Dames en Heren,Acute acalculeuze cholecystitis (AAC) is een ziekte-beeld dat met name wordt gezien bij kinderen en oude-re mannen. AAC komt, in tegenstelling tot wat vaakgedacht wordt, frequent voor bij patiënten zonder acuteonderliggende ziekte. Wij willen 2 ziektegeschiedenis-sen bespreken en aan de hand van de literatuur latenzien dat AAC een aspecifiek ziektebeeld is waarbij debeeldvormende diagnostiek vaak onvolledig is. Hier-door kan de diagnose te laat worden gesteld, hetgeenkan leiden tot hogere morbiditeit en sterfte.

Patiënt A, een 65-jarige man, werd met klachten van pijnop de borst verwezen naar de spoedeisendehulpafdeling.Zijn medische voorgeschiedenis bestond uit een Bill-roth-II-maagresectie (B-II-maagresectie) 26 jaar tevo-ren, een coronaire bypassoperatie 9 jaar tevoren en eencerebrovasculair accident 3 jaar tevoren. Als medicatiegebruikte hij simvastatine 20 mg 1 dd, acetylsalicylzuur80 mg 1 dd, metoprolol 100 mg 1 dd, amlodipine 5 mg1 dd, isosorbidedinitraat 50 mg 1 dd en dipyridamol150 mg 2 dd. De pijn op de borst was in rust ontstaan enstraalde uit naar de linker arm. Nitroglycerine sublin-guaal had geen resultaat. De klachten gingen gepaardmet bovenbuikpijn gelokaliseerd in epigastrio. Er wasgeen misselijkheid, braken of zuurbranden. De defeca-tie was onveranderd en niet afwijkend.

Tijdens presentatie op de spoedeisendehulpafdelingwaren de klachten van pijn op de borst niet meer aan-wezig. Lichamelijk onderzoek toonde behoudens adipo-sitas en enige drukpijn in epigastrio geen afwijkingen.Aanvullende laboratoriumdiagnostiek toonde behou-dens een leukocytose van 11,8 × 109/l (referentiewaarde:4,0-10,0 × 109/l) geen afwijkingen. Het ECG was nor-maal. Onder vermoeden van instabiele angina pectoriswerd patiënt op de hartbewaking opgenomen. Een be-handeling met nitroglycerine intraveneus en nadropa-rine subcutaan werd gestart. In de loop van enkele urenontstonden bij patiënt meer buikklachten. Chirurg eninternist werden geconsulteerd. Behoudens enige druk-pijn in epigastrio waren er bij lichamelijk onderzoekgeen afwijkingen.

Laboratoriumdiagnostiek werd herhaald en toondenu naast een geringe leukocytose van 12,9 × 109/l, bili-rubinewaarden (totaal en direct) van 29 en 16 µmol/l(referentiewaarden: 3-26 en 0-5). De overige lever-enzymwaarden bleven normaal. Een buikoverzichtsfototoonde geen afwijkingen (geen vrije lucht, geen gal- ofnierstenen). Gezien de B-II-maagresectie in de voorge-schiedenis (waarna patiënt overigens nooit meer maag-klachten had ondervonden) werden nog gastritis en pep-tisch ulcus overwogen. Gestart werd met een proton-pompremmer (omeprazol 20 mg 1 dd oraal). Differen-tiaaldiagnostisch werd, gezien de vasculaire voorge-schiedenis, nog gedacht aan een aneurysma aortae ab-dominalis. Dit werd echografisch uitgesloten. Verderwaren er echografisch geen afwijkingen zichtbaar aan degalblaas of intra- en extrahepatische galwegen. Wel waser een toegenomen reflectiepatroon van de lever zicht-baar, passend bij een steatosis hepatis.

De volgende dag werd opnieuw de internist in consultgevraagd wegens progressieve buikpijnklachten. In-middels was myocardischemie als oorzaak uitgeslotenaangezien de troponine- en creatininekinasebepalingennegatief bleven. Bij anamnese gaf patiënt aan dat depijnklachten nu duidelijk rechts boven in de buik warengelokaliseerd. Bij lichamelijk onderzoek bleek inder-daad duidelijk drukpijn te bestaan in dat gebied, zon-der loslaatpijn. Tevens had zich koorts ontwikkeld tot38,3°C. Laboratoriumuitslagen toonden een toenamevan de leukocytose (16,7 × 109/l), bilirubinewaarden (to-taal en direct) van 40 en 13 µmol/l, C-reactief proteïne(CRP) van 39 mg/l (referentiewaarde: 0-5). Echografievan de buik werd herhaald onder het klinische vermoe-den van een cholecystitis. Ook nu werd geen afwijkendegalblaaswand gezien. Tevens waren er geen aanwij-zingen voor galstenen. Een expectatief beleid werdgevoerd. Doordat in de loop van de tijd de pijnklach-ten toenamen en er nu bij lichamelijk onderzoek welaanwijzingen waren voor peritoneale prikkeling, werdbesloten tot een proeflaparotomie.

Bij laparotomie was er een gangreneuze galblaas dieniet was geperforeerd. Het histopathologische beeld vande galblaas toonde een hemorrhagische, necrotiserendeacute cholecystitis (figuur 1). Uit het galvocht werd eenEscherichia coli in grote dichtheden gekweekt, gevoeligvoor de al preoperatief gestarte antibiotica. Postopera-tief werden de antibiotica gecontinueerd. Patiënt werdwegens hemodynamische instabiliteit op de intensive-careafdeling (IC) opgenomen. Het beloop werd gecom-pliceerd door een E. coli-sepsis, waaraan patiënt op de3e dag postoperatief overleed.

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 13 juli;146(28) 1305

Klinische lessen

Acute acalculeuze cholecystitis; ook buiten de intensive care

j.h.m.van steijn, w.w.h.roeloffzen, b.m.g.appeltans, p.l.jager, r.o.b.gans en m.bijl

Academisch Ziekenhuis, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.Afd. Interne Geneeskunde: mw.J.H.M.van Steijn en W.W.H.Roeloff-zen, assistent-geneeskundigen; prof.dr.R.O.B.Gans en dr.M.Bijl, inter-nisten.Afd. Heelkunde: B.M.G.Appeltans, chirurg.Afd. Nucleaire Geneeskunde: P.L.Jager, nucleair-geneeskundige.Correspondentieadres: mw.J.H.M.van Steijn (j.h.m.van.steijn@int.azg.nl).

Patiënt B, een 40-jarige man, werd wegens buikpijn naarde centrale spoedeisendehulpafdeling verwezen. Zijnmedische voorgeschiedenis bestond uit een slaapapnoe-syndroom en een aan Helicobacter pylori gerelateerdegastritis. Als medicatie gebruikte hij diclofenac 50 mg 3dd en ranitidine 150 mg 2 dd. Gedurende 2 dagen warener recidiverende aanvallen van pijn in de rechter boven-buik met bewegingsdrang. Er was geen misselijkheid,braken of zuurbranden. De defecatie was onveranderden niet afwijkend.

Lichamelijk onderzoek toonde een matig zieke manmet een temperatuur van 38,2°C. Behoudens enigedrukpijn in de rechter bovenbuik en in epigastrio warener geen verdere afwijkende bevindingen. Laboratorium-onderzoek toonde een verhoogde concentratie C-reac-tief proteïne (CRP) van 165 mg/l (referentiewaarde:0-5), een geringe leukocytose van 15,0 × 109/l, een lichtverhoogde lactaatdehydrogenase(LDH)-activiteit van241 U/l (referentiewaarde: 114-235) en een geringehyperbilirubinemie van 29 (totaal) en 20 (direct) µmol/l.

Echografie van de bovenbuik toonde afwijkingen pas-send bij steatosis hepatis, maar geen aanwijzingen voorcholelithiasis of cholecystitis. Gezien het ontbreken vaneen verklaring voor de buikpijn van patiënt, maar hetwel aanwezig zijn van een duidelijke acutefaserespons,werd patiënt ter observatie opgenomen. Herbeoorde-ling een dag later toonde een stabiel beeld. Het expec-tatieve beleid werd gecontinueerd.

Op de 3e dag kreeg patiënt een temperatuur tot39,0°C. De buikpijn nam toe in hevigheid. Bij lichame-lijk onderzoek was er nu lokale druk- en loslaatpijn inde rechter bovenbuik. Laboratoriumdiagnostiek toondeeen toename van het CRP tot 218 mg/l en een leukocy-tose van 17,0 × 109/l. De LDH-activiteit en de concen-tratie totaal bilirubine waren genormaliseerd. De waar-de direct bilirubine was nog licht verhoogd (13 µmol/l).

Gezien de kliniek werd een proeflaparotomie ver-richt. Hierbij was er een necrotiserende cholecystitis.Het histopathologische beeld van de galblaas toonde

een hemorragisch, necrotisch vervallen galblaas (figuur2). Een kweek werd abusievelijk niet verricht.

Postoperatief werd patiënt enkele dagen op de ICopgenomen wegens hemodynamische instabiliteit tengevolge van overvulling en respiratoire insufficiëntie.Het postoperatieve beloop hierna was ongecompliceerd.

Bij zowel patiënt A als B werd op basis van de aanvan-kelijk aspecifieke kliniek en de foutnegatieve beeldvor-ming de diagnose ‘acalculeuze cholecystitis’ te laat over-wogen. Deze diagnostische en daardoor therapeutischevertraging heeft mogelijk bij beide patiënten geleid toteen gecompliceerd postoperatief beloop, met bij patiëntA uiteindelijk overlijden tot gevolg.

Acute acalculeuze cholecystitis is een ontsteking vande galblaas in de afwezigheid van galstenen. Over de pa-thofysiologie bestaat nog veel onduidelijkheid. Mogelijkis deze multifactorieel bepaald; ischemie van de galblaasen stase van gal lijken een belangrijke rol te spelen.1 Bijhistopathologisch onderzoek wordt altijd het beeld ge-zien van een acute cholecystitis en in tweederde van degevallen blijkt het te gaan om een acute ischemischecholecystitis.2

AAC wordt met name gezien bij kinderen (30-50%van de cholecystitiden bij kinderen is acalculeus)3 en bijoudere mannen (gemiddelde leeftijd 60 jaar).1 4 De man-vrouwratio bedraagt circa 3:1.4 Dit is in tegenstelling metde acute calculeuze cholecystitis (ACC), die vooral bijvrouwen van 30-50 jaar optreedt.4 Van alle verrichtecholecystectomieën berust 14% op het beeld van eencholecystitis, terwijl in 2% het beeld berust op eenAAC.1-4

De kliniek van AAC kan zich kenmerken door pijn inde rechter bovenbuik (83%). Diffuse buikpijn of pijn inepigastrio wordt ook gemeld (beide 9%). Koorts komtbij 55% van de patiënten voor, terwijl misselijkheid enbraken aanwezig zijn bij maar 6% van de patiënten. Ookicterus wordt maar incidenteel (4%) waargenomen. Almet al is het klinische beeld vaak aspecifiek.1 4 5

1306 Ned Tijdschr Geneeskd 2002 13 juli;146(28)

figuur 1. Histopathologisch beeld van galblaasweefsel met necrose (hematoxyline-eosinekleuring; 10 maal vergroot).

mucosa bloedvaten

vetweefsel

AAC heeft, in tegenstelling tot ACC, een hoge sterf-te (respectievelijk 6,5-67% tegenover 1,7%)1 4 Dit ver-schil wordt vooral verklaard door het al aanwezig zijnvan gangreen, perforatie of een abces ten tijde van deoperatie.1 4 Deze complicaties treden met name op door-dat er vaak een diagnostische en therapeutische vertra-ging is en niet door, wat vaak wordt gedacht, de comor-biditeit.1 4

De patiëntenpopulatie bestaat klassiek uit patiëntenbij wie meerdere organen disfunctioneren (‘criticallyill’), patiënten die een groot trauma hebben ondergaanen postoperatieve patiënten.1 4 Derhalve wordt gedachtdat dit een ziektebeeld is dat met name alleen in zie-kenhuizen wordt gezien en dan vaak ook nog op inten-sive-careafdelingen. AAC blijkt echter ook een ziekte-beeld te zijn dat voorkomt bij patiënten zonder acuutonderliggend ziektebeeld, zoals onze 2 ziektegeschiede-nissen illustreren.2 4 5 Dit wordt ook beschreven in de li-teratuur. Savoca et al. beschreven in 1990 dat van de 47AAC’s (in een tijdsspanne van 7 jaar) er 36 (77%) wa-ren ontstaan bij mensen zonder acuut onderliggend pro-bleem.4 Ook Warren et al. beschreven in 1999 29 pa-tiënten (van de 57 (51%)) zonder acute onderliggendeziekte.2 Bij deze patiënten was er vaak wel een chronischonderliggend lijden. In het onderzoek van Sacova et al.had 72% van de patiënten, zonder acute onderliggendeziekte, chronisch onderliggend klinisch manifest athero-sclerotisch vaatlijden. Het percentage patiënten met dia-betes mellitus, alcoholische leverziekten en chronischobstructieve longziekten (COPD) bedroeg elk 15%.Van de patiënten had 4% peptisch ulcuslijden. Ook kaneen AAC voorkomen bij jonge patiënten met een blan-co medische voorgeschiedenis.5

De veronderstelling dat patiënten met een AAC metname IC-patiënten zijn, wordt noch door de hier be-schreven ziektegeschiedenissen noch door de literatuurondersteund. In de groep van Sacova et al. lagen van de47 patiënten er maar 7 (15%) op een IC en kwamen4 patiënten (8%) van een reguliere verpleegafdeling.4

In een artikel van Kalliafas et al. over 27 patiënten metAAC lagen er 14 (52%) op een IC en 8 (30%) op eenreguliere afdeling.1 De overige patiënten (respectieve-lijk 77% bij Sacova et al. en 18% bij Kalliafas et al.) wa-ren van huis afkomstig. Gezien de presentatie moet bijpatiënten die zich presenteren met buikklachten, koortsen leukocytose aan AAC gedacht worden, zeker als erook klinisch manifest atherosclerotisch vaatlijden is.Helaas maakt aanvullende diagnostiek niet altijd eenconclusie mogelijk.

Laboratoriumonderzoek is aspecifiek.1 4 Leukocytosewordt meestal (70-96%) waargenomen, leverenzym-stoornissen komen voor bij 80% van de patiënten metAAC.1 4 Deze leverenzymstoornissen kunnen een cho-lestatisch, een hepatocellulair of een gecombineerd pa-troon laten zien.

In aansluiting op afwijkende laboratoriumuitslagen,maar ook in het algemeen bij een patiënt met onbe-grepen buikklachten, wordt vaak echografie verricht.Echografie wordt gekarakteriseerd door een hoog per-centage fout-negatieve uitslagen (sensitiviteit 28-33%).1 4

Ook computertomografie (CT) heeft een beperkte sen-sitiviteit (67-75%). De meerwaarde van de CT is datdaarmee ook andere intra-abdominale afwijkingen af-gebeeld kunnen worden.1 4 Het onderzoek van keuze bijde diagnostiek van AAC is hepatobiliaire scintigrafiemet technetium-99m-gelabelde aminoaceetverbindin-gen, waarvan technetium-99m-etifenine (hepato-imino-diacetisch zuur; HIDA) de bekendste is. HIDA-scinti-grafie is een eenvoudig en relatief goedkoop diagnosti-cum. Hierbij worden onmiddellijk na intraveneuze toe-diening van de tracer (Tc-HIDA) seriële opnamen vande leverregio gemaakt tot circa 2 uur na toediening.Deze tonen de opname vanuit plasma in het leverparen-chym (1e fase: maat voor de hepatocellulaire functie) envervolgens passage naar de intra- en extrahepatischegalwegen en naar de galblaas (2e fase: maat voor gal-stroom). Bij cholecystitis is er vrijwel nooit normale pas-sage van gal door de ductus cysticus (en dus ook niet van

Ned Tijdschr Geneeskd 2002 13 juli;146(28) 1307

figuur 2. Histopathologisch beeld van galblaasweefsel met necrose (hematoxyline-eosinekleuring; 10 maal vergroot).

necrose

mucosa

submucosa

vetweefsel

serosa

tracer), zodat de afwezigheid van galblaasvulling een ge-voelig teken is voor cholecystitis. Dit geldt zowel voorcalculeuze als acalculeuze cholecystitis. In een recentegrote meta-analyse werd aangetoond dat de sensitiviteitvoor cholecystitis (ook met stenen) hoger is dan vanechografie.6 7 HIDA-scintigrafie wordt daarom in de VSop grote schaal toegepast bij de diagnostiek van chole-cystitis, maar wordt in Europa weinig gebruikt voor ditdoel. De sensitiviteit van het niet-opkomen van de gal-blaas voor cholecystitis ligt in de orde van 95-100%. Despecificiteit van deze bevinding is lager (70-90%), bij-voorbeeld ten gevolge van onvoldoende hepatocellulai-re functie, waardoor secundair het traceraanbod aan degalwegen is verminderd. Andere oorzaken voor fout-positieve uitslagen zijn langdurige intraveneuze voe-ding, ernstige intercurrente ziekten en het hebben gege-ten of gedronken door de onderzochte patiënt. Dezeoorzaken zijn echter veelal gemakkelijk te herkennenvanwege de slechte en trage visualisatie van de gehelelever. Op basis van genoemde gegevens pleiten wij danook voor een veelvuldiger gebruik van HIDA-scans bijde diagnostiek van cholecystitis.

Door de relatieve onbekendheid van AAC, onwe-tendheid over patiënten die hiervoor een verhoogd risi-co lopen, de aspecifieke presentatie en vaak niet duide-lijke resultaten van aanvullende diagnostiek is AAC eenziektebeeld waarbij vaak zowel diagnostisch als thera-peutisch vertraging optreedt. Daardoor blijkt er tijdensoperatie vaak al een vergevorderd stadium van chole-cystitis te zijn met gangreen, perforatie en abcesvor-ming. Dit geeft postoperatief een sterk verhoogd risicoop Gram-negatieve septitiden met alle complicaties vandien.1 2 4 Dit blijkt ook de belangrijkste factor te zijn diede hoge sterfte bepaalt en niet de bijkomende morbidi-teit.1 4

Om de prognose van AAC bij patiënten zonder acuutonderliggend lijden te verbeteren, moet de diagnose inde differentiaaldiagnose staan bij (onbegrepen) buik-pijn, koorts en leukocytose, zeker bij oudere mannenmet klinisch manifest atherosclerotisch vaatlijden. Bijvermoeden daarvan moet dan een HIDA-scan wordenvervaardigd, indien echografie van de bovenbuik geenafwijkingen of verklaring voor de klinische verschijnse-len oplevert.

Dames en Heren, AAC is een ziektebeeld dat zich vaakaspecifiek kan manifesteren en dat met name door diag-nostische en therapeutische vertraging een hoge sterfteheeft. AAC komt, behalve bij kinderen en patiënten met

een kritieke ziekte, na grote trauma’s en bij postopera-tieve patiënten, ook veelvuldig voor bij oudere mannen(gemiddelde leeftijd 60 jaar) met atherosclerotisch vaat-lijden. Ook bij mensen zonder onderliggend lijden kaneen AAC optreden. Om de prognose te verbeteren, zaleerder en vaker aan AAC gedacht moeten worden. Alsdiagnostische stap moet dan een HIDA-scan wordenvervaardigd.

Mw.dr.A.S.H.Gouw, patholoog, leverde de figuren.

abstractAcute acalculous cholecystitis: not only in the intensive care de-partment. – In two men aged 65 and 40 years with abdominalpain, the diagnosis ‘acute acalculous cholecystitis’ (AAC)could be reached only after exploratory laparotomy. The firstpatient was initially admitted to the coronary-care departmentbecause of known atherosclerotic vascular disease; he died afew days after the operation due to sepsis. The second patientrecovered satisfactorily after admission to intensive care be-cause of haemodynamic instability. AAC is an illness with anon-specific clinical presentation and incomplete radiologicimaging. AAC is more frequently seen in outpatients than inacutely ill inpatients, especially in older male patients who haveatherosclerotic vascular disease. Diagnostic and therapeuticdelay leads to gangrene, empyema and perforation, resulting ina high mortality. To improve the outcome, a high and early in-dex of suspicion is needed. Hepatobiliary scintigraphy shouldbe included in the diagnostic pathway.

literatuur1 Kalliafas S, Ziegler DW, Flancbaum L, Choban PS. Acute acalcu-

lous cholecystitis: incidence, risk factors, diagnosis, and outcome.Am Surg 1998;64:471-5.

2 Warren BL, Carstens CA, Falck VG. Acute acalculous cholecystitis:a clinical-pathological disease spectrum. S Afr J Surg 1999;37:99-104.

3 Tsakayannis DE, Kozakewich HPW, Lillehei CW. Acalculouscholecystitis in children. J Pediatr Surg 1996;31:127-31.

4 Savoca PE, Longo WE, Zucker KA, McMillen MM, Modlin IM. Theincreasing prevalence of acalculous cholecystitis in outpatients. AnnSurg 1990;211:433-7.

5 Parithevel VS, Gerst PH, Banerjee S, Parikh V, Albu E. Acute acal-culous cholecystitis in young patients without predisposing factors.Am Surg 1999;65:366-8.

6 Shea JA, Berlin JA, Escarce JJ, Clarke JR, Kinosian BP, CabanaMD, et al. Revised estimates of diagnostic test sensitivity and speci-ficity in suspected biliary tract disease. Arch Intern Med 1994;154:2573-81.

7 Chatziioannou SN, Moore WH, Ford PV, Dhekne RD. Hepato-biliary scintigraphy is superior to abdominal ultrasonography in sus-pected acute cholecystitis. Surgery 2000;127:609-13.

Aanvaard op 20 september 2001

1308 Ned Tijdschr Geneeskd 2002 13 juli;146(28)

Bericht uit krijgsgevangenschapZittende in de voorgalerij van de woning waarin ik mijn krijgs-gevangenschap doorbreng, merkte ik een verschijnsel vanroodzien op dat mij aanleiding gaf tot het doen van een onder-zoek, waarvan ik de resultaten hieronder mededeel. Tot mijnspijt was de literatuur over de erythropsie niet in mijn bereik;

slechts het proefschrift van r. birkhoff, Bijdrage tot de ken-nis der Erythropsie in 1899 onder leiding van Prof. koster teLeiden bewerkt, en dat ik mij liet toezenden, moest in dit ge-brek voorzien.

(Ned Tijdschr Geneeskd 1902;46I:1022.)

Bladvulling