ACTUALITES 2016 2017 : DISPARITES HOMME, FEMME?
Transcript of ACTUALITES 2016 2017 : DISPARITES HOMME, FEMME?
QUOI DE NEUF DANS LES RECOMMANDATIONS?
Maria Moguilnikov, Viivhealthcare (10 min)
DISPARITE HOMME / FEMME ?
Maria Moguilnikov, Viivhealthcare (20 min) - DISPARITES EN TERME DE CHIFFRES EPIDEMIOLOGIQUES
- DISPARITES CONCERNANT LA PREP
- DISPARITES EN TERME DE TOLERANCE: ETUDES, COHORTES
- DISPARITES EN TERME DE CO-MEDICATION
SPECIFICITES CHEZ LA FEMME
Maria Moguilnikov, Viivhealthcare (15min) - ETUDES INHIBITEURS D’INTEGRASE: RESULTATS DE WAVES & ARIA
ACTUALITES 2016 – 2017 : DISPARITES
HOMME, FEMME?
Lundi 20 mars à 14h – 16h
CHU CLERMONT FERRAND,
Modérée par Christine Jacomet
*ABC/3TC only to be used in HLA-B*5701 negative patients with baseline plasma HIV-1 RNA <100,000 c/mL; **ABC contraindicated if HLA-B*5701 positive. Even if HLA-B*5701 negative, counselling on HSR risk still mandatory. ABC should be used with caution in
patients with a high CVD risk and/or patients with HIV-1 RNA >100,000 c/mL; ‡In patients who are HLA-B*5701 negative; ¶Only for patients with pre-treatment estimated CrCl ≥70 mL/min. Adapté de : 1 DHHS Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-
Infected Adults and Adolescents, July 2016, 2. Günthard H, et al. JAMA. 2016;316:191-210. 2. EACS October 2016, 3. Recommandation française PVVIH October 2016
DHHS, 20161
NNRTI-based therapy
Ritonavir-boosted PI-based therapy
DRV/r + FTC/TDF or FTC/TAF
INI-based therapy
RAL + FTC/TDF or FTC/TAF
EVG/COBI/FTC/TDF or TAF¶
DTG + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC‡
RECO FRANCAISES 20164
NNRTI-based therapy
RPV/TDF/FTC (if <100,000 c/mL)
Ritonavir-boosted PI-based therapy
DRV/r + TDF/FTC
INI-based therapy
RAL + TDF/FTC
EVG/COBI/TDF/FTC¶
DTG + TDF/FTC or ABC/3TC‡
EACS, 20163
NNRTI-based therapy
RPV (if HIV-1 RNA <100,000 c/mL) + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC**
Ritonavir-boosted PI-based therapy
DRV/r + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC**
INI-based therapy
RAL + FTC/TDF or FTC/TAF
EVG/COBI/FTC/TAF or TDF¶
DTG + FTC/TDF, FTC/TAF or ABC/3TC**
IAS, 20162
NNRTI-based therapy
Ritonavir-boosted PI-based therapy
INI-based therapy
RAL + TAF/FTC
EVG/COBI/TAF/FTC¶
DTG + TAF/FTC or ABC/3TC‡
Recommandations 2016
Options recommandées pour l'initiation d'un 1ER traitement antirétroviral
PAS DE DIFFERENCE DANS LES RECOMMANDATIONS ENTRE HOMME ET FEMME
Recommandations 2016
Options recommandées pour l'initiation d'un 1ER traitement antirétroviral
WHO Recommendations
Bold denotes recommendations in pregnant or breast-feeding women
*For adults and adolescents, discontinue first-line use of d4T. †ABC or boosted PIs (ATV/RTV, DRV/RTV, LPV/RTV) can be used in special circumstances. ‡In adolescents, ABC can be substituted for TDF in alternative combinations. §No safety and efficacy in pregnant women, HIV/TB coinfection, and adolescents 12 yrs of age or younger. ‖In adolescents, conditional recommendation, moderate-quality evidence. ¶EFV at lower dose (400 mg/day).
WHO Guidelines. June 2016.
Preferred Combination Alternative Combinations*†
NNRTI NRTIs NNRTI or INSTI NRTIs
EFV TDF + 3TC (or FTC)
EFV (or NVP) ZDV + 3TC
NVP TDF‡ + 3TC (or FTC)
DTG§‖ or EFV
400 mg§‖¶ TDF‡ + 3TC (or FTC)
Confidential and proprietary – internal use only Date of preparation: June 2016
QUOI DE NEUF DANS LES RECOMMANDATIONS?
WHO Guidelines. June 2016.
Hormonal
Contraceptive
NRTI PI NNRTI INSTI
Any* ATV LPV DRV RTV EFV NVP ETR RPV DTG RAL EVG/c
Combined oral
contraceptives
Etonogestrel or
levonorgestrel
implant
Transdermal
ethinyl estradiol
Norethisterone
(norethindrone)
DMPA
injectable
No clinically significant interaction or interaction unlikely
Potential interaction that may require monitoring or regimen alteration
*Includes 3TC, ABC, ddI, d4T, FTC, TDF, ZDV.
GLOBALEMENT PAS DE DIFFERENCE
DANS LES RECOMMANDATIONS ENTRE
LES HOMMES ET LES FEMMES
ET POURTANT…
Le nombre d’infections: biais lié au sexe
UNAIDS. Global AIDS update. 2016.
New HIV Infections Among Adults, Global Adult Population, Global
New HIV Infections Among Adults,
Sub-Saharan Africa Adult Population, Sub-Saharan Africa
Female
Male 27%
≥ 25
yrs old
20% 15-24 yrs of age
14%
15-24 yrs of age
39%
≥ 25
yrs old
39%
≥ 25
yrs old
11%
15-24 yrs of age
11%
15-24 yrs of
age
39%
≥ 25
yrs old
31%
≥ 25
yrs old
25% 15-24
yrs old
12%
15-24 yrs of age
31%
≥ 25
yrs old
33%
≥ 25
yrs old
17%
15-24 yrs of age
17%
15-24 yrs of age
32%
≥ 25
yrs old
Plus de jeunes femmes nouvellement infectées au niveau mondial avec un écart qui se
creuse en afrique sub-saharienne
Hommes et femmes débutant FTC/TDF pour la PrEP
aux États-Unis, de 2012 à 2015
2 740 3 708 5 051
7 313
3 470 5 315
16 855
35 232
0
5 000
10 000
15 000
20 000
25 000
30 000
35 000
40 000
2012 2013 2014 2015
Femmes (n = 18 812)
Hommes (n = 60 872)
AIDS 2016 - D’après Rawlings K et al., abstr. TUAX01, actualisé
Total à 4 ans (n) : 79 684
6 210 9 023
21 906
42 545
L’utilisation de la PrEP est très inégale. Elle est moins importante dans les états du sud des
USA et chez les femmes. La prévalence du VIH est la plus élevée dans les états du sud
Résultats PrEP
Efficacité (IC95)
63 % (22-83)
FTC/TDF - couples
séro-discordants (Partners PrEP)
TDF - couples séro-discordants
(Partners PrEP)
TDF - jeunes hétérosexuels
(TDF-2)
TDF/FTC – usagers de drogues i.v.
(Bangkok TDF)
TDF/FTC – MSM et transgenres
(iPrEx)
TDF/FTC-femmes
(FEM-PrEP)
TDF/FTC-femmes
(VOICE)
TDF-femmes
(VOICE)
75 % (55-87)
44 % (15-63)
49 % (10-72)
67 % (44-81)
6 % (-52-41)
-49 % (-129-3)
-4 % (-49-27)
ANRS-IPERGAY = 86 % (IC95 : 40-99)
ASPIRE anneau vaginal = 37 % (IC95 : 12-56)
0 -10 -20 -30 -40 -50 -60 -70 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
CROI 2016 - Abdool Karim SS et al. Lancet 2013;381(9883):2060-2 ; Garcia-Lerma
G et al. CROI 2014 ; Molina JM et al. NEGM 1/12/2015 ; Baeten JM et al. CROI
2016, actualisés
-50
0
50
100
Faible 1/3 inférieur 1/3 supérieur
Observance T1 T2 T3
RR
Suivi (%) 20 27 27 27
Incidence /100 p-a
(infections)
4,9 (10) 2,7 (7) 1,6 (4) 1,2 (3)
100
4,7 (47)
Placebo
RR
75 %
(IC95 :18-92) RR
66 % (IC95 : 6-88)
RR
38 % (IC95 : -39-72)
RR
11 % (IC95 : -78-55)
AIDS 2016: Principaux résultats de l’étude ASPIRE selon l’observance
Si les taux
d’observance sont
satisfaisants, la
réduction du risque de
contamination chez
ces femmes peut aller
jusqu’à 75 %
AIDS 2016 - D’après Brown E et al., abstr. TUAC01, actualisé
PrEP: Etudes en cours
• PrEP par voie orale
– Une dizaine d’études chez les jeunes femmes en Afrique
• PrEP par voie injectable
Study Population/Setting Design
HPTN
076
Low-risk women in South Africa,
Zimbabwe, and the United States
TMC278LA vs
placebo
HPTN
083
MSM and transgender women
in Africa, Asia, and the Americas
Cabotegravir vs
TDF/FTC
• Soon GG, et al. AIDS Patient Care and STDs 2012;26:444–53
DISPARITES HOMMES FEMMES PVVIH: DANS LES
ETUDES?
Difference Homme Femme selon le taux de réponse
Treatment-naïve trials (N=11,690): 24% female
Favours men
(n=5)
Favours women
(n=3)
–100% –50% 0% 50% 100%
Favours men
(n=4)
Favours women
(n=0)
–100% –50% 0% 50%
Treatment-experienced trials (N=8,638): 15% female
100%
Meta-analyse de la FDA avec plus de 40 essais cliniques randomisés (N=20 328) a
montré l’absence de différence à S48 entre les résultats d’efficacité chez les
hommes et chez les femmes
DISPARITES HOMMES FEMMES: DANS LES ETUDES?
Wk 48 Outcome, % Women Men P Value
Virologic response
By ITT analysis
Excluding pts who withdrew*
50.9
73.0
58.5
73.5
.067
.44
Discontinuations 32.8 23.2 .042
• Étude nord américaine de phase IIIb en ouvert évaluant la différence
d’efficacité et de tolérance liée au sexe (N = 429)
– 67% femmes; 84% race noire ou hispanique
Currier J, et al. Ann Intern Med. 2010;153:349-357.
*For reasons other than virologic failure.
GRACE: DRV/RTV + Background Regimen in Treatment-
Experienced Pts
SPRING-2 SINGLE FLAMINGO
Parameter % (n/N) Dolutegravir Comparator Comparator Favours DTG
Overall 88 (361/411) 85 (351/411) 88 (364/414) 81 (338/419) 90 (217/242) 83 (200/242)
Baseline viral load ≤100,000 c/mL 90 (267/297) 89 (264/295) 90 (252/280) 83 (238/288) 88 (160/181) 87 (157/181)
Baseline viral load >100,000 c/mL 82 (94/114) 75 (87/116) 83 (111/134) 76 (100/131) 93 (57/61) 70 (43/61)
CD4* T-cell count <200 cell/mm3 78 (43/55) 68 (34/50) 79 (45/57) 77 (48/62) 91 (21/23) 79 (19/24)
CD4* T-cell count 200-350 cell/mm3 89 (128/144) 85 (118/139) 88 (143/163) 79 (126/159) 86 (63/73) 80 (41/51)
CD4* T-cell count ≥350 cell/mm3 90 (190/212) 90 (199/222) 91 (176/194) 83 (164/198) 91 (133/146) 84 (140/167)
Background NRTI: ABC/3TC 86 (145/169) 87 (142/164) 90 (71/79) 85 (68/80)
Background NRTI: TDF/FTC 89 (216/242) 85 (209/247) 90 (146/163) 81 (132/162)
Female 84 (53/63) 82 (46/56) 85 (57/67) 75 (47/63) 84 (26/31) 73 (30/41)
Age <36 years 87 (162/186) 83 (181/219) 87 (175/202) 80 (171/215) 89 (117/131) 81 (108/134)
Age ≥36 years 88 (199/225) 89 (170/192) 89 (189/212) 82 (167/204) 90 (100/111) 85 (92/108)
African American/African heritage 84 (41/49) 85 (33/39) 82 (80/98) 75 (74/99) 85 (51/60) 77 (41/53)
3TC = lamivudine; ABC = abacavir; FTC = emtricitabine; NRTI = nucleos(t)ide reverse
transcriptase inhibitor; TDF = tenofovir disoproxil fumarate
• Adapted from Raffi et al. AIDS; 2015;29(2):167–174
Efficacité du dolutegravir quel que soit le sous groupe y
compris chez les femmes
-10 -15 -20 -5 0 5 10 15 20 25 30 35 40
DTG est efficace quelle que soit la charge virale, le sexe, l’âge, la race, le nombre de
CD4+ T-cell et les NRTI associés S48
• Koteff J et al. IAS 2015. Poster TUPEB261
Tolérance dans les études DTG selon le sexe
0 10 20 30 40
Proportion de patients (%)
EI de Grade 2–4 Arrêt pour EI
Female
Male
0 10 20 30 40
Proportion de patients (%)
RAL (SPRING-2)
DRV/r (FLAMINGO)
EFV/TDF/FTC, (SINGLE)
DTG (toutes études)
F
M
F
M
F
M
F
M
F
M
F
M
F
M
F
M
N=822
14.5% femme
N=484
14.9% femme
N=833
16% femme
Les effets indésirables de grade 2‒4 et les arrêts pour EI sont plus importants chez
les femmes que cela soit pour DTG et les comparateurs
• Burch EACS 2015
EACS 2015
DISPARITES HOMMES FEMMES: DANS LES COHORTES?
Le taux NON réponse virologique et celui d’interruption sont plus important chez les
femmes vs. Les hommes. Il peut être expliqué par la différence de statut socio-
économique, la date d’arrivée au UK, les facteurs pyscho-sociaux et les comorbdités
• Cohorte Retrospective de patients naifs et prétraités (n=1091) qui initient un traitement à base d’INI de 2014 à 2015 à Barcelone
Padilla et al. HIV Glasgow 2016; Glasgow, UK. Poster P228.
• Plus d’arrêts prématuré (< 1 an) avec EVG vs DTG et RAL, essentiellement pour des EI musculaires et gastro-intestinales, plus d’arrêts avec DTG et RAL liés à des effets NP
Seul l’âge semble être un facteur risque d’arrêt, ni le type d’INI, ni le sexe, ni la période d’utilisation
ne semble être corrélé à un risque d’arrêt prématuré.
Sabranski et al. HIV Glasgow 2016; Glasgow, UK. Slides O214.
• Cohorte Retrospective de patients (n=1704) qui initient un traitement à base d’INI entre 2007 et 2016 dans deux centres allemands (Hambourg et Cologne)
• Plus d’arrêts avec EVG vs DTG et RAL, essentiellement pour des raisons de tolérance rénale et gastro-intestinales pour EVG et NP pour DTG et RAL
Plus de risque d’arrêts avec DTG pour effet NP chez les patients de sexe féminin, > 60 ans, associé à
l’ABC, chez les patient prétraités et ceux qui ont initié en 2016
• Différences en terme de résultats dans les
études (tolérance) et selon les cohortes
• Differences également
– Physiologique
– Pharmacodynamique
– Socio-culturelle
– Adhérence au traitement (prep)
– Etc…
– De plus…
Sous représentation des femmes dans les études
d’enregistrement
• *or ATV/r (24%)
• †DRV/r + RAL (12%) or DRV/r +TDF/FTC (11%)
• ‡LPV/r + 3TC (16%) or LPV/r + ABC/3TC (17%)
• §EVG/COBI/FTC/TDF vs EVG/COBI/FTC/TAF
• For abbreviations, please see slide notes
• 1. Soon GG, et al. AIDS patient care and STDs 2012;26:444–53; 2. Daar E, et al. Ann Intern Med 2011;154:445–56;
3. Ortiz R, et al. AIDS 2008;22:1389–1397; 4. Molina JM, et al. Lancet 2008;372:646–55; 5. Rockstroh J, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2013;63:77–85.
Supplementary file; 6. Molina JM, et al. Lancet 2011;378:238–46; 7. Cohen CJ, et al. Lancet 2011;378:229–37; 8. Landovitz RJ, et al. CROI 2014. Abstract 85; 9. Sax PE,
et al. Lancet 2012;379:2439–48; 10. Dejesus E, et al. Lancet 2012;379:2429–38; 11. Raffi F, et al. CROI 2014. Abstract 84LB; 12. Raffi F, et al. Lancet 2013;381:735–43;
13. Cahn P, et al. EACS 2013. Abstract LBPS7/6; 14. Cohen C, et al. HIV Therapy Glasgow 2012. Abstract O425; 15. Walmsley S, et al. N Engl J Med 2013;369:1807–
18. Supplementary appendix;
16. Clotet B, et al. Lancet 2014;383:2222–31; 17. Sax PE, et al. Lancet 2015;385:2606–15.
18
30 31
19
23
26 24
12
8
12
15 16
7
16
13 15 16
30 31
18 20
28
25
10 11 11
14
17
7
15 17
15
0
5
10
15
20
25
30
35
40
EVG
DRV/r
Pro
po
rtio
n o
f w
om
en
recru
ite
d (
%)
RAL
EFV
DTG
RPV
LPV/r
ATV/r
ATV
3rd agent
Time (by start date) 2005 2013
Seulement ~20% femmes ont été recrutées dans les études cliniques depuis 2005
• *including women of childbearing potential; **number of agents listed in each class
• †Potential DDIs include drugs that should not be co-administered/may require a dosage adjustment or close monitoring
Interactions médicamenteuses ARV et
médicaments les plus utilisées chez la femme
Taux d’interactions attendus entre ARV et médicaments les plus utilisées chez la femme %
Co-medication classes commonly
used in women* (n**)
INIs PIs NNRTIs
DTG EVG/c
(+FTC/TDF)
RAL DRV/r ATV RPV EFV
Analgesics (23) 0 83 0 65† 61† 4 91†
Anticoagulants (17) 0 53† 0 65† 59† 6 53
Antidepressants (27) 0 85 0 89 93 11 48
Antidiabetics (18) 6 61 0 61 56 6 61
Antipsychotics (24) 0 83† 0 88† 100† 58† 63†
Anxiolytics and hypnotics (20) 0 80† 0 80† 80† 0 75†
Contraceptives and HRT (16) 0 94 0 94 94 0 94
Cytotoxics (53) 8 68 6 66 72 43 62
First-line TB agents (5) 20 40† 20 20† 20† 20† 20
HCV-agents and regimens (6) 0 67† 0 33† 50† 17 50†
Hypertensive and heart failure agents (44) 2 48† 0 41† 41† 9 36
Lipid-lowering drugs (13) 0 54† 0 46† 69† 0 38
Osteoporosis drugs (11)2 0 0 0 9 9 9 18
Recreational drugs (12) 0 75 0 75 83 8 42
Rate of interactions ≤20% Rate of interactions ≥80%
IL Y A UN RÉEL BESOIN DE METTRE EN PLACE DES
ÉTUDES SPECIFIQUES CHEZ LES FEMMES
• Essai de phase III, international, randomisé, contrôlé, en double aveugle, stratifié par CV et race
EVG/COBI/TDF/FTC QD +
Placebos for ATV, RTV, and TDF/FTC QD
(n = 289)
ATV + RTV + TDF/FTC QD +
Placebo for EVG/COBI/TDF/FTC QD
(n = 286)
Femmes
charge virale
≥ 500 c / mL,
Aucun ART antérieur,
Et DFGe ≥ 70 mL / min
(N = 575
S48
En ouvert
extension
Squires K, et al. Lancet HIV. 2016
Squires K, et al. IAS 2015. Abstract MOLBPE08.
• EVG/COBI/FTC/TDF non inferieur à ATV/r+TDF/FTC selon l’analyse snapshot en ITT-E (<50
c/mL) et en PP à S48 (P=0.03)
• Différence importante chez les patientes non noires et celles avec une charge virale élevée
• Moins d’arrêts liés aux effets indésirables avec EVG/COBI ( 2% n=5/289 vs 7% n=19/286)
Squires K, et al. Lancet HIV. 2016
Squires K, et al. IAS 2015. Abstract MOLBPE08.
Superior Efficacy of Dolutegravir/Abacavir/Lamivudine
FDC Compared With Ritonavir-Boosted Atazanavir Plus
Tenofovir Disoproxil Fumarate/Emtricitabine FDC in
Treatment-Naive Women With HIV-1 Infection:
ARIA Study
C. Orrell,1 D. Hagins,2 E. Belonosova,3 N. Porteiro,4 S. Walmsley,5 V. Falcó,6 C. Man,7
A. Aylott,8 A. Buchanan,7 B. Wynne,9 C. Vavro,7 M. Aboud,10 K. Smith7
1Desmond Tutu HIV Foundation, Cape Town, South Africa; 2Chatham County Health Department,
Savannah, GA, USA; 3Orel Regional Center for AIDS, Orel, Russia; 4Fundación IDEAA, Buenos Aires,
Argentina; 5University Health Network, Toronto, Canada; 6Hospital Vall d’Hebron, Barcelona, Spain; 7,9,10ViiV Healthcare, 7Research Triangle Park, NC, USA; 9Philadelphia, PA, USA; 10 Brentford, UK; 8GlaxoSmithKline Stockley Park, UK
Caractéristiques de la population et résultats
Tolérance
Etude DTG chez la femme
*ISS & Collab study publications are estimates & subject to study progress & Sponsor output
2016 2018 2017 2019 2020
INTERNAL STUDIES
ARIA Pregnancy sub-study
OPERA women’s analysis
ISS/COLLAB STUDIES*
P1026 (n=31);48wks PK > 20 wks gestation
PANNA (n=16);17wks Safety & PK 3rd trimester
DOLPHIN-1 (n=60);16wks PK (late presenting) : Safety (>28-36 wks gestation)
P2010 (n=550);64wks Clinical: Safety & Efficacy
ARIA (ING117172)
NA=
Int=
EU=
Primary Publication=
PAS DE DIFFERENCE DANS LES RECOMMANDATIONS ENTRE LES
HOMMES ET LES FEMMES
ET POURTANT… IL Y A UN RÉEL BESOIN DE METTRE EN PLACE DES ÉTUDES
SPECIFIQUES CHEZ LES FEMMES
• Différence en terme de résultats dans les études (tolérance) et les cohortes
• Sous représentation dans les études: 15 à 30%
• Interactions entre ARV et les contraceptifs ainsi que les autres traitements utilisées plus fréquemment chez les femmes
• Les études avec les INI spécifiquement réalisées chez la femme ont montré une efficacité et une bonne tolérance quel que soit le groupe éthnique, la charges virale, le nombre CD4+ à l’inclusion…
• Des études chez la femme enceinte sont en cours de mise en place pour évaluer l’innocuité des INI chez la mère et l’enfant
BACK UP
Tolérance Femme enceinte?
1. Data on file (Maternal Dolutegravir Pharmacokinetics, Safety, and Pregnancy Outcomes of Patients who Received a Dolutegravir-Based Regimen)
2. Antiretroviral Pregnancy Registry International Interim Report December 2015. www.APRegistry.com
Données observationnelles de l’utilisation du DTG chez la femme enceinte
• 18 enfants normaux
• 1 enfant avec anomalie
congénital [malformation du
ventricule droit et du septum
cardiaque]
• 9 IVG
• 3 avortements spontanées
(sans anomalies observées)
• 7 résultats non renseignés*
37 grossesses dans les
essais cliniques dans le
bras DTG:
Programme de
développement
clinique DTG 1
• 31 enfants normaux
• 3 enfants avec anomalie
congénital [rénales,
calcifications intracrâniennes ,
polydactylie]
• 18 avortements spontanées
(1 anomalie congénitale[
dystrophie foetal])
• 1 enfant mort né (enfant
normal)
• 88 résultats non renseignés*
141 grossesses le
16 Jan 2016
Surveillance post-
marketing DTG1
• 10 enfants exposés lors 1er
trimestre:
10 enfants normaux
• 18 enfants exposés à DTG
lors du 2èmeou 3èmetrimestre:
17 enfants normaux, 1
anomalie congénitale
[syndrome d’hypoglossie et
hypodactylie ]
28 grossesses le 31 Jul
2015
Antiretroviral pregnancy
registry (APR)2
DTG est un produit de catégorie B pour la femme enceinte d’après la FDA (absence de risque), les résultats
sont pour l’instant insuffisant pour conclure à une augmentation ou pas de risque de malformation 2
* En cours, absence de données ou perdu de vue
Mothers Children
Simons Bhiva 2016 P9
Pas d’anomalies congénitales ou autres toxicité observée dans cette cohorte monocentrique UK
(n=181) comprenant 9 grossesses (5/6 à terme, poids normal, APGAR >9…). Pas de TME observée.
Or maternal
toxicity
CS caesarean section, ELCS: elective caesarean section SVD: spontaneous vaginal delivery
En absence de données suffisantes à l’heure actuelle, DTG et RAL ne
peuvent être utilisés que si le rapport bénéfice / risque est important
WHO Guidelines. June 2016.
DHHS Recommendations: Initial ART in Pregnant Women
DHHS Perinatal Guidelines. October 2016.
Guideline
Status NRTIs PIs
Integrase
Inhibitors NNRTIs
Preferred
3TC/ABC
FTC/TDF
3TC + TDF
Atazanavir/RTV*
Darunavir/RTV*† Raltegravir*§
Alternative 3TC/ZDV Lopinavir/RTV* Efavirenz*
Rilpivirine*‡
Insufficient
data to
recommend
FTC/TAF Fosamprenavir
Dolutegravir
EVG/COBI
EVG/COBI
*In addition to 2-NRTI backbone. †Must be used twice daily in pregnancy. ‡Only if pretreatment HIV-1 RNA ≤ 100,000 copies/mL and CD4+ cell count ≥
200 cells/mm3. §If adherence concerns or potential for ART discontinuation postpartum, a PI is preferred over INSTI to reduce resistance risk.
En absence de données suffisantes à l’heure actuelle, DTG et EVG/Co
ne peuvent être utilisés que si le rapport bénéfice / risque est
important
Tolérance chez le fœtus et l’enfant?
• Le dolutégravir n’a pas eu d’effet mutagène ou clastogène dans des
études in vitro et pas d’effet carcinogène dans des études à long terme
chez la souris et le rat.
• Le dolutégravir n’a pas affecté la fertilité de rats mâles ou femelles*
• L’administration orale du dolutégravir à des rates gravides n’a pas
engendré de toxicité maternelle, de toxicité sur le développement ou de
tératogénicité**
• L’administration orale du dolutégravir à des lapines gravides n’a pas
engendré de toxicité sur le développement ou de tératogénicité***
Données de sécurité préclinique
ADAPTE DU RCP TIVICAY 2017
•jusqu’à une dose de 1000 mg/kg/jour, la plus haute dose testée (24 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2 fois/jour).
** à des doses pouvant atteindre 1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 17ème jour de gestation (27 fois l’exposition clinique humaine en se basant sur l’ASC pour une dose de 50 mg 2
fois/jour).
*** jusqu’à une dose de 1 000 mg/kg/jour, du 6ème au 18ème jour de gestation , (0,40 fois l'exposition clinique humaine de 50 mg 2 fois/jour, d'après l'ASC). Chez des lapins, une
toxicité maternelle (diminution de la consommation de nourriture, peu ou pas de fèces/d’urine, arrêt de la prise de poids) a été observée à 1 000 mg/kg (0,40 fois l’exposition clinique
humaine de 50 mg 2 fois/jour, d’après l’ASC).
DTG est un produit de catégorie B pour la femme enceinte d’après la FDA (absence de risque),
L'étude IMPAACT P1093
1. Viani RM, et al. Pediatr Infect Dis J 2015;34:1207–13
2. Tivicay US Prescribing Information, June 2016; 3. Tivicay EU Summary of Product Characteristics, February 2017
4. Wiznia AA, et al. CROI 2016. Abstract 816; 5. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01302847;
6. IMPAACT P1093 Study protocol. Available at:
http://impaactnetwork.org/DocFiles/P1093/V4/IMPAACTP1093_V4.0_CM1_8DEC16.pdf. Accessed March 2017
• L'étude IMPAACT P1093 a évalué DTG chez les enfants de ≥6 ans 1-4
• La formulation de comprimé dispersible sera utilisée chez les enfants âgés
de ≥ 4 semaines à <6 ans5,6
*50 mg QD dose should not be
given as five 10 mg tablets.
Tablets shown may not be to scale
INFANTS
Cohort IV:
≥6 months to <2 years
Cohort V:
≥4 weeks to <6 months
CHILDREN
≥6 to <12 years
ADOLESCENTS
≥12 to <18 years
YOUNG CHILDREN
≥2 to <6 years
50 mg
tablet
5 mg
dispersible
tablet
5 mg
dispersible
tablet
25 mg tablet
Cohort III
10 mg tablet
Cohort IIA ( data
available)2–4 and IIB
Cohort I
(data available)1–3
≥40 kg
50 mg QD*
≥30 to <40 kg
35 mg QD
≥20 to <30 kg
25 mg QD
≥15 to <20 kg
20 mg QD Cohorts IV and V
P1093 (IMPAACT): PK and dose-finding study5
L'étude IMPAACT P1093 Cohorte IIA (≥6 to <12 Years)
≥6 to <12
years
HIV-1 RNA <50 copies/mL à S24 et 482,3
64
74
0
20
40
60
80
Week 24 Week 48
Su
bje
cts
(%
)
1. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01302847
2. Viani RM, et al. CROI 2014. Abstract 901
3. Wiznia AA, et al. CROI 2016. Abstract 816
Pharmacocinétique phase I (N=11)2
Geometric
mean (CV) Target range
AUC0–24, µg•h/mL 50.5 (63%) 37–67
C24, µg/mL 0.9 (89%) 0.77–2.26
• Patients prétraités mais naif d’INI
• Conception de l'étude: deux étapes séquentielles1
– Phase I: DTG en monothérapie fonctionnelle 5 à
10J, pharmacocinétique pour établir la dose de
DTG et confirmer la tolérance (N = 11)
– Phase II: DTG + TFO des patients
supplémentaires reçoivent une dose prédéfinies
(N = 12)
• Valeurs de cible de DTG ont été atteintes au stade I
pour l'AUC0-24 et le C24 2
• DTG généralement bien toléré jusqu'à la semaine 48:
absence d’arrêts pour effets indésirables, d’EI grave
ou d'événements cliniques ou biologiques de grade 3
ou 4 liés aux DTG3
• DTG a démontré une efficacité virologique à la
semaine 242 et la semaine 483
7/11 17/23
Monothérapie fonctionnelle DTG + TFO
Diffusion du DTG dans les compartiments?
• Etude multicentrique, simple bras, en ouvert de traitement ARV chez des adultes
infectés par VIH-1, naïfs d’ARV
Diminution de la charge virale dans le LCR de –3.42 Log c/ml (similaire à celle du
plasma –3.04 Log c/mL) à S16 avec une concentration du DTG dans le LCR de
18 ng/mL à S2 et 13 ng/mL à S16, supérieures à l’IC50 in‐vitro de 0.2 ng/mL
Letendre SL, et al. Clin Infect Dis 2014; 59:1032–7. IC50, half-maximal inhibitory concentration
Sujets VIH-1 naïf d’ARV DTG + ABC/3TC (N=14)
Phase de screening Phase de traitement
Screening J1 S2 S16 S96
Les concentrations médianes du DTG dans le LCR 90-fois et 66-fois au dessus de l’IC50 à S2 and S16
DTG+ABC/3TC: Diffusion et efficacité dans le LCR
EACS 2015
DTG+ABC/3TC: Diffusion et efficacité au niveau séminale
94% des concentrations de DTG > l’ IC_AP 90 (64 ng/mL). L’exposition dans les
tissus est de 10% et dans les fluides cervico-vaginale de 6% par rapport à
l’exposition plasmatique avec une faible variabilité inter-individuelle.
Étude de phase I comprenant 8 femmes VIH négatives qui ont été traitées par DTG 50mg/j pendant 5 à 7J pour étudier le profil pharmacologique du
DTG au niveau des tissus génitaux
IC_AP 90 (64 ng/mL).
Adams Antiv Ther 2013.
DTG+ABC/3TC: Diffusion et efficacité au niveau du tractus génital féminin
Concentration DTG et survenue d’effets indésirables?
RELATION ENTRE CONCENTRATION ET
TOLÉRANCE
• Absence de corrélation entre l’exposition au DTG et la survenue des
effets indésirables les plus fréquents: diarrhée, céphalée et nausée
Adapted from Song I, et al. ICAAC 2013. Abstract A-1573
Étude Phase IIb/III chez le patient naif d’INI (SPRING-1, SPRING-2
et SAILING)
SAILING: REPONSE PAR QUARTILE
La C0_avg DTG est prédictive de la réponse virologique
SAILING: étude de phase III chez des patients prétraités mais naifs d’INI
100
80
60
40
20
0 0–25
0.304 μg/mL
(0.000–0.555)
Response rate
63.5%
25–50
0.805 μg/mL
(0.557–1.069)
Response rate
72.9%
50–75
1.347 μg/mL
(1.072–1.793)
Response rate
82.4%
75–100
2.665 μg/mL
(1.805–8.673)
Response rate
75.3%
C0_avg quartile
Re
sp
on
de
rs (
%)
Repondeurs Non-repondeurs
Adapted from Song I, et al. ICAAC 2013. Abstract A-1573
IMPACT DE CERTAINS PARAMETRES SUR
DOLUTÉGAVIR
• La variabilité de l’exposition est faible (<32%) et est considérée comme
non cliniquement significative. Aucune modification posologique n’est
donc requise en fonction du type de population.
• Données de PK issues de trois études (ING111521, SPRING-1 et SPRING-2)
menées chez des 563 patients
• Augmentation de la biodisponibilité chez la femme/homme (impact Pgp et
BCRP), chez les patients < 66kg et chez ceux qui ont une biliruminémie élevée.
J. Zhang Br J Clin Pharmacol 2015
Pas de modification
significative en terme
d’exposition, cependant la
Cmax est plus élevée chez
les patients > 60 ans
(modification d’absorption).
L’objectif de l’étude est d’évaluer la PK du dolutegravir (DTG) chez des PVVIH ≥60 ans après switch vers ABC/3TC/FTC
N= 35, age médian 66 (61-79) ans, 70% de > 65 ans, 1 femme, 29 de race caucasienne, 2 de race noire, 1 asiatique et 3 autres . ABC/3TC/FTC bien toléré sans survenue d’effets indésirables de grade 3 ou 4 à S4
Spring1 sans
nourriture
Emilie Elliot et al.CROI 2017 Poster P0909
162 patients traités par DTG à l’hôpital Osaka entre 2014 et 2016. Les échantillons ont été prélevés 20-28 h après administration de DTG pendant un traitement ≥10 J
Une corrélation a été observée entre les concentrations DTG et la fréquence d’EI SNC (p=0.002). Les
patients ayant des EI SNC ont une concentration en DTG plus élevée comparée à ceux qui n’en
n’ont pas. (1.34 μg/ml vs 1.03 μg/ml, p=0.003).
Pas de différence significative
entre les concentrations DTG
et le type de symptomes SNC.
Au moins 1 EI SNC n=41 25%,
vertige 34%, céphalée 27%,
insomnie 27%, agitation 10%,
anxiété 7%.
Yagura et al.CROI 2017 Abs. 426
*Slide shows pK comparison across studies, no formal statistical
comparisons between ABC/3TC +/-DTG have been conducted
Cependant,
• DTG et ABC sont métabolisés par des
voies métaboliques différentes2,3
• La PK du DTG co-administrée avec
ABC/3TC en combinaison fixe est
comparable à la PK du DTG administré
seul 4–8
• Le taux des effets indésirables est
comparables dans les études avec DTG
en QD ou BID 9–11
Dans cette étude, les auteurs ont
supposés qu’il y aurait une
interaction entre DTG et ABC
pouvant entrainés plus d’arrets
pour effets indésirables de Boer,
M et al. AIDS 2016
DTG PK avec ou sans ABC*: AUC0–inf A
UC
0–in
f (u
g•h
/mL)
DTG + ABC/3TC DTG
100
80
60
40
20
N=62 N=18 N=20 N=22
Please see slide notes for references