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REDVET Rev. Electrón. vet. http://www.veterinaria.org/revistas/redvet 2017 Volumen 18 Nº 10 - http://www.veterinaria.org/revistas/redvet/n101017.html Actualización en lupus eritematoso cutáneo canino (LECC) http://www.veterinaria.org/revistas/redvet/n101017/101736.pdf 1 REDVET - Revista electrónica de Veterinaria - ISSN 1695-7504 Actualización en lupus eritematoso cutáneo canino (LECC) - Canine cutaneous lupus erythematosus: an update Balazs Mayanz, Verónica 1 y Nolasco Espinosa, Luis Ramón 2 1 Centro oftalmológico/dermatológico “Oftaderm”, Santiago, Chile. [email protected] 2 Clínica Veterinaria “Derm&Pet”, Ciudad de México, México. [email protected] Resumen En este trabajo se describen los diferentes subtipos de lupus eritematoso cutáneo canino sensu stricto, que se caracterizan por cambios histopatológicos comunes. La forma de lupus eritematoso cutáneo sensu stricto más frecuente es el lupus eritematoso discoide localizado. Otras variantes que se han descrito, son el lupus eritematoso discoide generalizado, el lupus eritematoso cutáneo vesicular, el lupus eritematoso cutáneo exfoliativo y el lupus eritematoso mucocutáneo. En este artículo se hace referencia a las características clínicas y a la predilección racial de cada una de estas enfermedades, además de los métodos de diagnóstico más frecuentes y las alternativas terapéuticas que se conocen. Palabras claves: lupus eritematoso cutáneo / lupus eritematoso discoide / lupus eritematoso exfoliativo / lupus eritematoso vesicular / lupus eritematoso mucocutáneo. Abstract This review discusses the different subtypes of cutaneous canine lupus sensu stricto that share a common histopathological pattern. The most frequent type of cutaneous canine lupus sensu stricto in the dog is localized discoid lupus erythematosus. Other variants are generalized discoid lupus erythematosus, vesicular cutaneous lupus erythematosus, exfoliative cutaneous lupus erythematosus and mucocutaneous lupus erythematosus. Clinical features, breed predisposition, diagnostic methods and therapeutic options of the different subtypes are discussed. Key words: cutaneous lupus erythematosus / discoid lupus erythematosus / exfoliative lupus erythematosus / vesicular lupus erythematosus / mucocutaneous lupus erythematosus

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REDVET - Revista electrónica de Veterinaria - ISSN 1695-7504

Actualización en lupus eritematoso cutáneo canino (LECC) - Canine cutaneous lupus erythematosus: an update

Balazs Mayanz, Verónica1 y Nolasco Espinosa, Luis Ramón2

1Centro oftalmológico/dermatológico “Oftaderm”, Santiago, Chile. [email protected] 2Clínica Veterinaria “Derm&Pet”, Ciudad de México, México. [email protected]

Resumen En este trabajo se describen los diferentes subtipos de lupus eritematoso cutáneo canino sensu stricto, que se caracterizan por cambios histopatológicos comunes. La forma de lupus eritematoso cutáneo sensu stricto más frecuente es el lupus eritematoso discoide localizado. Otras variantes que se han descrito, son el lupus eritematoso discoide generalizado, el lupus eritematoso cutáneo vesicular, el lupus eritematoso cutáneo exfoliativo y el lupus eritematoso mucocutáneo. En este artículo se hace referencia a las características clínicas y a la predilección racial de cada una de estas enfermedades, además de los métodos de diagnóstico más frecuentes y las alternativas terapéuticas que se conocen. Palabras claves: lupus eritematoso cutáneo / lupus eritematoso discoide / lupus eritematoso exfoliativo / lupus eritematoso vesicular / lupus eritematoso mucocutáneo. Abstract This review discusses the different subtypes of cutaneous canine lupus sensu stricto that share a common histopathological pattern. The most frequent type of cutaneous canine lupus sensu stricto in the dog is localized discoid lupus erythematosus. Other variants are generalized discoid lupus erythematosus, vesicular cutaneous lupus erythematosus, exfoliative cutaneous lupus erythematosus and mucocutaneous lupus erythematosus. Clinical features, breed predisposition, diagnostic methods and therapeutic options of the different subtypes are discussed. Key words: cutaneous lupus erythematosus / discoid lupus erythematosus / exfoliative lupus erythematosus / vesicular lupus erythematosus / mucocutaneous lupus erythematosus

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I. Introducción El Lupus eritematoso (LE) es una enfermedad autoinmune que incluye un amplio espectro de síntomas que abarca desde una forma sistémica, lupus eritematoso sistémico (LES), hasta una forma cutánea (LEC) (Gronhagen et al., 2014). No se conoce la inmunopatogénesis de este grupo de enfermedades. Se sabe que hay formación de complejos antígeno-anticuerpo (hipersensibilidad tipo III) que se adhieren a vasos sanguíneos de pequeño calibre y a la zona de la membrana basal de la piel (LES y LEC) y a varios órganos internos (LES). También se ha implicado, en la patogénesis de estas enfermedades, a factores ambientales, agentes virales, factores genéticos, defectos de las células T, hiperactividad de las células B y alteraciones hormonales (Chiou et al.,2004; Michael, 2016). Sontheimer (1997) clasificó las manifestaciones cutáneas de LE en humanos, en aquellas con lesiones microscópicas específicas del lupus, que se denominan “enfermedades cutáneas específicas de LE” (o LEC sensu stricto) y aquellas que no comparten un patrón histopatológico común, denominadas “enfermedades cutáneas no específicas de LE”. En humanos, además, las enfermedades específicas de lupus eritematoso cutáneo (LEC) se subdividen en tres categorías: lupus eritematoso cutáneo agudo, lupus eritematoso cutáneo subagudo y lupus eritematoso cutáneo crónico. Esta división se basa en la duración promedio de la enfermedad, en la morfología lesional, en los cambios histológicos y en la probabilidad de desarrollar en forma concurrente un lupus eritematoso sistémico (LES), que es mayor en la forma aguda y menor en la forma crónica (Sonheimer, 1997). Las enfermedades cutáneas no específicas de LE son aquellas que están relacionadas con la enfermedad autoinmune subyacente, pero que no son específicas del LE, ya que pueden encontrarse en otras enfermedades. LES es una enfermedad multisistémica y puede presentar lesiones cutáneas específicas, al inicio o durante el curso de la enfermedad, en el 33 % al 50% de los perros afectados (Scott et al.,1980; Adolph et al., 2013). Actualmente, las enfermedades específicas de LE (LEC sensu stricto) en el canino incluyen: LED localizado, LED generalizado, LEC vesicular (LECV), LEC exfoliativo (LECE) y lupus eritematoso mucocutáneo (LEMC). Por otro lado, las enfermedades no específicas de LE abarcan la vasculitis (incluyendo la paniculitis lupoide) y el LES ampolloso tipo I (Cuadro I). Basado en la clasificación humana de LEC, la mayor parte de los subtipos de LECC, caerían dentro de la categoría de lupus eritematoso cutáneo crónico de los humanos, incluyendo el LED localizado y generalizado y el LECE. En

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cambio, el LECV sería comparable al lupus cutáneo subagudo del humano

(Olivry, 2011).

Cuadro I

Clasificación de Lupus eritematoso cutáneo (Olivry, 2011)

El objetivo de este trabajo es la descripción de las enfermedades cutáneas específicas del lupus eritematoso cutáneo en el canino (no sistémico). II. Signos clínicos y factores predisponentes Lupus eritematoso discoide (LED) El LED localizado constituye una de las enfermedades autoinmunes cutáneas más frecuentes en el canino y se presenta sin manifestaciones sistémicas

(Gross et al., 2005; Miller et al., 2012). Puede afectar a perros entre los 2,5 y 11 años de edad (Adolph et al., 2014), lo que indica que no hay una predisposición etaria. Afecta con mayor frecuencia a razas dolicocéfalas: collie de pelo largo, pastor de shetland, husky siberiano, pastor australiano, pastor alemán y sus cruzas, lo que sugiere predisposición genética (Gross, et al., 2005), habiéndose reportado predisposición en pastores alemanes (Adolph, et al., 2014). La mayoría de los casos son exacerbados y posiblemente inducidos por la luz UV, por lo que frecuentemente se agravan durante los meses de verano y en climas soleados. Se ha demostrado, en humanos, que la radiación UV induciría la apoptosis de queratinocitos, lo que alteraría su naturaleza antigénica, induciendo la reacción autoinmune (Uva et al., 2012).

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Las lesiones del LED localizado están restringidas a la cara y se manifiestan inicialmente con una despigmentación y pérdida de la arquitectura adoquinada del plano nasal. A medida que la enfermedad avanza, se puede desarrollar eritema, erosiones, úlceras y costras en el plano nasal, con un patrón bilateral simétrico. (Imagen1). Ocasionalmente las lesiones pueden estar presentes en el puente de la nariz, labios, zona periocular y parte interna de los pabellones auriculares. Las lesiones crónicas y atróficas son frágiles y pueden producirse hemorragias en la zona afectada (Gross et al., 2005).

Imagen 1.

Hipopigmentación, pérdida de patrón reticular, costras y úlceras en el plano nasal

de un perro con LED localizado. Si bien la forma localizada del LED es de predominio facial, no guarda una similitud fenotípica con el LED localizado en humanos. En cambio, la forma generalizada de LED en caninos, clínicamente se caracteriza por lesiones muy similares a su homóloga humana. Las lesiones de la forma generalizada de LED en el perro han sido descritas como anulares o policíclicas, hiperpigmentadas y descamativas, con erosiones y úlceras centrales, hipopigmentación y/o cicatrices en el tronco, cuello y extremidades laterales. La transición de las zonas hiperpigmentadas a la normal es abrupta (Banovic et al., 2014) (Imagen2).

Imagen 2: Placa hiperpigmentada con costras y ulceración central en la zona lumbar de un perro boyero de berna con LED generalizado. Hay muy pocos casos descritos de LED generalizado (Oberkirchner, et al., 2004, Banovic et al., 2014; Rossi et al., 2014; Banovic et al., 2016),

por lo que no se tiene información sobre la edad de presentación o de si existe predisposición racial.

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Lupus eritematoso cutáneo vesicular (LECV) Este subgrupo de lupus eritematoso cutáneo canino sensu stricto, anteriormente denominado dermatosis ulcerativa del perro pastor de shetland y del collie de pelo largo, constituye una patología cutánea inflamatoria y erosiva de etiología desconocida, que inicialmente se pensó era una variante de la dermatomiositis canina familiar (Gross et al., 2005). Jackson y Olivry (2001), demostraron que esta dermatosis tenía diferencias clínico patológicas con la dermatomiositis. El LECV tiende a afectar a perros de más edad (promedio 5 años) mientras que la dermatomiositis afecta a perros más jóvenes (menores de 6 meses de edad). Además, el LECV se caracteriza por una marcada fotosensibilidad y se presenta principalmente en meses de verano, mientras que la dermatomiositis no tiene tendencia estacional (Jackson, 2004). Clínicamente, el LECV se caracteriza por úlceras anulares, policíclicas y serpiginosas, que comprometen las zonas corporales de poco pelo, específicamente el abdomen ventral, ingle, axilas y la parte cóncava del pabellón auricular (Imagen 3,4,). Estas lesiones pueden avanzar y afectar las uniones mucocutáneas, la cavidad oral y los cojinetes plantares (Jackson y Olivry, 2001). En cambio, la dermatomiositis se caracteriza por alopecia cicatrizal de la cara, miembros y extremidades, precedida por pápulas, vesículas y eritema (Gross et al.,2005).

Imagen 3: Abdomen ventral de un perro Collie con LECV mostrando las lesiones ulceradas anulares y serpiginosas. Gentileza Dr. Pablo Manzuc

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Imagen 4: Lesiones ulcerativas y eritematosas en zona anal y perianal en un perro collie con LEVC. Gentileza Dra. Sandra Díaz

El pronóstico del LECV es reservado y muchos propietarios de los perros afectados optan por la eutanasia (Jackson, 2004).

Lupus eritematoso cutáneo exfoliativo (LECE) Esta patología fue descrita en 1992 y denominada inicialmente dermatosis hereditaria lupoide del pointer alemán de pelo corto (Vroom et al.,1995). Olivry et al., (1999), la denominaron lupus eritematoso cutáneo exfoliativo (LECE), por su semejanza con una forma exfoliativa de lupus eritematoso cutáneo en humanos y porque el patrón histopatológico predominante es una dermatitis de interfase. Wang et al., (2012). realizaron un estudio genético en 267 perros de esta raza, e identificaron un alelo SNP (Single Nucleotide Polymorphism o polimorfismo de un solo nucleótido), en el cromosoma 18 que segregaba con esta enfermedad en los perros estudiados. De esta manera se confirmó la naturaleza hereditaria de esta patología. El LECE se manifiesta en perros adultos jóvenes entre 6 meses y 33 meses y los perros afectados desarrollan descamación extensa con cilindros foliculares y alopecia, despigmentación gradual, erosiones y úlceras (Bryden, 2005; Maulden, 2010). Las lesiones se inician generalmente en la cara, pabellones auriculares y dorso y luego se generalizan (Imagen 5,6,7). Los corvejones, otros puntos de presión y el escroto pueden verse gravemente afectados. El prurito es variable. Se han descrito casos con linfoadenopatías periféricas y pirexia.

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Imagen 5: Alopecia, con intensa descamación en la cara de un perro con LECE. Se puede apreciar despigmentación del plano nasal.

Imagen 6:

Vista cercana del pabellón auricular de un perro con LECE mostrando alopecia y

descamación. Gentileza Dr. Stephen White

Imagen 7: Alopecia multifocal, eritema y descamación en el tronco de un perro con LECE. Gentileza Dr. Stephen White

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Progresivamente los perros demuestran letargia, cojeras y alteraciones hematológicas como trombocitopenia y anemia y, en casos avanzados, nefritis leve a moderada (Bryden, 2005; Wang, 2011). Sin embargo, Bryden (2005) y Mauldin (2010), descartaron la presencia de artritis no erosiva en los perros con LECE y de anticuerpos antinucleares (ANA) en el suero y concluyeron que esta enfermedad no cumple con los criterios de inclusión para el diagnóstico de LES (Asociación Americana de Reumatismo). La causa de las alteraciones músculo esqueléticas y hematológicas en casos de LECE no han sido determinadas aún. El pronóstico de esta enfermedad es malo, no hay tratamientos efectivos y lo más que se ha logrado son remisiones parciales; la mayoría de los perros se eutanasian antes de los 4 años de edad (Bryden et al.,2005; Mauldin et al., 2010). Lupus eritematoso mucocutáneo (LEMC) Durante muchos años se publicaron casos clínicos en caninos con lesiones crónicas en las uniones mucocutáneas, con características histopatológicas e inmunohistológicas compatibles con LEC (Bensignor et al., 1997; Schrauwen et al.,2004; Gerhauser et al., 2006; Adolph et al.,2014). Olivry et al., (2015) clasificó estos casos como lupus eritematoso mucocutáneo (LEMC), una nueva variante del lupus eritematoso cutáneo canino (LEC) sensu stricto. Este autor realizó un estudio en 21 perros con diagnóstico de LEMC y concluyó que no existía predisposición asociada a la edad. También concluyó que el ovejero alemán tendría una predisposición genética a desarrollar esta enfermedad, ya que el 46% de los casos con LEMC de este trabajo eran de esa raza. Los perros afectados de LEMC no manifiestan signos de enfermedad sistémica, la enfermedad se caracteriza por erosiones y úlceras simétricas y bien demarcadas, eritema y costras, que comprometen las uniones mucocutáneas, sin formación de ampollas (Adolph et al., 2014; Olivry et al., 2015). Afecta con mayor frecuencia la zona genital/perigenital (Bensignor et al.,1997) y la anal/perianal (Schrauwen et al.,2004; Gerhauser et al., 2006). Sin embargo, también se describen casos con compromiso perioral, periocular y, menos frecuentemente, con compromiso del plano nasal (Olivry et al., 2015). (Imagen 8,9)

Imagen 8.

Erosiones/úlceras multifocales del ano, con exudado, costras e hiperpigmentación perilesional en una

perra mestiza de 11 años de edad con LEMC

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Imagen 9. Úlceras y costras en la piel perivulvar de la perra anterior con hiperpigmentación de la vulva y de los bordes ulcerados. La presencia de

hiperpigmentación alrededor de las úlceras mucocutáneas constituye una característica única del LEMC (Olivry et al., 2015).

Es frecuente que perros con lesiones en la zona perianal y perivulvar, manifiesten signos de disquecia y/o disuria (Bensignor et al., 1997; Schrauwen, 2004; Balazs, 2017). III. Diagnóstico El diagnóstico de las diferentes variantes de LECC se basa en los signos clínicos, y la demostración histopatológica de los cambios típicos de las enfermedades específicas de LEC. Los diferentes subtipos que caen dentro de esta categoría (Cuadro I), comparten el siguiente patrón histopatológico (Gross et al., 2005). Inflamación liquenoide de interfase, compuesto principalmente de

linfocitos y plasmocitos Engrosamiento de la membrana basal Apoptosis de queratinocitos de las capas inferiores de la epidermis Degeneración hidrópica de células basales Incontinencia pigmentaria

Sin embargo, existen algunas alteraciones histopatológicas adicionales, propias del LECV y del LECE, que determinan características clínicas importantes.

El LECE se caracteriza clínicamente por una intensa descamación y tendría como característica histopatológica, adicional a los propios del grupo de LEC sensu stricto, una intensa hiperqueratosis ortoqueratótica, una inflamación perifolicular, localizada a nivel medio del folículo y un sebotropismo linfocítico

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que resultaría en una destrucción de glándulas sebáceas, similar a la que se manifiesta en los perros de las razas akita y poodle, afectados de adenitis sebácea (Olivry et al., 1999; Gross et al., 2005). Bryden et al., (2005) también observaron una destrucción de glándulas sebáceas en el 57% de 25 perros con LECE. Estos autores demostraron la presencia de anticuerpos circulantes contra el folículo piloso y la glándula sebácea en los perros con LECE. En el LECV la confluencia de la vacuolización de las células basales, lleva a una vesiculación de la unión dermoepidérmica, lo que genera las lesiones ulcerativas características en la zona ventral de los perros afectados, que se pueden infectar secundariamente y son dolorosas y fotosensibles (Gross et al.,2005). Las diferencias clínicas entre los diferentes subtipos de LECC hace necesario conocer la forma más adecuada de realizar las biopsias para obtener diagnósticos precisos. En el Cuadro II se indica la forma de efectuar la biopsia para cada subtipo de LECC. Si bien la mayoría de los diagnósticos diferenciales de los subtipos de LEC sensu stricto, se pueden descartar con el examen histopatológico, existen excepciones, uno de ellos es el pioderma mucocutáneo (PMC), que clínica e histopatológicamente es muy similar al LED localizado y al LEMC (Wiemelt et al., 2004). Más aún, la colonización y/o infección bacteriana secundarias pueden dificultar el diagnóstico del LEMC. Por esta razón es indispensable realizar un tratamiento de 2 a 3 semanas con antibióticos, antes de realizar la biopsia (Wiemelt et al., 2004). Se dijo anteriormente, que el 33% al 50 % de los perros afectados con LES pueden manifestar signos cutáneos (Scott et al.,1980, Adolph et al.,2013). En estos casos, no es posible diferenciar, histopatológicamente, la piel afectada de caninos con LES de la de perros con LEC. Es por ello que, en el caso de sospecha de LES, se justificaría descartarlo y, para ello, es necesario llevar a cabo varias pruebas: título de anticuerpos antinucleares en suero (ANA), perfil bioquímico, hemograma completo y urianálisis. Si no existen signos clínicos de decaimiento, dolores articulares y las pruebas de laboratorio resultan normales, es posible descartar que las lesiones cutáneas formen parte de un cuadro de lupus sistémico. La prueba de ANA es positiva en el 85% al 90% de los casos de LES (Michael, 2006). Hay un 5% de perros con LED que son positivos a la prueba de ANA y este hecho podría ser indicativo de una potencial conversión a LES, por lo que se recomienda monitorearlos (Molla et al., 2016) Las pruebas de inmunofluorescencia directa (IFD) pueden demostrar el depósito de inmunoglobulina, generalmente IgG (ocasionalmente IgM) y muchas veces del complemento (C3) en la unión dermoepidérmica (Gross et

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al., 2005). Esto se denomina banda de lupus positiva. Sin embargo, no existen trabajos de investigación en medicina veterinaria que evalúen la sensibilidad y especificidad de la presencia de la banda de lupus para el diagnóstico de todas las variantes de LECC. En humanos se discute el valor diagnóstico de la IFD para el diagnóstico del LEC. Se sugiere que la IFD es de utilidad solamente para el diagnóstico de LES con lesiones cutáneas (Wailing y Sonheimer, 2009). Considerando lo anterior, la histopatología sigue siendo la técnica diagnóstica de elección para el diagnóstico de las variantes de LEC sensu stricto.

Cuadro II

Recomendaciones para biopsias correctas en LEC sensu stricto

LED localizado

Las muestras de biopsia con punch, deberían seleccionarse idealmente de zonas de despigmentación reciente, caracterizadas por un color grisáceo. Las lesiones crónicas, como costras, úlceras y cicatrices se deben evitar (Gross et al., 2005).

LED generalizado

Las biopsias con punch deben ser obtenidas de los márgenes y del centro de las lesiones cutáneas policíclicas (Oberkirchner et al., 2012)

LECE Se deben tomar varias biopsias con punch, seleccionadas de lesiones en diferentes etapas de desarrollo, idealmente las más tempranas (Gross et al., 2005).

LECV Seleccionar focos de eritema en los márgenes de lesiones costrosas o ulceradas. Debido a la fragilidad de las uniones dermoepidérmicas en las dermatosis ulcerativas, es recomendable realizar una biopsia incisional elíptica con tejido sano y afectado (Gross et al., 2005)

LEMC Es necesario tomar varias muestras, ya que la dermatitis de interfase en el LEMC puede estar limitada a pequeñas áreas y generalmente se observa en los márgenes ulcerados. Es recomendable la biopsia incisional elíptica en los márgenes ulcerados con tejido sano y afectado (Olivry et al., 2015).

IV. Tratamiento

Protección solar. La importancia de la radiación solar es significativa en todos los casos de LEC, especialmente en el LED y el LECV, que pueden ser inducidos o exacerbados por la luz solar. Por ello, la protección contra la luz ultravioleta tiene un rol importante en la terapia y prevención del LECC. El uso de bloqueadores solares es controvertido, debido el que los caninos tienden a sacárselos con el lamido. Lo ideal es restringir la exposición al sol en las horas de mayor radiación solar (Miller et al., 2005). Si esto no fuera posible, se necesita la aplicación tópica (dos veces al día) de bloqueadores solares para bebés con

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un factor de protección solar (SPF), mínimo de 30 y con protección contra UVA y UVB. Se recomienda que los bloqueadores solares, usados en caninos, no contengan óxido de zinc por el riesgo de lamido e intoxicación con zinc (Gurnee y Drobatz, 2007). En el caso de ser necesaria la protección solar en zonas extensas del cuerpo, como en el LED generalizado o el LECV, se recomienda el uso de camisetas protectoras de la exposición solar: https://www.baxterboo.com/l.cfm/dog-clothes_dog-sun-protective-clothing. Terapia tópica El tratamiento tópico se puede usar como terapia única (en el caso de LED localizado) o como coadyuvante de una terapia sistémica. Lo ideal es mínimo 10 min de tiempo de contacto con el producto tópico. La aplicación de una terapia tópica requiere minimizar, en lo posible, el lamido e ingestión del medicamento recurriendo a maniobras distractoras o a mantener el hocico cerrado con un bozal. Glucocorticoides tópicos Se pueden usar en las fases iniciales del LED localizado, como cremas o ungüentos, cada 12 - 24 h (Miller et al., 2005). Los más usados son de potencia media a alta (Griffies et al., 2004): betametasona valerato al 0,05-0,1%, fluocinolona acetónido al 0,01%, mometasona furoato al 0,1% (Lázaro y García Moreno., 2003). El uso prolongado de estos fármacos (más de dos semanas) puede inducir atrofia epidérmica y existe el riesgo de efectos adversos por absorción sistémica, por lo que se recomienda reducir la frecuencia de aplicación, si fuera necesario un tratamiento más prolongado (Zenoble y Kemppainen, 1987). En algunos casos refractarios se requiere el uso de glucocorticoides tópicos más potentes como el prednicarbato al 0,1%, que fue utilizado, como terapia complementaria, en el tratamiento de un caso de LED generalizado (Oberkirchner, 2012). Tacrolimus tópico: Es un macrólido producido por el hongo Streptomyces tsukabaensis que, al igual que la ciclosporina, actúa como inmunomodulador, inhibiendo la actividad de la calcineurina y, por consiguiente, la producción y liberación de interleuquinas (IL-2, IL-3, IL-4), factor de necrosis tumoral (FNT) y el interferón gamma (IFN-γ), El tacrolimus tópico tiene una mínima absorción sistémica y un amplio margen de seguridad. Se considera que es 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina tópica y puede producir inicialmente eritema e irritación en la zona de aplicación. Este efecto suele resolverse después de algunos días de

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tratamiento y, en algunos casos, reducir la frecuencia de aplicación es suficiente (Soter et al.,2001). El tacrolimus al 0,1% tópico ha sido utilizado como terapia única, con éxito, para el tratamiento del LED localizado (Griffies et al.,2004). Ha demostrado efectividad, en otros subtipos de LEC, en combinación con diferentes inmunosupresores, para controlar recidivas al reducir la frecuencia del inmunosupresor sistémico. Se han visto resultados en el LED generalizado (Oberkirchner et al.,2011, Banovic et al., 2016), en el LECV (Lehrner y Linek,2013; Banovic et al.,2017) y en el LEMC (Balazs 2017). Se aplica inicialmente como una delgada capa cada 12h y, una vez alcanzada la remisión clínica, la frecuencia de aplicación se puede reducir a cada 24 h (Griffies et al.,2004). Terapia sistémica Combinación tetraciclina nicotinamida (TNC) La tetraciclina es un antibiótico de amplio espectro que tiene propiedades antiinflamatorias. Puede afectar la activación del complemento, la producción de anticuerpos, la quimiotaxis, la síntesis de prostaglandinas, lipasas y colagenasas. La nicotinamida es una amida del ácido nicotínico, con propiedades antiinflamatorias y que actuaría inhibiendo la degranulación de mastocitos y las fosfodiesterasas. No se sabe si la acción combinada de ambas drogas se debe a un efecto aditivo o sinérgico (Miller et al., 2013). En perros, la combinación inmunomoduladora de tetraciclina y nicotinamida, se ha usado durante muchos años como reemplazo de la terapia con glucocorticoides o para reducir su dosis, en diversas enfermedades autoinmunes como el LED localizado, el pénfigo foliáceo y la oniquitis lupoide. (White et al.,1992; Mueller et al.,2003; Rozenkrants et al.,2004). El protocolo de tratamiento con TNC en perros es de 250 a 500 mg (para perros que pesan 10 o ≥ 10 kg. respectivamente) de cada droga, dados vía oral, con alimento, cada 8 horas (Adolph et al., 2013). Alternativamente, se ha recomendado el uso de doxiciclina (5 mg/kg c/12 h). en forma anecdótica, ya que no hay publicaciones que demuestren su efectividad (Miller et al., 2013). Si bien esta terapia tiene el inconveniente de que, para obtener resultados óptimos, se requiere una dosificación inicial frecuente, posee la ventaja de efectos adversos mínimos, comparados con otros inmunosupresores (White et al., 1992). Se recomienda dar TCN con alimento para minimizar los efectos secundarios (anorexia, vómitos y diarreas), que se producen ocasionalmente y que se atribuyen a la nicotinamida. En un trabajo de investigación con 20 perros con LED localizado, se obtuvo

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resultados terapéuticos satisfactorios, utilizando esta combinación, en un 70% de los perros, aunque la respuesta clínica no se produjo antes de 3 meses de iniciada la terapia (White et al.,1992). En el caso del LED generalizado, la efectividad del TNC no ha sido totalmente comprobada, posiblemente por los pocos casos descritos en la literatura hasta el momento. Rossi et al., (2015) publicaron el caso de un perro macho castrado de 11 años de edad, de la raza shitzu, diagnosticado con LED generalizado y tratado con TNC con remisión completa de las lesiones, pero manteniendo el tratamiento en forma permanente. Por otro lado, Banovic et al., (2014) no obtuvieron respuesta positiva utilizando TNC durante 4 meses, para tratar un perro mestizo de 6 años con diagnóstico de LED generalizado. Existe un informe del tratamiento con TNC y tacrolimus tópico de un perro con LECV (Lehrner y Linek, 2013), en el cual se logró una remisión completa de la enfermedad a los 2,5 meses de terapia. Se suspendió el tratamiento a los 4 meses, sin recidivas posteriores y lo único que se mantuvo fue la evitación solar. Glucocorticoides y azatioprina Cuando no se puede usar terapia tópica o TNC, las enfermedades del grupo LEC se tratan generalmente con dosis inmunosupresoras de glucocorticoides orales, con el objetivo de lograr una remisión rápida de los signos clínicos. La más utilizada es la prednisona o prednisolona 1-2 mg/kg, c/12 -24 h (Yu,2012). En el caso del LED localizado, rara vez es necesario usarlos, en casos severos se puede usar prednisona o prednisolona hasta la remisión de los signos clínicos y después se continúa con la terapia tópica como mantención (Griffies et al.,2004). Los glucocorticoides sistémicos son efectivos en el tratamiento de algunas de las enfermedades del grupo LEC, pero los tratamientos a largo plazo rara vez llevan a una remisión completa. Por ejemplo, en el LEMC el tratamiento con prednisona lleva a una rápida remisión de las lesiones clínicas, pero, por lo general, se debe continuar con una dosis de mantención para evitar recidivas (Olivry et al.,2015; Balazs,2017). La azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina, perteneciente al grupo de los análogos de las purinas. Inhibe la síntesis celular y la proliferación de los linfocitos T y B, una vez activados por la IL-2, porque inhibe el primer escalón de la síntesis de las purinas. Se ha demostrado que la azatioprina y la prednisona tienen una sinergia inmunosupresora (Kamal y Jusko, 2004). Esta combinación se usa generalmente cuando no se logra controlar los síntomas clínicos con prednisona. La dosis recomendada de azatioprina es de 1,5 - 3,5 mg/kg día.

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En el caso del LECE no hay reportes de terapias exitosas. Bryden et al., (2005) trataron 25 perros pointers con diversas drogas inmunosupresoras. En los perros tratados con prednisolona oral (0,4 a 2 mg/kg c/24 h), solo se lograba mejorías parciales o remisiones clínicas con constantes recurrencias, con las dosis más elevadas, por lo que la mitad de ellos fueron eutanasiados, ya sea por no responder a la terapia o por complicaciones secundarias. Ciclosporina Es un inhibidor de la calcineurina y se ha planteado que, debido a su acción bloqueadora de la actividad de linfocitos T, su acción es superior a la de los glucocorticoides, en enfermedades autoinmunes mediadas por linfocitos, como es el caso de los subtipos de LEC, con mínimos efectos secundarios. (Banovic et al., 2017). La ciclosporina demora cerca 4 a 6 semanas en lograr su efecto óptimo (Robson y Burton, 2003), por lo que generalmente se comienza el tratamiento de inducción con corticoides orales en forma conjunta y decreciente y luego se continua con terapia única (Banovic et al.,2016; Font et al.,2006). Se ha comprobado que el ketoconazol, dado en forma concurrente con la ciclosporina, aumento su concentración sérica al interferir con su metabolismo. Por ello, el ketoconazol permite reducir la dosis oral de ciclosporina en perros, hasta en un 75%, aunque las respuestas individuales pueden ser variables (Archer et al., 2014). La ciclosporina ha demostrado ser efectiva en el tratamiento de diversas variantes de LEC. Banovic et al., (2014) obtuvieron mejoría clínica en un perro mestizo de 6 años de edad, con LED generalizado, utilizando 5 mg/kg día de ciclosporina, combinada con 1mg/kg día de ketoconazol y la remisión se mantuvo dando estos medicamentos cada 3 días. En un trabajo con 10 perros afectados de LED generalizado (Banovic et al., 2016), se utilizaron diferentes protocolos terapéuticos para el tratamiento de esta enfermedad. Los mejores resultados fueron obtenidos en 6 de los 10 perros, tratados con ciclosporina (3 -3-6 mg/kg día), acompañada inicialmente, durante un mes, con dosis decrecientes de prednisona (1-2 mg/kg) día). En 2 de estos perros se obtuvo una remisión completa de los signos clínicos después de 3 a 6 meses de tratamiento. En los otros 4 perros se logró un 75% de remisión parcial, después de 1 a 6 meses de tratamiento. La remisión se mantuvo con ciclosporina día por medio acompañada de tacrolimus tópico 2 veces a la semana. Font et al., (2006) publicaron el caso de un perro collie con LECV que se logró controlar usando ciclosporina oral. Se comenzó con 4 mg/kg día de ciclosporina, acompañado de 4 mg/kg día de ketoconazol y 0,2 mg/ kg c/12 h de prednisolona. Gradualmente se suspendió la prednisolona y el ketoconazol

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y el perro se mantuvo en remisión, a partir de los 18 meses de terapia, con 2 mg/kg día de ciclosporina en forma permanente. Banovic et al., (2017) trataron 11 perros afectados con LECV con ciclosporina (media 5,8 mg/kg) con buenos resultados en 8 perros. La remisión se mantuvo con ciclosporina, en algunos casos incrementado la dosis y/o agregando tacrolimus tópico. Mauldin et al., ( 2010) utilizaron ciclosporina (5-10 mg/kg) para tratar perros afectados con LECE y, aunque este fármaco disminuía el eritema y la artralgia, no impidió el agravamiento de las lesiones cutáneas. Hidroxiquinolona (HCQ) Droga antimalaria de acción inmunomoduladora, utilizada en el tratamiento de LED en humanos (Wolf et al., 2000; Walling y Sontheimer, 2009). No tiene efectos secundarios y su costo es bajo. Se sabe que las drogas antimalaria reducen la presentación de autoantígenos, pero no de antígenos extraños, al sistema inmune. Además, disminuyen la expresión de citoquinas proinflamatorias y son potentes protectores del daño celular e inflamación inducidos por la radiación ultravioleta (Wolf et al.,2000). En caninos, la HCQ ha sido utilizada para el tratamiento del LED generalizado en la dosis de 5 mg/kg, con relativo éxito. El uso concomitante de tacrolimus al 0,1% y/o de crema de prednicarbato al 0,1% ayudó a inducir y mantener la remisión del cuadro clínico, evitando la reactivación de las lesiones (Oberkirchner et al.,2011; ,Banovic et al., 2016) La HCQ fue utilizada en el tratamiento del LECE en tres perros pointers alemanes de pelo corto en la dosis de 5-10 mg/kg una vez al día, sin efectos secundarios. Con esta droga se logró detener la progresión de la enfermedad, pero no la remisión de las lesiones clínicas (Mauldin et al.,2010). Terapia de apoyo Antibióticos, antisépticos y queratomoduladores tópicos y/o

sistémicos Los antibióticos son necesarios, en la mayoría de los casos de enfermedades del grupo LECC, debido a infecciones secundarias de las lesiones cutáneas. El tratamiento puede ser con antibióticos tópicos, en casos de LED localizado en el plano nasal (mupirocina o ácido fucídico). El tratamiento con antibióticos sistémicos va a depender de la gravedad y extensión de las lesiones. En el caso del LECV, en el cual hay lesiones ulceradas y generalmente extensas, se recomienda comenzar el tratamiento con un antibiótico bactericida (cefalexina, clindamicina, amoxicilina potenciada, enrofloxacino etc.) por un periodo mínimo de 4 semanas,

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conjuntamente con una terapia tópica antibacteriana (peróxido de benzoilo, clorhexidina, etil lactato) (Jackson, 2004; Banovic et al., 2017). En el caso del LECE, generalmente se necesita una terapia antibiótica sistémica y un tratamiento con productos antisépticos, además de queratolíticos/ queratoplásticos y emolientes para reducir la excesiva descamación. También se han utilizado retinoides sintéticos orales, por su acción reguladora de la queratinización (Keller y Fenske, 1998; Bryden et al.,2005). V. Conclusiones

En el canino, las manifestaciones cutáneas de lupus eritematoso son clínicamente diferentes, aunque comparten algunas características histológicas, siendo la más importante la dermatitis de interfase rica en linfocitos. Sin embargo, hay algunas alteraciones histopatológicas adicionales, propias de algunos de estos subtipos (LECV y LECE) que determinan características clínicas importantes. Aunque el mecanismo exacto de estas patologías no se conoce, existe evidencia del impacto de la radiación UV en desencadenar y perpetuar muchas de las manifestaciones cutáneas del lupus eritematoso, lo que sugiere que la fotoreactividad anormal es un factor importante en el LEC. La importancia de la radiación solar es significativa en algunos subtipos de LEC como el LED y el LECV. Es evidente que la genética juega un rol importante en la etiopatogenia de los diferentes subtipos de LEC en el perro. Se ha demostrado que el ovejero alemán tiene predisposición para LED y el LEMC, los perros de la raza collie al LECV y los pointers alemanes de polo corto al LECE. Sin embargo, no se sabe qué es lo que genera la producción de autoanticuerpos, la desregulación de las células T, células dendríticas y otras células inmunes que pueden estar involucradas en la patogénesis de estas dermatosis. Todos los subtipos de lupus cutáneo en el canino se presentan sin manifestaciones sistémicas, con la excepción del LECE, en el cual hay manifestaciones clínicas que pueden ir desde depresión, decaimiento y fiebre hasta signos más graves de tipo musculo esquelético, hematológico y renal. A pesar de que muchos de estos signos pueden encontrarse en el LES, hasta ahora no se ha podido encontrar una relación etiopatogénica entre ambas enfermedades. El pronóstico de los diferentes subtipos de LEC en el canino es muy variado, siendo los de mejor pronóstico y respuesta al tratamiento el LED localizado y generalizado y el LEMC. El LECV tiene respuestas variables a los tratamientos y se podría decir que tiene un pronóstico reservado. El LECE tiene el peor

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pronóstico porque no responde bien a ninguna terapia y suele progresar a alteraciones sistémicas, siendo generalmente necesaria la eutanasia de los perros afectados. VI. Bibiliografía 1. Adolph, E. R., Scott, D.W., Miller Jr, W.H., Erb, H, N. Efficacy of

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