FARMACOS ANTITROMBOTICOS

Dr. JAIRO A. RODRIGUEZ FERNANDEZ

Cardiología HGZ 24 IMSS

1.-Mantener permeable la luz vascular

2.- Establecer tapón hemostático en caso de

lesión vascular

3.- Generar la lisis del coagulo de fibrina en

caso de obstrucción vascular

Antitromboticos, ¿para qué?

Hemostasia: • conjunto de

mecanismos aptos para detener los procesos hemorrágicos

• capacidad que tiene un organismo de hacer que la sangre permanezca en los vasos sanguíneos

Coagulación: • Proceso por el cual

la sangre pierde su

fluidez, tornándose similar a un gel en primera instancia y luego sólida, sin experimentar un verdadero cambio de estado.

Mecanismos de la hemostasia

1.- Vasoconstricción capilar que reduce la perdida de la

sangre y disminuye el flujo sanguíneo por el sitio de la lesión.

2.- La adhesión y agregación de plaquetas en la

pared del vaso lesionado, que constituye la hemostasia

primaria.

3.- La activación de los factores de la

coagulación que provoca la formación de una red estable

de fibrina sobre el trombo plaquetario o hemostasia secundaria.

4.- Fibrinólisis.

Vasoconstricción

• Lesión directa sobre la capa muscular vascular

• Reacción inmediata y transitoria

• Mediada por factores inflamatorios: Vasoconstrictores potentes(Serotonina

Tx A2).

• Varia según calibre arterial

Megacariopoyesis

• Factor estabilizador de fibrina.

• Factor crecimiento (células endoteliales y fibroblastos.)

• Construir coágulo provisional

• Ante lesión

• Activación plaquetario

Adhesión: von Willebrand, glicoproteina Ib

Liberación: ADP,tromboxano A2

Agregación: Fibrinógeno fijado a GlicoproteinaIIb y I

Adhesión del

colágeno

ADP

Trombina

Adrenalina

Tromboxano A2

Adaptado de: Kuwahara M et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2002; 22: 329–34.

Agregación Plaquetaria

FIRM, BUT REVERSIBLE ADHESION

IRREVERSIBLE ADHESION

Scanning electron micrograph

of discoid, dormant platelets

Activated, aggregating platelets

illustrating fibrin strands

Flowing disc-shaped

platelet

Rolling ball-shaped

platelet

Hemisphere-shaped platelet

Spreading platelet

Empiezan a

hincharse en forma

irregular con seudópodos

Se adhieren al

colágeno del tejido

vascular y al factor

de von Willebrand

Segrega gran cantidad

de ADP, y sus enzimas

forman el Tromboxano A2

El ADP y Tromboxano A2

actúan en plaquetas

cercanas activándolas

y adhiriéndolas

formando así el..

TAPÓN PLAQUETARIO

Las plaquetas entran

en contacto con

la superficie vascular

dañada

Sus proteínas contráctiles se

contraen fuertemente liberando varios

factores activos de sus gránulos

Activación plaquetaria.

• Cambio de forma

• Agregación

• Liberación de gránulos alfa y densos

• Liberación y oxidación de Ácido Araquidónico

• Reorganización de fosfolípidos de membrana

Adhesion

Mediadores de Adhesion, Activacion y Agregación Plaquetaria

1. Ferguson JJ. The Physiology of Normal Platelet Function. In: Ferguson JJ, Chronos N, Harrington RA (Eds). Antiplatelet

Therapy in Clinical Practice. London: Martin Dunitz; 2000: pp.15–35.

INJURY

• vWF

• Thrombin

• Collagen

• Fibronectin

Shear Forces

vWF

ADP-receptor THROMBUS

Activation Aggregation

• Membrane changes

• Granule secretion

• GPIIb/IIIa expression

• Multiple agonists

• Feedback loops

• GPIIb/IIIa-mediated

• Fibrinogen

• vWF

Coagulación

• Sistema en cascada de proteínas, enzimas, cofactores e inhibidores que van a formar coágulos de fibrina

• Requiere de plaquetas y 15 factores

• Los pasos finales son:

Protrombina Trombina

Fibrinógeno Fibrina

• La sangre cambia desde un estado

fluido a un estado de gel, como

consecuencia del paso de fibrinógeno a

fibrina:

FIBRINOGENO (soluble) FIBRINA (insoluble)

Coágulo blando Coágulo estable

• degradación de las redes de fibrina formadas en el proceso de coagulación sanguínea, evitando así la formación de trombos.

• Se produce simultáneamente a la coagulación, produciéndose así la regulación fisiológica de ambos procesos.

• En el proceso de degradación de las redes de fibrina tiene un papel principal la plasmina, que se encuentra de forma inactiva circulando en el plasma sanguíneo

Vitamin K

Synthesis of Functional

Coagulation Factors

VII

IX

X

II

Factores Vitamino K-dependientes

Vitamina K: Mecanismo de Acción

Proceso Trombótico– Fisiopatología Trombina

Factor

VII

Factor

Xa Prothrombin

Thrombin

(II)

Fibrinogen

Fibrin

Promotes:

Tissue factors

Adhesive molecules

Smooth muscle

Leukocyte activation

Platelet aggregation

Release reaction

Coagulación

PATOLOGIA DE LA COAGULACION Trombosis y Enfermedad

Aterotrombótica

Angioplastía de las ilíacas comunes Arteriogramas cortesia de A. Rangel

Mecanismos de la Trombosis Factores Antiagregantes:

Ante ENDOTELIO INTACTO:

• PROSTACICLINA (antiagregante)

• OXIDO NITRICO (vasodilatador)

• Activador Pt (fibrinolítico)

• TROMBOMODULINA (antitrombótico)

Mecanismos de la Trombosis Factores Pro-agregantes:

• Daño Endotelial

• Adherencia, activación y agregación plaquetaria y por ende Vasoconstricción

• Cascada de la coagulación, donde la Trombina producirá Fibrina (esqueleto del trombo).

Risk Factors for Atherothrombosis

Atherosclerosis

Atherothrombotic Manifestations

(MI, Ischemic Stroke, Vascular Death)

Age Obesity

Diabetes

Hyperlipidemia Hypercoagulable states

Hypertension

Genetics

Infection?

Homocysteinemia

Life-style (e.g.,

smoking, diet,

lack of exercise)

Gender

9

American Heart Association. Heart and Stroke Facts: 1997 Statistical Supplement; Wolf. Stroke 1990;21(suppl 2):II-4–II-6; Laurila et al. Arterioscler Thromb Vasc

Biol 1997;17:2910-2913; Grau et al. Stroke 1997;28:1724-1729; Graham et al. JAMA 1997;277:1775-1781; Brigden. Postgrad Med 1997;101(5):249-262.

RUPTURA DE LA PLACA Y ATEROTROMBOSIS

Adaptado de: Falk E et al. Circulation 1995; 92: 657–71.

Macrophage Tissue factor

Fibrin

Aggregated platelets

BLOOD

FLOW

•EVC C. ISQUEMICA ENF ARTERIAL PERIFERICA

Tratamiento de la Enfermedad Aterotrombótica

Angioplastía de las ilíacas comunes Arteriogramas cortesia de A. Rangel

Agentes Antitrombóticos : Mecanismo de Acción

• Anticoagulantes: previenen la formación y extensión del coágulo

• Agentes Antiplaquetarios: Interfieren con la activación y agregación plaquetaria

• Agentes Trombolíticos: Disolución de los trombos existentes.

Warfarina

• Actúa inhibiendo la síntesis de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K, entre los que se encuentran los factores II, VII, IX y X, y las proteínas anticoagulantes C y S

WARFARINA Farmacocinética

• Las dosis de warfarina disminuyen la cantidad total de los factores de coagulación vitamina K-dependientes.

• La vitamina K es un cofactor esencial para la síntesis ribosómica de los factores de coagulación vitamina K-dependientes.

• En consecuencia, el resultado es una depresión secuencial de las actividades de los factores VII, IX, X y II.

Warfarin

Synthesis of Non

Functional Coagulation

Factors

Antagonism of

Vitamin K

Warfarin Mechanism of Action

Vitamin K

VII

IX

X

II

Warfarin Mechanism of Action

Contraindicaciones. • La warfarina está contraindicada en casos

de tendencia hemorrágica o discrasia sanguínea, cirugía reciente o próxima.

• Ulceraciones de los tractos digestivo, genitourinario o respiratorio, hemorragias cerebrales, aneurismas de aorta u otras localizaciones, pericarditis y endocarditis bacteriana.

Contraindicaciones Relativas aquellas situaciones en las cuales la anticoagulación va a depender, en cada paciente, de la balanza entre el riesgo tromboembólico y riesgo hemorragico.

1. Hepatopatía crónica.

2. Ulcus gastroduodenal activo.

3. Hernia de hiato.

4. Esteatorrea.

5. Alcoholismo.

6. Gestación.

7. Edad avanzada.

8. Escaso nivel mental.

9. Pericarditis con derrame.

10. Alteraciones mentales, especialmente con tendencia

al suicidio.

Contraindicaciones absolutas aquellas en la cuales no se debe anticoagular por el

grave riesgo hemorrágico existente:

1. Diátesis hemorrágicas congénitas o adquiridas.

2. Procesos hemorrágicos (ulcus gastroduodenal sangrante,

neoplasia ulcerada, etc.).

3. Hipertensión arterial severa no controlable.

4. Retinopatía hemorrágica.

5. Aneurisma intracerebral.

6. Hemorragia intracraneal.

7. Hepatopatías y nefropatías graves.

Reacción adversa. • Están incluidas las hemorragias en

cualquier tejido u órgano.

• En remotos casos hepatitis.

• Vasculitis.

• Ictericia.

• Fiebre

Anticoagulacion Oral: Warfarina

• INR: Representa el TP de acuerdo al reactivo de tromboplastina de referencia.

• Se recomiendan 2 niveles:

– Dosis media:INR 2 a 3

– Dosis Alta : INR 2,5 a 3,5

(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

N Engl J Med 2003;349:675-83.

Anticoagulacion Oral: Warfarina

• T ½ 37 Hr

• 5 mg/d x 5d checando el TP diario hasta alcanzar rangos terapéuticos. (usualmente 2 a 3 veces el valor del TP nl, o INR recomendado)

• Luego checar TP semanalmente x 2 semanas.

• Efecto urgente: hasta 15 mg / dia

• Dosis de mantenimiento varía de 1-20mg

• Pts con ICC o IHC menos dosis.

(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

Anticoagulacion Oral: Warfarina

• Ajuste de dosis:

• En pacientes ancianos comenzar con dosis de 3-4 mg

• Ajuste de 2-4 mg hasta estabilizar el INR

– Paciente hospitalizado TP diario

– Paciente externo TP c3er dia o semanal inciando con dosis convencionales .

(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

( ) Patient’s PT in Seconds

Mean Normal PT in Seconds INR =

ISI

INR = International Normalized Ratio

ISI = International Sensitivity Index

INR Equation

(Circulation. 2003;107:1692–1711.)

Anticoagulacion En Fibrilación Auricular Crónica

BMJ 1999;318:238–44

Sobreanticoagulación • INR >4 sin sangrado: omitir una o varias

dosis – 1 mg VO vit K, no en pacientes con protesis o

FA.

– Dosis mayores pueden ocasionar resistencia a la anticoagulación.

Con sangrado

– Vit K es inadecuada, tarda 12- 24hrs

– Correccion con plasma o complejo proptrombinasa en UI.

N Engl J Med 2003;349:675-83.

N Engl J Med 2003;349:675-83.

N Engl J Med 2003;349:675-83.

Heparina • Actúa como cofactor de la antitrombina

III, es el inhibidor natural de la trombina

• Su mecanismo de acción va dirigido a la trombina .

• Acelera la formación de complejos moleculares entre la antitrombina III y los factores II(trombina), IX, X, XI, XII, los cuales quedan inactivados

• Los factores más importantes que

quedan inactivados son el factor II y el factor X.

Farmacocinética

• Se une a varias proteínas plasmáticas, células endoteliales y macrófagos, lo que contribuye a su complicada farmacocinética.

• La fase saturable se debe a la unión de la heparina a los receptores en las células endoteliales y macrófagos.

• No es de absorción gastrointestinal.

• La vida media del fármaco depende de la dosis administrada .

Mecanismo de accion de las heparinas

Heparina

• 1mg=100u, T ½ 1-3 hrs,

• Cuando se inyectan por vía IV 100, 400 y 800 U/kg de

heparina, la vida media de la actividad anticoagulante es de alrededor de 1, 2.5 y 5 hrs respectivamente.

• El complejo heparina-proteína inhibe la conversión de protrombina a trombina e interfiere también con la acción de la trombina sobre el fibrinógeno (se inhibe la activación del factor estabilizador de la fibrina).

• heparina se combina con la antitrombina III (cofactor de heparina) inhibiendo la trombosis por inactivación de los factores IX, X, XI y XII

Anticoagulación Aguda HEPARINA:

• Indicada en IAM, TEP, TVPA y administrada IV por 4 - 5 días mientras se espera el efecto de la Warfarina VO.

• Existe HEPARINA sódica o cálcica.

• Se administra por vías: IV, infusión intermitente o subcutánea.

Indicaciones de la Heparina:

• Infarto Agudo del Miocardio

• Angina Inestable

• Angioplastía Coronaria

• Trombosis Venosa Proximal

• Tromboembolia Venosa (TEV)

• Prevención de TEV

• Anticoagulación en el Embarazo

Dosis de Heparina:

• IAM: Bolo de 5000 U y después 1000 U por hora en Trombolisis con APt, no es necesaria ante SK.

• IC: 5 - 20,000 U. diluidas en D5%.

• A.Inestable: Bolo 5000 U y 1000 U/Hora y la dosis se ajusta a TPT de 1.5-2.5 por 5 días (dar a la vez Aspirina).

Contraindicaciones.

• Hipersensilidad a la heparina y/o componentes de la formula.

• Pacientes con trombocitopenia severa

• En aquellos en los que no se determinen los intervalos adecuados el tiempo de coagulación,

• Pacientes con sangrado incontrolable.

Reacción adversa. • Náuseas.

• Vomito.

• Urticaria.

• Eritema.

• Hematoma.

• Hemorragia.

• Complicaciones tromboembolicas

• Embolia pulmonar.

• Embolia cerebral.

Inhibidores Plaquetarios:

Actúan sobre los TROMBOS ARTERIALES y pueden ayudar a prevenir sus consecuencias:

Infarto Agudo del Miocardio y Eventos Isquémicos Transitorios.

Ácido acetilsalisilico

• Es un fármaco de la familia de los salicilatos.

• Se usa como antiagregante plaquetario indicado para personas con alto riesgo de coagulación sanguínea, principalmente individuos que han tenido infartos agudos al miocardio.

• Produce una leve prolongación en el tiempo de sangrado.

Farmacocinética

• 40 mg de ácido acetilsalisilico al día son suficientes para inhibir una proporción adecuada de tromboxano A2.

• No afecta la síntesis de prostaglandinas.

• La COX-1 de las plaquetas es más sensible que la COX-1 del endotelio.

• La inhibición de la COX-1 plaquetaria ocasiona una disminución de la agregación plaquetaria con un aumento del tiempo de sangrado

• Con dosis muy altas, la aspirina también ejerce un efecto inhibitorio sobre la hemostasis dependiente de la vitamina K, con lo que se altera la síntesis de protrombina.

Inhibición Plaquetaria por la Aspirina:

El ácido acetil salicílico (Aspirina) acetila de forma irreversible a la ciclooxigenasa . Interrumpe la producción de TROMBOXANO A2

y actúa como agente antitrombótico indirecto.

Indicaciones Clínicas de la Aspirina

• Angina de Pecho

• Post-Infarto Agudo del Miocardio

• Post-Eventos Cerebrovasculares

• Post-Revascularización coronaria

• Igual eficacia en Mujeres y Hombres Sin distinción en DM e Hipertensión

Contraindicaciones.

• Los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina desarrollan una reacción alérgica en las 3 horas siguientes a la administración.

• Los pacientes con urticaria crónica, asma o rinitis muestran una mayor incidencia.

• En los pacientes asmáticos, la hipersensibilidad se asocia a un broncoepasmo frecuentemente asociado a pólipos nasales.

Reacción adversa. • Pérdida de oído y vértigos indican que se

han alcanzado unos niveles de salicilatos iguales o superiores a los tóxicos.

• Pueden ocurrir reacciones dermatológicas después del ácido acetilsalicílico pero estas son muy poco frecuentes.

LINEAMIENTOS PARA ADMINISTRACION DE ASPIRINA

¿CUANDO SI Y CUANDO NO?

Antagonistas de Receptores de Fibrinógeno (IIb/IIIa):

• Anticuerpos Monoclonales: Reopro Abciximab (C7E3), Tirofiban

• Péptidos Cíclicos

• Péptidos Modificados

• Agentes Orales: Xemilofibam, Lefradafiban, Lamifiban

Inhibidores de Ciclo-Oxigenasa:

• Triflusal (DISGREN)

• Indobufen (IBUSTRIN)

• Trapidil

• Trombodipina

Antagonistas de Receptores de ADP:

• Clopidogrel (PLAVIX, ISCOVER)

• Ticlopidina (TICLID)

Antagonistas de Receptores de Serotonina (5HT):

• Ketanserina

• Sarprogelate

Inhibidores del Tromboxano A2:

• Satigrel

• Sulotroban

Inhibidores de la Sintetasa del Tromboxano A2:

• Rolafagrel

• Camonagrel

• Isbogrel

Agentes Antiplaquetarios alternos:

• DIPIRIDAMOL

• SULFINPIRAZONA

• TICLOPIDINA

• VARIOS: Indometacina, Inh. ECAs,

Dipiridamol:

• Vasodilatación coronaria

• Inhibición de adherencia plaquetaria

• Potenciación de la Prostaciclina

• Fomenta la formación de AMPcíclico y disminuye el Ca++ plaquetario -a dosis supraclínicas-.

• Menor antiadhesivo y antiagregante plaquetario que el AAS

Ticlopidina:

Inhibe de forma irreversible la transformación del receptor IIa/IIIb GP a su forma activa, previene la interacción interplaquetaria inducida por el Fibrinógeno. Existe riesgo de neutropenia y agranulocitosis. Indicaciones: Prevención de EVC ante intolerancia a la aspirina.

•in systematic reviews and meta-analyses that have looked at different doses of aspirin, the 25% reduction in adverse events is seen with 75 mg and with 325 mg of aspirin

•there is somewhat less bleeding with the lower dose –physicians will be more likely to use a drug that

has fewer adverse effects

•with the advent of combination therapy, the safety of antiplatelet agents becomes important

www.atherothrombosis.org Mark A Creager

• in patients with atherosclerosis, there is evidence that combining anticoagulant agents with antiplatelet agents may give additional benefit, particularly in acute coronary syndromes

• still to be determined – the efficacy of long-term use of anticoagulant

agents in many chronic atherosclerotic conditions

– the efficacy of anticoagulant agents in combination with antiplatelet drugs

Mark A Creager

Inhibidores Directos de la Trombina Union Hirudina-Trombina

Mecanismos de Inhibición de la

Trombina

Thrombin Thrombin Thrombin

Substrate Recognition Site

Fibrin Binding Site

Catalytic Site

Hirudin

ATIII/

Heparin

Rihal, Flather, Hirsh, Yusuf, 1995

Cirugia y Embarazo Durante Terapia Antitrombotica

• La intensidad de anticoagulación debera disminuirse (INR <1,5) y luego reiniciarse con heparina x 24 h tan pronto pasen 8 a 12 hrs despues del acto.

• Efectos teratogenos. Heparina NF 1er trimestre, warfarina sem 12-36, parto suspender heparina 4-6 hrs antes.

N Engl J Med 2003;349:675-83.

Duracion Del Tratamiento Antitrombotico

Duracion Del Tratamiento Antitrombotico

N Engl J Med 2003;349:675-83.

8th Edition)

Evidence-Based Clinical Practice

Guidelines

American College of Chest Physicians

Antithrombotic and Thrombolytic

Therapy* :

http://chestjournal.chestpubs.org/content/1

33/6_suppl/110S.full.html