic conditions. In: Schuiling KD, et al. Women's

    Gynecologic Health. Sudbury, Mass.: Jones and Bartlett; 2006:577

    139. Tamai K, Koyama T, Umeoka S, et al. Spectrum of MR features in adenomyosis. Best

    Pract Res Clin Obstet Gynaecol. Aug 2006;20(4):583-602

    140. Kitajima K, Imanaka K, Kuwata Y et al: Magnetic resonance imaging of typical polypoid

    adenomyoma of the uterus in 8 patients: correlation with pathological findings. J Comput Assist

    Tomogr , 2007; 31: 463

    141. Kido A, Togashi K, Nishino M et al.: Cine MR imaging of uterine peristalsis in patient

    with endometriosis.2007; Eur Radiol 17: 1813

    142. Fedele L, Bianchi S, Dorta M, et al: Transvaginal ultrasonography in the diagnosis of

    diffuse adenomyosis. Fertil Steril 1992;58:94-97

    143. Meredith SM, et al. Diagnostic accuracy of transvaginal sonography for the diagnosis of

    adenomyosis: Systematic review and metaanalysis. American Journal of Obstetrics &

    Gynecology. 2009;201:107.e1

    144. Reinhold C, Atri M, Mehio A, et al. Diffuse uterine adenomyosis: morphologic criteria

    and diagnostic accuracy of endovaginal sonography. Radiology. Dec 1995;197(3):609-14

    146. Rabinovici J, Stewart EA: New interventional techniques for adenomyosis. Best Pract.

    Res. Clin. Obstet. Gynaecol.20, 2006; 617636

    147. Kim MD, Kim NK, Kim HJ, Lee MH: Pregnancy following uterine artery embolization

    with polyvinyl alcohol particles for patients with uterine fibroid or adenomyosis. Cardiovasc.

    Intervent. Radiol,2005;28,611615

    148. Fukunishi H, Funaki K, Sawada K, et al: Early Results of Magnetic Resonanceguided

    Focused Ultrasound Surgery of Adenomyosis: Analysis of 20 Cases. J Min Inv Gynecol, 2008;

    15: 571