Actualités des traitements péri-opératoires
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Actualités des traitements péri-opératoires
G. Zalcman, S. Brosseau, C. Naltet, P. Mordant, V. Gounant (Crédit spécial à B. Milleron)
Serviced’Oncologiethoracique
&UnitédePhaseICIC1425/CLIP2Paris-NordGHBichat-ClaudeBernard,UniversitéParis-Diderot
U830 INSERM-CIC 1425
Liensd’intérêt• InvesHgateur d’essais cliniques de phases I, II & III des laboratoires Lilly, GSK, Roche, MSD, Merck-
Serrono, Pfizer, Astra-Zeneca, Sanofi-AvenHs, Pierre Fabre, Borhinger, BMS, NovarHs, mais aucunerémunéraHonàHtrepersonnel,l’ensembledeshonorairesétantperçuparsonInsHtuHon(CHUdeCaen,CentredeRechercheCliniquepuisGHBichat,CIC),oujusqu’enjuin2015l’AssociaHonA.D.P,domiciliéeauCHUdeCaen,conformémentàsesstatuts.
• InvitaHonsauxcongrèsASCO,ESMO,WCLC,CPLFdelapartdeslaboratoires:Borhinger,Astra-Zeneca,Merck-Serrono,Lilly,Roche,Pfizer
• HonorairespourdesprésentaHonsoutravauxéditoriauxlorsdecolloquesorganisésparleslaboratoires:Roche,Lilly,Astra-Zeneca,Lilly,Merck-Serrono(montant:cf.plushaut)
• L’associaHon loi1901“A.D.P” présidéeparG.Zalcman,aperçudessubvenHonsdeparHcipaHonde laplupartdeslaboratoiressus-cités,afindefinancerl’organisaHonduCoursannuel2010deCancérologieduGrouped’OncologiethoraciquedeLangueFrançaise(G.O.L.F),conformémentàsesstatutsdéposésenPréfectureduCalvados;
• L’IFCTprésidéparG.ZalcmanaperçudesubvenHonsderecherchedeslaboratoiresRoche,Lilly,Astra-Zeneca,GSK,Pfizer,Borhinger,del’INCAetdelaLiguecontreleCancer.
SUBVENTION ET AVANTAGES À TITRE COLLECTIF
RÉMUNÉRATION ET AVANTAGES À TITRE PERSONNEL
Lilly,Roche,Pfizer,Astra-Zeneca,Sanofi-AvenHs,GSK,BMS,Amgen,Chugaï,PierreFabre,Borhinger-Ingelheim,Merck-Serono,Chugai,NovarHs,Janssen-Cilag(Subven2onsIntergroupeFrancophonedeCancérologieThoracique-IFCT,dontGZaétéprésidentde2011à2015)Lilly, Roche, Astra-Zeneca, Clovis Oncology, Pfizer,Gsk-bio, Merck, Pierre Fabre: Honoraires pouradvisory boards ou présentaHons versés àl’Associa2on pour le Développement de laPneumologie(ADP,CHUCaen)
Lilly,Roche,Astra-Zeneca,Pfizer,Merck,PierreFabre,Borhinger,BMS(invita2onscongrèsASCO,ESMO,ERS,CPLF,WCLC)Honoraires pour parHcipaHon à des conseilsscienHfiques/stratégiques (Boards), organisés parlesLaboratoiresRoche,Lilly,BMS,GSK-Bio,AvenHs,ClovisOncology, Pfizer, Borhinger-Ingelheim,Astra-Zeneca:le montant des sommes perçues ne dépasse pas10.000Eurossurles10dernièresannées;
MAIS l’auteur conformément à sa déontologie personnelle et celle de la SPLF, n’a jamais eu et n’aura jamais le moindre partenariat avec l’industrie du Tabac
Onnepeutpasplaireàtoutlemonde…etonpeutpastouttraiter!….cf.ar2cleRevuedesMaladiesRespiratoires
Jeneparleraipas:- DesessaisJaponaisàbased’UFT- DebiomarqueursprédicHfs(iln’yenapasàcejour!!)- Deradiothérapieadjuvante- Deradio-chimiothérapiepéri-opératoire- DePancoast-Tobiasetautrestumeursdeparoi- D’héparine(cf.EssaiTilt:2016/2017)
Etudesrandomisées‘modernes’
Année N StadeBrasdecomparaison
A B
ECOG(Intergroupe)0115 2000 488 NPCII,IIIA C
RT(50)RT(50)
DDP:60J1,VP16120J1-3
BigLungTrial 2004 381* NPCI,II,IIIA C DDP50-80
VDN,MTC-IFOMTC-VLB,NVB
ALPI-EORTC 2003 1088 NPCI,II,IIIA C MTC-VDN-DDP
IALT 2004 1867 NPCI,II,IIIA C DDP80-120
VDN,VLB,NVB,VP16
UFT 2004 999 ADCI C Uracil-tegafur(2ans)
IntergroupeJBR10 2005 482 NPCIB,II C DDP50X2,NVB25/sem
CALGB9633 2008 344 NPCIB C PAC-CADDP
ANITA1 2006 840 NPCIB,II,IIIA C DDP100,NVB30
KellerSMNEnglJMed2000:343:1217-1222;Walleretal.EurJCardiothoracSurg2004;26:173-82;ScaglioRGetal.JNCI2005;95:1453-61;IALTNEnglJMed2004;350:351-60;HoWaK.etal.JClinOncol2004;22:3860-67;WintonT.etal.NEnglJMed2005;352:2589-97;StraussGMetal.JClinOncol2008;26:5043-51;DouillardJYetal.2006;LancetOncol.;7:719-27;
*dont74avecrésecBonincomplèteouCTneo-adjuvante
Essais N StadesDécéstox(%)
Médianedesurvie(mois) %Survieà5ans
pContrôle Expérim Contrôle Expérim
Intergroupe0115 488 II,IIIA - 37,9 38,8 33 39 0,56
BigLungTrial 381 I,II,IIIA - 24,7 27 - - ns
ALPI-EORTC 1209 I,II,IIIA 10 48 55,2 - - 0,58
IALT 1867 I,II,IIIA 7(0,8) 44,4 50,8 40,4 44,5 <0,03
UFT 999 ADCI 0 85 88 0,04
IntergroupeJBR10 482 IB,II 2(0,8) 73 94 54 69 0,009
CALGB9633 344 IB 0 78 95 57 59 0,37
ANITA1 840 IB,II,IIIA 7(2) 43,7 65,7 42,6 51,2 0,017ì8,6%
ì15%
ì4,1%
Ndécès/Nentrés HR[95%CI]
StadeIA 102/347 1.41[0.96;2.09]
StadeIB 509/1371 0.92[0.78;1.10]
StadeII 880/1616 0.83[0.73;0.95]
StadeIII 865/1247 0.83[0.73;0.95]
Méta-analyseLACE(3)
BurdetS,PignonJPetal.CochraneDatabaseSystRev.2015Mar2;(3):CD011430.doi:10.1002/14651858.CD011430.
ActualisaHondelaMéta-analysesurlachimioadjuvantelaplusrécente:
34essais,8447paHents,pasdedonnéessurlataille
Auteur Nom N Stades Question Posée Reférence
Depierre MIP 91 355 IB, II, IIIA CT préop ? J Clin Oncol 2002;20:247ñ253
Gilligan MRCLU22 519 I-III CT préop ? Lancet 2007; 369: 1929-1937
Scagliotti * ChEST 236 IB, II, IIIA CT préop ? J Clin Oncol 2012; 30:172-8
Pisters * SWOG 9900 354 IB, II, IIIA CT préop ? J Clin Oncol 2010; 28: 1843-9.
Sorensen * Scandinavian phase III 44 IB, II, IIIA CT préop ? ASCO 2005 #7146
Felip NATCH 623 IB, II, IIIA Chirurgie vs. CT préop vs. post op J Clin Oncol 2010; 28: 3138–45.
Depierre/Westeel IFCT 0002 528 I, II CT préop vs.pré
et post op Eur J Cancer 2013; 49: 2654–64.
Gottfried - 156 IIB, III CT post op après pré-op J Thorac Oncol 2008; 3: 152-157
Albain RTOG 9309 396 IIIA-N2 Chirurgie ? Lancet 2009; 374: 379-86
Van Meerbeck EORTC-LCG 579 IIIA-N2 Chirurgie ? J Natl Cancer Inst 2007; 99: 442-450
*Closprématurément
Lesessais«modernes»detraitementnéoadjuvant
Méta-analysesdechimiothérapiepéri-opératoire
Auteur Année N essais N patients HR CI
Méta-analyses de CT néo-adjuvante réalisées à partir des essais
Berghmans 2005 6 590 0,66 (0,48-0,93)
Burdett 2006 7 988 0,82 (0,69-0,97)
Song 2010 13 3224 0,84 (0,77-0,92)
Méta-analyse de CT néo-adjuvante sur données individuelles NSCLC
meta-analysis group
2014 15 2385 0,87 0,78–0,96
Méta-analyse de CT adjuvante sur données individuelles
LACE 2008 5 4584 0,89 0,82-0,96
BerghmansTetal,Lungcancer2005;49:13-23;BurdeWSetal,JThorOncol2006;1:611-621;SongetalJThorOncol2010;5(4):510-6.
Méta-analysesdesétudesrandomiséesdephaseIIIdeCTnéo-adjuvante
Méta-analysessurdonnéesindividuelles(3)DifférencessignificaHvesentermes- detempsjusqu’àrécidiveàdistance- desurviesansprogressionmaispasentermedetempsjusqu’àrécidivelocale
NSCLCMeta-analysisCollaboraBveGroup,Lancet2014;382:1561-71
Valeurpronos2quedelapRC(1)
MouilletGetalJThoracOncol.2012;7:841-849
Ensembledesmalades pRC p
N(%) 492 41(8,3)
Nombrededécès(%) 217(48,1) 10(24,4)*
Pourcentagedesurvieà5ans 55,8 80 0,0007
PourcentagedeDFSà5ans 44,8 80,1 <0,0001
Récidive 195(39.6%) 2(4,9)
Secondcancer 47(10,4) 6(14,6)
*2parlecancerprimiHf
AnalysepooléedesessaisMIP91etIFCT-0002
Pourcentagedecellulestumoralesrésiduellesetrisquededécès
Pourcentagedecellules(%) HRdedécès
1-10 1.00
11-30 2.51(95%CI0.91–6.96)
31-50 3.39(95%CI1–40-8.22)
51-70 4.57(95%CI1.98–10.52)
71-100 4.78(95%CI2.06–11.11)
HellmannetalLancetOncol2014;15:e42–50
Préoupost-opératoire:NATCHtrial?
FelipEetal.JClinOncol.2010;28:3138-45
• Paclitaxel200mg/m2/3h+CarboplaHnAUC=6q3wkforatotalof3cycles
• Post-opthoracicRTallowedforp-N2disease
StraHfyby─ Tumorsize:(<3,3-5or>5cm)
─ Age:(≤60or>60y)
RANDOMIZE
SurgeryClinicalstageIA(>2cm),
IB,II,
T3N1(IIIAnonN2,nonT4)
Surgery
Surgery
PaclitaxelCarboplaHn
PaclitaxelCarboplaHn
n=212
n=201
n=211
PrimaryEndpoint=5-yearsDFSfrom30to45%
NEO-ADJ ADJ chir
N 199 210 210
âge médian 65 ans 64 64
Homme 87% 86% 87%
EPI/ADK 54%/29% 49%/33% 50%/34%
Stade I/II/III 74%/23%/3% 77%/22%/0.5% 73%/25%/2%
(dont T2N0) 66% 63% 64%
NEO-ADJ ADJ chir
Compliance / 3 cures 90% 66% na
RO 53% na na
Récidive 5% na na
pT0N0 10% na na
p≥IIIN2 19% 23% 29%
Préoupost-opératoire(2)?
FelipEJClinOncol.2010;28:3138-45
Préoupost-opératoire(3)?
FelipEJClinOncol.2010;28:3138-45
Preopera2veCT Surgery Postopera2veCT
MedianDFS(mo) 31.5% 25.1 26%
5-YearDFS 38.3% 34.1% 36.6%
MedianOS(mo) 55,2 48,8 50,3
5-Year0S 46.9% 44% 45.9%
T1T3-N15-Year0S
41.3% 34.5% 36.6%
ì5,5mo
ì6,4mo
ì5,1mo
ì7,6mo
97%ofpaHentsstartedchemotheapyinpreoperaHvearm(53,3%ORR)66,2%ofpaHentsstartedchemotherapyinpreoperaHvearm
+4,2%
+6,8%
Pasdedifférencedemortalitépost-op
Atrisk:Surgery 130 98 77 53 34 23PreopCT 140 105 81 57 37 26
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5 6Time(years)
PreopCTSurgery
Probability
HR = 0,92 ; IC95 : 0,81-1,04 ; p = 0,176
PFS
Surgery 130 98 77 53 34 23AdjCT 131 95 71 54 37 25
0.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0 1 2 3 4 5 6Time(years)
Atrisk:AdjCT
SurgeryProbability
HR = 0,96 ; IC95 : 0,75-1,22 ; p = 0,73
PFS
1
CTpréopératoireCTadjuvanteChirurgie
165161168
131121131
9990105
716572
454040
312927
0 1 2 3 4 5 6Années0,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
Prob
abilité
CTadjuvantecontrechirurgie:HR=0,99;IC95:0,75-1,3;p=0,93CTpréopératoirecontrechirurgie:HR=0,96;IC95:0,84-1,1;p=0,56
Survieglobaleparbras
10,5%deRCpathologiquedanslegroupepréopératoire
FelipEJClinOncol.2010;28:3138-45
ParlonsdecequioccupenosRCP!
RCPd’oncologiethoraciqueParis-Diderot:Bichat:mardi16h30-19h30(hebdo)LouisMourier:mercredi13h-14h30(1/15j)St-Louis:jeudi12h-14h(hebdo)
«lepTNM2016n’estpluslemêmequelepTNM2008»
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
Méta-analysesUFT:pro-drogueorale400mg/j
2méta-analysessurdonnéesindividuellesde2000paHentsJaponais(à97%N0)inclusdans7essaisrandomiséscomparantl’observaHonàtraitementadjuvantparUFT(Tegafur-Uracile)
StadesIa:T1a<2cmetT1b:2à3cmDiminuAondurisquededécèsde38%
StadesIbT2a:3à5cm;StadesIIaT2b:5à7cmTestforinteracHon
HamadaCetal.JCO2005;23:4999-5006;HamadaCetal.JTO2009;4:411-16
Lespe2testumeursT2N0(IB):EssaiCALGB9633
T>4cm T<4cm
CarboAUC=6Taxol200mg/m2StraussGMetal.JClinOncol2008;26(31):5043-51
T>4cmvs.T<4cm:HR=1,2395%IC(1,15-1,30),p<0,00017%dedifférencedesurvieà10ansde19,6à26,6%
OuSHetal.Cancer2007;110(7):1532-41.
JBR10–survieparTchezlesIB-N0
Test d’interaction p=0.022
La taille de 4cm est bien prédictive de la survie sous chimio adjuvante
BuWsCAetal.JCO2009;28:28-34
ProposiHonsdel’IASLCde8èmeclassificaHonTNM
ModificaHonsduT1/T2
>3-4cm>4-5cm>5-7cm
GoldstrawPetal.JTO2016,11:39-51
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
Leprincipalproblèmedelachimioadjuvante:lacompliance
Surles25annéesd’essaiscliniques,lacapacitéàdélivrerlachimioadjuvanteprévueaétéaléatoire
LCSG801(CAPx4)=53%JCOG8601(CVdx3)=68%ALPI(MVdPx3)=69%BLT(cisPXx3) =64%onteules3curesprévuesIALT (cisPXx2-4)=74%onreçuauminimum240mg/m²NCICJBR10(cisNavx4)=50%CALGB9633(cbda-pacx4)=85%(55%doseprévue)ANITA(cisNavx4)=%médiandeladoseprévue:cis76%,Nav56%Ainsi, le bénéfice de survie de la CT adjuvante est obtenu pour 2/3 de patients traités seulement (1/3 n’en profite donc pas) alors que le bénéfice de la chimio néo-adjuvante est valable pour 90% des patients
d’aprèsElisabethQuoix,IASLC2009
Cancers apparemment
résécables
Cancers apparemment
résécables et aptes à recevoir une CT
pré-op
Cancers opérés
Cancers Opérés et aptes à recevoir une CT adjuvante
Patients recevant une CT
adjuvante
CT PRÉ-OPÉRATOIRE
CT POST-OPÉRATOIRE
D’aprèsB.Milleron2014
CombiendepaHentsreçoiventréellementlachimiothérapieadjuvante?(d’aprèslesessaisetlesétudesregistres)
LancetOncol2016Jun;17(6):836-44.
n=103x2
D.Gossot,IMM
LaVATSaiderait-elleàlacompliancedelachimiothérapieadjuvante?
⇒ LaVATSdiminueladuréedeséjourde2joursenmoy.⇒ LaVATSdiminue:- l’incidencedesatélectasies- l’incidencedespneumopathiespost-opératoires- le%devenHlaHonpost-op>48h- le%infecHonsdecicatrice- letauxglobaldecomplicaHonspost-op- lamortalitéhospitalièredemoiHéFalcozPEetal.EurJCardio-ThoracSurg2016;49:602–609
1,4%demortalitéhospitalière(43/3076)5,5%detauxdeconversionDecaluweHetal.EurJCardiothoracSurg.2015;48:588-98
EurJCardiothoracSurg2012;41:1342-48
296résecHonspulmonairesmajeurespourdesstadescliniquesIetII- 200parthoracotomies- 96parthoracoscopie
17,7+/-8,2ganglionsréséquésparthoracoscopievs.18,2+/-9,3parthoracotomie(NS)3,2+/-0,9staHonsexploréesparthoracoscopievs.3,4+/-0,9parthoracotomie(NS)
Côtédroit CôtégaucheWangB-Yetal.JTO2016,11:1326-34
-RegistredeTaiwan:5222paHentsopérésde2004à2010 3058(58,6%)parlobectomieclassique
2164parlobectomieenvidéo-chir-AppariementetanalyseparscoredepropensionpouréviterlesbiaisdesélecHon-Scoredécoulantdel’analysemulHvariée(incluantT,stade,CTadjuvante,histo,Charlson,localisaHon
lobaire,radiothérapie,duréedeséjour,mortalitépost-opératoire)
OverallSurvival Open-lung Thoracoscopy
1-year 93,4% 94,1%
3-year 79,3% 80,9%
5-year 65,5% 68,7
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
Larésec2onR1revêt-elleunvaleurprédic2vedel’efficacitédelachimiothérapieadjuvante?
DonnéesduRegistreNord-AméricainU.S.Na2onalCancerDataBase.
OsarogiagbonRUetal.JThoracOncol2016;11(1):e5-16.
• L’envahissementhistologiqueR1desmargesderésecHonconcerne4,7%desrésecHonschirurgicalesauxUSA(n=5334de2004à2011)
• L’impactpronosHquedéfavorablefort:
ü Survieà5ans=33,8%vs.58,5%,tousstadesconfondusü SurviepT1enR1=pT3R0!
• Impactprédic2f++++ü CTadjuvantechez50,6%ü HRdécès=0,6pourlesstadesIvs.observaHon(p=0,008)ü HRdécès=0,55pourlesstadesIIvs.observaHon(p<0,01)ü HRdécès=0,25pourlesstadesIIIAvs.observaHon(p<0,001)
★LaradiothérapiedesR1estdélétèrepourlesstadesIenR1,etn’apasd’effetsurlesIIetIIIA!!
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
Dansladernièreclassifica2onTNM2009,laprésencedeplusieursnodulesdanslemêmelobedéfinitunenouvellecatégoriedeT3
=>DonnéesduRegistreNord-AméricainU.S.NaHonalCancerDataBase
• 1013paHentsT3paraumoinsdeuxnodulesdanslemêmelobede2010à2012• 56%ontreçudelachimioadjuvante• GainsignificaHfdesurviede11%à3ansde59à10%(p<0,001)• HRajustéde0,65(p<0,0001)
SalazarMCetal.JThoracOncol2016;doi:10.1016/j.jtho.2016.03.009.
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les12ques2onsfréquentesenRCP
L’envahissementdelaplèvreviscéraledans10%desCBPopérésestunfacteurdemauvaispronos2c
EtclasselatumeurT2si<7cm
PL0:tumeursous-pleurale(aucontact)n’envahissantpaslalaminaelasBcaPL1:franchissementdelalaminaelasBcaPL2:envahissementtumoraldelasurfacepleuralePL3:envahissementdelaplèvrepariétale=>T3
YangH-Xetal.JTO2009;4:1342-46
n=263 GroupeA:tumeurpériphavecinvasiondirectedulobeadjacent(n=28)GroupeB:tumeurpériphavecinvasiondirectedelaplèvreviscéraledumêmelobe(T2,PL2)(n=167)GroupeC:invasionplèvrepariétale(T3,PL3)(n=68)
AC
B
Lefranchissementdelascissureéquivautentermepronos2queàunT3plèvrepariétale(stadeIIBN0,ouIIIAsiN1:7thTNM2009)
TousN0R0
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les12ques2onsfréquentesenRCP
L’envahissementdelaplèvreviscéraleestunfacteurdemauvaispronos2c
PL0:tumeursous-pleuraln’envahissantpaslalaminaelasHcaPL1:franchissementdelalaminaelasHcaPL2:envahissementtumoraldelasurfacepleuralePL3:envahissementdelaplèvrepariétale=>T3
KawaseAetal.JTO,2013;8:606-11
YangHX,etal.JThoracOncol2009;4(11):1342-6.
L’invasiondelaplèvreviscérale(VPI):peudedonnéessurl’aspectprédic2f
505adénocarcinomesopérésconsécuHvementdestadeIaàIIIA
n=22adénoKsolideoumicro-papillaireVPI+
=>VPIassociéeàuneplusforteincidencederécidiveloco-régionale:HR=2,34etdemétastaseàdistance:HR=2,19=>Effetmarquépourlesformessolidesetmicro-papillaires
LavagepleuralProcédureproposéepourdespaHentsSANSpleurésiemacroscopique- Soitavant la résecHonpulmonaire (avant toutemanipulaHonduparenchyme
pulmonaire)++++- SoitaprèslarésecHonpulmonaire(avantde«refermer»)
100mldesérumphysiologique:récupéréspouranalysecytologiquedansflacondeverreauxparoissiliconées(+héparine)puiscentrifugaHon(1500rpm,5min)etPapanicolaou.
=>#5%deposiHvité
OgawaHetal.Inter.CardioVasc.Thor.Surg.21(2015)34–39
Préditl’invahissementdelaplèvreviscérale:pronosHque
Prédic2f?
4y
5y
Lavagepleuralper-opératoire(avantrésec2on)
HR>1indiqueunrisqueplusélevédedécèsencasdeposiHvitédulavagecytologiquepleuralàrespecHvement4et5ansderecul
Méta-analyse:9études,6069paHents
Li,Y-Netal.LungCancer2008;60:183-92
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
IFCT0002Studydesign
• GP: GEM: 1250 mg/m2, D1-8,q3w CDDP: 75 mg/m2, D1, q3w
• TC: PAC: 200 mg/m2, D1, q3w Carbo: AUC 6, D1, q3w
GP1
PRE
PERI
Responders
SURGERY
GP3 SURGERY
GP2
TC3TC2TC1
GP3
GP2GP1
GP4
TC4
GP4
TC4TC3TC2TC1
E
V
L
U
A
T
I
O
N
Stages I-II NSCLC
WesteelV.etal.EurJCancer2013;49:2654-64
Total PRE (%)
(90% 4 cures pré-op)
PERI (%) (98,9% 2 cures
pré-op) p
Surgery 505 255 250
Vascular invasion 36 20 (7.8) 16 (6.4) ns
Lymphatic invasion 84 41 (16) 43 (17.2) ns
Visceral pleura involvement 106 54 (21) 52 (20.8) ns
pT0N0 38 22 (8.6) 16 (6.4) ns
Necrosis 264 126 (49.6) 138 (55.6) ns
A2cures:93,35%detauxdecontrôle(50,75%deRO+42,6%destabilisés)
=>PourdesstadesIetII,2curesdechimionéo-adjuvantespourraientsuffire
WesteelV.etal.EurJCancer2013;49:2654-64
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
Cha�JEetal.JTO2016;11:537-44PET
2CT
2CT2CT
n=40
PrimaryEndpoint:PETResponseto‘switch’chemotherapy(>30%)
n=25(62%)
n=15(38%) n=5
n=10 14
23
37/40=92,5%
=>67%deréponseTEPàlachimiothérapienéo-adjuvanteswitchée
73%deR017%pathol.response>90%2curesp
euventsuffire…4pe
uventêtrenéces
saires
pourcertainspa
2ents,iden2fiés
parlaTEP?
Avalider…enph
ase3
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
TraitementadjuvantparGefiHnib:essaiBR19Goss GD et al, J Clin Oncol 2013; 31 : 3320-6
ConcepHondébut2000:pasdestatutmuta2onnelEGFR
CBNPCIB,II,IIIA
R0
RANDOM
GéfiHnib250mg/j
Placebo
2ans
ObjecHfprincipal:OS
1242pa2ents
Sept2002 Avril2005NégaHvitédeISEL
Stopà503pts
NégaHvitéanalyseintérimaireSWOGS0023:
maintenancepostRT-CTparGefiHnib
TraitementadjuvantparGefi2nib(2)
Goss GD et al, J Clin Oncol 2013; 31 : 3320-6
EnsembledespaBents(n=503)
MutaBonsEGFR(n=15)
EssaiRadiant
CBNPCIB,II,IIIA
TotalementréséquésEGFR+:IHC
RANDOM
ErloHnib
Placebo
Findurecrutementn=1252
Premiersrésultats
Avril2013
ASCO2014
hWp://clinicaltrials.gov
2ans
ObjecHfprincipalDFS
RADIANT:EtudedephaseIIIrandomiséeendoubleaveugleévaluantl’erloHnibenadjuvantvs.placeboaprèsrésecHontumoraleR0,+/-
chimiothérapieadjuvantechezlesCBNPCIB-IIIA
Kellyetal.JClinOncol2014;32(suppl5;abstr7501)
DFS(popula2ontotale)
Toxicité:EIs≥grade3dansbraserloHnib-rash(12,6%)
-diarrhée(6,2%)
DFS
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.0
0 6 12 18 24 30 36 42 48 60
Mois
Placebo:Médiane:48,2moisErloHnib:Médiane:50,5moisHR:0,90(IC95:0,74-1,10)Log-rank:p=0,3235
54 66
erloHnib
placebo
SG(popula2ontotale)
erloHnibplacebo
Placebo:MédianenonateinteErloHnib:MédianenonateinteHR=1,13(IC95:0,88-1,44)Logrankp=0,3350
N=161avecmutaHonsEGFR(erloHnib:n=102;placebo:n=59)SSP
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0.00 6 12 18 24 30 36 42 48 60
Mois
placebo(32évènements):Médiane:28,5moiserloHnib(39évènements):Médiane:46,4moisHR:0,61(IC95:0,38–0,98Log-rank:p=0,0391†)
54 66
erloHnibplacebo
erlo2nib placebo
Récidivescérébrales,% 40 13SSPà2ans HR=0,75(0,66-0,83) HR=0,54(0,42-0,67)
SSPà4ans HR=0,43(0,28-0,59) HR=0,43(0,30-0,56)
Ø 41%despaHentsontreçul’erloHnibpendantmoinsde1an
Ø 25%d’arrêtdel’erloHnibpourtoxicité
KellyKetal.JClinOncol2015;33:4007-14)
†Nonsignifica2f,testhiérarchisé
SG(sousgroupeEGFRmuté)
RADIANT:erloHnibadjuvantvs.placeboaprèsrésecHontumoraleR0,chezlesCBNPCIB-IIIA:sous-groupedesEGFRmutés
0612182430364248546066Mois
1,0
0,8
0,6
0,4
0,20
SG
Placebo:MédianenonateinteErloHnib:MédianenonateinteHR=1,09(IC95:0,54-2,16)Logrankp=0,33
ErloHnibplacebo
SSP(sousgroupeEGFRmuté)
Béneficeabsoluà3ans=9,5%
EfficacyofEGFRtyrosinekinaseinhibitorsintheadjuvanttreatmentforoperablenon-small-celllungcancerbyameta-analysis
HuangQetal.Chest2016;149(6):1384-92
1960paHents660EGFRmut
RécidiveaprèsTtpreri-opératoireparTKIEGFRsérieduMemorialSloanKe~ering(N.Y.)
n=22pa2entsavecmutaHonEGFRayant récidivéaprèsunTtadjuvantounéo-adjuvantparTKIdel’EGFR(5stadesI,3stadesII,14stadesIII)⇒ Tempsmédianjusqu’àrécidive=25mois⇒ Tempsmédian jusqu’à récidive = 16 mois pour les paHents qui ont récidivé
sousTKI(n=7)⇒ Temps médian jusqu’à récidive= 39 mois pour les paHents qui ont récidivé
alorsqueleTKIétaitarrêté(n=15)avecunemédianede13moisaprèsarrêt
⇒ 15/22ontpuêtreré-biopsiésàlarechute⇒ 14/22avaientlamêmemutaHondesensibilitédétectée⇒ 4/14avaientunemutaHonT790M,tousayantrechutésousTKI0/15mutaHonT790MlorsquerechuteaprèsarrêtduTKI(chi2,p=0,011)
OxnardGRetal.ClinCancerRes2016;17:6322-8
Aprèsre-TtparTKI
Etmaintenant?
LathérapeuHqueciblée…àceuxquiontlacible…etsinonl’immunothérapie
ClinicalTrials.gov#NCT02194738)
EssaiintergroupeE1505USECOG-ACRIN:Bevacizumabadjuvant
Eligibles:RésecHonR0Curage«adéquat»StadesIB>4cm-IIIA
Stra2fica2on:1) DoubletàbasedeCDDP*2) Stade3) Histologie4) Sexe
RANDOM1:1
BrasA:Chimiox4
BrasB:Chimio-Bevax4+Beva1an
*Auchoixdel’invesHgateurmaistousles21jetCDDP=75mg/m2:- CisplaHne-vinorelbine:30mg/m2J1-J8- CisplaHne-Docetaxel75mg/m2J1- CisplaHne-Gemcitabine:1200mg/m2J1-J8- CisplaHne-Pemetrexed:500mg/m2J1(amendement2009)
Bevacizumab15mg/kgtoutesles3semainespendant1anSurveillanceclinique+Rxtousles3moisx2ansTousles6moisjusqu’à5èmeannéeTouslesansjusqu’à10èmeannée
ObjecHfprimaire=SG
n=1501(Sept2013)
6semainespost-op
WakeleeH.etal.WCLC2015andASCO2016#8507
EssaiintergroupeE1505USECOG-ACRIN:BevacizumabadjuvantAnalysedefuHlitéà70%desévènementsatendus(676)soit475décèsn=1501
Age(ans) Médian,range 61ans(30-86)
Sexe Hommes 50%
Race Blancs 87%
Noirs 9%
AsiaHquesetautres 4%
Stade IB>4cm 26%
II 44%
IIIA 30%
Chimiothérapie CisplaHne/vinorelbine 25%
CisplaHne/docetaxel 23%
CisplaHne/gemcitabine 19%
CisplaHne/pemetrexed 33%
Histologie Épidemoïdes/adénoK/GrdesCell. 34%/54%/12%
WakeleeH.etal.WCLC2015andASCO2016#8507
EssaiintergroupeE1505USECOG-ACRIN:Bevacizumabadjuvant
Survieglobale
OSHR=0.99;95CI82-1.19 p=0.90
MédianeSGbraschimiononateinteMédianeSGbraschimio+béva=85,8mois
Suivimédian=50,3mois
DFS
MédianeDFSbraschimio=42,9moisMédianeSGbraschimio+béva=40,6mois
OSHR=0.99;95CI(86-1.15)p=0.95
WakeleeH.etal.WCLC2015andASCO2016#8507
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
Lenaufragedel’immunothérapieparvaccinothérapie:Essaidephase3MAGRIT(vaccinMAGE-A3)
13849paHentsavecNSCLCIB-IIIAréséquésR0screenésdans34payset443centressur5ans33%MAGE(A)3posiHfset2312éligiblesetrandomisés2:1(1515vaccin/757placebo)
VansteenkisteJFetal.LancetOncol2016;17:822–35
1/5ème des patients vivants à 10 ans !!!!
Preuve de principe de l’immunothérapie: le plateau de survie avec l’anticorps anti-CTLA-4 dans le mélanome
métastatique
…et40%depaHentsvivantsà5anssousanH-PD-1
ASCO 2015, Spigel DR et al., abstr. 8009, actualisé
0
20
40
60
80
100
0 3 6 9 12 15 18 21 24
Nivolumab espérance de vie à 1 an = 42 % Médiane 9.2 mois
Docétaxel espérance de vie à 1 an = 24 % Médiane 6.0 mois
(%)
HR=0,59p=0,00025
Inhibiteur de PD1 : Nivolumab (Phase 3, 2ème ligne, carcinomes bronchiques épidermoïdes, stades IV)
Plateau à 18 mois = 30% des patients JCOJu
ly2016
Bristol-MyersSquibbAnnouncesTop-LineResultsfromCheckMate-026,aPhase3StudyofOpdivo (nivolumab) in Treatment-Naïve Pa2ents with Advanced Non-Small Cell LungCancer:Opdivodidnotmeettrialprimaryendpointofprogression-freesurvivalinpa2entsexpressingPD-L1≥5%BMSPressreleaseFri5Aug,2016
75$->61$-18%
MerckAnnouncesKEYNOTE-024aPhaseIIIstudythatcomparedthetherapytostandardofcare(SOC)pla2num-basedchemotherapiesinthetreatmentofchemo-naïvepa2entswithadvancedNSCLCwhosetumoursexpressedhighlevelsofPD-L1(tumorpropor2onscoreof50%ormorewith22C3mAb),reacheditsprimaryofPFSanditssecondaryendpointofOS,although pa2ents randomized to the control had the op2on of crossing over topembrolizumabupondiseaseprogression.MerckPressreleaseFri17June,2016
305 paAents received Keytruda (200 mg every 3 weeks) or plaBnum-based chemotherapies:paclitaxel+carboplaBn,pemetrexed+carboplaBn,pemetrexed+cisplaBn,gemcitabine+carboplaBn,orgemcitabine+cisplaBn(andmaintenancepemetrexedfornon-squamous)
Laguerredescolas
⇒ IncerHtudesmajeures:le‘bon’testcompagnon leboncut-offd’IHCPD-L1
1èrelignemétavs.Adjuvant??
EnatendantOak(Genentech)AtlanHc(Astra)
EssaiIFCT1401/BR31-LINC:LungImmunotherapyNSCLCConsorHum
promoHonNCIC/promoHondéléguéeenFrance:IFCTPIglobal:GlenGossPIFrance:V.WesteelBiomarkersCommitee:G.ZalcmanStaHsHcsCommite:JPPignon
Durvalumab
Arrêtaprès1ande
traitementourécidiveou2èmecanceroutoxicité
inaceptable
n=1100
ObjecHfPrincipal:SurviedansRécidive(RFS):diminuHonde51%à33%c/oPDL1+(HR=0,645)
Surveillancetoutesles12semainespendant2ansPuistousles6moisla3èmeannéePuistouslesans
StraHficaHon:stadeIB>4cmvs.IIvs.IIIA PDL1:>50%vs.25-49%vs.1-24%vs.<1%CDDPadjuvant(>300mg/m2vs.<300mg/m2vs.pasdechimio)
680NaïfdeTtpré-op
APHASEIIPROSPECTIVEIMMUNENEOADJUVANTTHERAPYSTUDYOFDURVALUMAB(MEDI4736)INEARLYSTAGENON-SMALLCELLLUNGCANCER
IFCT1601IoNESCOImmuneNEoajuvanttherapyinearlystageSquamous
cellCarcinOma
l NSCLCl StageIBetII
Preplannedsurgicalresec2on(lobectomyorpneumonectomy)
l ECOGPS0or1l 18years<Age<70
yearsl SurgicalTissuerequired
Durvalumab3x750mginfusions
D1-D15-D29
Surgery(2-14daysa�erlast
infusion)
AcompleteresecHonrate<85%wouldbeinacceptabe2-stepsFlemingplanP0=85%,P1=95%with90%powerandαrisk=5%.
Safetyanalysisa�er15paHents
79pa2entstoaccrue/18months
Débutdesinclusions:automne2016
‘proofofconcept’
1. Quiddelataille:3,4ou5cm?
2. Lachirurgievidéo-assistée(VATS)a-t-ellechangélesparadigmes?
3. Ttadjuvantencasderésec2onR1?
4. QuiddeT3parplusieursnodulesdanslemêmelobe?
5. QuiddufranchissementscissuraldoncinvasiondelaplèvreviscéralePL2
6. Quiddel’invasiondelaplèvreviscérale?
7. Quiddunombredecyclespréopératoires?
8. QuiddelaTEPdansl’évalua2ondelachimionéoadjuvante?
9. Quiddestraitementspéri-opératoiresciblésencasdemuta2onaddic2ve?
10. Quiddel’immunothérapiepéri-opératoire?
11. Quiddessujetsâgés?
Les11ques2onsfréquentesenRCP
Aucunessaicontrôlédetraitementpéri-opératoiredédiéausujetsâgésdanslali~érature!
Le cancer en France : incidence et mortalité, Rapport Invs /INCA 2015
Or , l’âge médian au diagnostic = 66 ans chez les hommes 65 ans chez les femmes 18 000 cas de cancers du poumon chez des patients de plus de 65 ans (parmi eux 1/3 patients > 70 ans)
Qu’est-cequ’unepersonneâgée?Limites:65ans?70ans?75ans?Etat-civiletâgephysiologique
1928-1991:décèsà63ans
1917-2008:décèsà91ans 20ans>>âgedel’orateur!
JCO,2008;21:3573-78
n=4584
<65ans 65-69 >70
HR=0,86;95%IC(0,78-0,94) HR=1,01;95%IC(0,85-1,21) HR=0,90;95%IC(0,70-1,16)
AnnOncol2015;26:768-73
n=3289paHents>65ans,avecCBNPCdestadeIB,>4cmentre2009et2012- 2276(84%):chirurgieseule- 302(9%):chimioadjuvantepasdoubletàbasedeseldeplaHne- 211(7%):radiothérapiepost-opératoire+/-chimio
Efficacitédelachimioadjuvantec/oles65-80ansEffetdélétèredelaradiothérapiec/oles>65ans
AnnSurgOncol2015;22(2):642-8.
SEER:1992-2006n=2781paHents>65ans,T1-T2-N1M0enR0=>784avecchimioadjuvante
Effetbénéfiquedelachimioadjuvante- Siâge<74ans- SiCharlson<3
GanBAKetal.Cancer2015;121:2578-85
USVeteransHealthAdministra2onCohortn=7583paHentsavecCBNPCIB-III(2001-2011)n=2897>70ans(38%)
15,3%des>70ansontreçuunechimiothérapieadjuvantevs.31,6%des<70ans(p<0,0001)64,6%ontreçuunechimioàbasedecarboplaHne
HRajustédécèschimio/abstenHon=0,79;95%IC(0,72-0,86)c/o<70ans HRajustédécèschimio/abstenHon=0,81;95%IC(0,71-0,92)c/o>70ans
âge<70+CTadjuv.
âge<70sansCT
âge>70+CTadjuv.âge>70sansCTQuidd
esoctogénaire
s?
En attendant les traitements péri-opératoires du 3ème millénaire
U830 INSERM-CIC 1425
Merci... [email protected]:01402574670140257494ARC:[email protected]